RS60087B1 - Postupci i kompozicije za snižavanje nivoa paratireoidnog hormona - Google Patents

Description

Opis

OSNOV PRONALASKA

Oblast otkrića

[0001] Otkriće se uopšteno odnosi na postupke i kompozicije za snižavanje nivoa paratireoidnih hormona u serumu, na primer kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću. Konkretnije, pronalazak se odnosi na oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihovu kombinaciju, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma.

Kratak opis relevantne tehnologije

[0002] Holekalciferol i ergokalciferol (zajednički označeni kao „vitamin D“) su seko-steroidni prekursori prohormona vitamina D, rastvorljivi u mastima. Metaboliti vitamina D poznati kao 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3(ovde zajednički označeni kao "25-hidroksivitamin D") su steroidni prohormoni hormona vitamina D, rastvorljivi u mastima koji doprinose održavanju normalnih nivoa kalcijuma i fosfora u krvotoku.

[0003] Holekalciferol i ergokalciferol su normalno prisutni u stabilnim, niskim koncentracijama u ljudskoj krvi. Nakon obroka dolazi do malih, ili nikakvih povećanja nivoa vitamina D u krvi, pošto ishrana bez suplemenata ima nizak sadržaj vitamina D, čak i kada sadrži hranu obogaćenu vitaminom D. Skoro sve zalihe vitamina D kod ljudi potiču od obogaćene hrane, izlaganja sunčevoj svetlosti ili dijetetskih suplemenata, pri čemu ovaj poslednji izvor postaje sve važniji. Nakon izlaganja sunčevoj svetlosti, nivoi vitamina D u krvi rastu samo postepeno, ili uopšte ne rastu, pošto se 7-dehidroksiholesterol modifikuje pomoću ultraljubičastog (UV) zračenja do pre-vitamina D3, koji u koži podleže toplotnoj konverziji do holekalciferola tokom perioda od nekoliko dana, pre nego što dospe u cirkulaciju u krvi. Za razliku od toga, suplementi koji su trenutno dostupni, dovode do brzog i izraženog povećanja intraluminalog, krvnog i unutarćelijskog nivoa vitamina D, srazmerno primenjenim nivoima.

[0004] I holekalciferol i ergokalciferol se metabolišu u prohormone enzimima koji su u ljudskom telu pimarno smešteni u jetri. Holekalciferol se metaboliše u prohormon 25-hidroksivitamin D3, a ergokalciferol se metaboliše u dva prohormona, 25-hidroksivitamin D2i 24(S)-hidroksivitamin D2. Holekalciferol i ergokalciferol takođe mogu da se metabolišu u prohormone u nekim ćelijama izvan jetre, kao što su enterociti, enzimima koji su identični ili slični enzimima koji se nalaze u jetri. Povećanje koncentracija bilo kog od prekursora povećava proizvodnju prohormona; slično tome, smanjenje koncentracija prekursora smanjuje proizvodnju hormona. Nagli skokovi nivoa holekalciferola i/ili ergokalciferola u krvi („holekalciferol/ergokalciferol“) mogu privremeno da podignu unutarćelijske koncentracije vitamina D, čime se ubrzava proizvodnja prohormona i povećava koncentracija prohormona unutar ćelija i u krvi. Nagli skokovi nivoa holekalciferola i/ili ergokalciferola u krvi takođe mogu da dovedu do zasićenja enzima koji proizvode prohormone, čime dovode do katabolisanja viška vitamina D ili se on preusmerava u dugoročno skladištenje u masnom tkivu. Vitamin D uskladišten u masnom tkivu manje je dostupan za buduće konverzije u prohormone, usled lokalnog katabolizma. Nagli skokovi intraluminalnih nivoa vitamina D nakon ingestije trenutno dostupnih oralnih suplemenata mogu direktno da povećaju koncentracije vitamina D i prohormona u lokalnim enterocitima, ispoljavajući tako efekte “prvog prolaza” na metabolizam kalcijuma i fosfora u tankom crevu.

[0005] Prohormoni vitamina D se dalje metabolišu u bubrezima u potentne hormone. Prohormon 25-hidroksivitamin D3se metaboliše u hormon 1α,25-dihidroksivitamin D3(ili kalcitriol); slično tome, 25-hidroksivitamin D2i 24(S)-hidroksivitamin D2se metabolišu u hormone poznate kao 1α,25-dihidroksivitamin D2i 1α,24(S)-dihidroksivitamin D2, redom. Proizvodnja ovih hormona od prohormona takođe se odvija izvan bubrega, u ćelijama koje sadrže potrebni enzim(enzime).

[0006] Nagli skokovi koncentracije prohormona u krvi ili unutar ćelija mogu da pospeše prekomernu proizvodnju hormona van bubrega, dovodeći do lokalnih neželjenih efekata na metabolizam kalcijuma i fosfora. Ovakvi nagli skokovi takođe mogu da inhibiraju proizvodnju prohormona od kasnije primenjenog suplementnog vitamina D u jetri, i da pospeše katabolizam i vitamina D i 25-hidroksivitamina D u bubrezima i drugim tkivima.

[0007] Koncentracije hormona vitamina D u krvi u principu ostaju konstantne tokom dana kod zdravih pojedinaca, ali tokom dužih vremenskih perioda mogu značajno da variraju, kao odgovor na sezonske promene izloženosti sunčevoj svetlosti ili produženim promenama unosa vitamina D. Normalno su nivoi holekalciferola, ergokalciferola i tri prohormona vitamina D u krvi takođe konstantni tokom dana, ukoliko je snabdevanje vitaminom D usled izlaganja sunčevoj svetlosti i ishrani bez suplemenata, adekvatno. Nivoi holekalciferola i ergokalciferola u krvi, mogu, međutim, izrazito da se povećaju nakon primene trenutno dostupnih suplemenata vitamina D, naročito u dozama koje u velikoj meri prevazilaze količine neophodne da bi se sprečila deficijencija vitamina D, rahitis ili osteomalacija.

[0008] Hormoni vitamina D imaju esencijalne uloge u ljudskom zdravlju koje su posredovane unutarćelijskim receptorima za vitamin D (VDR). Konkretno, hormoni vitamina D regulišu nivoe kalcijuma u krvi tako što kontrolišu apsorpciju kalcijuma iz hrane u tankom crevu i reapsorpciju kalcijuma u bubrezima. Previsoki nivoi hormona mogu da dovedu do neuobičajeno povišenog kalcijuma u urinu (hiperkalciurija) i krvi (hiperkalcemija), i fosfora u krvi (hiperfosfatemija). Hormoni vitamina D takođe učestvuju u regulaciji ćelijske diferencijacije i rasta, lučenju paratireoidnog hormona (PTH) od strane paratireoidnih žlezdi i u normalnom formiranju i metabolizmu kostiju. Dalje, hormoni vitamina D su neophodni za normalno funkcionisanje mišićnoskeltnog, imunskog i renin-angiotenzinskog sistema. Na osnovu dokumentovanog prisustva unutarćelijskog VDR u skoro svim tkivima ljudi, postulirane su i razjašnjene i brojne druge uloge hormona vitamina D.

[0009] Sekundarni hiperparatireoidizam je poremećaj koji se primarno razvija usled insuficijencije vitamina D. Karakteriše se neuobičajeno povišenim nivoima PTH u krvi i, ukoliko rano otkrivanje i lečenje izostanu, postaje povezan sa hiperplazijom paratireoidne žlezde i konstelacijom metaboličkih bolesti kostiju. Predstavlja uobičajenu komplikaciju hronične bubrežne bolesti (CKD), sa povećanjem učestalosti prilikom napredovanja CKD. Sekundarni hiperparatireoidizam može takođe da se razvije i kod individua sa zdravim bubrezima, usled sredinskih, kulturnih ili dijetetskih faktora koji sprečavaju adekvatno snabdevanje vitaminom D.

[0010] Što se tiče sekundarnog hiperparatireoidizma i njegove pojave uz CKD, tu dolazi do progresivnog gubitka ćelija proksimalnih nefrona, koje predstavljaju primarno mesto sinteze hormona vitamina D (zajedničko ime „1,25-dihidroksivitamin D“) od 25-hidroksivitamina D3i 25-hidroksivitamina D2. Osim toga, gubitak funkcije nefrona dovodi do zadržavanja viška fosfora što snižava aktivnost bubrežne 25-hidroksivitamin D-1α-hidroksilaze, enzima koji katalizuje reakciju kojom se proizvode D hormoni. Ova dva događaja su uzrok niskih nivoa 1,25-dihidroksivitamina D u serumu koji se uobičajeno susreću kod pacijenata sa umerenom do teškom CKD, kada je snabdevanje vitaminom D adekvatno.

[0011] Sniženi nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u serumu uzrokuju povišeno, i na kraju prekomerno, lučenje PTH, direktnim i indirektnim mehanizmima. Hiperparatireoidizam koji usled toga nastaje dovodi do izraženog povećanja metaboličkog prometa u kostima i njegove posledice, bubrežne osteodistrofije, koja može da uključi niz drugih bolesti, kao što su paratireoidna osteodistrofija, osteomalacija, osteoporoza, vanskeletna kalcifikacija i srodni premećaji, npr., bol u kostima, periartikularna inflamacija i Monkebergova skleroza. Sniženi nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u serumu, takođe mogu da izazovu slabost mišića i usporavanje rasta sa deformitetima skeleta (koje se najčešće sreće kod pedijatrijskih pacijenata).

[0012] Nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi se precizno regulišu mehanizmom povratne sprege koji uključuje PTH i hormon vitamina D. PTH stimuliše 1α-hidroksilazu (ili CYP27B1) , a 1,25-dihidroksivitamin D je inhibira. Kada nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi padnu paratireoidne žlezde osete ovu promenu pomoću intraćelijskih receptora za vitamin D i luče PTH. Izlučeni PTH stimuliše ekpresiju bubrežne CYP27B1 i, usled toga povećava proizvodnju hormona vitamina D. Kada nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi opet porastu, paratireoidne žlezde smanjuju dalje lučenje PTH. Kada nivoi PTH u krvi padnu, smanjuje se proizvodnja hormona vitamina D. Povećavanje nivoa 1,25-dihidroksivitamina D u krvi takođe direktno inhibira dalju proizvodnju hormona vitamin D putem CYP27B1.

[0013] Lučenje PTH može da bude neuobičajeno i isuviše suprimirano u situacijama kada koncentracije 1,25-dihidroksivitamina D u krvi postanu prekomerno povišene, što može da se dogodi kod nekih poremećaja kao što su sarkoidoza ili usled bolusnih doza u zamenskim terapijama hormona vitamina D. Prekomerna supresija lučenja PTH može da izazove ili da pogorša poremećaje u homeostazi kalcijuma. Paratireoidne žlezde i bubrežna CYP27B1 su izuzetno osetljive na promene koncentracija hormona vitamina D u krvi tako da se serumski 1,25-dihidroksivitamin D strogo kontroliše, uz fluktuacije naviše ili naniže od manje od 20% tokom bilo kog 24-časovnog perioda. Za razliku od proizvodnje hormona vitamina D u bubrezima, proizvodnja van bubrega ne nalazi se pod preciznom kontrolom putem povratne sprege.

[0014] Na nivoe 1,25-dihidroksivitamina D i supstrata prohormona 25-hidroksivitamina D u krvi, i na njihovu regulaciju, takođe mogu da utiču hormonski analozi vitamina D, kao što su 1αhidroksivitamin D2i 19-nor-1,25 dihidroksivitamin D2.

[0015] Delovanje hormona vitamina D na specifična tkiva zavisi od stepena u kome se oni vezuju za (ili zauzimaju) unutarćelijske VDR u ovim tkivima. Holekalciferol i ergokalciferol imaju afinitete za VDR za koje se procenjuje da su najmanje 100 niži od afiniteta za hormone vitamina D. Usled toga, fiziološke koncentracije holekalciferola i ergokalciferola ispoljavaju malo ili nikakvo biološko dejstvo bez prethodnog metabolisanja do hormona vitamina D. Međutim, suprafiziološki nivoi holekalciferola i ergokalciferola, u opsegu koji je od 10 do 1,000 puta viši od normalnog, može u dovoljnoj meri da zauzme VDR i da ispolji delovanje isto kao i hormoni vitamina D. Slično tome, prohormoni 25-hidroksivitamin D2i 25-hidroksivitamin D3imaju u osnovi identične afinitete za VDR za koje se takođe procenjuje da su najmanje 100 puta niži od niovoa hormona vitamina D.

Usled toga, fiziološke koncentracije 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3ispoljavaju malo ili nikakvo biološko dejstvo bez prethodnog metabolisanja do hormona vitamina D. Međutim, suprafiziološki nivoi 25-hidroksivitamina D2i 25-hidroksivitamina D3, u opsegu koji je od 10 do 1,000 puta viši od normalnog, može u dovoljnoj meri da zauzme VDR i da ispolji delovanje isto kao i hormoni vitamina D.

[0016] Proizvodnja prohormona vitamina D opada kada je zaliha vitamina D nedovoljna, što je slučaj kod stanja kao što su insuficijencija vitamina D ili deficijencija vitamina D (alternativno, hipovitaminoza D). Niska proizvodnja prohormona vitamina D dovodi do niskih nivoa 1,25-dihidroksivitamina D u krvi. Nedovljno snabdevanje vitaminom D se razvija kod individua koje se retko izlažu sunčevoj svetlosti, imaju hronični neadekvatan unos vitamina D, ili pate od stanja koja smanjuju intestinalnu apsorpciju vitamina rastvorljivih u mastima (kao što je vitamin D). Nedavno je objavljeno da većina osoba koje žive u severnim geografskim širinama ima neadekvatno snabdevanje vitaminom D. Ukoliko se ne leči, neadekvatno snabdevanje vitaminom D može da uzrokuje ozbiljne poremećaje kosti, uključujući rahitis i osteomalaciju.

[0017] Institut za medicinu (IOM) Nacionalne akademije nauka došao je do zaključka da se dovoljan unos (AI) vitamina D za zdrave osobe kreće od 200 do 600 IU na dan, u zavisnosti od starosne dobi i pola osobe (videti Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, Vitamine D, and fluoride, Washington, DC: National Academy Press 1997). AI za vitamin D je definisan primarno na osnovu nivoa 25-hidroksivitamina D u serumu koji je dovoljan za prevenciju deficijencije vitamina D, rahitisa ili osteomalacije (ili najmanje 11 ng/mL). IOM je takođe ustanovio Gornji nivo dozvoljenog unosa (UL) za vitamin D od 2,000 IU na dan, na osnovu dokaza da su više doze u vezi sa povećanim rizikom od hiperkalciurije, hiperkalcemije i sa njima povezanim posledicama, uključujući srčane aritmije, iznenadne napade, i generalizovane kalcifikacije krvnih sudova i drugih mekih tkiva.

[0018] Trenutno dostupni oralni suplementi vitamina D su daleko od idealnih kad je u pitanju postizanje i održavanje optimalnih nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi. Ove preparacije uobičajeno sadrže 400 IU do 5,000 IU vitamina D3ili 50,000 IU vitamina D2i formulisane su za brzo ili trenutno oslobađanje u gastrointestinalni trakt. Kada se hronično primenjuju u visokim dozama, kao što je često neophodno za nadomeštanje vitamina D nadomeštanje, ovi proizvodi imaju značajna i često ozbilja ograničenja koja su ukratko navedena u tekstu koji sedi.

[0019] Visoke doze suplemenata vitamina D sa trenutnim osolobađanjem proizvode izražene nagle skokove nivoa vitamina D u krvi čime pospešuju: (a) skladištenje vitamina D u masnom tkivu koje nije poželjno zato što je uskladišteni vitamin D manje dostupan za kasniju konverziju u 25-hidroksivitamin D u jetri; (b) katabolizam vitamina D u jetri, do metabolita koji su manje korisni ili više nisu korisni za podizanje nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi, putem 24- i/ili 26-hidroksilacije; i, (c) prekomernu unutarćelijsku 24- ili 25-hidroksilaciju vitamina D, koja vodi u povećan rizik od hiperkalciurije, hiperkalcemije i hiperfosfatemije.

