CZ294401B6

CZ294401B6 - Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující

Info

Publication number: CZ294401B6
Application number: CZ19982657A
Authority: CZ
Inventors: Bodo Asmussen; Walter Müller; Walter Riess
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-15
Publication date: 2004-12-15
Also published as: JP4624497B2; AU1769597A; NZ331485A; ZA971740B; WO1997031918A1; EP0883619B1; DE19607395C2; AU712255B2; ATE212024T1; DK0883619T3; PL328712A1; HUP9900568A2; JP2000505463A; CN1212698A; NO983864D0; HU225268B1; IL125819A; PT883619E; DE19607395A1; KR100422276B1

Abstract

Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfinové a diamorfinové soli diklofenaku vzorce 1, způsob jejich výroby, použití těchto solí při ošetřování nemocí, stejně jako farmaceutické preparáty, které tyto soli obsahují.ŕ

Description

Morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické preparáty tyto soli obsahující

Oblast techniky

Předmětem předkládaného vynálezu jsou morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfinové a diamorfinové soli diklofenaku vzorec 1, způsob jejich výroby, použití těchto solí při ošetřování nemocí stejně jako farmaceutické preparáty, které tyto soli obsahují.

Dosavadní stav techniky

Jedním z nejčastějších symptomů nemoci nebo poškození je bolest. I když je třeba rozumět bolesti jako varující a ochranné funkci organismu, postižený pacient zpravidla požaduje bolest tišící, či alespoň bolest zmírňující substance. Ústřední naléhavou záležitostí pro medicínu je tedy takové substance poskytovat. Úkolem těchto substancí, tak zvaných analgetik, spočívá vtom, aby v terapeutických dávkách zmenšovaly resp. potlačovaly pocit bolesti, aniž by při takovém dávkování působily obecně narkoticky. Na základě síly účinku, mechanismu působení a vedlejších účinků se rozlišují dvě skupiny analgetik: analgetika centrálně působící, silně účinná a analgetika působící převážně periferně, slabě až středně silně účinná. Při aplikaci centrálně působících účinných látek mnohdy nastávají návykové projevy, které se mohou stupňovat až do závislosti. Příkladem pro centrálně působící účinnou látku s právě takovým rizikem je morfín (vzorec 3a). Ve formě svých solí s anorganickými kyselinami, například hydrochloridu nebo sulfátu, je morfin v oběhu pro parenterální a perorální užívání pro zvládání těžkých posttraumatických nebo postoperativních bolestí, stejně jako chronických bolestí například ve stavu pokročilého onemocnění rakovinou. Morfinový derivát, diacetylmorfín vzorec 3b, který je také znám pod jménem diamorfin nebo heroin, je na drogové scéně obchodován a konsumován bez jakékoliv farmakologické, farmaceutické a farmakokinetické kontroly. Jeho kvalifikované používání v terapii drogové závislosti je ještě nevyřešený vědecký a sociologický problém.

Pro zmenšení rizik závislosti na morfinu v klinické spotřebě morfolinových preparátů se podávají současně nebo střídavě jiná analgetika, zejména nenarkoticky, periferně působící preparáty. Veliký počet periferně působících analgetik, jejich rozdílná účinnost a z toho plynoucí rozdílné dávkování vedou k veliké nejistotě při volně kombinace preparátů a jsou příčinou zatěžování pacienta množstvím léků, které musí užívat.

Úlohou předkládaného vynálezu je poskytnutí nových analgetik, které při maximálním analgetickém efektu vykazují minimální vedlejší účinky.

Tato úloha se řeší novými účinnými látkami a farmaceutickými preparáty, které tyto účinné látky obsahují.

Podstata vynálezu

Účinné látky podle vynálezu jsou morfinové a diamorfinové soli anionických nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin. Jako anionická nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin mohou být používány: diklofenak, indomethacin, sulindak, ketoprofen nebo fenbuten.

