CN101951916A - 25-羟基-维生素d3用于影响人肌肉生理学的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了25-OH D3(麦角钙化固醇)提高肌肉强度、肌肉功能或二者的用途。维生素D3(胆钙化固醇)可任选地与25-OH D3一起使用。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量,以及用于制造药物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol),25-OHD3)用于提高肌肉强度、肌肉功能或二者的用途。维生素D(胆钙化固醇(cholecalciferol)和/或麦角钙化醇(ergocalciferol))可任选地与25-OH D3一起使用。
发明背景
维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病,在成年人中引起骨软化症。但是,在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言,“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常,成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison & Somer,The Nutrition Desk Reference,Third Ed.,McGraw-Hill,pg.82,1997)。在大于375nmol/L 25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地,安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10'000IU)(Hathcock等,Am.J Clin.Nutr.85:6-18,2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L 25-羟基维生素D3的血浓度。
维生素D是一种激素原,其必须在肝中被羟基化,产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇,25-OH维生素D;25-OH D),其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化,产生维生素D的活性激素形式——1,25-二羟基维生素D。1,25-二羟基维生素D被释放进血液中,与维生素D结合蛋白(DBP)结合,并被转运至目标组织。1,25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。
维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。
维生素D和25-OH D3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的,25-OH D3之前在美国由Organon USA以名称″CALDEROL″出售,但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinued drug)列表上。其为含有玉米油和25-OH D3的明胶胶囊。
25-OH D3的液体形式目前在西班牙由FAES Farma以名称″HIDROFEROL″在油性溶液中出售。
维生素D和25-OH D3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OH D3可以从DSM以名称″ROVIMIX HY-D″商业获得。
Tritsch等(US 2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物,其至少包含以5%和50%(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OH D3,和抗氧化剂、包封25-OH D3和油微滴的试剂,和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OH D3稳定化以抵挡氧化。
Simoes-Nunes等(US 2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地,向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。
Stark等(US 5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合,来改善胫骨软骨发育不良的影响。
Borenstein等US 5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α,25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。
Chung等,WO 2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(body frame)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OH D3人食物补充剂,但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高,等于每人300-900微克的极高的每日剂量。
PCT/EP08/006357公开了将小猪在出生前暴露于25-OH D3(通过饲喂怀孕的母猪)增强了幼仔中的肌肉发育。
就我们所知,现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3或25-OHD3与维生素D的组合作为用于提高肌肉强度、肌肉功能或二者的人用药物的用途。其它优点和改进描述于下文,或将从本文的公开内容明显得知。
发明内容
根据本发明已经发现,与消耗相同剂量的维生素D相比,每日或每周用25-OH D3进行治疗令人惊讶地导致肌肉强度和/或功能的改善。
因此,本发明的一个方面是使用25-OH D3作为药物来提高人的肌肉强度和/或功能。药物可任选地还包含维生素D。人可以是任何年龄,包括儿童和青少年(juveniles),从出生开始到成年,和从18岁到80岁的年龄,或大于80岁的年龄。本发明还公开了药物组合物的形式和剂量,以及用于制造药物的方法。
本发明的另一方面是25-OH D3和维生素D的组合用于增强人肌肉强度和功能的用途。
任选地,维生素D3可以与25-OH D3一起施用或单独施用。它们可以每日一次、每周一次或每月一次地施用。通常,施用持续时间至少为1个月,优选地大于2个月,更优选地至少4个月,使得能够清楚地观察到肌肉强度的改变。可以使用本领域公认的测试,如膝屈肌和伸肌强度测试来测量强度。
在另一方面中提供了通过施用有效量的25-OH D3来提高肌肉功能的方法。任选地,维生素D可以与25-OH D3一起施用或单独施用。它们可以每日一次、每周一次或每月一次地施用。可以通过本领域公认的测试,如重复坐-立测试(repeated sit-to-stand test)和计时的起立行走测试(timed up and go test)来评价肌肉功能。
在另一方面中提供了适用于人的药物组合物,所述药物组合物以增强肌肉的量包含维生素D3、25-OH D3、可药用载剂。
