CZ294401B6 - Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující - Google Patents
Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294401B6 CZ294401B6 CZ19982657A CZ265798A CZ294401B6 CZ 294401 B6 CZ294401 B6 CZ 294401B6 CZ 19982657 A CZ19982657 A CZ 19982657A CZ 265798 A CZ265798 A CZ 265798A CZ 294401 B6 CZ294401 B6 CZ 294401B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- narcotic analgesic
- carboxylic acid
- narcotic
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 125000000129 anionic group Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title abstract description 61
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title abstract description 29
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 title abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 31
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- -1 amides N Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSFBPYWDRANDLM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VSFBPYWDRANDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YCNFHQIOFCOXNJ-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichloroanilino)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YCNFHQIOFCOXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
- C07D489/04—Salts; Organic complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfinové a diamorfinové soli diklofenaku vzorce 1, způsob jejich výroby, použití těchto solí při ošetřování nemocí, stejně jako farmaceutické preparáty, které tyto soli obsahují.ŕ
Description
Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující
Oblast techniky
Předmětem předkládaného vynálezu jsou morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfinové a diamorfinové soli diklofenaku vzorec 1, způsob jejich výroby, použití těchto solí při ošetřování nemocí stejně jako farmaceutické preparáty, které tyto soli obsahují.
Dosavadní stav techniky
Jedním z nejčastějších symptomů nemoci nebo poškození je bolest. I když je třeba rozumět bolesti jako varující a ochranné funkci organismu, postižený pacient zpravidla požaduje bolest tišící, či alespoň bolest zmírňující substance. Ústřední naléhavou záležitostí pro medicínu je tedy takové substance poskytovat. Úkolem těchto substancí, tak zvaných analgetik, spočívá vtom, aby v terapeutických dávkách zmenšovaly resp. potlačovaly pocit bolesti, aniž by při takovém dávkování působily obecně narkoticky. Na základě síly účinku, mechanismu působení a vedlejších účinků se rozlišují dvě skupiny analgetik: analgetika centrálně působící, silně účinná a analgetika působící převážně periferně, slabě až středně silně účinná. Při aplikaci centrálně působících účinných látek mnohdy nastávají návykové projevy, které se mohou stupňovat až do závislosti. Příkladem pro centrálně působící účinnou látku s právě takovým rizikem je morfín (vzorec 3a). Ve formě svých solí s anorganickými kyselinami, například hydrochloridu nebo sulfátu, je morfin v oběhu pro parenterální a perorální užívání pro zvládání těžkých posttraumatických nebo postoperativních bolestí, stejně jako chronických bolestí například ve stavu pokročilého onemocnění rakovinou. Morfinový derivát, diacetylmorfín vzorec 3b, který je také znám pod jménem diamorfin nebo heroin, je na drogové scéně obchodován a konsumován bez jakékoliv farmakologické, farmaceutické a farmakokinetické kontroly. Jeho kvalifikované používání v terapii drogové závislosti je ještě nevyřešený vědecký a sociologický problém.
Pro zmenšení rizik závislosti na morfinu v klinické spotřebě morfolinových preparátů se podávají současně nebo střídavě jiná analgetika, zejména nenarkoticky, periferně působící preparáty. Veliký počet periferně působících analgetik, jejich rozdílná účinnost a z toho plynoucí rozdílné dávkování vedou k veliké nejistotě při volně kombinace preparátů a jsou příčinou zatěžování pacienta množstvím léků, které musí užívat.
Úlohou předkládaného vynálezu je poskytnutí nových analgetik, které při maximálním analgetickém efektu vykazují minimální vedlejší účinky.
Tato úloha se řeší novými účinnými látkami a farmaceutickými preparáty, které tyto účinné látky obsahují.
Podstata vynálezu
Účinné látky podle vynálezu jsou morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin. Jako anionická nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin mohou být používány: diklofenak, indomethacin, sulindak, ketoprofen nebo fenbuten.
Soli zahrnuté ve vynálezu jsou zejména morfm-diklofenak vzorec la a diamorfin-diklofenak (vzorec lb), které se skládají z anionického, periferně účinného analgetika diklofenaku, kyseliny
2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové vzorec 2 a kationického, centrálně působícího analgetika morfinu vzorec 3a, respektive jeho derivátu diacetylmorfinu vzorec 3b, nazývaného také diamorfin. Ve vzorci 1 může R = H nebo může znamenat CH3CO. Jestliže R je H, jedná se o morfindiklofenak vzorec 1 a; je-li R CH3CO, jedná se o diamorfm-diklofenak vzorec lb.
