JP5628467B2 - 生体分解性徐放性ドラッグデリバリーシステム - Google Patents
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Description
数多くの技術及びシステムがドラッグデリバリーを増強するために開発されてきた。主要な目的は、薬のデリバリー速度に対する充分な制御を可能とする条件下で薬の徐放を提供することである。幾つかのシステムは、この制御のためにポリマードラッグデリバリー装置を使用しているが、他のものは、薬の化学的特性を一時的に変更したり、薬剤を賦形剤又は他の薬剤と一緒に包装して徐放を達成している。
本発明は、生体適合性流体及び生体適合性固体コア成分を含有し、その生体適合性固体は生体適合性流体中よりも生理的流体中に溶けにくい、ポリマードラッグデリバリー装置を形成する徐放性ドラッグデリバリーシステムに関する。上記システムは目的の徐放性ドラッグデリバリーを可能とする。本発明は又、そのシステムを使用する医療装置及びその使用方法をも目的とする。
また、一側面において本発明は以下の発明を包含する。
(発明1)
下記を含有するドラッグデリバリーシステム:
下記を含有する内側コア;
(i)生体適合性流体成分、
(ii)生体適合性流体成分中に分散、懸濁又は溶解された生体適合性固体成分、但し上記生体適合性固体成分は生理的流体中より生体適合性流体成分中で溶解性がより高い、及び
(iii)上記内側コア中に分散、懸濁又は溶解された少なくとも1の薬剤;並びに、
上記内側コアの少なくとも一部であるが100%未満の部分を覆う第一ポリマー層。
(発明2)
更に少なくとも1の薬剤を透過する第二ポリマー層を含有する発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明3)
内側コアの生体適合性流体成分は、親水性、疎水性、又は両親媒性流体である発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明4)
生理的流体と接触する時に、上記生体適合性固体成分は沈殿又は相転移を生じる発明3のドラッグデリバリーシステム。
(発明5)
上記親水性ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)である発明3のドラッグデリバリーシステム。
(発明6)
上記生体適合性流体成分は生体適合性オイルである発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明7)
上記第一ポリマー層は少なくとも1の薬剤を透過しない発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明8)
上記生体適合性固体成分は生体分解性ポリマーである発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明9)
上記生体分解性ポリマーはポリ(dl-乳酸グリコール酸共重合体)(PLGA)である発明8のドラッグデリバリーシステム。
(発明10)
第一ポリマー層は内側コアの少なくとも約50%を覆う発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明11)
上記生体適合性流体及び生体適合性固体成分は、生理的流体と接触するとゲルを形成する発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明12)
上記少なくとも1の薬剤は、上記ゲルへ転換される前の内側コア内よりも、ゲル体中の内側コア内の溶解性が少なくとも10%高い発明11のドラッグデリバリーシステム。
(発明13)
少なくとも1の薬剤は周囲の生理的流体中で溶解性が中程度以下である発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明14)
生理的流体との接触後の内側コアは、上記流体との相互作用前の内側コアよりも少なくとも10%薬剤透過性が低い発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明15)
上記薬剤は生体適合性流体成分中では溶解性が低いが、その薬剤は上記生体適合性流体成分中への溶解時に内側コアを透過可能である発明1のドラッグデリバリーシステム。
(発明16)
少なくとも1の薬剤は第二層の透過係数が少なくとも約1×10 -5 cm/sであるが約1×10 -2 cm/s未満である発明2のドラッグデリバリーシステム。
(発明17)
少なくとも1の薬剤のシステムからの放出速度は、内側コア中の少なくとも1の薬剤の透過性により主に限定される発明1〜16いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム。
(発明18)
上記第一ポリマー層は生理的流体中に存在する生物学的酵素及び蛋白質を実質的に透過しない発明1〜16いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム。
(発明19)
上記装置は水透過可能である発明1〜16いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム。
(発明20)
内側コアは内側コア中へ浸透する水により開裂されるコドラッグ又はプロドラッグを含有する発明1〜16いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム。