[0020] Visoke doze suplemenata vitamina D sa trenutnim osolobađanjem takođe proizvode nagle skokove i izrazito visoke nivoe 25-hidroksivitamina D u krvi i unutar ćelija čime pospešuju: (a) prekomernu proizvodnju hormona vitamina D, i dovode do lokalnih poremećaja u homeostazi kalcijuma i fosfora i povećanog rizika od hiperkalciurije, hiperkalcemije i hiperfosfatemije; (b) ubrzan katabolizam i vitamina D i 25-hidroksivitamina D 24-i/ili 26-hidroksilacijom u bubrezima i drugim tkivima; (c) smanjenje proizvodnje prohormona vitamina D u jetri, čime se nepotrebno omera efikasno nadomeštanje insuficijencije ili deficijencije vitamina D; i, (d) lokalne poremećaje u homeostazi kalcijuma i fosfora koja je posredovana direktnim vezivanjem za VDR.

[0021] Uz to, visoke doze suplemenata vitamina D sa trenutnim osolobađanjem proizvode suprafiziološke farmakološke koncentracije vitamina D, npr., u lumenu duodenuma, pospešujući: (a) 25-hidroksilaciju u enterocitima i lokalnu stimulaciju intestinalne apsorpcije kalcijuma i fosfora, što vodi u povećani rizik od hiperkalciurije, hiperkalcemije i hiperfosfatemije; (b) katabolizam vitamina D 24- i/ili 26-hidroksilacijom u lokalnim enterocitima, što dovodi do smanjene sistemske biodostupnosti; i (c) apsorpciju, primarno putem hilomikrona, što vodi do pojačanog katabolizma u jetri.

[0022] Suplementacija vitamina D iznad UL često je neophodna kod nekih pojedinaca; međutim, trenutno dostupni oralni suplementi vitamina D nisu pogodni za održavanje nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi na optimalnim vrednostima imajući u vidu probleme prilikom primene visokih doza jedinjenja vitamina D sa trenutnim osolobađanjem.

[0023] Kod zdravih pojedinaca, koncentracije hormona vitamina D u krvi takođe u principu ostaju konstantne tokom dana, ali mogu značajno da variraju tokom dužih vremenskih perioda, odgovarajući na sezonske promene u izlaganju sunčevoj svetlosti ili produžene izmene unosa vitamina D. Kod zdravih pojedinaca se uobičajeno uočavaju izražene razlike u normalnim nivoima hormona vitamina D, pri čemu neki pojedinci imaju stabilne koncentracije, čak i tako niske kao što je 20 pg/mL, a drugi visoke i do približno 70 pg/mL. Zbog ove širine normalnog opsega, medicinski radnici uz poteškoće tumače izolovana laboratorijska određivanja ukupnog 1,25-dihidroksivitamina D u serumu; vrednost od 25 pg/mL može da predstavlja normalnu vrednost za jednog pojedinca ili relativnu deficijenciju kod drugog.

[0024] Privremeni niski nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi stimulišu paratireoidne žlezde da luče PTH tokom kratkih perioda koji se završavaju kada se ponovo uspostave normalni nivoi hormona vitamina D u krvi. Suprotno tome, hronično niski nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi kontinuirano stimulišu paratireoidne žlezde da luče PTH, što dovodi do poremećaja poznatog kao disorder sekundarni hiperparatireoidizam. Hronično niski nivoi hormona takođe smanjuju intestinalnu apsorpciju kalcijuma, dovodeći do smanjene koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcemija) koja dodatno stimuliše lučenje PTH. Kontinuirano stimulisane paratireoidne žlezde postaju sve više hiperplastične i na kraju razvijaju rezistenciju na regulaciju hormonima vitamina D. Ukoliko rano otkrivanje i lečenje izostanu, sekundarni hiperparatireoidizam progresivno se pojačava, izazivajući metaboličke bolesti kostiju koje dovode do slabljenja, uključujući osteoporozu i bubrežnu osteodistrofiju.

[0025] Hronično niski nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi razvijaju se kada nema dovoljno bubrežne CYP27B1 da proizvede neophodnu zalihu hormona vitamina D, što predstavlja situaciju koja uobičajeno nastaje u CKD. Aktivnost bubrežne CYP27B1 se smanjuje kada stopa glomerularne filtracije (GFR), usled gubitka funkcionalnih nefrona, padne na ispod 60 ml/min/1.73 m2. U finalnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD), kada bubrezi potpuno otkažu i kada hemodijaliza postane neophodna za preživljavanje, bubrežna CYP27B1 se u potpunosti gubi. Eventualno preostala CYP27B1 u velikoj meri je inhibirana povišenim serumskim fosforom (hiperfosfatemija) do koga dovodi nedovoljna bubrežna ekskrecija fosfora iz hrane.

[0026] Hronično niski nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi takođe se razvijaju zbog insuficijencije prohormona vitamina D, pošto proizvodnja hormona u bubrezima ne može da se nastavi bez neophodnih prekursora. Proizvodnja prohormona izrazito opada kada holekalciferola i ergokalciferola nema dovoljno, što je stanje koje se često opisuje izrazima kao što su „insuficijencija vitamina D“, „deficijencija vitamina D“ ili „hipovitaminoza D“. Stoga je merenje nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi postalo metod za praćenje statusa vitamina D koji su zdravstveni radnici prihvatili. Skorašnje studije su potvrdile da dominantna većina CKD pacijenata ima niske nivoe 1,25-dihidroksivitamina D u krvi i da prevalenca insuficijencije i deficijencije vitamina D raste sa napredovanjem CKD.

[0027] Zaključak je da su osobe najosetljivije na razvoj hronično niskih nivoa 1,25-dihidroksivitamina D u krvi, one osobe koje imaju CKD. Većina CKD pacijenata uobičajeno ima snižene nivoe bubrežne CYP27B1 i nedostatak prohormona 25-hidroksivitamina D. Nije iznenađujuće da većina CKD pacijenata razvija sekundarni hiperparatireoidizam. Na žalost, rano otkrivanje i lečenje sekundarnog hiperparatireoidizma kod CKD je retko, o prevenciji da i ne govorimo.

[0028] Američka nacionalna fondacija za bubreg (NKF) usmerila je pažnju medicinske zajednice na neophodnost ranog otkrivanja i lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma izdanjem Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease [Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003] i, nakon toga, publikacijom Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKDMBD) [Kidney International Suppl. 113:S1-130, 2009]. Od ove dve publikacije sa smernicama, prva je lekarima ponudila najdetaljnije smernice. K/DOQI Smernice identifikovale su hronično niske nivoe 1,25-dihidroksivitamina D u krvi kao primarnu etiologiju sekundarnog hiperparatireoidizma i preporučile redovan skrining na povišene nivoe PTH u krvi za CDK stadijume 3 do 5, u odnosu na ciljne opsege PTH, specifične za svaki stadijum, što za stadijum 3 iznosi 35-70 pg/mL (ekvivalent 3.85-7.7 pmol/L), za stadijum 4 iznosi 70-110 pg/mL (ekvivalent 7.7-12.1 pmol/L), i za stadijum 5 iznosi 150-300 pg/mL (ekvivalent 16.5-33.0 pmol/L) (definisano u K/DOQI smernici br. 1). U slučaju da skrining pokaže da je iPTH vrednost iznad ciljnih opsega za CKD stadijume 3 i 4, Smernice su preporučile nakadnu evaluaciju ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D, kako bi se detektovao mogući insuficijencija ili deficijencija vitamina D. Ako se uoči 25-hidroksivitamin D ispod 30 ng/mL, preporučena intervencija je bila terapija nadomeštanja oralnom primenom ergokalciferola. Ako se uoči 25-hidroksivitamin D iznad 30 ng/mL, preporučena intervencija je bila terapija nadomeštanja hormona vitamina D poznatim oralnim ili intravenskim hormonima vitamina D ili analozima. Smernice nisu preporučile istovremenu primenu terapija nadomeštanja vitamina D i hormona vitamina D, što je u skladu sa obaveznim upozorenjima koje Administracija za hranu i lekove navodi u uputstvima za upotrebu u pakovanjima proizvoda za nadomeštanje hormona vitamina D.

[0029] Smernice NKF K/DOQI definisale su suficijenciju vitamina D kao serumske nivoe 25-hidroksivitamina D ≥ 30 ng/mL. Preporučena terapija nadomeštanje vitamina D za pacijente sa „insuficijencijom vitamina D“ koji se definiše kao ukupni serumski 25-hidroksivitamin D od 16-30 ng/mL, bila je 50,000 IU mesečno oralnog vitamina D2tokom 6 meseci, primenjeno ili u vidu jedne mesečne doze ili u podeljenim dozama od približno 1,600 IU na dan. Preporučena terapija nadomeštanja za pacijente sa „deficijencijom vitamina D“ bila je agresivnija: za „blagu“ deficijenciju, koja se definiše kao ukupni serumski 25-hidroksivitamin D od 5-15 ng/mL, Smernice su preporučivale 50,000 IU nedeljno oralnog vitamina D2tokom 4 nedelje, a zatim 50,000 IU mesečno tokom narednih 5 meseci; za „tešku“ deficijenciju koja se definiše kao serumski 25-hidroksivitamin D ispod 5 ng/mL, Smernice su preporučile 50,000 IU/nedeljno oralnog vitamina D2tokom 12 nedelja, a zatim 50,000 IU/mesečno tokom naredna meseca. Doze od 50,000 IU nedeljno su približno ekvivalentne dozi od 7,000 IU dnevno.

[0030] US 2009/176748 opisuje stabilnu formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem za oralno doziranje jedinjenja vitamina D. Formulacija se priprema inkorporisanjem jednog ili više jedinjenja vitamina D u čvrstu ili polučvrstu smešu voštanih materijala. Opisano je da se oralni oblici doze pripremaju stapanjem putem topljenja komponenti opisanih u tom dokumentu i punjenjem želatinskih kapsula formulacijom.

SAŽETAK

[0031] Pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihovu kombinaciju, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma, pri čemu postupak sadrži oralnu primenu, kod pacijenta koji je čovek i koji pati od sekundarnog hiperparatireoidizma, efikasne količine oblika doze koja obezbeđuje porast ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 7 ng/ml i ne više od 30 ng/ml u toku prva 24 sata nakon pomenute primene i smanjuje nivo intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH) u serumu pacijenta za najmanje 10% u odnosu na osnovnu vrednost, pri čemu se navedena primena izvodi sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana, i pri čemu se koncentracija 25-hidroksivitamin D u serumu testira pomoću ekstrakcije u čvrstoj fazi (SPE) sa tečnom hromatografijom visokog učinka, uz tandemsku detekciju masenom spektrometrijom (LC-MS/MS).

[0032] Predmetni prikaz takođe opisuje, ali ne traži zaštitu za, postupke i kompozicije. Stručnjak će razumeti da su opisani postupci i kompozicije relevantni za, i pomažu u razumevanju, oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma kao što je obezbeđen predmetnim pronalaskom za koji se traži zaštita.

[0033] Izborno, količina primenjenog oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem je efikasna u obezbeđivanju povećanja ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 8 ng/ml i ne više od 16 ng/ml tokom prva 24 sata nakon doziranja. Izborno, količina primenjenog oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem je efikasna u obezbeđivanju povećanja ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 10 ng/ml i ne više od 14 ng/ml tokom prva 24 sata nakon doziranja.

[0034] Izborno, ukupni serumski 25-hidroksivitamin D pacijenta može da se poveća do najmanje 30 ng/ml.

[0035] Izborno, nivo iPTH kod pacijenta može da se snizi za najmanje 15% u poređenju sa osnovnom vrednošću.

[0036] Izborno, nivo iPTH kod pacijenta ostaje snižen tokom najmanje 48 sati.

[0037] Izborno, nivo iPTH kod pacijenta ostaje snižen tokom najmanje 7 dana.

[0038] U skladu sa predmetnim pronalaskom, korak primene se izvodi sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana. Izborno, učestalost je jednom nedeljno. Izborno, učestalost je jednom mesečno.

[0039] Izborno, biološki dostupna količina primenjenog 25-hidroksivitamina D je veća od 45 µg, izborno, u opsegu od 70 do 110 µg.

[0040] Izborno, pacijent pati od hiperparatireoidizma, sekundarnog u odnosu na hroničnu bubrežnu bolest (CKD). Izborno, CKD je CKD u stadijumu 2, stadijumu 3, stadijumu 4 ili stadijumu 5. Izborno CDK je u stadijumu 3 u stadijumu 4.

[0041] Izborno, količina primenjenog oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem može da bude dodatno efikasna tako da obezbedi povećanje ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D od više od 3 pg/ml i, dodatno, manje od 10 pg/ml u toku prva 24 sata nakon doziranja. Izborno, povećanje ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D može da bude najmanje 7 pg/ml i, dodatno, može da bude manje od 10 pg/ml u toku prvih 48 sati nakon doziranja.

[0042] Izborno, Tmaxukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D nakon koraka primene, može da iznosi najmanje 4 sata. Izborno, Tmaxukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D nakon koraka primene, može da iznosi najmanje 12 sati.

[0043] Izborno, pacijent može da bude neko ko takođe pati od insuficijencije ili deficijencije vitamina D, što se definiše kao ukupni serumski 25-hidroksivitamin D od manje od 30 ng/ml.

[0044] Izborno, oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem može da uključuje, da se sastoji od, ili da se sastoji u osnovi od, 25-hidroksivitamina D3.

[0045] Poželjni koraci, poželjne komponente, njihovi poželjni opsezi u kompoziciji, i poželjne kombinacije prethodno navedenog, mogu da se izaberu iz različitih, ovde opisanih primera.

[0046] Dodatni aspekti i prednosti biće očigledni prosečnim stručnjacima u oblasti iz pregleda detaljnog opisa koji sledi, kada se razmatra zajedno sa crtežima.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0047] U cilju dodatnog olakšanog razumevanja predmetnog pronalaska, ovde je dodat 31 crtež.

Slike 1 do 8 prikazuju grafikon promene nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu tokom prva 24 sata nakon primene u grupama ispitanika kod kojih su primenjene oralne doze formulacije uključujući 25-hidroksivitamin D3u skladu sa primerom 1.

Pored toga, slika 1 prikazuje preklapanje uporednih podataka za formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.

Slike 9 do 11 prikazuju grafikone promene nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu tokom trajanja studije za primer 1 za formulaciju sa kontrolisanim oslobađanjem u grupi 7, formulaciju sa trenutnim oslobađanjem prema prethodnom stanju tehnike u grupi 9, i intravensku primenu u grupi 10.

Slika 12 prikazuje grafikon preklopljenih podataka sa slike 9 i slike 10 za grupe 7 i 9, redom, u primeru 1.

Slike 13 do 18 prikazuju farmakokinetički profile srednje vrednosti za minijaturnu svinju kojoj je data doza oralne formulacije 25-hidroksivitamina D3sa modifikovanim i trenutnim oslobađanjem, prema primeru 2. Slika 19 prikazuje poređenje farmakokinetičkih profila za MR i IR formulacije od 250 µg 25-hidroksivitamina D3u skladu sa primerom 2.

Slika 20 prikazuje profile nekorigovane srednje vrednosti koncentracije 25-hidroksivitamina D3u serumu nasuprot vremenskim profilima, za grupe 1 do 3 minijaturnih svinja nakon primene 25-hidroksivitamina D3prema primeru 3.

Slike 21 do 23 prikazuju profile korigovane srednje vrednosti koncentracije 25-hidroksivitamina D3u serumu nasuprot vremena, za grupe 1 do 3 minijaturnih svinja nakon primene 25-hidroksivitamina D3prema primeru 3.

Slika 24 prikazuje srednju vrednost promene nivoa paratireoidnog hormona za životinje grupe 1 od pre davanja doze do dana 21, i slika 25 prikazuje srednju vrednost promene nivoa paratireoidnog hormona za životinje grupe 2 od pre davanja doze do dana 21, iz primera 3.

Slika 26 prikazuje srednja vrednost koncentracije 25-hidroksivitamina D3u serumu nasuprot vremenskim profilima za grupe 1 do 5 pasa Beagle rase kod kojih su primenjene kapsule sa modifikovanim osobađanjem 25-hidroksivitamina D3u skladu sa primerom 4.

Slika 27 prikazuje profil oslobađanja pri rastvaranju za kapsule od 250 µg u skladu sa primerom 2, koje su pokazale prosečno oslobađanje od oko 72% 25-hidroksivitamina D3na 24 sata.