(Vzorec 1) (Vzorec la:
(Vzorec lb:
R = H)
R = CH3CO)
Shora zmíněná nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, stejně jako jejich soli jsou známá. Sodné, draselné a diethylamonné soli diklofenaku vzorec 2, kyseliny 2[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové, jsou například nasazovány při ošetřování bolestivých zánětových procesů. V období síti jsou preparáty pro orální, rektální, parenterální nebo lokální použití.
Diklofenak vzorec 2 se vzhledem k účinné dávce a totálnímu odstranění z organismu ukázal být nejúčinnějším nesteroidním protizánětlivým a analgetickým přípravkem.
(Vzorec 2 )
Při perorální aplikaci je diklofenak vzorec 2 klinicky farmakologicky účinný v rozsahu dávek od 0,08 do 0,16 mmol/8 hod a nalézá se tímto v rozsahu molámího dávkování morfinu vzorec 3a. Pro srovnání: morfin je účinný v rozsahu dávek od 0,035 až 0,35 mmol/6 h
(Vzorec 3) (Vzorec 3a: R = H) (Vzorec 3b: R = CH^CO)
Ve vzorci 3 může R znamenat H (morfin), nebo CP^CO (diamorfín).
Soli podle vynálezu, které jsou tvořeny z báze narkotického analgetika vzorce 3, kde R je H nebo CH3CO, a kyseliny nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfin-diklofenak nebo diamorfin-diklofenak vzorec la nebo lb umožňují/umožňuje nasazovat komponenty, které je tvoří, výhodným způsobem v menších dávkách než při přípravcích z oddělených substancí ve formě jejich anorganických solí ve volné kombinaci běžných komerčních aplikačních forem.
Soli podle předkládaného vynálezu, zejména morfm-diklofenak nebo diamorfin-diklofenak vzorec la nebo lb, mohou/může nasazovány/nasazován pro zmírňování bolesti namísto klasických morfinových preparátů, avšak s menšími vedlejšími účinky. V případě solí diklofenaku podle vynálezu jsou hranice gastrointestinální snášenlivosti diklofenaku vzorec 2 zajištěním, že se dodržuje oficiálně doporučené dávkování. Morfinové nebo diamorfínové soli podle vynálezu potom znesnadňují potenciální zneužívání medikamentu, se kterým úzce souvisí disponibilita morfinových preparátů. Morfinové nebo diamorfínové soli podle vynálezu dovolují lékaři lépe udržovat pacienta v ošetřovacím schématu, protože umožňují méně volných kombinací medikamentů a méně laických odchylek od lékařských doporučení.
Diamorfínové soli podle vynálezu umožňují zahrnout do terapie poprvé diamorfm.
Topické přípravky solí podle vynálezu, zejména morfin-diklofenak vzorec la a diamorfin-diklofenak vzorec lb dovolují minimálně nutný příjem účinné látky při zmenšeném systemickém vedlejším účinku, například v odvykací fázi terapie návykovosti.
Účinné látky podle vynálezu se připravují z komponent, kterými jsou obecně známé kyseliny a zásady. Přednostně to jsou nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová vzorce 2 nebo její sůl s bází nejlépe s nejméně ekvimolámím množstvím morfinu (vzorec 3a), nebo s morfinovým derivátem vzorce 3b a/nebo vhodnou solí u něho připravenou. Použitelné soli nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin jsou zvláště soli se zásadami, které mohou být z reakční směsi snadno odstraněny. K. tomu se hodí například báze, které jsou těkavější nebo slabší než morfin nebo diamorfm (vzorec 3a nebo 3b) nebo ty, které s nenarkotickým analgetikem typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména s kyselinou 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctovou vzorce 2, tvoří snadněji rozpustné soli než jsou soli podle vynálezu. Takovými solemi jsou například jiné amonné soli. Použitelné jsou rovněž soli kovů, které při reakci s vhodnou solí morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b a kyseliny tvoří právě s touto kyselinou těžko rozpustné soli, například soli vápenaté.