(発明21)
下記を含有するドラッグデリバリーシステム:
生体適合性流体成分、及び生体適合性流体成分中に分散、懸濁又は溶解された生体適合性固体成分を含有する内側コアであり、上記生体適合性流体は液体試薬であり、上記生体適合性固体成分は生理的流体中より生体適合性流体成分中で溶解性がより高い内側コア;並びに、上記内側コアの少なくとも一部であるが100%未満の部分を覆う第一ポリマー層。
(発明22)
更に少なくとも1の薬剤を透過する第二ポリマー層を含有する発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明23)
内側コアの生体適合性流体成分は、親水性、疎水性、又は両親媒性流体である発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明24)
生理的流体と接触する時に、上記生体適合性固体成分は沈殿又は相転移を生じる発明23のドラッグデリバリーシステム。
(発明25)
上記親水性ポリマーはポリエチレングリコール(PEG)である発明23のドラッグデリバリーシステム。
(発明26)
上記第一ポリマー層は少なくとも1の薬剤を透過しない発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明27)
上記生体適合性固体成分は生体分解性ポリマーである発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明28)
上記生体分解性ポリマーはポリ(dl-乳酸グリコール酸共重合体)(PLGA)である発明27のドラッグデリバリーシステム。
(発明29)
上記第一ポリマー層は内側コアの少なくとも約50%を覆う発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明30)
上記生体適合性流体及び生体適合性固体成分は生理的流体と接触するとゲルを形成する発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明31)
上記少なくとも1の薬剤は、上記ゲルへ転換される前の内側コア内よりもゲル体中の内側コア内の溶解性が少なくとも10%高い発明30のドラッグデリバリーシステム。
(発明32)
少なくとも1の薬剤は周囲の生理的流体中で溶解性が中程度以下である発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明33)
生理的流体との接触後の内側コアは、上記流体との相互作用前の内側コアよりも少なくとも10%薬剤透過性が低い発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明34)
上記薬剤は生体適合性流体成分中では溶解性が低いが、その薬剤は上記生体適合性流体成分中への溶解時に内側コアを透過可能である発明21のドラッグデリバリーシステム。
(発明35)
少なくとも1の薬剤は第二層の透過係数が少なくとも約1×10 -5 cm/sであるが約1×10 -2 cm/s未満である発明22のドラッグデリバリーシステム。
(発明36)
少なくとも1の薬剤はプロドラッグである発明1〜16又は21〜35いずれか1項記載のドラッグデリバリー装置。
(発明37)
上記少なくとも1の薬剤はポリオキシエチレンエーテルへ共役結合された発明36のドラッグデリバリー装置。
(発明38)
発明1〜16又は21〜35いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム;
並びに
少なくとも1の薬剤を体内の部位へデリバリーできる医薬的に適用可能なキャリアを含有するドラッグデリバリー装置。
(発明39)
少なくとも1の薬剤は、ポリオキシエチレンエーテルへ共役結合された薬剤を含有するプロドラッグである発明38のドラッグデリバリー装置。
(発明40)
発明1〜16又は21〜35いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステム(但し上記システムは患者の治療に適切な有効量の薬剤を含有する)の提供;及び
上記ドラッグデリバリーシステムの患者への投与、を含有するそれを必要とする患者への試薬注入方法。
(発明41)
下記ステップを有するドラッグデリバリーシステムの製造方法:
内側コアを提供するステップ、但し、上記内側コアは生体適合性固体成分及び生体適合性流体成分を含有し、内側コアの少なくとも一部は生理的流体との接触時にゲルへ転換される液体として提供され、少なくとも1の薬剤が上記内側コア中に分散されている;並びに、
上記内側コアと第一ポリマー層とを組み合わせるステップ、但し、上記第一ポリマー層は少なくとも1の薬剤を透過しないが上記内側コアの少なくとも一部であるが100%未満の部分を覆う。
(発明42)
上記内側コア及び第一ポリマー層は共押し出し成形により組み合わされる発明38の方法。
(発明43)
それを必要とする患者への薬剤を投与するために適用される発明1〜16又は21〜35いずれか1項記載のドラッグデリバリーシステムを含有する医療装置。
本発明は、治療有効量の薬剤を含有する内側コア又はリザーバー、非透過性、微少又は部分的に薬剤透過性の第一被覆層及び、任意で薬剤透過性又は半透過性の第二被覆層を備えたポリマードラッグデリバリーシステム(ポリマー系)を提供する。又、追加的層も任意で使用できる。