Slika 28 prikazuje grafikon promene nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu tokom 96 sati kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 i 4, i insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je intravenski primenjena jedna doza od oko 450 µg (konkretno, 448 µg) 25-hidroksivitamina D3(N = 8) ili je oralno primenjena pojedinačna doza od 450 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano (N=8) ili je oralno primenjena pojedinačna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kao što je ovde opisano (N=8). Oralno primenjene doze 25-hidroksivitamina D3sa kontrolisanim oslobađanjem postepeno su povećavale nivoe serumskog 25-hidroksivitamina D3, održavale ovo povećanje tokom 96 sati, i omogućavale da se izbegne nagli skok nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu.

Slika 29 prikazuje grafikon promene nivoa 1,25-hidroksivitamina D3u serumu tokom 96 sati, kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 i 4 i sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je intravenski primenjena jedna doza od oko 450 µg (konkretno, 448 µg) 25-hidroksivitamina D3(N = 8) ili je oralno primenjena pojedinačna doza od 450 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano (N=8) ili je oralno primenjena pojedinačna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kao što je ovde opisano (N=8). Oralno primenjene doze 25-hidroksivitamina D3sa kontrolisanim oslobađanjem postepeno su povećavale nivoe serumskog 1,25-hidroksivitamina D3, održavale ovo povećanje tokom 96 sati, i omogućavale da se izbegne nagli skok nivoa 1,25-hidroksivitamina D3u serumu. Oralno primenjene doze koje imaju 900 µg 25-hidroksivitamina D3povećavale su nivoe serumskog 1,25-hidroksivitamina D3u većoj meri nego oralno primenjena doza koja sadrži 450 µg 25-hidroksivitamina D3, koja je povećavala 1,25-hidroksivitamin D3za samo oko 2.5 pg/mL.

Slika 30 prikazuje srednju vrednost % promene nivoa paratireoidnog hormona kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 i 4 i sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je oralno primenjena pojedinačna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kako je ovde opisano (N=8), ili je intravenski primenjena jedna doza od oko 450 µg (448 µg) 25-hidroksivitamina D3(N = 8). Oralno primenjena pojedinačna doza 25-hidroksivitamina D3izazivala je trenutno i produženo i sniženje srednje vrednosti iPTH u plazmi, koje je dostiglo maksimalnu vrednost od približno 65% vrednosti koja je postignuta nakon intravenske primene, dok je intravenski primenjena pojedinačna doza 25-hidroksivitamina D3ili minimalan ili nikakav efekat na iPTH u plazmi. Uprkos višim nivoima 25-hidroksivitamina D3i 1,25-hidroksivitamina D3kod subjekta kod kojih je intravenski primenjen 25-hidroksivitamin D3, kod subjekta kod kojih je oralno primenjen 25-hidroksivitamin D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kako je ovde opisano, dolazilo je do većih srednjih vrednosti snižavanja iPTH.

Slika 31 prikazuje srednju vrednost % promene nivoa iPTH kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 i 4 i sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je oralno primenjena jedna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kako je ovde opisano (N=8), 450 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kako je ovde opisano (N=8), ili je intravenski primenjena jedna doza od oko 450 µg (448 µg) 25-hidroksivitamina D3(N = 8). Nivoi serumskog kalcijuma ostali su u normalnom opsegu tokom trajanja studija, što je prikazano na slikama 28 do 31. Pored toga, nisu zabeleženi nikakvi ozbiljni neželjeni događaji. Formulacija doze sa modifikovanim oslobađanjem korišćena u studijama na osnovu kojih su dobijeni podaci prikazani na slikama 28 do 31 bila je ista kao i formulacija 7 u tabeli 2 u ovom dokumentu, sa sledećim izuzecima: (1) korišćena je biljna kapsula umesto želatinske kapsule; (2) sadržaj čvrstog parafina je smanjen na 20%; i (3) sadržaj tečnog parafina (lako mineralno ulje) je povećan na 30%. Količina 25-hidroksivitamina D3po kapsuli iznosila je 90 µg. Procenjeno je da biološka dostupnost iznosi oko 7%, mereno tokom prva 24 sata posle davanja doze.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0048] Predmetni pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihovu kombinaciju, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma. Kompozicija (oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem) za upotrebu prema pronalasku je definisan u patentnom zahtevu 1.

[0049] Iako su kompozicija za upotrebu za koju se ovim dokumentom traži zaštita, i ovde opisane srodne kompozicije i postupci, podložni primerima izvođenja u različitim oblicima, opis koji sledi uključuje različite primere izvođenja, uz razumevanje da je prikaz ilustrativan, i da nije namera da on ograniči pronalazak na ovde opisane primere izvođenja. Stručnjak u oblasti će razumeti da ovde opisani različiti primeri izvođenja nisu ekskluzivni, tako da se karakteristike jednog primera izvođenja mogu izborno kombinovati sa karakteristikama drugog primera izvođenja, i da je predviđena upotreba ovih kombinacija u postupcima i kompozicijama predmetnog prikaza. Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima.

[0050] Kako se ovde koristi, predviđeno je da se izraz „toksičnost vitamina D“ odnosi na sporedne efekte od kojih se pati zbog prekomerno povišenih nivoa vitamina D u krvi, uključujući jedno ili više, od mučnine, povraćanja, poliurije, hiperkalciurije, hiperkalcemije i hiperfosfatemije.

[0051] „Insuficijencija i deficijencija vitamin D“ se uopšteno definišu kao stanje u kome su nivoi 25-hidroksivitamina D u serumu ispod 30 ng/mL (videti smernice u publikaciji National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis.42:S1-S202 (2003)).

[0052] Kako se ovde koristi izraz "hiperkalcemija" odnosi se na stanje kod pacijenta kod koga su nivoi kalcijuma u serumu iznad 10.2 mg/dL. Normalni korigovani nivoi kalcijuma u serumu za čoveka iznose između oko 8.6 i 10.2 mg/dL.

[0053] Kako se ovde koristi, izraz "hiperfosfatemija" odnosi se na stanje kod pacijenta koji ima normalnu funkciju bubrega ili CKD stadijuma 3-4, pri čemu pacijent ima nivoe fosfora u serumu iznad 4.6 mg/dL. Kod pacijenta koji ima CKD stadijuma 5, do hiperfosfatemije dolazi kada pacijent ima serumske nivoe iznad 5.5 mg/dL. Normalne vrednosti za serumski fosfor kod čoveka iznose 2.5-4.5 mg/dL.

[0054] Kako se ovde koristi, izraz „preterano suprimiranje iPTH u plazmi“ odnosi se na stanje kod pacijenta koji ima normalnu funkciju bubrega ili CKD stadijuma 1-3, pri čemu pacijent ima nivoe iPTH u plazmi ispod 15 pg/mL. Kod pacijenta koji ima CKD stadijuma 4, do preteranog suprimiranja iPTH u plazmi dolazi kada pcijent ima nivoe iPTH u plazmi ispod 30 pg/mL. Kod pacijenta koji ima CKD stadijuma 5, do preteranog suprimiranja iPTH u plazmi dolazi kada pcijent ima nivoe iPTH u plazmi ispod 100 pg/mL.

[0055] Kako se ovde koristi, izraz „zamenska terapija hormona vitamina D“ odnosi se na primenu kod pacijenta efikasne količine aktivnog hormona vitamina D, kao što je 1,25-dihidroksivitamin D3i/ili 1,25-dihidroksivitamin D2, izborno zajedno sa drugim metabolitima i analozima vitamina D, ili primenu drugih metabolita i analoga vitamina D, koji u značajnoj meri mogu da zauzmu intraćelijske VDR.

[0056] Izraz „u značajnoj meri konstantan“ kada se odnosi na nivoe prohormona 25-hidroksivitamina D u serumu ili krvi, znači da profil oslobađanja bilo koje formulacije primenjene kao što je detaljno opisano u tekstu koji sledi, ne bi trebalo da uključuje prolaznePRIVREMENA povećanja ukupnih nivoa 1,25-dihidroksivitamina D u serumu ili u krvi, koja su veća od približno 3 ng/mL u toku 3 sata nakon primene jedinične doze, izborno ne veća od oko 4 ng/ml u prva 4 sata, ili oko 4.4 ng/ml u prva 4 sata, ili ne veća od oko 5 ng/ml u prva 4 sata, ili oko 6 ng/ml u prva 4 sata nakon primene jedinične doze. Izraz „u značajnoj meri konstantan“ kada se odnosi na nivoe aktivnog hormona vitamina D u serumu ili krvi, poželjno znači da profil oslobađanja formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem ne bi trebalo da uključuje povećanja ukupnih nivoa 1,25-dihidroksivitamina D bilo u serumu ili u krvi, veća od 10 pg/ml nakon primene jedinične doze, izborno ne veća od 8 pg/mL, izborno tokom perioda od prva 4 sata, prvih 5 sati, 6 sati, 7 sati, 8 sati, 9 sati, ili 10 sati nakon davanja doze.

[0057] Kako se ovde koriste, izrazi „kontrolisano oslobađanje“, „produženo oslobađanje“, „modifikovano oslobađanje“ koriste se naizmenično. Ovi oblici doze oslobađaju primenjeno jedinjenje vitamina D na način koji odstupa od trenutnog oslobađanja. Formulacija sa produženim oslobađanjem oslobađa 25-hidroksivitamin D iz formulacija tokom vremena, tako da se različiti nivoi apsorbuju u gastrointestinalnom traktu. Na primer, oslobađanje jedinjenja 25-hidroksivitamina D poželjno će se odvijati takvom brzinom da će se nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u serumu ili u krvi održavati ili biti povišeni, u odnosu na nivoe pre davanja doze tokom produženog vremenskog perioda, npr.24, 48, ili 96 sati, ili čak i duže. Ovi zrazi izborno takođe uključuju svojstva odloženog oslobađanja. Na primer, vrste formulacija sa odloženim, produženim oslobađanjem mogu da uključuju oblogu kao što je gastrorezistentna obloga tako da formulacija u velikoj meri oslobađa 25-hidroksivitamin D u crevima, ili u relativno specifičnom delu creva, pre nego u želucu.

[0058] „Suprafiziološki“, kada se odnosi na intraluminalne, intraćelijske i nivoe vitamina D u krvi, odnosi se na ukupnu koncentraciju jedinjenja vitamina D koja je izraženo viša od nivoa koji su u principu stabilni, a koji se uočavaju kod subjekta, životinje ili pacijenta koji je čovek i kod koga je vitamin D nadomeštan, tokom bilo kog 24-časovnog perioda, putem laboratorijskog merenja, u slučaju kada je suplementiranje vitaminom D prestalo pre najmanje 30 dana. „Neželjeni suprafiziološki skok“ odnosi se na lokalnu ili serumsku koncentraciju jedinjenja vitamina D koja pokreće neželjene efekte kao što je prekomerna proizvodnja hormona izvan bubrega, koja dovodi do lokalnih neželjenih efekata na metabolizam kalcijuma i fosfora, inhibiciju 25-hidroksilacije vitamina D u jetri, povišenog katabolizma i vitamina D i 25-hidroksivitamina D, hiperkalciurije, hiperkalcemije i/ili hiperfosfatemije, sa mogućim kardiovaskularnim posledicama.

[0059] Kako se ovde koristi, izraz „hiperparatireoidizam“ odnosi se na primarni hiperparatireoidizam, sekundarni hiperparatireoidizam i hiperparatireoidizam sekundaran u odnosu na hroničnu bolest bubrega (stadijuma 3, stadijuma 4, ili stadijuma 5).

[0060] Izraz „subjekt“ kako se ovde koristi, u principu uključuje ljude, sisare, (npr., pse, mačke, glodare, ovce, konje, krave, koze), veterinarske životinje i životinje iz zooloških vrtova.

[0061] Takođe se specifično podrazumeva da svaka ovde navedena brojčana vrednost, uključuje sve vrednosti, od niže do više, tj. potrebno je smatrati da su sve moguće kombinacije brojčanih vrednosti između najniže i najviše nabrojane vrednosti izričito navedene u ovoj patentnoj prijavi. Na primer, ako je opseg koncentracije ili opseg korisnog efekta naveden kao 1% do 50%, misli se da su vrednosti kao 2% do 40%, 10% do 30%, ili 1% do 3%, itd., izričito nabrojane u ovoj specifikaciji. Ovo su samo primeri onoga na šta se konkretno misli.

[0062] Primena 25-hidroksivitamina D3u oralnoj formulaciji sa trenutnim oslobađanjem isprobana je kao alternativni postupak za suplementaciju vitamina D. Ovaj pristup, koji je potom napušten, dovodio je do problema, kao i suplementi vitamina D koji su trenutno u upotrebi. Konkretno, on je dovodio do skokova ili izrazito visokih nivoa 25-hidroksivitamina D u krvi i u ćelijama. Bez namere za ograničavanjem bilo kojom određenom teorijom, veruje se da skokovi ili izrazito visoki nivoi 25-hidroksivitamina D u krvi i u ćelijama pospešuju (a) kompetitivno izmeštanje hormona vitamina D sa serumskog vezujućeg proteina vitamina D (DBP) i prekomernu dostavu izmeštenih hormona u tkiva koja sadrže VDR, i (b) privremenu prekomernu proizvodnju hormona vitamina D u bubrezima i izvan njih, što je zajedno vodi do lokalnih poremećaja metabolizma kalcijuma i fosfora. Osim toga, veruje se da ovi skokovi u nivoima 25-hidroksivitamina D u krvi pospešuju katabolizam i vitamina D i 25-hidroksivitamina D putem 24-i/ili 26-hidroksilacija u bubrezima i drugim tkivima, do smanjenje proizvodnje prohormona vitamina D u jetri, nepotrebno ometajući nadomeštanje insuficijencije ili deficijencije vitamina D, i, dodatnih lokalnih poremećaja homeostaze kalcijuma i fosfora, što je posredovano direktnim vezivanjem za VDR. Važno je reći da se veruje da trenutno oslobađanje 25-hidroksivitamina D3pospešuje intestinalnu apsorpciju putem mehanizma koji u velikoj meri uključuje njegov transport u jetru u hilomikronima, radije nego u obliku vezanom za serumski DBP. Veruje se da isporuka 25-hidroksivitamina D do jetre putem hilomikrona značajno povećava verovatnoću njegovog katabolizma.

[0063] U jednom primeru izvođenja, oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma prema predmetnom pronalasku je čvrsta ili polu-čvrsta, voštana farmaceutska formulacija za kontrolisano oslobađanje 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, u gastrointestinalni trakt subjekta koji formulaciju proguta. Formulacija prema ovom primeru izvođenja uključuje voštano nosačko sredstvo za kontrolisano oslobađanje; lipoidno sredstvo; uljni vehikulum za 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije; i 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije. Formulacija prema ovom primeru izvođenja obezbeđuje kontrolisano oslobađanje 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, kao što su ovde inkorporirane. Formulacija može da bude bez ili suštinski bez sredstava za raspadanje.

[0064] Voštani nosač sa kontrolisanim oslobađanjem obezbeđuje formulaciju koja je čvrsta ili, alternativno, polu-čvrsta na sobnoj temperaturi. Formulacija može da bude čvrsta, polu-čvrsta ili tečna na temperaturi tela. U jednom primeru izvođenja, formulacija će biti polu-čvrsta na temperaturi tela. U drugom primeru izvođenja, formulacija će biti tečna na temperaturi tela. U drugom primeru izvođenja, formulacija će biti čvrsta na temperaturi tela. Primeri nosača koji su pogodni za upotrebu uključuju voskove, kao što je sintetički vosak, mikrokristalni vosak, parafinski vosak, karnauba vosak, i pčelinji vosak; polietoksilovane derivate ricinusovog ulja, hidrogenisana biljna ulja, gliceril mono-, di- ili tribehenate; alkohole dugog lanca, kao što su stearil alkohol, cetil alkohol, i polietilen glikol; i smeše bilo čega od prethodno navedenog. Poželjne su nesvarljive voštane supstance kao što je čvrsti parafinski vosak.

[0065] Voštani nosač je poželjno prisutan u količini većoj od oko 5 % formulacije, na bazi ukupne težine formulacije, isključujući bilo kakve dodatne obloge ili omotače (tež. %). Na primer, voštani nosač može da sadrži više od 5 tež. % formulacije, više od 10 tež. % formulacije, više od 15 tež. % formulacije, više od 20 tež. % formulacije, i više od 25 tež. % formulacije. Voštani nosač je poželjno prisutan u količini manjoj od 50 tež. %, manjoj od 40 tež. %, manjoj od 35 tež. %, ili manjoj od 30 tež.%. Pogodni opsezi uključuju 5 tež. % do 35 tež. %, 15 tež. % do 35 tež. % i 20 do 30 tež. %. Primeri uključuju 15 tež. %, 16 tež. %, 17 tež. %, 18 tež. %, 19 tež. %, 20 tež. %, 21 tež. %, 22 tež. %, 23 tež. %, 24 tež. %, 25 tež. %, 26 tež. %, 27 tež. %, 28 tež. %, 29 tež. %, i 30 tež. %.