Podle vynálezu použitelné soli morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b jsou například soli s kyselinami, které mohou být odstraněny z reakční směsi, například soli s těkavými kyselinami. Mohou být použity i kyseliny, které jsou slabší než nenarkotické analgetikum typu substituovaných karboxylových kyselin nebo které s kovovými kationty, například Ca2+, tvoří těžko rozpustné soli. Soli morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b jsou například solemi sloučenin vzorce 3a nebo 3b s anorganickými kyselinami, např. fumaráty, maleináty nebo oxaláty.
Reakce nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, především kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové vzorec 2, s bází vzorce 3 probíhá nejlépe v inertním rozpouštědle. Pokud je to nutné, může být reakce prováděna za chlazení nebo zahřívání, například v teplotním rozmezí od kolem 0 do asi 100 °C, nejlépe pak při teplotě místnosti. Reakce může probíhat v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu, např. v atmosféře dusíku.
Jako inertní rozpouštědla mohou být například používány alkoholy, ethery, ketony, estery karboxylových kyselin, amidy, sulfoxidy, chlorderiváty uhlovodíků nebo směsi těchto rozpouštědel.
Jako alkoholy jsou použitelné nižší alkanoly, zejména methanol a ethanol, jako ethery dialkylethery s nízkými alkyly, zejména diethylether, cyklické ethery zejména dioxan nebo tetrahydrofuran, jako ketony dialkylketony s nízkými alkyly, především aceton, jako estery karboxylových
-3 CZ 294401 B6 kyselin, estery s nízkými alkyly, především octan ethylnatý, jako amidy N,N-dialkylamidy s nízkými alkyly, zejména Ν,Ν-dimethylformamid, jako sulfoxidy dialkylsulfoxidy s nízkými alkyly, především dimethylsulfoxid a jako chlorderiváty uhlovodíků methylenchlorid nebo chloroform.
Nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména kyseliny 2-((2,6dichlorfenyl)amino]fenyloctové (vzorec 2), mohou /může být za reakčních podmínek vytvořena/o zodpovídajících esterů, především z esterů s nízkými alkyly, hydrolýzou v přítomnosti zásady, například NaOH. Morfin nebo diamorfin vzorce 3a nebo 3b může být rovněž za reakčních podmínek uvolněn ze solí s kyselinami, zejména z hydrochloridů, sulfátů nebo fosfátů, v přítomnosti stechiometrických množství vhodných zásad, například NaOH.
Přednost mívá takové provedení způsobu přípravy, kde se nenarkotické analgetikum typu substituovaných karboxylových kyselin jako volná kyselina vzorce 2 ve vhodném rozpouštědlepodrobí reakci přímo s morfinovou bází nebo diamorfinovou bází podle vzorce 3a nebo 3b. Vynález se týká také těch způsobů přípravy, při nichž se výchozí látky vytvářejí in šitu, nebo při nichž se výchozí látka získává z derivátu a/nebo nasazuje ve formě směsi látek, např. v případě morfinu nebo diamorfínu vzorec 3a nebo 3b jako směs surových alkaloidů. Podle vynálezu jsou také způsoby, ve kterých se používají kapalné nebo pevné anorganické nebo organické adsorbenty s nábojem nebo bez náboje. Takto mohou být například používány iontoměniče, aby vázaly kationickou nebo anionickou složku soli podle vynálezu, která je pak následně zreagována s komplementární anionickou respektive kationickou složkou soli. Právě tak je k preparaci a k čištění solí podle vynálezu možné používat anorganické nebo organické adsorbenty bez náboje.
Vynález se dále týká farmaceutických preparátů, které vedle o sobě známých farmaceutických pomocných látek obsahují soli morfinu (vzorec 3a) nebo diacetylmorfinu (vzorec 3b) s analgeticky účinnými karboxylovými kyselinami, zvláště soli se vzorce 1 a lb tj. morfm-diklofenak nebo diamorfm-diklofenak, stejně tak jako způsobu přípravy takových farmaceutických preparátů. Farmaceutické preparáty podle vynálezu se týkají těch, které jsou určeny pro enterální, například orální nebo rektální podávání, pro parenterální, například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní anebo lokální aplikaci, a které obsahují soli podle vynálezu, zejména soli vzorce la a lb, samotné nebo dohromady s farmaceuticky použitelnými nosiči, hodícími se zejména ke kontrolovanému uvolňování účinné látky.