上記内側コアは、生体適合性流体及び生体適合性固体成分を有し、上記生体適合性固体成分は生理的流体中より生体適合性流体成分中で溶解性がより高い。上記生体適合性流体は親水性、疎水性又は両親媒性でもよく;ポリマー性又は非ポリマー性でもよい。この流体は、生体適合性オイル(ゴマ油、商標「miglyol」等)でもよい。ある態様では、生体適合性固体(例えば、生体分解性ポリマー)は生体適合性流体中に分散、懸濁又は溶解される(「生体適合性コア成分」を形成する)。又、少なくとも1の薬剤も、生体適合性コア成分中に分散、懸濁又は溶解される。例えば、薬剤は生体適合性流体中に溶解される。例えば、生体適合性流体は、生体適合性固体と組み合わされた場合に、注射に適切な形状である液体試薬でもよい。
例えば薬剤は下記構造1を有する化合物でもよい。
A(−L−)mSn ・・・構造1
但しAは医薬活性剤A’の残基であり、Lは共役結合又は結合基成分を表し、Sは式−(OCH2CH2)pORを有するポリオキシエチレンエーテルグループ(但しpは2〜12であり、RはC1〜C4アルキル基である)である。生体適合性流体はpがある範囲である化合物の混合物を含有するが;好ましくはpは1の値であり上記組成物は只1個の構造1の化合物を含有する。結合又は結合基Lはin vivo開裂可能であり、活性剤A’を放出できる。薬剤A’は通常、結合基Lが容易に結合できる1以上の官能基を形成する。これら官能基の例として、本発明を限定するものではないが−CO2H、−CONH2、−CHO、=O、−OH、−NH2及び−SH基が挙げられる。
適切なNSAIDとして本発明を限定するものではないがナプロキセン、スプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、セレコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。
適切なビタミンD3類似体として、本発明を限定するものではないがドキセルカルシフェロール、セオカルシトール、カルシポトリエン、タカルシトール、カルシトリオール、エルゴカルシフェロール、及びカルシフェジオール(カルシジオール)が挙げられる。
適切な結合基の例として、本発明を限定するものではないが、−CH2O−、−OCH2O−、−C(=O)−O−、−OC(=O)−O−、−C(=O)−(CH2)1-4−O−、及び−C(=O)−(CH2)1-4−、−C(=O)−NH−、並びに−C(=S)−NH−が挙げられる。適切な結合基は、「プロドラッグ:Topical and Ocular Drug Delivery」1992、K.B.Sloan編、Drugs and the Pharmaceutical Sciences、Vol.53(Marcel Dekker)に記載されている。開裂速度は、活性剤及びポリオキシエチレンエーテルの厳密な構造、並びに結合基又は結合Lの性質及び結合の位置に依存して変化することは当然である。特に結合基のプロドラッグ開裂の効率は、A.Stichcomb、2003、Pharm Res.20:1113-1118記載の方法を参照して当業者に容易に決定できる。
薬剤は生体適合性コア中に分散、懸濁又は溶解され、その結果それはコアの外側の周囲の流体へ達する。例えば、薬剤は、生体系中への注射後、注射剤混合物から急速に脱出する。
例えば内側コアは、少なくとも10%の薬剤、好ましくは50%を超える薬剤、更に好ましくは、75%を超える薬剤を含有する粘性ペーストである。
例えば、ポリマー系はある生体系(例えば、患者)中へ注射又は注入される。注射又は注入時に、デリバリーシステムは水又は他の隣接した周囲の生理的流体と接触し、それらはポリマー系へ侵入し内側コアへ達する。例えば、コア材料はデリバリーシステムからの薬剤の放出速度を減少させる(その結果それを制御する)マトリックスを形成するように選択される。
より早い放出速度のために、第一層は内側コア表面積の約10%以下で被覆されてもよい。例えば、内側コア表面積の約5〜10%が、より早い放出速度のために第一層で被覆される。
上記因子は例示に過ぎない。当業者は容易に、本発明のシステムの他の性質がシステムからの薬剤の放出速度を限定する因子であることを理解できる。
ここで使用される用語「活性」は、生物学的、治療的又は薬理的活性を意味する。
ここで使用される用語「薬剤」は、「少なくとも1の薬剤」、「化合物」又は「少なくとも1の化合物」と同意語であり、少なくとも1の薬剤、コドラッグ又はそれらのプロドラッグを意味する。例えば、薬剤は少なくとも1の低溶解性コドラッグ又はそれらのプロドラッグでもよい。例えばコドラッグ又はそれらのプロドラッグは、コア、生物学的流体又はその両方のいずれかで低溶解度であるように設計される。例えば、薬剤は蛋白質、ペプチド、又はPEG化された薬剤である。又、用語「薬剤」は複数の薬剤、蛋白質、ペプチド等を言う。例えば薬剤は顆粒形状でもよい。例えば、薬剤は医薬的に適用可能なキャリアと組み合わせてもよい。例えば、薬剤は液体形状でもよい。
ここで使用される用語「粒子」又は「粒子形状」は、互換性がありいずれの粒子をもいう。例えば、粒子の直径は約0.01mm〜約3mm、好ましくは約0.1mm〜約2mm、更に好ましくは約0.3mm〜約1.5mmの範囲である。
ここで使用される用語「EC50」は、その応答又は効果の最大値の50%を生じる薬剤の濃度を意味する。用語「IC50」は生物学的活性の50%を抑制する薬剤量を意味する。
用語「LD50」は被験体の死亡率が50%である薬剤量を意味する。
用語「治療係数」はLD50/ED50として定義される薬剤の治療係数を言う。