[0066] Lipoidno sredstvo obezbeđuje oslobađanje 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, iz formulacije u gastrointestinalni trakt subjekta koji se leči. Bez namere ograničavanja bilo kojom konkretnom teorijom funkcionisanja, veruje se da lipoidno sredstvo može da služi jednoj ili više poželjnih funkcija kao što je obrazovanje mikro-emulzije uljnog vehikuluma u gastrointestinalnom fluidu; obezbeđivanje produženog zadržavanja u želucu, na primer, zahvaljujući svojstvima bioadhezije, tako da formulacija interaguje sa mukoznim slojem želuca i/ili tankog creva; i pojačavanjem apsorpcije 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije. Međutim, bez obzira na mehanizam delovanja, pronalazak nije ograničen ni jednim konkretnim načinom funkcinisanja.

[0067] Komponente lipoidnog sredstva su poželjno amfifili, kod kojih molekul ili jon sadrži i hidrofilne i lipofilne delove. Ove komponente mogu da se definišu brojčanom vrednošću koja se zasniva na Sistemu ravnoteže hidrofil/lipofil („HLB sistem“). HLB skala je brojčana skala, koja se proteže 0 do približno 20, gde niži brojevi označavaju lipofilnije i hidrofobnije supstance, a viši brojevi označavaju hidrofilnije i lipofobnije supstance. Afinitet nekog jedinjenja za vodu, ili za uljnu supstancu se određuje, i HLB vrednost mu se eksperimantalno dodeljuje. HLB hidrofobnog nosača koji se ovde koristi poželjno će biti u opsegu od oko 13 do oko18.

[0068] Niz farmaceutski prihvatljivih lipoidnih sredstava može da bude inkorporirano u formulaciju. Količina lipoidnog sredstva koja je prisutna u formulaciji poželjno iznosi najmanje 5 tež. %, najmanje 15 tež. %, najmanje 35 tež. %, najmanje 40 tež. % ili najmanje 45 tež. %. Pogodni opsezi uključuju oko 5 tež. % do oko 60 tež. %, oko 20 tež. % do oko 60 tež. % i oko 40

tež. % do oko 50 tež. %.

[0069] U jednom primeru izvođenja, lipoidno sredstvo je lipofilni emulgator koji ima HLB od manje od 7 i sadrži ČLANA koji je odabran iz grupe koja se sastoji od mešanih monoglicerida masnih kiselina; mešanih diglicerida masnih kiselina; smeša mono- i diglicerida masnih kiselina; lipofilnih estara poliglicerola; estara glicerola, uključujući gliceril monooleat, gliceril dioleat, gliceril monostearat, gliceril distearat, gliceril monopalmitat, i gliceril dipalmitat; gliceril-lakto estara masnih kiselina; propilen glikol estara, uključujući propilen glikol monopalmitat, propilen glikol monostearat, i propilen glikol monooleat; sorbitan estara uključujući sorbitan monostearat, sorbitan seskvioleat; masnih kiselina i njihovih sapuna uključujući stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu i oleinsku kiselinu; i njihove smeše, gliceril monooleat, gliceril dioleat, gliceril monostearat, gliceril distearat, gliceril monopalmitat, i gliceril dipalmitat; gliceril-lakto estre masnih kiselina; propilen glikol estre uključujući propilen glikol monopalmitat, propilen glikol monostearat, i propilen glikol monooleat; sorbitan estre uključujući sorbitan monostearat, sorbitan seskvioleat; masne kiseline i njihove sapune uključujući stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu i oleinsku kiselina; i njihove smeše.

[0070] Poželjno lipoidno sredstvo je odabrano od glicerida i njihovih derivata. Poželjni gliceridi su odabrani iz grupe koja se sastoji od glicerida srednjeg ili dugog lanca, kaprilokaproil makrogolglicerida, i njihovih smeša.

[0071] Poželjni gliceridi srednjeg lanca uključuju, ali nisu ograničeni na, monogliceride srednjeg lanca, digliceride srednjeg lanca, kaprilne/kaprinske triglicerid, gliceril monolaurat, gliceril monostearat, kaprilne/kaprinske gliceridi, glicerilmonokaprilat, gliceril monodikaprilat, kaprilne/kaprinske linoleinska triglicerid, i kaprilne/kaprinske /succinic triglicerid.

[0072] Za pravljenje formulacija su poželjni monogliceridi koji imaju nisku tačku topljenja. Poželjni monogliceridi uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceril monostearat, gliceril monopalmitat, gliceril monooleat, gliceril monokaprilat, gliceril monokaprat, gliceril monolaurat, itd., poželjno gliceril monostearat (GMS). GMS je prirodno sredstvo za emulgaciju. Rastvorljiv je u ulju, ali je slabo rastvorljiv u vodi. GMS ima HLB vrednost od 3.8. Drugi poželjni monoglicerid je gliceril monooleat (GMO). GMO je takođe prirodno sredstvo za emulgaciju; rastvorljiv je u ulju, ali je slabo rastvorljiv u vodi, i ima HLB vrednost od 3.8.

[0073] U drugom primeru izvođenja, glicerid je pojačavač apsorpcije izabran od kaprilokaproil makrogolglicerida. Kaprilokaproil makrogolgliceridi koji mogu da se koriste, uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikozilovane gliceride, koji su poznati i kao poliglikozilovani gliceridi ili PEGilovani gliceridi. PEGilovani gliceridi koji mogu da se koriste u kompozicii uključuju, ali nisu ograničeni na, smeše monoglicerida, diglicerida, i triglicerida i monoestre i diestre polietilen glikola, polietilen glikozilovane gliceride badema, polietilen glikozilovane gliceride kukuruza, i polietilen glikozilovani kaprilni/kaprinski triglicerid. Pojačavač apsorpcije poželjno ima HLB vrednost od 13 do 18, poželjnije 13 do 15.

[0074] Jedan poželjan pojačavač apsorpcije poznat je na tržištu pod imenom GELUCIRE, i komercijalno je dostupan od Gattefossé Corporation, Paramus, New Jersey, SAD. GELUCIRE je dobro poznati ekscipijens koji predstavlja porodicu estara masnih kiselina i glicerola i PEG estara, koji su poznati i kao poliglikozilovani gliceridi. GELUCIRE se koristi u različitim aplikacijama uključujući pripremu farmaceutskih kompozicija sa produženim oslobađanjem. GELUCIRE jedinjenja su inertni, polučvrsti voštani materijali koji su amfifilni i dostupni u varijantama sa različitim fizičkim karakteristikama kao što su tačka topljenja i/ili HLB vrednosti, i rastvorljivosti u različitim rastvaračima. Oni su u prirodi površinski aktivni i disperguju ili solubilizuju u vodenim medijumima, obrazujući micele, mikroskopske globule ili vezikule. Identifikuju se po svojoj tački topljenja/HLB vrednosti. Tačka topljenja se izražava u stepenim Celzijusa. Jedan ili smeša različitih kategorija GELUCIRE ekscipijenasa može da se odabere kako bi se postigle željene karakteristike tačke topljenja i/ili HLB vrednosti. Poželjna GELUCIRE kompozicija je GELUCIRE 44/14, polučvrsti voštani materijal sa tačkom topljenja od 44 °C i HLB od 14.

[0075] Drugi poželjni pojačavač apsorpcije poliglikolizilovanog glicerida je kaprilokaproil makrogol-8-glicerid (CAS br. 85536-07-8 i 84963-88-2). Ovo je smeša mono-, di-i triestara glicerola i PEG 400 sa kiselinama srednjeg lanca (C8-C10) koju prodaje, na primer, firma Gattefossé Corporation, Paramus, New Jersey, SAD, pod tržišnim imenom LABRASOL. LABRASOL ima HLB vrednost od 14 i ima sledeću kompoziciju po težini: C8-C10

monogliceridi približno 4%; C8-C10digliceridi približno 17%; C8-C10trigliceridi približno 6%;

PEG 400 C8-C10monoestri približno 14%; PEG 400 C8-C10diestri približno 36%; slobodni PEG 400 približno 20%; slobodni glicerol približno 3%.

[0076] Poželjno, lipoidno sredstvo uključuje smešu lipofilnog emulgatora koji ima HLB od manje od 7 i pojačavača apsorpcije koji poželjno ima HLB vrednost od 13 do 18. Lipofilni emulgator je poželjno prisutan u količini koja se nalazi u opsegu od oko 20 tež. % do oko 50 tež. %, poželjno oko 30 tež. % do oko 40 tež., a pojačavač apsorpcije je poželjno prisutan u količini od oko 5 do oko 20 tež. %, poželjno oko 8 do oko15 tež. %.

[0077] Niske tačke topljenja brojnih čvrstih lipoidnih kompozicija obezbeđuju sredstvo za ugradnju farmaceutski aktivnih sastojaka, na temperaturama od oko 0 °C do oko 50 °C višim od njihovih odgovarajućih tačaka topljenja, i zatim, punjenje kapsula od životinjskog ili biljnog želatina rastopom (rastvor i/ili disperzija). Rastop očvršćuje unutar kapsula kada se ohladi do sobne temperature.

[0078] Uljna komponenta služi kao vehikulum, poželjno kao glavni vehikulum, za 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihovu kombinaciju. Bilo koje farmaceutski prihvatljivo ulje može da se koristi. Primeri uključuju životinjska (npr. riblje), biljna (npr., sojino), i mineralna ulja. U ulju se poželjno lako rastvara 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija. Poželjne uljne komponente uključuju nesvarljiva ulja, kao što su mineralna ulja, konkretno, tečni parafini i skvalen. Uljni vehikulum poželjno sadrži oko 10 tež. % do oko 50 tež. % formulacije, poželjnije oko 15 tež. % do oko 45 tež. %, oko 20 tež. % do oko 40 tež. %, ili oko 15 tež. % do oko 25 tež. %. U jednom poželjnom primeru izvođenja, tečni parafin može da bude okarakterisan jednim ili više sledećih parametara: relativna gustina oko 0.88 do 0.89; kinematička viskoznost (40 °C) oko 64 do oko 70 cSt; molekulska težina 424; % parafinskih ugljovodonika oko 59; i tačka tečenja -24 °C. Odnos između voštane komponente i uljne komponente može da se optimizuje kako bi se postigla željena brzina oslobađanja 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihov kombinacije. Dakle, ako se koristi teža uljana komponenta, može da se koristi relativno manja količina voštane komponente, a ako se koristi lakša uljana komponenta, može da se koristi relativno veća količina voštane komponente,.

[0079] Pronalazak za koji se traži zaštita obezbeđuje oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma, kako je definisan u patentnom zahtevu 1. 25-hidroksivitamin D3, 25-hidroksivitamin D2, njihovi analozi, i kombinacije prethodno navedenog, ovde se u principu označavaju generičkim izrazom 25-hidroksivitamin D. U jednom primeru izvođenja, 25-hidroksivitamin D uključuje jedan ili više hidroksi oblika, kao što je kombinacija 25-hidroksivitamina D3i 25-hidroksivitamina D2.

[0080] Izborno, predmetni pronalazak će imati jednu ili više prednosti uključujući izbegavanje suprafizioloških skokova intraluminalnih, intraćelijskih i krvnih n i nivoi 1,25-dihidroksivitamina D i njihovih posledica; izbegavanje značajno pojačanog katabolizma primenjenog 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihovih kombinacija; i, izbegavanje ozbiljnih sporednih efekata povezanih sa suplementacijom vitamina D, naime, sa toksičnošću vitamina D.

[0081] Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu, kao što je obezbeđeno predmetnim pronalaskom, poželjno je dizajniran tako da sadrži koncentracije 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihovih kombinacija, od 1 do 1000 µg po jedinici doze i pri tom se priprema i isporučuje na takav način da deluje na kontrolisano ili u osnovi konstantno oslobađanje 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihovih kombinacija, po izboru u ileum gastrointestinalnog trakta ljudi ili životinja, tokom produženog vremenskog perioda. Poželjne doze uključuju 1 do 1000 µg po jedinici doze, 1 do 600 µg, 1 do 400 µg, 1 do 200 µg, 1 do 100 µg, 5 do 90 µg, 30 do 80 µg, 20 do 60 µg, 30 do 60 µg, 35 do 50 µg, 5 do 50 µg, i 10 do 25 µg, na primer 20 µg, 25 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg, 90 µg i 100 µg. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu, kao što je obezbeđeno predmetnim pronalaskom, može da obezbedi suštinski povećanu apsorpciju 25-hidroksivitamina D preko transporta na DBP i smanjenu apsorpciju preko transporta u hilomikronima. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu, kao što je obezbeđeno predmetnim pronalaskom, može da obezbedi suštinski konstantne nivoe 1,25-dihidroksivitamina D u krvi tokom 24-časovnog perioda nakon doziranja, i poželjno 168 sati nakon doziranja, i dodatno poželjno do 720 sati nakon doziranja. Obezbeđujući postepeno, produženo i direktno oslobađanje 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihovih kombinacija, i preferencijalnom apsorpcijom u odnosu na cirkulišući DBP (pre nego za hilomikrone), izrazito visoke krvne, intraluminalne i intraćelijske koncentracije 25-hidroksivitamina D, tj., suprafiziološki nivoi, i i sa njima povezan neželjeni katabolizam, mogu da se ublaže ili eliminišu. Dodatno, obezbeđujući postepeno i produženo oslobađanje, serumski nivoi 25-hidroksivitamina D mogu da se povećavaju i održavaju na predvidljiviji i pouzdaniji način, nego primenom oralnih formulacija sa trenutnim oslobađanjem, što omogućava konzistentno doziranje i smanjuje ili eliminiše potrebu za učestalim praćenjem pacijenta.

[0082] Biće jasno da takvi oblici doze mogu da imaju biološke dostupnosti manje od 100%. U skladu s tim, posmatrano na jedan način, količina doze je nominalna doza, ne uzimajući u obzir biološku dostupnost, a posmatrano na drugi način, količina doze je efikasna količina doze koja obezbeđuje biološku dostupnost.

[0083] U jednoj poželjnoj klasi primera izvođenja, formulacija sa modifikovani oslobađanjem za upotrebu, kao što je obezbeđeno predmetnim pronalaskom, oslobađa najmanje 5-80%, na primer, najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, ili najmanje 72% 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, tokom prva 24 sata nakon primene doze.

[0084] Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu primenjuje se sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1. Učestalost može da bude u intervalima od jednom svakog drugog dana, tri puta nedeljno, dva puta nedeljno, jednom nedeljno, jednom na svake 2 nedelje, na svake 3 nedelje, na svake 4 nedelje, na svakih 5 nedelja, ili na svakih 6 nedelja, na primer, pri čemu više efikasne doze u principu omogućavaju ređe primenjivanje doze, a niže efikasne doze u principu omogućavaju češće primenjivanje doze.

[0085] Prednost predstavlja to što 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, zajedno sa drugim izbornim terapeutskim sredstvima, mogu oralno da se primenjuju prema pronalasku u nominalnim količinama doza koje su ekvivalentne opsegu od 1 do 180 µg na dan, sa poželjnim količinama doza u opsegu od 30 do 120 µg na dan, na primer, oko 60 to 90 µg. Razmatrani primeri uključuju 30 µg na dan, 60 µg na dan, 90 µg na dan, 120 µg na dan, i 150 µg na dan. Ako se razmišlja o efikasnoj dozi, koja obezbeđuje biološku dostupnost, razmatrano je da jedna vrsta poželjne količine doze bude u opsegu od oko 2 µg na dan do oko 8 µg na dan, ili oko 4 µg na dan do oko 7 µg na dan, na primer, oko 2 µg, oko 4 µg, oko 6 µg, 8.5 µg, ili 10.5 µg efikasne doze na dan, na bazi biološke dostupnosti od 7% u prva 24 sata nakon davanja doze. Za formulaciju koja ima 10% biološke dostupnosti, preračunato na opseg od 42 dana nakon davanja doze, poželjne efikasne doze će biti u opsegu od 3 do 12 µg na dan, na primer, oko 6 do 9 µg. Razmatrani primeri uklučuju 3 µg na dan, 6 µg na dan, 9 µg na dan, 12 µg na dan i 15 µg na dan.