V jednotkových formách dávek pro perorální použití je obsah účinné látky podle vynálezu nejlépe mezi 10 a 90 %. Ke zhotovení tablet nebo jader pro dražé se účinná látka kombinuje např. s pevnými práškovitými nosiči jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby nebo amylopektin, dále deriváty celulózy, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, případně ze přídavku prostředků proti adhesi jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo polethylenglykoly stejně jako s vysoce dispersní kyselinou křemičitou. Jádra pro dražé se potahují koncentrovanými cukernými roztoky, které mohou obsahovat případně ještě aditiva jako např. arabskou gumu, mastek a/nebo oxid titaničitý anebo se potahují lakem rozpuštěným ve snadno těkavých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidávána různá barviva např. pro rozlišení různého dávkování účinné látky. Jako formy pro orální podávání se hodí zasunovací kapsle z želatiny stejně jako měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla jako je glycerol. Ty první obsahují účinnou látku nejlépe jako granulát ve směsi s prostředky proti adhesi jako mastek nebo stearát hořečnatý a případně stabilizátory jako disiřičitanem sodným (Na2S20s) nebo kyselinou askorbovou. V měkkých kapslích je účinná látka podle vynálezu rozpuštěna nebo suspendována nejlépe ve vhodných kapalinách jako kapalných polyethylenglykolech, při Čemž mohou být přidány rovněž stabilizátory. Účinné látky podle vynálezu mohou být dále pro kontrolované uvolňování zabudovány do farmaceuticky přijatelné nosné matrice nebo uzavřeny do membránou obklopeného rezervoáru, který je in vivo aktivuje pro účelu odpovídající kinetice uvolňování.
Jako jednotkové formy dávek pro rektální použití přicházejí v úvahu např. čípky, které jsou složeny z účinné soli podle vynálezu v základní hmotě pro čípky na bázi přírodních nebo synte-4CZ 294401 B6 tických triglyceridů s vhodným bodem tání, např. kakaovým máslem nebo na bázi polyethylenglykolů nebo vhodných vyšších mastných alkoholů.
Pro parenterální podávání se hodí především roztoky účinné látky podle vynálezu, dále její suspenze, jako odpovídající olejové injekční suspenze, při čemž se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula jako oleje, např. sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, např. ethyl oleát, nebo triglyceridy a/nebo přičemž se používají vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, např. sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbit a/nebo dextran, případně i stabilizátory.
Topicky aplikovatelné farmaceutické preparáty solí podle vynálezu, které obsahují kolem 0,5 až 20 % účinné látky podle vynálezu, především morfin-diklofenak (vzorec la) nebo diamorfindiklofenak (vzorec lb), jsou krémy, masti, gely, pěny, tinktury a roztoky. Sůl podle předloženého vynálezu, především morfin-diklofenak (vzorec la) nebo diamorfin-diklofenak (vzorec lb), může být zaplacena i do náplastí nebo tak zvaných transdermálních terapeutických systémů (TTS), ze kterých složky účinné látky působí na kůži na definované ploše pokožky oklusivním způsobem s řízenou rychlostí podávání nebo jsou přidávány k transdermální resorpci účelu odpovídajícím způsobem.
Následující příklady mají vynález objasňovat, nikoliv však omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K. vodnému roztoku hydrochloridu morfinu se přidá ekvimolámí množství vodného roztoku sodné soli diklofenaku a mícháním i případně zahříváním se uvedou do roztoku. Tvořící se sraženina morfin-diklofenaku se odsaje a vysuší v exsikátoru nad molekulovým sítem.
Pomocí IČ spektroskopie lze v krystalické substanci dokázat jak podíl morfinu, tak podíl diklofenaku.
Teplota tání soli leží na 143 °C a tím se zřetelně odlišuje od teploty tání výchozích látek (hydrochlorid morfinu 225 °C, sodná sůl diklofenaku 280 °C).
Příklad 2
Ekvimolámí množství morfinové resp. diamorfinové báze a kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)aminojfenyloctové se rozpustí v ethanolu, smísí v kulaté baňce a odpaří do sucha na rotační odparce. Odparek se překrystaluje z ethanolu s přídavkem petroletheru, odsaje a vysuší ve vakuu.