Soli zahrnuté ve vynálezu jsou zejména morfm-diklofenak vzorec la a diamorfin-diklofenak (vzorec lb), které se skládají z anionického, periferně účinného analgetika diklofenaku, kyseliny

2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové vzorec 2 a kationického, centrálně působícího analgetika morfinu vzorec 3a, respektive jeho derivátu diacetylmorfinu vzorec 3b, nazývaného také diamorfin. Ve vzorci 1 může R = H nebo může znamenat CH₃CO. Jestliže R je H, jedná se o morfindiklofenak vzorec 1 a; je-li R CH₃CO, jedná se o diamorfm-diklofenak vzorec lb.

(Vzorec 1) (Vzorec la:

(Vzorec lb:

R = H)

R = CH₃CO)

Shora zmíněná nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, stejně jako jejich soli jsou známá. Sodné, draselné a diethylamonné soli diklofenaku vzorec 2, kyseliny 2[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové, jsou například nasazovány při ošetřování bolestivých zánětových procesů. V období síti jsou preparáty pro orální, rektální, parenterální nebo lokální použití.

Diklofenak vzorec 2 se vzhledem k účinné dávce a totálnímu odstranění z organismu ukázal být nejúčinnějším nesteroidním protizánětlivým a analgetickým přípravkem.

(Vzorec 2 )

Při perorální aplikaci je diklofenak vzorec 2 klinicky farmakologicky účinný v rozsahu dávek od 0,08 do 0,16 mmol/8 hod a nalézá se tímto v rozsahu molámího dávkování morfinu vzorec 3a. Pro srovnání: morfin je účinný v rozsahu dávek od 0,035 až 0,35 mmol/6 h

(Vzorec 3) (Vzorec 3a: R = H) (Vzorec 3b: R = CH^CO)

Ve vzorci 3 může R znamenat H (morfin), nebo CP^CO (diamorfín).

Soli podle vynálezu, které jsou tvořeny z báze narkotického analgetika vzorce 3, kde R je H nebo CH3CO, a kyseliny nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména morfin-diklofenak nebo diamorfin-diklofenak vzorec la nebo lb umožňují/umožňuje nasazovat komponenty, které je tvoří, výhodným způsobem v menších dávkách než při přípravcích z oddělených substancí ve formě jejich anorganických solí ve volné kombinaci běžných komerčních aplikačních forem.

Soli podle předkládaného vynálezu, zejména morfm-diklofenak nebo diamorfin-diklofenak vzorec la nebo lb, mohou/může nasazovány/nasazován pro zmírňování bolesti namísto klasických morfinových preparátů, avšak s menšími vedlejšími účinky. V případě solí diklofenaku podle vynálezu jsou hranice gastrointestinální snášenlivosti diklofenaku vzorec 2 zajištěním, že se dodržuje oficiálně doporučené dávkování. Morfinové nebo diamorfínové soli podle vynálezu potom znesnadňují potenciální zneužívání medikamentu, se kterým úzce souvisí disponibilita morfinových preparátů. Morfinové nebo diamorfínové soli podle vynálezu dovolují lékaři lépe udržovat pacienta v ošetřovacím schématu, protože umožňují méně volných kombinací medikamentů a méně laických odchylek od lékařských doporučení.

Diamorfínové soli podle vynálezu umožňují zahrnout do terapie poprvé diamorfm.

Topické přípravky solí podle vynálezu, zejména morfin-diklofenak vzorec la a diamorfin-diklofenak vzorec lb dovolují minimálně nutný příjem účinné látky při zmenšeném systemickém vedlejším účinku, například v odvykací fázi terapie návykovosti.