[0086] U jednom primeru izvođenja, 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, mogu da se primenjuju oralno prema pronalasku u nominalnim količinama doza od najmanje 30 µg ili najmanje 300 µg, ili najmanje 350 µg, ili najmanje 400 µg, na primer, u opsegu od 30 µg do 1800 µg, ili 450 µg do 1800 µg, ili 30 µg do 1000 µg i sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana, na primer, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, jednom nedeljno, svake dve nedelje, svake tri nedelje, svake četiri nedelje, jednom mesečno, svakih pet nedelja, ili svakih šest nedelja. Ako se razmišlja o efikasnoj dozi, koja obezbeđuje biološku dostupnost, razmatra se opseg od oko 20 µg do 400 µg, i on može da se dostavlja sa u sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana, na primer, svakog drugog dana, svakog trećeg dana, svakog četvrtog dana, jednom nedeljno, svake dve nedelje, svake tri nedelje, svake četiri nedelje, jednom mesečno, svakih pet nedelja, ili svakih šest nedelja. Ako se razmišlja o efikasnoj dozi, koja obezbeđuje biološku dostupnost, razmatrano je da jedna vrsta poželjne količine doze za ređe davanje doze bude u opsegu od oko 30 µg do oko 130 µg, na bazi biološke dostupnosti u prva 24 sata nakon davanja doze. Za formulaciju koja ima 10% biološke dostupnosti, preračunato na opseg od 42 dana nakon davanja doze, poželjne efikasne doze će biti veće od 45 µg na dan, najmanje 50 µg, najmanje 60 µg, najmanje 70 µg, najmanje 80 µg, ili najmanje 90 µg, na primer u opsegu od 50 µg do 180 µg ili u opsegu od 70

µg to 110 µg. Poželjni režimi doziranja (količina i učestalost) obezbediće prosečan porast serumkog 25-hidroksivitamina D3od oko 1 do 20 ng/mL, 30 dana nakon davanja doze. Podrazumevaće se da će prethodno pomenute količine doza opisane u ekvivalentnim količinama na dan biti primenjivane prema pronalasku, u intervalima u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana; tako, na primer, nominalni ekvivalent doze od 100 µg na dan može da se primenjuje u vidu 200 µg svakog drugog dana, ili 700 µg nedeljno.

[0087] U pronalasku opisana dnevna doza može da se dostavlja režimom manje učestalog davanja kako bi se dobila prosečna dnevna doza u okvirima opsega koji su prethodno u tekstu opisani. Pronalazak za koji se traži zaštita zahteva da se primena izvodi sa učestalošću od svakih šest nedelja do svakog drugog dana.

[0088] Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizam se oralno primenjuje kod pacijenta koji je čovek i koji pati od sekundarnog hiperparatireoidizma, efikasne količine oblika doze koja obezbeđuje porast ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 7 ng/ml i ne više od 30 ng/ml u toku prva 24 sata nakon pomenute primene. Dakle, poželjna doza će obezbediti maksimalan porast ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 7 ng/mL, poželjno najmanje 8 ng/mL, ili najmanje 9 ng/mL, ili najmanje 10 ng/mL, ili najmanje 11 ng/mL, ili najmanje 12 ng/mL, ili najmanje 14 ng/mL, ili najmanje 16 ng/mL, i najviše 30 ng/mL, poželjno 25 ng/mL, ili 20 ng/mL, ili 15 ng/mL, na primer, u opsegu od 8 do 16 ng/mL, ili 10 do 14 ng/mL, na primer, 12 ng/mL u toku 24 sata posle davanja doze u doznom intervalu. Izborno, upravo opisani maksimalni porast može da se meri 12 sati posle davanja doze. Dodatno, izborno, granica porasta ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D koji se postiže pronalaskom, prilagodiće se 48-časovnom periodu posle davanja doze, ili takođe 96-časovnom periodu posle davanja doze.

[0089] U jednom primeru izvođenja, poželjna doza će obezbediti prosečan porast serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje oko 7 ng/mL, ili u opsegu od oko 7 do 14 ng/mL u toku 48 sati posle doze, u jednom intervalu doziranja. U drugom primeru izvođenja, poželjna doza će obezbediti prosečan porast ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D u opsegu od oko 7 do 30 ng/mL u toku 48 sati posle doze, u jednom intervalu doziranja.

[0090] U primerima izvođenja prema pronalasku, predviđeno je da se oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma primenjuje na takav način da se nivoi 1,25-dihidroksivitamina D u krvi podignu, i poželjno održavaju na 25 pg/mL, 30 pg/mL, ili višim nivoima, npr. 25-65 pg/mL, tokom produženog perioda, na primer, najmanje jedan mesec, najmanje tri meseca, najmanje šest meseci, ili duže. U drugom primeru izvođenja, poželjna doza će obezbediti prosečnu vrednost ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D od više od oko 3 pg/mL i manje od oko 10 pg/mL tokom prva 24 sata od davanja doze, ili najmanje oko 7 pg/mL i manjoj od oko 10 pg/mL, tokom prvih 48 sati od davanja doze, u jednom intervalu doziranja.

[0091] Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma prema pronalasku za koji se traži zaštita, zahteva oralnu primenu kod pacijenta koji je čovek, i koji pati od sekundarnog hiperparatireoidizma, efikasnu količinu oblika doze, kako bi se snizio nivo intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH) u serumu pacijenta za najmanje 10% u poređenju sa osnovnom vrednošću. Kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom može da snizi ili da održava sniženim, serumski paratireoidni hormon kod pacijenata koji su ljudi, i može da uključuje primenu, kod navedenih pacijenata, efikasne količine oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije, kako bi se snizili ili održavali sniženim, nivoi paratireoidnog hormona u serumu, poželjno u količini koja snižava nivoe iPTH za najmanje 15%, 20%, 25%, ili 30%, u poređenju sa osnovnom vrednošću, ili alternativno, u količini koja je neophodna da bi se nivoi PTH u serumu snizili do ciljnog opsega za CKD stadijum (npr., za stadijum 3 iznosi 35-70 pg/mL (ekvivalentno sa 3.85-7.7 pmol/L), za stadijum 4 iznosi 70-110 pg/mL (ekvivalentno sa 7.7-12.1 pmol/L), i za stadijum 5 iznosi 150-300 pg/mL (ekvivalentno sa 16.5-33.0 pmol/L) (definisano u K/DOQI smernici br.1)). U primerima izvođenja, iPTH kod pacijenta ostaje snižen tokom najmanje 48 sati, najmanje 60 sati, najmanje 72 sata, najmanje 4 dana, najmanje 5 dana, najmanje 6 dana ili najmanje 7 dana posle davanja doze u jednom intervalu doziranja.

[0092] U drugom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom može da snizi ili da održava sniženim, serumski paratireoidni hormon kod pacijenata koji su ljudi, i može da uključuje primenu, kod navedenih pacijenata, efikasne količine oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije, kako bi se snizili ili održavali sniženim, nivoi paratireoidnog hormona u serumu, na nivoe u okvirima K-DIGO smernica (tj. za pacijente sa CKD stadijuma 3, 4 ili 5, koji nisu na dijalizi, jedan, puta gornja granica normalne vrednosti za korišćeni test; za pacijente sa CKD stadijuma 5, na dijalizi, oko dva do devet, puta gornja granica normalne vrednosti za test, ili oko 130 pg/mL do 600 pg/mL), ili, alternativno, do 65 pg/mL iPTH ili manje.

[0093] U jednom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom može da uključuje primenu neke količine 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, kod pacijenta, tako da vreme potrebno da koncentracija ukupnog 25-hidroksivitamina D u plazmi dostigne svoj maksimum u jednom intervalu doziranja nakon primene (Tmax) bude povećano u poređenju sa Tmaxza ekvivalentnu količinu 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihovih kombinacija, kada su primenjene bolusnom IV injekcijom. U drugom primeru izvođenja kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom, može da uključuje primenu neke količine 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, kod pacijenta, tako da vreme potrebno da koncentracija ukupnog 25-hidroksivitamina D u plazmi dostigne svoj maksimum u jednom intervalu doziranja nakon primene (Tmax) bude duže u poređenju sa Tmaxza ekvivalentni oralni oblik doze sa trenutnim oslobađanjem. Kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom poželjno će dovesti do Tmaxserumskog 25- hidroksivitamina D najmanje 4 sata posle davanja doze, ili najmanje 6 sati posle davanja doze, ili najmanje 8 sati posle davanja doze, ili najmanje 10 sati posle davanja doze, ili najmanje 12 sati posle davanja doze, ili najmanje 134 sata posle davanja doze, ili više od 4 sata i najviše do 48 sati, na primer, u opsegu od 6 sati do 24 sati, 8 sati do 20 sati, 10 sati do 18 sati, ili 12 sati do 16 sati, na primer, najmanje oko 13 ili 14 sati posle davanja doze.

[0094] Slično tome, u drugom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom, uključuje primenu neke količine 25-a D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, kod pacijenta, tako da vreme potrebno da koncentracija ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D dostigne svoj maksimum u jednom intervalu doziranja nakon primene (Tmax) bude duže u poređenju sa Tmaxza ekvivalentne količine 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, as administered by bolus IV injection. U alternativnom primeru izvođenja, kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom uključiće primenu neke količine 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, kod pacijenta, tako da vreme potrebno da koncentracija ukupnog 25-hidroksivitamina D u plazmi dostigne svoj maksimum u jednom intervalu doziranja nakon primene (Tmax) bude duže u poređenju sa Tmaxza ekvivalentni oralni oblik doze sa trenutnim oslobađanjem. Kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom poželjno će dovesti do Tmaxserumskog 1,25-dihidroksivitamina D od najmanje 100 sati posle davanja doze, ili najmanje 110 sati posle davanja doze, ili najmanje 120 sati posle davanja doze, ili najmanje 130 sati posle davanja doze, ili najmanje 140 sati posle davanja doze, ili najmanje 150 sati posle davanja doze, ili najmanje 160 sati posle davanja doze, ili najmanje 170 sati posle davanja doze, ili najmanje 180 sati posle davanja doze, ili najmanje 190 sati posle davanja doze, ili više od 100 sati i najviše do 300 sati, na primer, u opsegu od 120 sati do 240 sati, 140 sati do 220 sati, ili 160 sati do 200 sati, na primer, oko 180 ili 190 sati posle davanja doze.

[0095] Predmetni pronalazak obezbeđuje oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma. Ovde opisane doze su razmatrane za bilo koji od opisanih terapeutskih postupaka. Smatraće se da će stvarna poželjna količina 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, u specifičnom slučaju, varirati u skladu sa konkretnim formulisanim kompozicijama, načinom primene, i konkretnog mesta koje se tretira. Doze mogu da se odrede koristeći konvencionalna razmatranja, npr., prilagođenim poređenjem diferencijalne aktivnosti hormona i poznatih sredstava, npr. posredstvom pogodnih konvencionalnih farmakoloških protokola.

[0096] Specifične doze za svakog konkretnog pacijenta mogu da zavise od raznovrsnog niza faktora, na primer, od starosne dobi, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, od ishrane, vremena i načina primene, od brzine ekskrecije, i od medikamenata koji se koriste u kombinaciji i ozbiljnosti konkretnog poremećaja zbog kog se terapija primenjuje.

[0097] Pacijenti kojima je neophodna suplementacija vitamina D uključuju zdrave subjekte i subjekte pod rizikom od insuficijencije ili deficijencije vitamina D, na primer, subjekte sa stadijumima 1, 2, 3, 4 ili 5 CKD; odojčad, decu i odrasle osobe koji ne piju mleko obogaćeno vitaminom D (npr. subjekti sa intolerancijom na laktozu, subjekti sa alergijom na mleko, vegeterijalnci koji ne konzumiraju mleko, i dojene bebe); subjekte sa rahitisom; subjekte sa tamnom kožom (npr., u SAD 42% žena Afričko-Američkog porekla, starosti između 15 i 49 godina, ima deficijenciju vitamina D u poređenju sa 4% belih žena); starije osobe (koje imaju smanjenu sposobnost da sintetišu vitamin D, a takođe sa većom verovatnoćom ostaju u zatvorenim prostorima); institucionalizovane odrasle osobe (koje sa velikom verovatnoćom ostaju u zatvorenim prostorima, uključujući subjekte sa Alchajmerovom bolešću ili mentalno obolele); subjekte koji prekrivaju celokupnu izloženu kožu (kao što su pripadnici nekih religija ili kultura); subjekte koji uvek koriste kreme za sunčanje (npr., primena kreme za sunčanje za zaštitnim faktorom (SPF) vrednost od 8 smanjuje proizvodnju vitamina D za 95%, a više vrednosti SPF mogu i dodatno da smanje vitamin D); subjekte sa sindromima poremećene apsorpcije masti (uključujući, ali ne ograničeno na, cističnu fibrozu, holestatsko oboljenje jetre, druga oboljenja jetre, bolesti žučne kese, deficijenciju pankreasnih enzima, Kronovu bolest, inflamatornu bolest creva, celijačni spru ili celijakiju, ili hirurško uklanjanje dela ili celog želuca i/ili creva); subjekte sa inflamatornom bolešću creva; subjekte sa Kronovom bolešću; subjekte koji su imali resekcije tankog creva; subjekte sa bolestima desni; subjekte koji uzimaju medikamente koji pojačavaju katabolizam vitamina D, uključujući fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, karbamazepin i rifampin; koji uzimaju medikamente koji smanjuju apsorpciju vitamina D, uključujući holestiramin, kolestipol, orlistat, mineralno ulje, i zamene za mast; subjekte koji uzimaju medikamente koji inhibiraju aktivaciju vitamina D, uključujući ketokonazol; koji uzimaju medikamente koji smanjuju apsorpciju kalcijuma, uključujući kortikosteroide; subjekte koji su gojazni (vitamin D deponovan u skladištima masnoće u telu je manje biološki dostupno); subjekte sa osteoporozom; i/ili žene nakon menopauze. Na osnovu izveštaja Instituta za medicinu o Referentnim dijetetskim unosima za vitamin D, podaci o konzumiranju hrane pokazuju da se medijane unosa vitamina D, kako za mlađe, tako i za starije žene i nalaze ispod važećih preporuka; podaci ukazuju da više od 50% mlađih i starijih žena ne konzumira preporučene količine vitamina D.

[0098] Iz kompozicija za upotrebu u skladu sa pronalaskom izborno su isključeni primeri izvođenja koji se odnose na terapeutski tretman subjekta koji pate od bubrežne osteodistrofije (uključujući osteomalaciju i paratireoidnu osteodistrofiju).

[0099] Kompozicije prema ovom prikazu, koje su opisane ali za koje se ne traži zaštita, korisne su za profilaktički ili terapeutski tretman bolesti responsivnih na vitamin D, tj., bolesti kod kojih vitamin D, 25-hidroksivitamin D ili aktivni vitamin D (npr., 1,25-dihidroksivitamin D) sprečava otpočinjanje ili progresiju bolesti, ili smanjuje znakove ili simptome bolesti. Ovakve bolesti, responsivne na vitamin D, uključuju rak (npr., dojke, pluća, kože, melanom, rak debelog creva, kolorektalni i rektalni kancer, rak prostate i kostiju). Uočeno je da 1,25-dihidroksivitamin D indukuje ćelijsku diferencijaciju i/ili inhibira ćelijsku proliferaciju in vitro za niz ćelija. Bolesti responsivne na vitamin D takođe uključuju autoimunske bolesti, na primer, dijabetes tipa I, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, polimiozitis, dermatomiozitis, sklerodermu, fibrozu, Graveovu bolest, Hašimotovu bolest, akutno ili hronično odbacivanje transplantata, akutnu ili hroničnu bolest „kalem protiv domaćina“, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjegrenov sindrom, ekcem i psorijazu, dermatitis, uključujući atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis, alergijski dermatitis i/ili hronični dermatitis. Bolesti responsivne na vitamin D takođe uključuju druge inflamatorne bolesti, na primer, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, bolest policističnih bubrega, sindrom policističnih jajnika, pankreatitis, nefritis, hepatitis, i/ili infekciju. Takođe je zabeleženo da bolesti responsivne na vitamin D uključuju hipertenziju i kardiovaskularne bolesti. Dakle u prikazu se razmatra profilaktički ili terapeutski tretman subjekata pod rizikom od, ili koji pate od, kardiovaskularnih bolesti, na primer, subjekata sa aterosklerozom, arteriosklerozom, bolešću koronarnih arterija, cerebrovaskularnom bolešću, perifernom vaskularnom bolešću, infarktom miokarda, ishemijom miokarda, cerebralnom ishemijom, moždanim udarom, kongestivnom srčanom slabošću, kardiomiopatijom, gojaznošću ili drugim poremećajima težine, lipidnim poremećajima (npr. hiperlipidemija, dislipidemija, uključujući sa njom povezanu diabetesnu dislipidemiju i mešanu dislipidemiju hipoalfalipoproteinemiju, hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, i niski HDL (lipoprotein visoke gustine)), metaboličkim poremećajima (npr. metabolički sindrom, dijabetes melitus tipa II, dijabetes melitus tipa I, hiperinsulinemija, narušena glukozna tolerancija, insulinska rezistencija, dijabetesne komplikacije uključujući neuropatiju, nefropatiju, retinopatiju, čireve dijabetesnog stopala i katarakte), i/ili trombozom.