Příklad 3
Milimol hydrogensulfátu morfinu resp. hydrogensulfátu diamorfinu se rozpustí ve vodě, zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Stejně tak se ve vodě rozpustí 1 milimol sodné soli kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové, okyselí zředěnou kyselinou solnou a extrahuje ethylacetátem. Oba extrakty se odděleně vysuší bezvodým síranem sodným. Potom se oba extrakty spojí, promísí a v kulaté baňce odpaří na rotační odparce do sucha. Odparek se překrystaluje z ethanolu s přídavkem petroletheru a vysuší ve vakuu.
-5 CZ 294401 B6
Způsob přípravy farmaceutického preparátu
Příklad 4
Pro perorální aplikaci se morfin-diklofenak resp. diamorfm-diklofenak jemně umele a homogenně smísí až se čtyřnásobným množstvím práškovitých látek jako laktózy, sacharózy, sorbitu, mannitu nebo škrobů. Do želatinových kapslí se naváží jednotkové dávky, například 0,05 milimol ekvivalentů účinné látky.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl kationického narkotického analgetika s anionickým nenarkotickým analgetikem, kde báze narkotického analgetika odpovídá vzorci 3 (3) kde R je H nebo CH3CO a nenarkotické analgetikum patří k typu substituovaných karboxylových kyselin.
- 2. Sůl podle nároku 1, kde anion nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin je diklofenak, indometacin, sulindak, ketoprofen nebo fenbuten, zejména diklofenak.
- 3. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, a/nebo její vhodná sůl se podrobí reakci s kyselinou nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin nebo její solí s bází v inertním rozpouštědle v rozmezí teplot 0 až 100 °C.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyzn ač u j í cí se tím, že se použije sůl nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin s bázemi, které jsou těkavější nebo slabší než báze narkotického analgetika vzorce 3, němž R je H nebo CH3CO, nebo sůl nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin s bázemi, které s nenarkotickým analgetikem typu substituovaných karboxylových kyselin tvoří soli, které jsou snadněji rozpustné než sůl podle nároku 1.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako sůl použije organická sůl amonná nebo sůl kovu, přednostně sůl vápenatá.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se použije sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, s kyselinami, které jsou těkavější nebo slabší než kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylo-6CZ 294401 B6 vých kyselin, nebo sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, s kyselinami, které tvoří s kovovými kationty, přednostně sCa2+, těžko rozpustné soli.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je nebo CH3CO, s anorganickými kyselinami, přednostně hydrochlorid, sulfát nebo fosfát, nebo sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, s organickými kyselinami, zejména fumarát, maleát nebo oxalát.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že se jako kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin použije diklofenak.
- 9. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vy zn ač u j í cí se t í m , že se sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, s kyselinou, přednostně hydrochlorid, sulfát nebo fosfát, podrobí reakci s esterem nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, přednostně nižším alkylesterem, v přítomnosti báze, přednostně NaOH, v inertním rozpouštědle v teplotním rozsahu od 0 do 100 °C.
- 10. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, podrobí reakci s kyselinou nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin v inertním rozpouštědle v teplotním rozsahu od 0 do 100 °C.
- 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se použije báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, ve směsi jako extrakt surového alkaloidu.
- 12. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kation na báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, nebo anion nebo kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin naváže na kapalné nebo pevné nabité nebo nenabité anorganické nebo organické adsorbenty, přednostně iontoměniče, a podrobí reakci s příslušnou komplementární anionickou resp. kationickou komponentou v inertním rozpouštědle v teplotním rozmezí od 0 do 100 °C.
- 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že se použijí alespoň ekvimolámí množství reakčních složek.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti a/nebo v atmosféře inertního plynu, přednostně v atmosféře dusíku.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3až 14, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použijí alkoholy, ethery, ketony, estery karboxylových kyselin, amidy, sulfoxidy, chlorované chlorovodíky nebo směsi těchto rozpouštědel.
- 16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3ažl 5, vyznačující se tím, že se použijí jako alkoholy nižší alkanoly, přednostně methanol nebo ethanol, jako ethery di(nižší alkyl)ethery nebo cyklické ethery, přednostně diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, jako ketony di(nižší alkyl)ketony, přednostně aceton, jako estery karboxylových kyselin nižší alkylestery, přednostně ethylacetát, jako amidy N,N-di(nižší alkyl)amidy, přednostně Ν,Ν-dimethylformamid, jako sulfoxidy di(nižši alkyl)sulfoxidy, přednostně dimethylsulfoxid, a jako chlorované uhlovodíky přednostně methylenchlorid nebo chloroform anebo směsi těchto rozpouštědel.