Účinné látky podle vynálezu se připravují z komponent, kterými jsou obecně známé kyseliny a zásady. Přednostně to jsou nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová vzorce 2 nebo její sůl s bází nejlépe s nejméně ekvimolámím množstvím morfinu (vzorec 3a), nebo s morfinovým derivátem vzorce 3b a/nebo vhodnou solí u něho připravenou. Použitelné soli nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin jsou zvláště soli se zásadami, které mohou být z reakční směsi snadno odstraněny. K. tomu se hodí například báze, které jsou těkavější nebo slabší než morfin nebo diamorfm (vzorec 3a nebo 3b) nebo ty, které s nenarkotickým analgetikem typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména s kyselinou 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctovou vzorce 2, tvoří snadněji rozpustné soli než jsou soli podle vynálezu. Takovými solemi jsou například jiné amonné soli. Použitelné jsou rovněž soli kovů, které při reakci s vhodnou solí morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b a kyseliny tvoří právě s touto kyselinou těžko rozpustné soli, například soli vápenaté.

Podle vynálezu použitelné soli morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b jsou například soli s kyselinami, které mohou být odstraněny z reakční směsi, například soli s těkavými kyselinami. Mohou být použity i kyseliny, které jsou slabší než nenarkotické analgetikum typu substituovaných karboxylových kyselin nebo které s kovovými kationty, například Ca²⁺, tvoří těžko rozpustné soli. Soli morfinu nebo diamorfinu vzorec 3a nebo 3b jsou například solemi sloučenin vzorce 3a nebo 3b s anorganickými kyselinami, např. fumaráty, maleináty nebo oxaláty.

Reakce nenarkotických analgetik typu substituovaných karboxylových kyselin, především kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové vzorec 2, s bází vzorce 3 probíhá nejlépe v inertním rozpouštědle. Pokud je to nutné, může být reakce prováděna za chlazení nebo zahřívání, například v teplotním rozmezí od kolem 0 do asi 100 °C, nejlépe pak při teplotě místnosti. Reakce může probíhat v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu, např. v atmosféře dusíku.

Jako inertní rozpouštědla mohou být například používány alkoholy, ethery, ketony, estery karboxylových kyselin, amidy, sulfoxidy, chlorderiváty uhlovodíků nebo směsi těchto rozpouštědel.

Jako alkoholy jsou použitelné nižší alkanoly, zejména methanol a ethanol, jako ethery dialkylethery s nízkými alkyly, zejména diethylether, cyklické ethery zejména dioxan nebo tetrahydrofuran, jako ketony dialkylketony s nízkými alkyly, především aceton, jako estery karboxylových

-3 CZ 294401 B6 kyselin, estery s nízkými alkyly, především octan ethylnatý, jako amidy N,N-dialkylamidy s nízkými alkyly, zejména Ν,Ν-dimethylformamid, jako sulfoxidy dialkylsulfoxidy s nízkými alkyly, především dimethylsulfoxid a jako chlorderiváty uhlovodíků methylenchlorid nebo chloroform.

Nenarkotická analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, zejména kyseliny 2-((2,6dichlorfenyl)amino]fenyloctové (vzorec 2), mohou /může být za reakčních podmínek vytvořena/o zodpovídajících esterů, především z esterů s nízkými alkyly, hydrolýzou v přítomnosti zásady, například NaOH. Morfin nebo diamorfin vzorce 3a nebo 3b může být rovněž za reakčních podmínek uvolněn ze solí s kyselinami, zejména z hydrochloridů, sulfátů nebo fosfátů, v přítomnosti stechiometrických množství vhodných zásad, například NaOH.