[0100] Bolesti kod kojih modulacija u nivoima jedinjenja vitamina D može biti od koristi, uključuju, ali nisu ograničene na: (i) u paratireoidnoj žlezdi--hipoparatireoidizam, pseudohipoparatireoidizam, sekundarni hiperparatireoidizam; (ii) u pankreasu--diabetes; (iii) u tireoidnoj žlezdi--medularni karcinom; (iv) u koži—psorijaza, zarastanje rana; (v) u plućima--sarkoidoza i tuberkuloza; (vi) u bubregu—hronična bubrežna bolest, hipofosfatnemjski VDRR, vitamin D zavisni rahitis; (vii) u kostima—antikonvulzijski tretman, bolest krhkih kostiju, paratireoidna osteodistrofija, osteomalacija, osteoporoza, osteopenija, osteoskleroza, bubrežna osteodistrofija, rahitis; (viii) u crevu—antagonizam glukokortikoida, idiopatska hiperkalcemija, malapsorpcijski sindrom, steatoreja, tropski spru; i (ix) autoimunski poremećaji.

[0101] U pronalasku za koji se traži zaštita, bolest kod koje se uočava korist od modulacije nivoa jedinjenja vitamina D je poremećaj paratireoidne žlezde, sekundarni hiperparatireoidizam.

[0102] Formulacija sa modifikovanim oslobađanjem može da se pripremi procedurama koje su dobro poznate stručnjaku u oblasti. Ovi postupci pripreme su opisani, ali se za njih ne traži zaštita. Farmaceutski prihvatljivi voskovi, lipoidna sredstva i ulja, mogu da se otope, ukoliko je potrebno, kako bi obezbedili tečnost koja može da teče, olakšavajući tako dobijanje homogene smeše. 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, mogu da se dodaju u ovaj tečni nosač, na primer, rastvoreni u alkoholu kao što je anhidrovani etanol, i sastojci mogu da se pomešaju da bi obezbedili homogenu smešu. Ova smeša može da se ohladi i skladišti, pre nego što se kasnije podeli u oblike jedinične doze, kao što su punjene želatinske kapsule.

[0103] U jednom poželjnom postupku, deo uljnog vehikuluma, čvrst vosak, i lipofilni emulgator se zagrevaju do relativno visoke temperature (npr., 65 °C) i mešaju, pre nego što se doda pojačavač apsorpcije, nakon čega se dodatno mešaju da bi se postigla homogenost, a zatim hlade do srednje povišene temperature (npr., 50 °C do 55 °C). U posebnom sudu se mešaju antioksidansni konzervans i ostatak uljnog vehikuluma i zagrevaju se do srednje povišene temperature (npr., 50 °C), a zatim kombinuju i mešaju sa smešom voska, dok se ne dobije homogeni rastvor. Sledeće, rastvor 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, u alkoholu, kombinuje se sa homogenim voštanim rastvorom, meša sve dok se ne dobije homogeni rastvor, poželjno se stavlja u kapsule i zatim hladi do sobne temperature. U drugom poželjnom postupku, deo uljnog vehikuluma, čvrsti vosak, i lipofilni emulgator se zagrevaju do temperature od 55 °C do 60 °C i mešaju, pre nego što se doda pojačavač apsorpcije, nakon čega se dodatno mešaju dok se ne postigne homogenost. U posebnom sudu se antioksidansni konzervans i ostatak uljnog vehikuluma mešaju i zagrevaju do temperature od 55 °C do 60 °C, a zatim kombinuju i mešaju sa smešom voska, dok se ne dobije homogeni rastvor. Sledeće, rastvor 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, u alkoholu, kombinuje se sa homogenim voštanim rastvorom, meša sve dok se ne dobije homogeni rastvor, poželjno se stavlja u kapsule i zatim hladi do sobne temperature.

[0104] Formulacija se poželjno smašta u kapsule pre primene kod pacijenta kome je tretman potreban. Ove kapsule mogu da budu tvrde ili meke, a poželjne su meke kapsule. Formulacijom mogu da se pune želatinske kapsule, upotrebom standardnih mašina za punjenje kapsula, kao što je topljenjem formulacija i injekcionim punjenjem omotača mekih kapsula.

[0105] Predviđeno je da opisana formulacija i postupci za pripremanje, kao i kompozicije za upotrebu za koje se traži zaštita, uključuju primere izvođenja, uključujući bilo koju kombinaciju jednog ili više dodatnih izbornih elemenata, svojstava i koraka, koji su dodatno opisani u tekstu koji sledi, osim ako je drugačije navedeno.

[0106] Tako, u jednoj vrsti primera izvođenja, formulacija dodatno uključuje konzervans, kao što je antioksidans. Poželjan je butilovani hidroksitoluen (BHT).

[0107] U drugoj vrsti primera izvođenja, 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, primenjuju se u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava.

[0108] Ako se 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, primene u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, udeli svakog od jedinjenja u kombinaciji koja se primenjuje, zavisiće od konkretnog stanja bolesti zbog koje se primenjuju. Na primer, moguće je odabrati da se oralno primene 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihova kombinacija, sa jednom ili više kalcijumovih soli (sa namenom da budu suplement kalcijuma ili sredstvo za vezivanje fosfata iz hrane), bisfosfonata, kalcimimetika, nikotinske kiseline, gvožđa, sredstava za vezivanje fosfata, holekalciferola, ergokalciferola, aktivnih sterola vitamina D, sredstava za kontrolu glikemije i hipertenzije, različitih antineoplastičnih sredstava i inhibitora CYP24 i drugih citohrom P450 enzima koji mogu da razgrađuju sredstva vitamina D. Pored toga, može da se odabere i intravenska primena 25-hidroksivitamina D2i/ili 25-hidroksivitamina D3sa holekalciferolom, ergokalciferolom, aktivnim sterolima vitamina D, sredstvima za kontrolu glikemije i hipertenzije, različitim antineoplastičnim sredstvima i inhibitorima CYP24 i drugim citohrom P450 enzimima koji mogu da razgrađuju sredstva vitamina D. U praksi, više doze se koriste kada je željeni cilj terapeutski tretman stanja bolesti, dok niže doze mogu da se koriste u profilaktičke svrhe, pri čemu se podrazumeva da će specifična doza primenjena u svakom datom slučaju biti prilagođena u skladu sa specifičnim jedinjenjima koja se primenjuju, bolešću koja se leči, stanjem subjekta i drugim relevantnim medicinskim činjenicama koje mogu da modifikuju aktivnost leka ili odgovor subjekta, kao što je dobro poznato stručnjacima u oblasti.

[0109] Kao što je opisano prethodno u tekstu, formulacija se poželjno stavlja želatinske kapsule, ali može takođe da se primenjuje i u čistom obliku, ili sa jednim ili više slojeva spoljašnje obloge, kao što je gastrorezistentna obloga. Predviđeno je takođe da formulacija može da se presuje u tablete, i u tim slučajevima, može da se uključi jedan, ili više ekscipijenasa za presovanje tableta.

[0110] Poželjni koraci, poželjne komponente, njihovi poželjni kompozicioni opsezi, i poželjne kombinacije prethodno navedenog, mogu da se odaberu od različitih specifičnih primera koji su ovde obezbeđeni. Na primer, poželjna formulacija uključuje 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihove kombinacije (npr. 25-hidroksivitamin D3, na primer oko 0.1 tež. % (npr., 12 tež. %)), oko 2 tež. % (npr., 2.32 tež. %) etanola, oko 10 tež. % (npr., 9.75 tež. %) GELUCIRE 44/14, oko 27 tež. % (npr., 27.51 tež. %) čvrstog parafina, oko 38 tež. % (npr., 37.85 tež. %) GMS, oko 22 tež. % (npr., 22.43 tež. %) mineralnog ulja, i izborno, mala količina konzervansa (npr., 0.02 tež. % BHT). Varijacija na ovu formulaciju će uključiti oko 20% čvrstog parafina i oko 29% mineralnog ulja.

[0111] Specifikacije za još neke poželjne primere izvođenja kapsule, i primer izvođenja sa 50 µg, prikazani su u tabeli 1 koja sledi.

Tabela 1

PRIMERI

[0112] Sledeći primeri ilustruju specifične formulacije i postupke za njihovu pripremu. Primeri su obezbeđeni kao ilustracija i nije im namera da ograniče obim pronalaska, koji je definisan patentnim zahtevima. Biće jasno da u obim predmetnog pronalaska za koji se traži zaštita ne spadaju nužno svi primeri. Međutim, svi primeri koji slede pomažu u razumevanju pronalaska za koji se traži zaštita.

Primer 1 - Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem

[0113] Devet oralnih formulacija vitamina D je bilo pripremljeno prema tabeli 2 koja sledi, tako što su navedene komponente homogeno pomešane u prikazanim količinama i ovim smešama su napunjene tvrde želatinske kapsule. Formulacija 9 je formulacija sa trenutnim oslobađanjem, u skladu sa prethodnim stanjem u oblasti, pri čemu je MIGLYOL 812N tržišno ime za kaprilne/kaprinske trigliceride, koji se mogu nabaviti od firme CONDEA Chemie GmbH iz mesta Cranford, New Jersey, SAD. Formulacije su primenjene na grupe minijaturnih jukatanskih svinja (oko 10 kg), u pojedinačnim dozama, ekvivalentnim sa 250 µg 25-hidroksivitamina D3. Svaka grupa je uključivala pet životinja. Ekvivalent 250 µg 25-hidroksivitamina D3je primenjen u desetoj grupi jukatanskih minijaturnih svinja putem intravenske injekcije.

[0114] Krv je sakupljena pre davanja doze, i 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 432, 504, 576, i 672 sati nakon davanja doze. Nivoi serumskog 25-hidroksivitamina D3testirani su tečnom hromatografijom/masenom spektrometrijom/ masenom spektrometrijom (LC MS/MS).

[0115] Grafikoni promene nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3tokom prva 24 sata za grupe 1-8 prikazani su na slikama 1 do 8. Oisim toga, podaci za kontrolnu grupu 9, sa trenutnim oslobađanjem, predstavljeni su na grafikonu sa podacima za grupu 7, na slici 7. Profili koncentracije pokazuju da je u grupi 7, formulacija u skladu sa pronalaskom (a) proizvodila porast nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3tokom prva 24 sata, koji se postepeno povećavao i zadržavao, i (b) omogućavala da se izbegne nagli skok u nivoima 25-hidroksivitamina D3.

[0116] Slike 9 do 11 prikazuju grafikone promene nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3tokom perioda trajanja studije za grupe 7, 9 i 10, redom. Slika 12 prikazuje preklopljeni grafikon podataka na slici 9 i slici 10, za grupe 7 i 9, redom.

[0117] Profili koncentracija pokazuju da je u grupi 7 formulacija u skladu sa pronalaskom proizvodila postepeni porast nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3, omogućavala da se izbegne skok nivoa 25-hidroksivitamina D3, i dovodila do zadržavanja povećanog nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3tokom dugih vremenskih perioda.

[0118] Testiranje in vitro rastvaranja istih formulacija (medijum za rastvaranje: 0.056 lipaza u Ctab/NaH2PO4puferu, pH 6.8) tokom perioda od 120 minuta prikazala je rezultate koji su u principu konzistentni sa in vivo podacima (npr., formulacije 2 i 7 prikazale su postepeniji i nekompletan porast u % rastvaranja, dok je kontrola sa trenutnim oslobađanjem prikazala 100% oslobađanja u roku od 30 minuta).

[0119] Podaci u tabeli 3 koja sledi prikazuju različite farmakokinetičke parametre koji se dobijaju za ispitanike prilikom primene formulacije u skladu sa pronalaskom u grupi 7, u poređenju sa formulacijom sa trenutnim oslobađanjem, poznatom iz prethodnog stanja tehnike, u grupi 9 i sa primenom putem IV injekcije u grupi 10. Podaci pokazuju da formulacija u skladu sa pronalaskom u grupi 7 omogućava da se izbegne veoma visoka vrednost koncentracije, da se obezbedi maksimum koncentracije u trenutku koji nastupa mnogo kasniji nego kod oblika doze sa trenutnim oslobađanjem i kod intravenske injekcije, i da se obezbedi duži polu-život klirensa nego kod uporedivog oblika doze sa trenutnim oslobađanjem. Formulacija u skladu sa pronalaskom u grupi 7 dovodila je do sporije eliminacije primenjenog 25-hidroksivitamina D3iz sistemske cirkulcije, u poređenju sa grupom 9.

[0120] Jedna doza od 250 µg 25-hidroksivitamina D3primenjena u skladu sa pronalaskom na minisvinje (oko 10kg) u grupi 7 dovela je do porasta od približno 40 ng/ml serumskog 25-hidroksivitamina D3. Očekuje se da jedna doza od 50 µg 25-hidroksivitamina D3primenjena kod čoveka (oko 60 kg) poveća nivoe 25-hidroksivitamina D3u serumu za oko 1.4 ng/ml.

Tabela 3

[0121] Komparativni podaci za Cmax, Tmax, i biološku dostupnost za formulacije grupa 1-6 i 8 prikazani su u tebeli 4 koja sledi.

Tabela 4

Primer 2- Farmakokinetičke studije sa oralnim kapsulama, sprovedene na minijaturnim svinjama

[0122] Svrha ove studije je bila da se proceni sistemska apsorpcija 25-hidroksivitamina D3kod mužjaka jukatanske svinje (telesna težina oko 45 kg) nakon primene: a) 1 x 250 µg 25-hidroksivitamin D3kapsule sa modifikovanim oslobađanjem (MR), b) 2 x 250 µg MR kapsule, c) 4 x 250 µg MR kapsule, d) 1 x 1000 µg MR kapsula, e) 1 x 250 µg 25-hidroksivitamin D3kapsula sa trenutnim oslobađanjem (IR), i f) 1 x 250 µg MR kapsula primenjena u 3 uzastopna dana.

[0123] MR formulacije su bile pripremljene na osnovu formulacija iz primera 1, grupa 7, iz prethodnog teksta. U slučaju MR kapsule sa 1000 µg, viša koncentracija 25-hidroksivitamina D3kompenzovana je smanjenjem količine etanola.

[0124] Da bi se pripremila IR formulacija, 25-hidroksivitamin D3(0.12% tež./tež.; 250 µg po kapsuli) rastvoren je u etanolu, USP (2.32% tež./tež.; sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti) i pomešan sa kukuruznim uljem, USP, (97.54% tež./tež.; glavni vehikulum) i butilovanim hidroksitoluenom (0.02% tež./tež.; antioksidans). Dvodelne tvrde želatinske kapsule veličine 0 napunjene su rastvorom kukuruznog ulja (205 mg).

[0125] Svaki od osam mužjaka jukatanske minijaturne svinje po grupi, primio je dozu na osnovu rasporeda davanja doza iz tabele 5 u tekstu koji sledi. Krv je sakupljana od životinja pre prve doze i 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 i 96 sati nakon prve doze. Kod životinja u grupi 6 primenjene su i druga i treća doza, neposredno nakon sakupljanja uzoraka krvi posle 24 i 48 sati, redom. Svi sakupljeni uzorci su testirani na 25-hidroksivitamin D3. Jonski kalcijum i ukupni kalcijum određeni su u uzorcima sakupljenim od životinja u grupi 1 i grupi 5, u sledećim vremenskim tačkama: pre davanja doze i 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 i 96 sati nakon prve doze.