- 17. Farmaceutický preparát, v y z n a č u j í c í se tím, že vedle o sobě známých farmaceutických pomocných látek obsahuje sůl podle nároku 1 nebo 2.-7CZ 294401 B6
- 18. Farmaceutický preparát podle nároku 17 pro enterální, například orální nebo rektální aplikaci nebo pro parenterální, například intravenosní, intramuskulámí, subkutánní nebo topickou aplikaci.
- 19. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu galenických přípravků.
- 20. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu.
- 21. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro terapeutické ošetřování bolestí.
- 22. Farmaceutický preparát podle nároku 17 nebo 18 pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu.
- 23. Farmaceutický preparát podle nároku 17 nebo 18 pro terapeutické ošetřování bolestí.
- 24. Způsob výroby prostředku pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu, vyznačující se tím, že se použije sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 nebo farmaceutický preparát podle kteréhokoli z nároků 17 nebo 18.
- 25. Způsob výroby prostředku pro ošetřování bolestí, vyznačující se tím, že se použije sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 nebo farmaceutický preparát podle kteréhokoli z nároků 17 nebo 18.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19607395A DE19607395C2 (de) | 1996-02-28 | 1996-02-28 | Salze aus einem kationischen narkotischen Analgetikum mit einem anionischen nichtnarkotischen Analgetikum, Verfahren zu deren Herstellung und die diese Salze enthaltenden pharmazeutischen Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ265798A3 CZ265798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ294401B6 true CZ294401B6 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=7786595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982657A CZ294401B6 (cs) | 1996-02-28 | 1997-02-15 | Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156764A (cs) |
| EP (1) | EP0883619B1 (cs) |
| JP (1) | JP4624497B2 (cs) |
| KR (1) | KR100422276B1 (cs) |
| CN (1) | CN1064363C (cs) |
| AT (1) | ATE212024T1 (cs) |
| AU (1) | AU712255B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ294401B6 (cs) |
| DE (2) | DE19607395C2 (cs) |
| DK (1) | DK0883619T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171886T3 (cs) |
| HU (1) | HU225268B1 (cs) |
| IL (1) | IL125819A (cs) |
| NO (1) | NO983864L (cs) |
| NZ (1) | NZ331485A (cs) |
| PL (1) | PL185915B1 (cs) |
| PT (1) | PT883619E (cs) |
| SK (1) | SK104398A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997031918A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA971740B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1017696B1 (de) * | 1997-09-25 | 2002-03-20 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
| IL158882A0 (en) * | 2001-06-05 | 2004-05-12 | Control Delivery Sys Inc | Sustained-release analgesic compounds |
| AU2002363087A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| AU2002350207A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-06-10 | Control Delivery Systems, Inc. | Topical delivery of codrugs |
| AU2003205278B2 (en) * | 2002-01-18 | 2008-08-07 | Psivida Us Inc. | Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| AU2003247876B2 (en) | 2002-07-05 | 2006-10-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) * | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| TW200500067A (en) * | 2003-01-21 | 2005-01-01 | Control Delivery Sys Inc | Salts of codrugs and uses related thereto |
| CA2530136C (en) | 2003-06-26 | 2012-10-16 | Control Delivery Systems, Inc. | In-situ gelling drug delivery system |
| CA2530113C (en) * | 2003-06-26 | 2013-08-13 | Control Delivery Systems, Inc. | Bioerodible sustained release drug delivery systems |
| WO2005044236A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Control Delivery Systems, Inc. | Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals |
| LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4404209A (en) * | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac |
| GB8319546D0 (en) * | 1983-07-20 | 1983-08-24 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical active salts |
| ZA893422B (en) * | 1988-02-24 | 1991-01-30 | Adcock Ingram Lab Ltd | Pharmaceutical composition |
| TW225536B (cs) * | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| CA2104684A1 (en) * | 1991-03-04 | 1992-09-05 | Mahdi B. Fawzi | Salts/ion pairs of non-steroidal anti-inflammatory drugs in various dosage forms |
| US5256669A (en) * | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
| SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
| FR2708611B1 (fr) * | 1993-07-29 | 1995-10-27 | Meram Lab | Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| GB9319568D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
-
1996
- 1996-02-28 DE DE19607395A patent/DE19607395C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-15 PL PL97328712A patent/PL185915B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 DE DE59706015T patent/DE59706015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 NZ NZ331485A patent/NZ331485A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 CZ CZ19982657A patent/CZ294401B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 CN CN97192619A patent/CN1064363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 ES ES97903288T patent/ES2171886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 PT PT97903288T patent/PT883619E/pt unknown
- 1997-02-15 SK SK1043-98A patent/SK104398A3/sk unknown
- 1997-02-15 AT AT97903288T patent/ATE212024T1/de active
- 1997-02-15 JP JP53054797A patent/JP4624497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 DK DK97903288T patent/DK0883619T3/da active
- 1997-02-15 WO PCT/EP1997/000711 patent/WO1997031918A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-15 KR KR10-1998-0706752A patent/KR100422276B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 IL IL12581997A patent/IL125819A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 US US09/137,078 patent/US6156764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-15 HU HU9900568A patent/HU225268B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-15 EP EP97903288A patent/EP0883619B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-15 AU AU17695/97A patent/AU712255B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 ZA ZA9701740A patent/ZA971740B/xx unknown
-
1998
- 1998-08-21 NO NO983864A patent/NO983864L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1064363C (zh) | 2001-04-11 |
| DE19607395C2 (de) | 2002-11-21 |
| NO983864D0 (no) | 1998-08-21 |
| DK0883619T3 (da) | 2002-04-29 |
| KR100422276B1 (ko) | 2004-07-30 |
| ZA971740B (en) | 1997-09-04 |
| NZ331485A (en) | 1999-03-29 |
| SK104398A3 (en) | 1998-12-02 |
| JP2000505463A (ja) | 2000-05-09 |
| HUP9900568A2 (hu) | 1999-06-28 |
| CZ265798A3 (cs) | 1998-11-11 |
| EP0883619A1 (de) | 1998-12-16 |
| PL185915B1 (pl) | 2003-08-29 |
| DE19607395A1 (de) | 1997-09-04 |
| PT883619E (pt) | 2002-07-31 |
| AU1769597A (en) | 1997-09-16 |
| ATE212024T1 (de) | 2002-02-15 |
| IL125819A (en) | 2002-04-21 |
| DE59706015D1 (de) | 2002-02-21 |
| CN1212698A (zh) | 1999-03-31 |
| ES2171886T3 (es) | 2002-09-16 |
| HUP9900568A3 (en) | 2001-08-28 |
| AU712255B2 (en) | 1999-11-04 |
| WO1997031918A1 (de) | 1997-09-04 |
| NO983864L (no) | 1998-08-21 |
| US6156764A (en) | 2000-12-05 |
| KR19990087343A (ko) | 1999-12-27 |
| EP0883619B1 (de) | 2002-01-16 |
| JP4624497B2 (ja) | 2011-02-02 |
| PL328712A1 (en) | 1999-02-15 |
| HU225268B1 (en) | 2006-08-28 |
| IL125819A0 (en) | 1999-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294401B6 (cs) | Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující | |
| US12195478B2 (en) | Opioid receptor modulators | |
| ES2348282T3 (es) | Compuestos de tienilo. | |
| US20090275585A1 (en) | Novel Compounds and Therapeutic Use Thereof for Protein Kinase Inhibition | |
| CA1318595C (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| US6770654B2 (en) | Indole derivatives and use thereof in medicines | |
| JPH0373552B2 (cs) | ||
| US10807995B2 (en) | Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods | |
| US10975099B2 (en) | Thiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods | |
| CA2247616C (en) | Morphine and diamorphine salts of anionic non-narcotic analgesics of the substituted carboxylic acid type | |
| MXPA98006855A (en) | Salts of morphine and diamorphine of anionic analyzes, non-narcotics, of the type of carboxylic acids substituted, processes for their production, its application and the pharmaceutical preparations containing these sa | |
| US3118906A (en) | 3-substituted-3-pyrrolidinols | |
| ES2352231T3 (es) | Compuestos furilo. | |
| JPH11514383A (ja) | 神経保護活性を有するチアモルヒナン | |
| JPS63215678A (ja) | 抗不安剤−ｎ−（１−アザビシクロ［２、２、２］−３−オクチル）ベンズアミドおよびチオベンズアミド | |
| WO1997036588A2 (en) | Use of 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines for the manufacture of a medicament for the treatment of psychosis and pain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120215 |