Přednost mívá takové provedení způsobu přípravy, kde se nenarkotické analgetikum typu substituovaných karboxylových kyselin jako volná kyselina vzorce 2 ve vhodném rozpouštědlepodrobí reakci přímo s morfinovou bází nebo diamorfinovou bází podle vzorce 3a nebo 3b. Vynález se týká také těch způsobů přípravy, při nichž se výchozí látky vytvářejí in šitu, nebo při nichž se výchozí látka získává z derivátu a/nebo nasazuje ve formě směsi látek, např. v případě morfinu nebo diamorfínu vzorec 3a nebo 3b jako směs surových alkaloidů. Podle vynálezu jsou také způsoby, ve kterých se používají kapalné nebo pevné anorganické nebo organické adsorbenty s nábojem nebo bez náboje. Takto mohou být například používány iontoměniče, aby vázaly kationickou nebo anionickou složku soli podle vynálezu, která je pak následně zreagována s komplementární anionickou respektive kationickou složkou soli. Právě tak je k preparaci a k čištění solí podle vynálezu možné používat anorganické nebo organické adsorbenty bez náboje.

Vynález se dále týká farmaceutických preparátů, které vedle o sobě známých farmaceutických pomocných látek obsahují soli morfinu (vzorec 3a) nebo diacetylmorfinu (vzorec 3b) s analgeticky účinnými karboxylovými kyselinami, zvláště soli se vzorce 1 a lb tj. morfm-diklofenak nebo diamorfm-diklofenak, stejně tak jako způsobu přípravy takových farmaceutických preparátů. Farmaceutické preparáty podle vynálezu se týkají těch, které jsou určeny pro enterální, například orální nebo rektální podávání, pro parenterální, například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní anebo lokální aplikaci, a které obsahují soli podle vynálezu, zejména soli vzorce la a lb, samotné nebo dohromady s farmaceuticky použitelnými nosiči, hodícími se zejména ke kontrolovanému uvolňování účinné látky.

V jednotkových formách dávek pro perorální použití je obsah účinné látky podle vynálezu nejlépe mezi 10 a 90 %. Ke zhotovení tablet nebo jader pro dražé se účinná látka kombinuje např. s pevnými práškovitými nosiči jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škroby nebo amylopektin, dále deriváty celulózy, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, případně ze přídavku prostředků proti adhesi jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý nebo polethylenglykoly stejně jako s vysoce dispersní kyselinou křemičitou. Jádra pro dražé se potahují koncentrovanými cukernými roztoky, které mohou obsahovat případně ještě aditiva jako např. arabskou gumu, mastek a/nebo oxid titaničitý anebo se potahují lakem rozpuštěným ve snadno těkavých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidávána různá barviva např. pro rozlišení různého dávkování účinné látky. Jako formy pro orální podávání se hodí zasunovací kapsle z želatiny stejně jako měkké uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla jako je glycerol. Ty první obsahují účinnou látku nejlépe jako granulát ve směsi s prostředky proti adhesi jako mastek nebo stearát hořečnatý a případně stabilizátory jako disiřičitanem sodným (Na₂S₂0s) nebo kyselinou askorbovou. V měkkých kapslích je účinná látka podle vynálezu rozpuštěna nebo suspendována nejlépe ve vhodných kapalinách jako kapalných polyethylenglykolech, při Čemž mohou být přidány rovněž stabilizátory. Účinné látky podle vynálezu mohou být dále pro kontrolované uvolňování zabudovány do farmaceuticky přijatelné nosné matrice nebo uzavřeny do membránou obklopeného rezervoáru, který je in vivo aktivuje pro účelu odpovídající kinetice uvolňování.

Jako jednotkové formy dávek pro rektální použití přicházejí v úvahu např. čípky, které jsou složeny z účinné soli podle vynálezu v základní hmotě pro čípky na bázi přírodních nebo synte-4CZ 294401 B6 tických triglyceridů s vhodným bodem tání, např. kakaovým máslem nebo na bázi polyethylenglykolů nebo vhodných vyšších mastných alkoholů.

Pro parenterální podávání se hodí především roztoky účinné látky podle vynálezu, dále její suspenze, jako odpovídající olejové injekční suspenze, při čemž se používají vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula jako oleje, např. sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, např. ethyl oleát, nebo triglyceridy a/nebo přičemž se používají vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, např. sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbit a/nebo dextran, případně i stabilizátory.