Tabela 5

[0126] 25-hidroksivitamin D3u svinjskom serumu testiran je ekstrakcijom u čvrstoj fazi (SPE) sa tečnom hromatografijom visokog učinka uz tandemsku detekciju masenom spektrometrijom (LC-MS/MS). Uzorci seruma su korigovani za osnovnu vrednost kako bi se iz farmakokinetičke analize isključile endogene koncentracije 25-hidroksivitamina D3. Da bi se to postiglo, koncentracije 25-hidroksivitamina D3izmerene pre davanja doze za svaku životinju, oduzimane su od koncentracije nakon što je doza data. Serumskim uzorcima sa manje od 1 ng/ml (donja granica kvantitativnog određivanja) dodeljena je vrednost nula.

[0127] Farmakokinetički parametri zabeleženi su u tabeli 6.

[0128] Dozno normalizovani farmakokinetički parametri za grupe 1 do 3 su zabeleženi u tabeli 7.

Tabela 7

[0129] Za grupe kod kojih su primenjene 1, 2 i 4 kapsule (MR kapsule od 250 µg), postojalo je povećanje izloženosti u funkciji doze. Do dozno proporcionalnog izlaganja dolazilo je pri dozama od 1 x 250 µg i 2 x 250 µg, dok je nešto niže od proporcionalnog izlaganja uočeno za doze 2 x 250 µg i 4 x 250 µg. Srednje vreme za koje je dostizana maksimalna koncentracija (Tmax) bilo je između 25.5 i 30.5 sati.

[0130] Poređenje izlaganja iz jedne kapsule (1 x 1000 µg) prema četiri kapsule (4 x 250 µg) pokazalo je veću izloženost kod životinja kojima su doze davane u više kapsula. Parametri nezavisni od doze, kao što je srednja vrednost Tmax, bili su slični za obe strategije davanja doza.

[0131] Poređenje formulacije sa modifikovanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3(MR) (grupa 1) sa IR formulacijom (grupa 5), pokazalo je da je MR formulacija omogućila da se izbegnu veoma visoke koncentracije serumskog 25-hidroksivitamina D3. Relativna biološka dostupnost MR formulacije kada se poredi sa IR formulacijom bila je približno 77%. Životinje koje su primale MR formulaciju pokazale su srednju vrednost Tmaxod 26.5 sati, što ukazuje na značajno odlaganje u poređenju sa životinjama koje su primale IR formulaciju (Tmax= 5.75 sati).

[0132] Izlaganje je procenjivano kod životinja koje su primale 1 x 250 µg MR kapsule na dane 1, 2 i 3. Srednja vrednost povećanja koncentracije 25-hidroksivitamin D3iznad osnovne vrednosti, 24 h nakon davanja doze, iznosila je 17.3, 31.5 i 43.9 ng/mL nakon prve, druge i treće doze, redom.

[0133] Slike 13 do 18 prikazuju srednju vrednost farmakokinetičkog profila za životinje u grupama 1-6, redom. Slika 19 prikazuje poređenje farmakokinetičkih profila za MR i IR formulacije od 250 µg 25-hidroksivitamin D3.

Primer 3 – Studije sistemskog izlaganja sa oralnim kapsulama, sprovedene na minijaturnim svinjama

[0134] Svrha ove studije je bila da se proceni povećanje sistemske koncentracije 25-hidroksivitamina D3kod zdravih normalnih mužjaka jukatanske svinje (telesna težina-50-60 kg) na dijeti koja uključuje adekvatan unos vitamina D, nakon dnevne primene sledećeg: a) kapsula sa trenutnim oslobađanjem (IR) od 25 µg 25-hidroksivitamina D3(grupa 1), b) kapsula sa modifikovanim oslobađanjem (MR) od 25 µg 25-hidroksivitamina D3(grupa 2), i c) MR kapsula od 125 µg 25-hidroksivitamina D3(grupa 3), tokom 21 dana.

[0135] MR formulacije su bile pripremljene na bazi formulacije iz primera 1, grupa 7, u tekstu koji prethodi. Razlike koncentracije 25-hidroksivitamina D3kompenzovane su relativnim promenama u količini etanola.

[0136] Da bi se pripremila IR formulacija, 25-hidroksivitamin D3(0.12% tež./tež.; 250 µg pov kapsuli) rastvoren je u etanolu, USP (2.32% tež./tež.; sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti) i pomešan sa kukuruznim uljem, USP, (97.54% tež./tež.; glavni vehikulum) i butilovanim hidroksitoluenom (0.02% tež./tež.; antioksidans). Dvodelne tvrde želatinske kapsule veličine 0 napunjene su rastvorom kukuruznog ulja (205 mg).

[0137] Svaki od osam mužjaka jukatanske minijaturne svinje po grupi, primio je dnevnu dozu na osnovu rasporeda davanja doza iz tabele 8 u tekstu koji sledi.

Tabela 8

[0138] Krv je sakupljana od životinja pre prve doze, i svakog dana, 24 h posle davanja doze i pre davanja naredne doze. Koncentracija 25-hidroksivitamina D3u svinjskom serumu testirana je ekstrakcijom u čvrstoj fazi (SPE) sa tečnom hromatografijom visokog učinka uz tandemsku detekciju masenom spektrometrijom (LC-MS/MS). Ukupni serumski kalcijum je određen u uzorcima sakupljenim od životinja u sledećim vremenskim tačkama: pre doze (dan 0) i 24 h nakon poslednje doze (dan 21).

[0139] U sve tri grupe je srednja vrednost koncentracije serumskog 25-hidroksivitamina D3pre davanja doze iznosila približno 26 ng/mL. Posle 21 doze, povećanje serumskog 25-hidroksivitamina D3uočeno je kod svih životinja. Nakon ponovljene primene MR ili IR kapsula od 25 µg, koncentracija serumskog 25-hidroksivitamina D3povećala se do nivoa iznad 30 ng/mL i počela da obrazuje plato na približno 45 i 55 ng/mL, redom, približno na dan 17 do 18. Pri primeni jedne doze, povećanje serumskog 25-hidroksivitamina D3za dva različita režima, bilo je uporedivo (3.84 prema 4.18 ng/mL). Sa druge strane, po završetku davanja doza, povećanje je bilo približno 60% više za životinje kod kojih je primenjena IR formulacija. Ovo otkriće pokazuje da je biološka dostupnost iz MR kapsule uporediva sa dostupnošću IR nakon jedne doze, ali da MR kapsule predstavljaju postupak za ponovljeno davanje doza 25-hidroksivitamina D3pri čemu sistemski 25-hidroksivitamin D3može postepeno da se povećava.

[0140] Životinje kod kojih su primenjene MR kapsule od 125 µg prikazale su više nivoe serumskog 25-hidroksivitamin D3. Primena 5 puta veće doze (MR kapsule od 125 µg prema 25 µg) dovela je do približno 5 puta većeg porasta 25-hidroksivitamin D3nakon jedne i ponovljene doze. Ovaj nalaz pokazuje da je izlaganje iz MR kapsula dozno proporcionalno od 25 do 125 µg.

[0141] Ispitivan je efekat primene IR i MR kapsula na koncentracije serumskog kalcijuma. Nakon primene 21 doze, bilo IR ili MR, nivoi kalcijuma u serumu nisu se promenili u odnosu na osnovne nivoe pre davanja doze. Ovo otkriće pokazuje da MR kapsule 25-hidroksivitamina D3mogu da se koriste kako bi se nivoi serumskog 25-hidroksivitamina D3povećali do iznad 100 ng/mL a da pritom ne dolazi do povećanja serumskog kalcijum.

[0142] Srednja vrednost nekorigovane koncentracije serumskog 25-hidroksivitamina D3prema vremenskim profilima za grupe 1 do 3, ilustrovana je na slici 20. Srednja vrednost koncentracije serumskog 25-hidroksivitamina D3, korigovanog za osnovnu vrednost, prema vremenskim profilima za grupe 1 do 3, ilustrovana je na slici 21, slici 22 i slici 23, redom.

[0143] Slika 24 prikazuje srednju vrednost promene nivoa paratireoidnog hormona kod životinja iz grupe 1, od pre primene doze pa do dana 21, a slika 25 prikazuje srednju vrednost promene nivoa paratireoidnog hormona kod životinja iz grupe 2, od pre primene doze pa do dana 21. Formulacije sa trenutnim oslobađanjem i sa modifikovanim oslobađanjem, kako se primenjuju u ovoj studiji, obe su povećale serumski 25-hidroksivitamin D3; međutim formulacija sa trenutnim oslobađanjem dovela je do neželjenih farmakoloških smanjenja PTH kod ovih subjekata. Formulacija sa modifikovanim oslobađanjem, kako je primenjena, nije dovela do akutnih suprafizioloških smanjenja PTH i omogućuje postepeno snižavanje PTH, za koje se veruje da je u vezi sa fiziološkom adaptacijom na izražen porast nivoa 25-hidroksivitamina D3. MR formulacija trebalo bi da omogući postizanje viših nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D3bez brige povezane sa neželjenim farmakološkim snižavanjem PTH.

Primer 4 - Farmakokinetičke studije sa oralnim kapsulama, sprovedene na psima Beagle rase [0144] Kapsule sa modifikovanim oslobađanjem 25-hidroksivitamina D3primenjivane su svakodnevno kod pasa Beagle rase (10 kg) tokom 13 uzastopnih nedelja. MR formulacije su bile pripremljene na osnovu formulacije iz primera 1, grupa 7, u prethodno navedenom tekstu. Razlike u koncentracijama 25-hidroksivitamina D3kompenzovane su relativnim promenama količine etanola.

[0145] Kapsule su primenjene oralno, kao što je prikazano u tabeli 9 koja sledi.

Tabela 9

[0146] Psima je uzimana krv pre davanja prve doze i u specifičnim vremenskim tačkama nakon prve doze, sve do 13 nedelja (92 dana). Serum je obrazovan i 25-hidroksivitamin D3u njemu je testiran metodom tečne hromatografije sa tandemskom masenom spektrometrijom.

[0147] Srednja vrednost koncentracije serumskog 25-hidroksivitamina D3nasuprot vremenskim profilima za grupe 1 do 5, ilustrovana je na slici 26.

Primer 5 – Oslobađanje pri rastvaranju

[0148] Slika 27 prikazuje profil oslobađanja pri rastvaranju za kapsule od 250 µg u skladu sa prethodno navedenim primerom 2, koji je prikazao prosečno oslobađanje od oko 72% 25-hidroksivitamina D3na 24 sata. Kao što je prethodno opisano u tekstu, formulacija sa modifikovanim oslobađanjem poželjno oslobađa oko 80% leka tokom prva 24 sata.

Primer 6 – Studija efikasnosti kod zdravih odraslih dobrovoljaca muškog pola, sa insuficijencijom vitamina D

[0149] Efikasnost tri različite formulacije vitamina D u ponovnom uspostavljanju optimalnih nivoa (> 30 ng/mL) serumskog 25-hidroksivitamina D ispitivano je u studiji koja je trajala 23 dana, na zdravim, negojaznim muškarcima sa dijagnozom insuficijencije vitamina D. Jedna od formulacija (formulacija #1) je meka želatinska kapsula koja sadrži 30 µg 25-hidroksivitamina D3pripremljena na način opisan u primeru 1, grupa 7, prethodno u tekstu. Druga formulacija (formulacija #2) je meka želatinska kapsula sa trenutnim oslobađanjem, identičnog izgleda, koja sadrži 50,000 IU ergokalciferola rastvorenog u ulju triglicerida sa srednjim lancem. Treća formulacija (formulacija #3) je meka želatinska kapsula sa trenutnim oslobađanjem, takođe identičnog izgleda, koja sadrži 50,000 IU holekalciferola rastvorenog u ulju triglicerida sa srednjim lancem. Ukupno 100 zdravih muškaraca, belaca i Afro-Amerikanaca učestvuje u ovoj studiji, od kojih su svi starosti 30 do 45 godina i imaju nivoe serumskog 25-hidroksivitamina D između 15 i 29 ng/mL (inkluzivno). Svi subjekti uzdržavaju se od uzimanja drugih suplemenata vitamina D tokom 60 dana pre otpočinjanja studije, što se nastavlja kroz celu studiju do njenog kraja, kao i od značajnijeg izlaganja suncu. Na dan 1 i 2 studije, svi subjekti obezbeđuju jutarnji uzorak krvi nakon gladovanja, kako bi se ustanovile osnovne vrednosti serumskog 25-hidroksivitamina D pre tretmana. Ujutru na dan 3, subjekti obezbeđuju dodatni uzorak krvi nakon gladovanja (t=0), nasumično se razvrstavaju u jednu od četiri grupe za tretman, i daje im se doza od samo jedne test kapsule pre doručka: svaki subjekt u grupi #1 prima po jednu kapsulu formulacije #1, i svaki subjekt u grupi #2 i #3 prima po jednu kapsulu formulacije #2 ili formulacije #3, redom. Subjekti u grupi #4 primaju odgovarajuću kapsulu placeba. Svaki subjekt u grupi #1 prima dodatnu kapsulu formulacije #1 ujutru na dane 4 do 22, pre doručka, ali subjekti u grupama #2, #3 i #4 ne primaju dodatne kapsule. Jutarnji uzorak krvi posle gladovanja uzima se od svakog subjekta, bez obzira na grupu tretmana, na dane 4, 5, 6, 10, 17 i 23 (ili 1, 2, 3, 7, 14 i 20 dana nakon početka davanja doza). U svoj sakupljenoj krvi se analiziraju sadržani nivoi 25-hidroksivitamina D i PTH, i podaci se analiziraju u zavisnosti od grupe tretmana, nakon korekcije za osnovnu vrednost. Subjekti u sve četiri tretirane grupe prikazuju srednju vrednost osnovnih nivoa serumskog 25-hidroksivitamina D od približno 16 do 18 ng/mL, na osnovu analize uzoraka krvi nakon gladovanja, uzetih na dane 1 do 3. Subjekti u grupi #4 (kontrolna grupa) prikazuju značajne promene srednje vrednosti serumskog 25-hidroksivitamina D u toku studije. Subjekti u grupi #1 prikazuju stabilno povećanje srednje vrednosti serumskog 25-hidroksivitamina D, koja do dana 23 dostiže najmanje 30 ng/mL, i smanjenje PTH u plazmi. Veoma različito od toga, subjekti u grupi #2 prikazuju izražena povećanja srednje vrednosti serumskog 25-hidroksivitamina D tokom prvih nekoliko dana posle davanja doze, dostižući maksimum od 29 ng/ml i naglo opadajući nakon toga. Do kraja studije, serumski 25-hidroksivitamin D u grupi #2 je značajno niži od osnovne vrednosti. i PTH u plazmi nije smanjen. Subjekti u grupi #3 prikazuju kontinuirana povećanja srednje vrednosti serumskog 25-hidroksivitamina D tokom prve 2 nedelje nakon davanja doze sa postepenim, ali progresivnim smanjivanjima, do kojih dolazi nakon toga. Do kraja studije, srednja vrednost serumskog 25-hidroksivitamina D je ispod 30 ng/mL, pri čemu je približno samo 11 ng/mL viša od osnovne vrednosti pre tretmana i PTH u plazmi je samo neznatno smanjena. Podaci iz ove studije pokazuju da je primena 600 µg 25-hidroksivitamina D3, formulisanog kako je ovde opisano i primenjenog u dozi od 30 µg na dan tokom 20 dana, u značajnoj meri efikasnija u ponovnom uspostavljanju niskih serumskih nivoa 25-hidroksivitamina D do optimalnog nivoa, nego što je to formulacija sa trenutnim oslobađanjem od 50,000 IU bilo ergokalciferola, bilo holekalciferola, primenjenih u vidu jedne doze, kao što trenutno preporučuje NKF i drugi vodeći stručnjaci u oblasti oralne terapije nadomeštanja vitamina D.