「生理学的条件」は生体内、即ちin vivoでの条件を表す。生理学的条件は体腔及び器官の酸性及び塩基性環境、酵素的開裂、新陳代謝及び他の生物学的プロセスを含み、特にほ乳類等の脊椎動物中の生理学的条件を言う。
分配係数P=[有機性]/[水性](但し、[]は濃度を表す。)
LogP=log10(分配係数)=log10P
1のLogP値は、化合物濃度が有機相中で水相中より10倍大きいことを示す。1のLogP値の増加は、水相と比べて有機相中での化合物濃度が10倍増加することを示す。
A1 *(−L−A2 *)n ・・・式(I)
A1 *(−A2 *)n ・・・式(Ia)
A1 *−L−A2 * ・・・式(II)
A1 *−A2 * ・・・式(IIa)
A2 *−L−A1 *−L−A2 * ・・・式(III)
A2 *−A1 *−A2 * ・・・式(IIIa)
A1 *::A2 * ・・・式(IV)
但し、それぞれのA1 *、A2 *及びLは下記の通りである:
A1 *は生物学的に活性な第一化合物A1の残基であり;
A2 *は生物学的に活性な第二化合物A2の残基であり、A1と同一でも異なっても良く;
Lは直接結合及び二価の有機的結合基から選ばれる結合基であり;
nは1〜4の整数、好ましくは1であり;並びに
::は1個のイオン結合を表す。
実施例で、ポリ(乳酸グリコール酸共重合体)(PLGA)はポリエチレングリコール(PEG)中に溶解される。溶液は37℃水浴中に保たれる。等量のPLGA−PEG溶液及びウシアルブミンが混合され半固体ゲルを形成する。このゲルは底部に小孔を有するシリコーンカップ中に充填され(1.5mmID)、次にカップの上部はシリコーン接着剤で封着される。底部の孔は開放されたままでも、放出を制御するためにポリマー膜で被覆されてもよい。完了したアセンブリ(アルブミン−PGA−PEGゲルを充填したシリコーンカップ)は37℃で0.1mリン酸バッファ(pH7.4)中に配置され、アルブミン放出量がHPLCを使用して分析される。アルブミン放出速度は図1の通りである。
上記で開示された全ての特許、刊行物及び資料をここで資料として使用する。
Claims (12)
- 下記を含有するドラッグデリバリーアセンブリ:
内側コア;ただし、前記内側コアはゲルであり、該ゲルは下記を含有する;
(i)ポリエチレングリコール(PEG)、
(ii)ポリ(dl-乳酸グリコール酸共重合体)(PLGA)、及び
(iii)少なくとも1の薬剤;
ただし、少なくとも1の薬剤はペプチド又は蛋白質である、並びに、
前記少なくとも1の薬剤に対して非浸透性であり、上記内側コア表面積の少なくとも50%且つ100%未満を覆う第一ポリマー層;ただし、第一ポリマー層は生理的流体中に不溶である。 - 更に少なくとも1の薬剤を透過する第二ポリマー層を含有する請求項1のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 少なくとも1の薬剤は第二ポリマー層の透過係数が少なくとも1×10-5cm/sである請求項2のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 上記第一ポリマー層は生理的流体中に存在する生物学的酵素及び蛋白質を透過しない請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 上記アセンブリは水透過可能である請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 前記少なくとも1の薬剤は内側コア中へ浸透する水により開裂されるプロドラッグを含有する請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 少なくとも1の薬剤はプロドラッグである請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 上記少なくとも1の薬剤はポリオキシエチレンエーテルへ共役結合された請求項7のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 患者への投与に適切な有効量の薬剤を含有する請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリ。
- 下記ステップを有するドラッグデリバリーアセンブリの製造方法:
内側コアを提供するステップ、但し、上記内側コアはゲルであり、前記ゲルはポリ(dl-乳酸グリコール酸共重合体)(PLGA)及びポリエチレングリコール(PEG)を含有し、前記少なくとも1の薬剤が上記内側コア中に分散され、前記少なくとも1の薬剤がペプチド又は蛋白質である;並びに、
上記内側コアと第一ポリマー層とを組み合わせるステップ、但し、上記第一ポリマー層は少なくとも1の薬剤を透過しないが上記内側コア表面積の少なくとも50%且つ100%未満を覆う。 - それを必要とする患者への薬剤を投与するために適用される請求項1〜3いずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリを含有する医療装置。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載のドラッグデリバリーアセンブリであって、前記少なくとも1の薬剤の、前記アセンブリからの放出速度が、前記内側コア中の前記少なくとも1の薬剤の溶解性によって主に限定される、該アセンブリ。
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