Topicky aplikovatelné farmaceutické preparáty solí podle vynálezu, které obsahují kolem 0,5 až 20 % účinné látky podle vynálezu, především morfin-diklofenak (vzorec la) nebo diamorfindiklofenak (vzorec lb), jsou krémy, masti, gely, pěny, tinktury a roztoky. Sůl podle předloženého vynálezu, především morfin-diklofenak (vzorec la) nebo diamorfin-diklofenak (vzorec lb), může být zaplacena i do náplastí nebo tak zvaných transdermálních terapeutických systémů (TTS), ze kterých složky účinné látky působí na kůži na definované ploše pokožky oklusivním způsobem s řízenou rychlostí podávání nebo jsou přidávány k transdermální resorpci účelu odpovídajícím způsobem.

Následující příklady mají vynález objasňovat, nikoliv však omezovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K. vodnému roztoku hydrochloridu morfinu se přidá ekvimolámí množství vodného roztoku sodné soli diklofenaku a mícháním i případně zahříváním se uvedou do roztoku. Tvořící se sraženina morfin-diklofenaku se odsaje a vysuší v exsikátoru nad molekulovým sítem.

Pomocí IČ spektroskopie lze v krystalické substanci dokázat jak podíl morfinu, tak podíl diklofenaku.

Teplota tání soli leží na 143 °C a tím se zřetelně odlišuje od teploty tání výchozích látek (hydrochlorid morfinu 225 °C, sodná sůl diklofenaku 280 °C).

Příklad 2

Ekvimolámí množství morfinové resp. diamorfinové báze a kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)aminojfenyloctové se rozpustí v ethanolu, smísí v kulaté baňce a odpaří do sucha na rotační odparce. Odparek se překrystaluje z ethanolu s přídavkem petroletheru, odsaje a vysuší ve vakuu.

Příklad 3

Milimol hydrogensulfátu morfinu resp. hydrogensulfátu diamorfinu se rozpustí ve vodě, zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Stejně tak se ve vodě rozpustí 1 milimol sodné soli kyseliny 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctové, okyselí zředěnou kyselinou solnou a extrahuje ethylacetátem. Oba extrakty se odděleně vysuší bezvodým síranem sodným. Potom se oba extrakty spojí, promísí a v kulaté baňce odpaří na rotační odparce do sucha. Odparek se překrystaluje z ethanolu s přídavkem petroletheru a vysuší ve vakuu.