Primer 7 – Studija efikasnosti kod pacijenata sa stadijumom 4 CKD i sekundarnim hiperparatireoidizmom, povezanim sa insuficijencijom vitamina D

[0150] Efikasnost oralnog 25-hidroksivitamina D3sa trenutnim oslobađanjem i modifikovanim oslobađanjem, u ponovnom uspostavljanju optimalnih nivoa ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D (> 30 ng/mL) ispitivana je u 6-omesečnoj studiji na odraslim muškim i ženskim pacijentima sa CKD u stadijumu 4 i sekundarnim hiperparatireoidizmom povezanim sa insuficijencijom vitamina D. U ovoj studiji su korišćene dve formulacije. Jedna formulacija (formulacija #1) je meka želatinska kapsula koja sadrži 40 µg 25-hidroksivitamina D3u formulaciji sa modifikovanim oslobađanjem. Druga formulacija (formulacija #2) je meka želatinska kapsula koja sadrži 40 µg 25-hidroksivitamina D3u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem. Ukupno 100 subjekata učestvuje u ovoj studiji, od kojih su svi starosti 30 do 70 godina i imaju nivoe serumskog 25-hidroksivitamina D između 15 i 29 ng/mL (inkluzivno) i nivoe intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH) u serumu iznad ciljnih nivoa objavljenih u K/DOQI smernicama, važećim u vreme uključivanja u studiju. Svi subjekti se uzdržavaju od uzimanja drugih suplemenata vitamina D tokom 60 dana pre otpočinjanja studije, što se nastavlja kroz celu studiju do njenog kraja, kao i od značajnijeg izlaganja suncu. Svi subjekti otpočinju dnevno uzimanje doze sa dve kapsule ili formulacije #1 ili formulacije #2. Ukupni serumski 25-hidroksivitamin D se meri u dvonedeljnim intervalima, a serumski iPTH se određuje u kvartalnim intervalima. Nakon 1 meseca, dnevno davanje doza obe formulacije se održava kao nepromenjeno kod pacijenata čiji ukupni serumski 25-hidroksivitamin D iznosi između 50 i 90 ng/mL, povećava za jednu kapsulu kod pacijenata čiji je ukupni serumski 25-hidroksivitamin D ispod 50 ng/mL, i smanjuje za jednu kapsulu na dan kod pacijenata čiji je ukupni serumski 25-hidroksivitamin D iznad 90 ng/mL. Dodatna prilagođavanja dnevne doze se sprovode kako bi se ukupni serumski 25-hidroksivitamin D održavao između 50 i 90 ng/mL. Davanje doza formulacija #1 i #2 se nastavlja beskonačno, pod uslovom da se ne razviju hiperkalcemija, hiperkalciurija i hiperfosfatemija, u kom slučaju se sprovode potrebna prilagođavanja doza. Nakon 6 meseci, uočava se da nivoi ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D kod subjekata ostaju stabilni između 50 i 90 ng/mL uz tretman formulacijom #1 i da iPTH u serumu ostaje stabilan na nivoima koji su u skladu ili bliski ciljnim vrednostima objavljenim u K/DOQI smernicama. Incidenca hiperkalcemije, hiperkalciurije i hiperfosfatemije je niska, jednom kada se postigne stabilno doziranje. Za razliku od toga, ne uočava se da nivoi ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D kod subjekata ostaju stabilni između 50 i 90 ng/mL uz tretman formulacijom #2 i iPTH u serumu ne dostiže nivoe koji su u skladu sa ili bliski ciljnim vrednostima objavljenim u K/DOQI smernicama. Incidenca hiperkalcemije, hiperkalciurije i hiperfosfatemije je značajna.

[0151] Podaci iz ove studije pokazuju da je formulacija 25-hidroksivitamina D3sa modifikovanim oslobađanjem efikasna u povećavanju 25-hidroksivitamina D u serumu, bez izazivanja neprihvatljivih sporednih efekata u vezi sa metabolizmom kalcijuma i PTH.

Primer 8 – Farmakodinamički i farmakokinetički profili kapsula sa modifikovanim oslobađanjem i intravenskog kalcifediola za sekundarni hiperparatireoidizam u stadijumu 3 ili 4 CKD

[0152] U ovoj randomizovanoj, otvorenoj studiji sa jednim doziranjem, 27 subjekata sa osnovnom vrednošću ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D između 16 i 29 ng/mL i serumskim iPTH iznad K/DOQI ciljnih vredosti, dozirano je oralnim oblikom doze sa modifikovanim oslobađanjem u skladu sa prikazom u ovom dokumentu (450 ili 900 µg) ili IV kalcifediolom (25-hidroksivitamin D3) (448 µg), kako bi se procenila biološka dostupnost, farmakokinetika, farmakodinamika, bezbednost i podnošenje. Formulacija doze sa modifikovanim oslobađanjem bila je ista kao formulacija 7 u tabeli 2 u ovom dokumentu, sa sledećim izuzecima: (1) umesto želatinske kapsule korišćena je kapsula na biljnoj bazi; (2) sadržaj čvrstog parafina je smanjen na 20%; i (3) sadržaj tečnog parafina (lako mineralno ulje) se povećao do 30%. Količina 25-hidroksivitamina D3po kapsuli je iznosila 90 µg. Procenjeno je da biološka dostupnost iznosi oko 7% kada se meri tokom prva 24 sata nakon doziranja i oko 10% tokom ukupnog perioda praćenja od 42 dana.

[0153] Serumski kalcijum (Ca), fosfor (P), iPTH, 25-hidroksivitamin D3i ukupni 1,25-dihidroksivitamin D praćeni su tokom 6 nedelja. Srednje (±SD) osnovne vrednosti 25-hidroksivitamina D3i iPTH bile su 20±10 ng/mL i 197±146 pg/mL, redom. IV kalcifediol naglo je povećao 25-hidroksivitamin D3do 134±19 ng/mL. Kapsule sa modifikovanim oslobađanjem dovodile su do postepenog rasta 25-hidroksivitamina D3do srednjih vrednosti od 25±10 ng/mL (450 µg) i 32±16 ng/mL (900 µg). Tmaxserumskog 25-hidroksivitamina D3za IV kalcifediol bilo je 0.5±0.6 sati , dok je Tmaxza oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem iznosilo 13.1±9.6 sati (450 µg) i 13.6±10 sati (900 µg). Biološka dostupnost oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem bila je oko 10% mereno tokom trajanja studije (42 dana). Potvrđena hiperkalcemija (>10.3 mg/dL) nije bila uočena ni u jednoj tretiranoj grupi.

[0154] Ukupni serumski 1,25-dihidroksivitamin D dostigao je porast od 18 pg/mL na 90 sati nakon IV kalcifediola, i od 15 i 9 pg/mL na 100 do 200 sati nakon kapsula sa modifikovanim oslobađanjem od 450 i 900 µg, redom. IV kalcifediol i kapsula sa modifikovanim oslobađanjem od 450 µg nisu imali značajan efekat na srednju vrednost iPTH. Kapsula sa modifikovanim oslobađanjem dozirana na 900 µg smanjila je iPTH u odnosu na osnovnu vrednost a mean of 19% na 24 sata. Nagli porast ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D nakon IV kalcifediola možda pokreće prekomernu ekspresiju kataboličkog enzima vitamina D, CYP24, u paratireoidnim žlezdama, dovodeći do lokalne hormonske rezistencije i ograničene supresije iPTH.

[0155] Polu-život eliminacije (t1/2) apsolutnih nivoa 25-hidroksivitamina D3bili su značajno povišeni nakon primene kapsula sa modifikovanim oslobađanjem (2478 i 3229 sati) u poređenju sa vrednostima nakon IV kalcifediola (1776 sati). Polu-život eliminacije (t1/2) apsolutnih nivoa 1,25-hidroksivitamina D takođe su bili značajno povišeni nakon primene kapsula sa modifikovanim oslobađanjem (3975 i 3833 sati) u poređenju sa vrednostima nakon IV kalcifediola (2216 sati).

[0156] Tabela 10 i tabela 11 prikazuju sažetak uočenih farmakokinetičkih parametara i farmakokinetičkih parametara prilagođenih osnovnoj vrednosti, redom, za 25-hidroksivitamin D3u različito tretiranim grupama. Tabela 12 i tabela 13 prikazuju sažetak uočenih farmakokinetičkih parametara i farmakokinetičkih parametara prilagođenih osnovnoj vrednosti, redom, za 1,25-dihidroksivitamin D3u različito tretiranim grupama.

[0157] Ovi nalazi pokazuju da su kapsule sa modifikovnim oslobađanjem postepeno normalizovale nivoe 25-hidroksivitamina D3i suprimirale povišeni iPTH u ovoj populaciji pacijenata, i da mehanizam za snižavanje iPTH može da bude kompleksniji od običnog povećanja ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D.

[0158] Slika 28 prikazuje grafikon promene u nivoima 25-hidroksivitamina D3u serumu, tokom 96 sati kod subjekata sa hroničnom bolešću bubrega u stadijumu 3 i 4, sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je intravenski (N=8) ili oralno (N=8) primenjena jedna doza od 450 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano, ili je oralno primenjena (N = 8) jedna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano. Oralno primenjene doze 25-hidroksivitamina D3postepeno su povećavale nivoe 25-hidroksivitamina D3, u serumu, održavale ovo povećanje tokom 96 sati, i sprečavale nagli skok nivoa 25-hidroksivitamina D3u serumu. Oralno primenjena doza koja ima 900 µg 25-hidroksivitamina D3povećavala je nivoe 25-hidroksivitamina D3u serumu za približno 10 ng/ml tokom 96 sati u odnosu na samo 5 ng/ml kada je korišćena doza koja ima 450 µg 25-hidroksivitamina D3.

[0159] Slika 29 prikazuje grafikon promene u nivoima 25-hidroksivitamina D3u serumu, tokom 96 sati kod subjekata sa hroničnom bolešću bubrega u stadijumu 3 i 4, sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je intravenski (N=8) ili oralno (N=8) primenjena jedna doza od 450 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano, ili je oralno primenjena (N = 8) jedna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem kao što je ovde opisano. Oralno primenjene doze 25-hidroksivitamina D3postepeno su povećavale nivoe 1,25-hidroksivitamina D3, u serumu, održavale ovo povećanje tokom 96 sati, i sprečavale nagli skok nivoa 1,25-hidroksivitamina D3u serumu. Oralno primenjena doza koja ima 900 µg 25-hidroksivitamina D3povećavala je nivoe 1,25-hidroksivitamina D3u serumu u većoj meri od oralno primenjene doze koja ima 450 µg 25-hidroksivitamina D3, i koja je povećavala 1,25-hidroksivitamin D3za samo oko 2.5 pg/ml.

[0160] Slika 30 prikazuje srednju vrednost procentualne promene u nivoima paratireoidnog hormona kod subjekata sa hroničnom bubrežnom bolešću u stadijumu 3 i 4, sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je oralno primenjena jedna doza od 900 µg 25-hidroksivitamina D3u obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem, kao što je ovde opisano (N=8), u poređenju sa subjektima kod kojih je intravenski pimenjena jedna doza od 448 µg 25-hidroksivitamina D3(N=8). Ova druga grupa je služila kao kontrola (100% osnovne vrednosti).

[0161] Slika 31 prikazuje srednju vrednost % promene u nivoima iPTH kod subjekata sa hroničnom bolešću bubrega u stadijumu 3 i 4, sa insuficijencijom vitamina D i sekundarnim hiperparatireoidizmom, kod kojih je intravenski primenjena jedna doza od 448 µg 25-hidroksivitamina D3(N=8) ili je oralno primenjena jedna doza od 450 µg (N=8) ili 900 µg (N=8) 25-hidroksivitamina D3obliku doze sa modifikovanim oslobađanjem. Jedna oralno primenjena doza od 900 µg dovela je do stabilnog opadanja sa produženim smanjenjem iPTH sa finalnom srednjom vrednošću % smanjenja od 16.8%.

[0162] Serumski nivoi kalcijuma ostali su u normalnom opsegu tokom svih studija prikazanih na slikama 28 do 31. Pored toga, nisu zabeleženi ozbiljni neželjeni događaji.

[0163] Prethodni opis je dat isključivo zbog jasnoće razumevanja, i na osnovu njega ne bi trebalo podrazumevati nepotrebna ograničenja, pošto modifikacije u okviru obima patentnih zahteva mogu da budu očigledne stručnjacima u oblasti.

[0164] Kroz celu ovu specifikaciju, tamo gde su kompozicije opisane tako da uključuju komponente ili materijale, predviđeno je da te kompozicije mogu takođe u osnovi da se sastoje, ili da se sastoje od, bilo koje kombinacije navedenih komponenti ili materijala, osim ako je drugačije opisano.

[0165] Praktikovanje ovde prikazanog postupka, i njegovih individualnih koraka, može da se izvodi ručno i/ili uz pomoć elektronske opreme. Iako su postupci opisani uz pozivanje na određene primere izvođenja, stručnjak u oblasti će lako razumeti da mogu da se koriste i drugi načini izvođenja aktivnosti koje su povezane sa postupcima. Na primer, redosled različitih koraka može da se promeni, osim ako je drugačije opisano. Pored toga, neki od pojedinačnih koraka mogu da se kombinuju, izostave, ili dodatno podele u više koraka. Obim pronalaska je definisan patentnim zahtevima.

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži 25-hidroksivitamin D2, 25-hidroksivitamin D3, ili njihovu kombinaciju, za upotrebu u postupku lečenja sekundarnog hiperparatireoidizma,

pri čemu postupak sadrži oralnu primenu, kod pacijenta koji je čovek i koji pati od sekundarnog hiperparatireoidizma, efikasne količine oblika doze, gde se navedena primena izvodi sa učestalošću u opsegu od svakih šest nedelja do svakog drugog dana,

gde efikasna količina predstavlja količinu koja obezbeđuje porast ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D u toku prva 24 sata nakon navedene primene, od najmanje 7 ng/ml i ne veći od 30 ng/ml, što se može testirati ekstrakcijom u čvrstoj fazi (SPE) sa tečnom hromatografijom visokog učinka uz tandemsku detekciju masenom spektrometrijom (LC-MS/MS),

pri čemu efikasna količina predstavlja količinu koja snižava nivo intaktnog paratireoidnog hormona (iPTH) u serumu pacijenta za najmanje 10% u poređenju sa osnovnom vrednošću.

2. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina navedenog oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem koja se primenjuje:

(a) efikasna u obezbeđivanju porasta ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 8 ng/ml i ne većeg od 16 ng/ml u toku prva 24 sata nakon doziranja; ili

(b) efikasna u obezbeđivanju porasta ukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D od najmanje 10 ng/ml i ne većeg od 14 ng/ml u toku prva 24 sata nakon doziranja.

3. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što:

(a) ukupni serumski 25-hidroksivitamin D pacijenta je povećan do najmanje 30 ng/ml; ili (b) nivo iPTH pacijenta je snižen za najmanje 15% u poređenju sa osnovnom vrednošću; ili (c) nivo iPTH pacijenta ostaje snižen tokom najmanje 48 sati; ili

(d) nivo iPTH pacijenta ostaje snižen tokom najmanje 7 dana.

4. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što navedeni postupak lečenja sadrži izvođenje navedenog koraka primene sa učestalošću:

(a) koja iznosi jednom nedeljno; ili

(b) koja iznosi jednom mesečno.

5. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina biološki dostupnog 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, koja se primenjuje, veća od 45 µg.

6. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što se količina biološki dostupnog 25-hidroksivitamina D2, 25-hidroksivitamina D3, ili njihove kombinacije, koja se primenjuje, nalazi u opsegu od 70 do 110 µg.

7. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što pacijent pati od hiperparatireoidizma sekundarnog u odnosu na hroničnu bubrežnu bolest (CKD).

8. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 7, naznačen time što navedena CKD predstavlja CKD stadijuma 2, stadijuma 3, stadijuma 4 ili stadijuma 5.

9. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 8, naznačen time što je navedena CKD stadijuma 3 ili stadijuma 4.

10. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je količina navedenog oblika doze sa modifikovanim oslobađanjem koja se primenjuje, efikasna u obezbeđivanju porasta ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D većeg od 3 pg/ml i manjeg od 10 pg/ml tokom prva 24 sata nakon davanja doze.

11. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što porast ukupnog serumskog 1,25-dihidroksivitamina D iznosi najmanje 7 pg/ml i manje od 10 pg/ml tokom prvih 48 sati nakon davanja doze.

12. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što Tmaxukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D nakon navedenog koraka primene iznosi najmanje 4 sata.

13. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što Tmaxukupnog serumskog 25-hidroksivitamina D nakon navedenog koraka primene iznosi najmanje 12 sati.

14. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što pacijent takođe pati od insuficijencije ili deficijencije vitamina D, što je definisano ukupnim serumskim 25-hidroksivitaminom D od manje od 30 ng/ml.

15. Oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem za upotrebu u lečenju sekundarnog hiperparatireoidizma prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što oblik doze sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 25-hidroksivitamin D3.