-5 CZ 294401 B6

Způsob přípravy farmaceutického preparátu

Příklad 4

Pro perorální aplikaci se morfin-diklofenak resp. diamorfm-diklofenak jemně umele a homogenně smísí až se čtyřnásobným množstvím práškovitých látek jako laktózy, sacharózy, sorbitu, mannitu nebo škrobů. Do želatinových kapslí se naváží jednotkové dávky, například 0,05 milimol ekvivalentů účinné látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl kationického narkotického analgetika s anionickým nenarkotickým analgetikem, kde báze narkotického analgetika odpovídá vzorci 3 (3) kde R je H nebo CH₃CO a nenarkotické analgetikum patří k typu substituovaných karboxylových kyselin.
2. Sůl podle nároku 1, kde anion nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin je diklofenak, indometacin, sulindak, ketoprofen nebo fenbuten, zejména diklofenak.
3. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, a/nebo její vhodná sůl se podrobí reakci s kyselinou nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin nebo její solí s bází v inertním rozpouštědle v rozmezí teplot 0 až 100 °C.
4. Způsob podle nároku 3, vyzn ač u j í cí se tím, že se použije sůl nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin s bázemi, které jsou těkavější nebo slabší než báze narkotického analgetika vzorce 3, němž R je H nebo CH₃CO, nebo sůl nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin s bázemi, které s nenarkotickým analgetikem typu substituovaných karboxylových kyselin tvoří soli, které jsou snadněji rozpustné než sůl podle nároku 1.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako sůl použije organická sůl amonná nebo sůl kovu, přednostně sůl vápenatá.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se použije sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, s kyselinami, které jsou těkavější nebo slabší než kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylo-6CZ 294401 B6 vých kyselin, nebo sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, s kyselinami, které tvoří s kovovými kationty, přednostně sCa²⁺, těžko rozpustné soli.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je nebo CH3CO, s anorganickými kyselinami, přednostně hydrochlorid, sulfát nebo fosfát, nebo sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, s organickými kyselinami, zejména fumarát, maleát nebo oxalát.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že se jako kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin použije diklofenak.
9. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vy zn ač u j í cí se t í m , že se sůl báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH3CO, s kyselinou, přednostně hydrochlorid, sulfát nebo fosfát, podrobí reakci s esterem nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin, přednostně nižším alkylesterem, v přítomnosti báze, přednostně NaOH, v inertním rozpouštědle v teplotním rozsahu od 0 do 100 °C.
10. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, podrobí reakci s kyselinou nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin v inertním rozpouštědle v teplotním rozsahu od 0 do 100 °C.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se použije báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, ve směsi jako extrakt surového alkaloidu.
12. Způsob výroby soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kation na báze narkotického analgetika vzorce 3, ve kterém R je H nebo CH₃CO, nebo anion nebo kyselina nenarkotického analgetika typu substituovaných karboxylových kyselin naváže na kapalné nebo pevné nabité nebo nenabité anorganické nebo organické adsorbenty, přednostně iontoměniče, a podrobí reakci s příslušnou komplementární anionickou resp. kationickou komponentou v inertním rozpouštědle v teplotním rozmezí od 0 do 100 °C.
13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 12, vy z n a č u j í c í se tím, že se použijí alespoň ekvimolámí množství reakčních složek.
14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti a/nebo v atmosféře inertního plynu, přednostně v atmosféře dusíku.
15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3až 14, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použijí alkoholy, ethery, ketony, estery karboxylových kyselin, amidy, sulfoxidy, chlorované chlorovodíky nebo směsi těchto rozpouštědel.
16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3ažl 5, vyznačující se tím, že se použijí jako alkoholy nižší alkanoly, přednostně methanol nebo ethanol, jako ethery di(nižší alkyl)ethery nebo cyklické ethery, přednostně diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, jako ketony di(nižší alkyl)ketony, přednostně aceton, jako estery karboxylových kyselin nižší alkylestery, přednostně ethylacetát, jako amidy N,N-di(nižší alkyl)amidy, přednostně Ν,Ν-dimethylformamid, jako sulfoxidy di(nižši alkyl)sulfoxidy, přednostně dimethylsulfoxid, a jako chlorované uhlovodíky přednostně methylenchlorid nebo chloroform anebo směsi těchto rozpouštědel.
17. Farmaceutický preparát, v y z n a č u j í c í se tím, že vedle o sobě známých farmaceutických pomocných látek obsahuje sůl podle nároku 1 nebo 2.

-7CZ 294401 B6
18. Farmaceutický preparát podle nároku 17 pro enterální, například orální nebo rektální aplikaci nebo pro parenterální, například intravenosní, intramuskulámí, subkutánní nebo topickou aplikaci.
19. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu galenických přípravků.
20. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu.
21. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro terapeutické ošetřování bolestí.
22. Farmaceutický preparát podle nároku 17 nebo 18 pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu.
23. Farmaceutický preparát podle nároku 17 nebo 18 pro terapeutické ošetřování bolestí.
24. Způsob výroby prostředku pro terapeutické ošetřování lidského nebo zvířecího organismu, vyznačující se tím, že se použije sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 nebo farmaceutický preparát podle kteréhokoli z nároků 17 nebo 18.
25. Způsob výroby prostředku pro ošetřování bolestí, vyznačující se tím, že se použije sůl podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 nebo farmaceutický preparát podle kteréhokoli z nároků 17 nebo 18.