另外,已经发现根据本发明,25-OH D3和维生素D的组合协同调节(上调或下调)协同数量的维生素D应答骨骼肌基因,包括大量对独自存在的维生素D或25-OH D3任一不应答的基因。这是令人惊讶的结果,因为目前的维生素D代谢模型不能解释,所述目前的维生素D代谢模型假定事实上所有维生素D都首先被代谢成为25-OH D。
根据本发明的组合提供了两个显著的优点:
1)其导致迅速且协同的25-OH D血浆应答
2)其导致出乎意料地显著和长期的血浆25-OH D水平平台期。这些是治疗由维生素D缺乏导致的肌肉病症的特别重要的目标:快速纠正非最适的维生素D状态和稳定的血浆浓度,以确保对肌肉组织供应足量的25-OH。
本发明的另一方面是适合维持人肌肉强度和功能的食物、功能性食物、食物补充剂或营养药物,其包含25-OH D3,优选地包含维生素D和25-OH D3的组合。
附图概述
图1展示了对后肢去负荷(unloaded)(“HU组”)和处理组(维生素D3、25-OH D3或其组合)而言,差异表达的鼠基因探针组的维恩图(Venn Diagram)。
图2展示了25-OH D3处理组和使用25-OH D3+维生素D3组合的处理组之间差异表达的基因探针组的维恩图。
图3展示了维生素D3处理组和使用25-OH D3+维生素D3组合的处理组之间差异表达的基因探针组的维恩图。
图4是在HU组和接受25-OH D3与维生素D3组合处理的组之间差异表达的基因的1745个探针组的富集分析(用GeneGo MetaCore进行)。
图5展示了在25-OH D3+维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
图6展示了在25-羟基维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
图7展示了在维生素D3处理组中差异表达的探针组和所选择的骨骼肌基因的探针组的维恩图。
在说明书和权利要求书通篇中使用时,适用以下定义:
“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇),但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成,并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。
“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。
“25-OH D3”特指25-羟基维生素D3。
“25-OH D”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物,其为血浆中存在的主要循环形式。
“预防”意欲包括疾病的改善,症状严重性的减轻,早期干预,和疾病开始持续时间的延长,其不旨在受限于下述情况,所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。
在另一实施方案中,提供了由与25-OH D3剂量一起的多个单独的维生素D或维生素D3剂量组成的试剂盒。它们可以装在容器中,例如装在瓶、吸塑包装(blister pack)或管架(vial rack)中。另外,试剂盒中提供了作为对人剂量施用组合物的说明书。
在另一实施方案中,独自或与维生素D组合的25-OH D3是适用于人消耗的食物、功能性食物、食物补充剂或营养药物中保持健康肌肉强度或功能的活性成分。25-OH和/或D3的剂量可以与药物制品中存在的剂量相同,但是优选地倾向于较低的范围。食物补充剂和营养药物可以是片剂、胶囊的形式或其它便利的剂型。食物可以是饮料或食物,需要时也可含有其它营养上有效的化合物,如其它维生素、矿物质等等。
在老年人群和遭受与年龄无关的慢性固定在床(immobility)的人群中,维生素D缺乏是特别流行的病症。这可能是一般性的缺少对阳光的暴露,身体制造维生素D或有效代谢维生素D的能力减弱,或多种其它原因导致的。维生素D缺乏的一个后果是肌肉强度和/或功能的损失。因此,本发明的一个方面是维生素D和25-OH D3的组合在老年人群中维持健康肌肉强度和功能、防止其损失和/或重建健康肌肉强度和功能的用途。在本文通篇中使用时,术语“老年”表示包括年龄超过65岁、优选地超过70岁、甚至超过80岁的个体。
在另一实施方案中,25-OH D3和维生素D的这一组合适用于在下述人中维持健康肌肉强度和功能、防止其损失和/或重建健康肌肉强度和功能,所述人处于发生特征是维生素D缺乏或不足的肌肉强度和/或功能病症的风险下。这可特别包括成年人,包括绝经后女性(例如约45岁或更老)和约45岁或更老的男性。特别适用于不接受大量天然阳光暴露的个体,例如传统上穿着长款衣物、不经常外出的人,或暴露于阳光时使用防晒霜或生活在比赤道显著偏北或偏南的地理学区域(那里阳光较不强烈)的人。
本发明的另一方面是通过施用维生素D和25-OH D3的组合,在患有吸收不良综合征(例如受乳糜泻、斯泼卢腹泻或短肠综合征)从而处于维生素D缺乏风险下的人中,维持健康肌肉强度和功能、防止其损失、和/或重建健康肌肉强度和功能的方法。
本发明的另一方面是通过对人提供维生素D和25-羟基维生素D3的组合,在肝功能受损的人中维持健康肌肉强度和功能、防止其损失、和/或重建健康肌肉强度和功能的方法,其中所述人不能将维生素D有效地加工成25-羟基维生素D。
本发明的组合物还有益于在老年(至多80岁)和非常老(80岁或以上)的人中,尤其是在专门护理机构(例如医院、疗养院、康复诊所、老年人生活辅助所)中的人或患有肌萎缩的人中保持肌肉量。
本发明的另一实施方案是25-OH D3在老年人中维持肌肉强度或防止肌肉强度损失的用途。肌肉强度的损失也是老年人受伤(falls)的一个主要原因,并可促成在医院中发生的大量受伤。对于生理储备减少但仍然能够进行日常活动(例如行走、洗浴和如厕行动)的老年人而言,如果独自行动,甚至在数天卧床后肌肉强度的加速损失也可导致延长的损失。即便该损失最终被逆转,康复也需要广泛和昂贵的干涉,因为肌肉的修复(reconditioning)比恶化(deconditioning)过程耗时长得多。
本发明的组合物也有益于在下述人中保持和/或提高肌肉量,所述人可能并不年老,但是因为另一病症导致的固定在床而损失肌肉量。如Merck Manual of Geriatrics,2nd Ed:(p316-318)所解释的:完全不活动时,肌肉强度每天降低5%。即便是卧床休息的年轻人,也以每天1.0%到1.5%(或每周约10%)的速率损失肌肉强度。
因此,本发明的组合物对由于活动减少而遭受肌肉量损失的人,或者甚至不活动的人而言是有益的。在本发明的实践中活动减少的原因并不重要,因为本文的目的是保护肌肉量免受损失。例如,行动力的损失可来自创伤、中风、在石膏模中(being in a cast)、Parkinson′s病、多发性硬化、重症肌无力,或甚至Creutzfeldt-Jacobs病。因此,本发明的另一方面是对截瘫或四肢瘫痪的个体施用本发明的化合物。
本发明的化合物还有益于患有恶病质或老年性肌肉萎缩的个体。恶病质是与癌症和AIDS复合病变的一种“身体-消耗”综合征。可诱导骨骼肌萎缩的其它综合征是冠心病、慢性阻塞性肺病、肝病、饥饿、烧伤等。老年性肌肉萎缩是涉及年龄相关的肌肉功能降低的另一种病症(与恶病质和萎缩不同)。确切的原因是未知的。
本发明还涉及对肌肉虚弱的人有益。肌肉虚弱是疲劳(医学)的身体部分。肌肉虚弱的位置是中央、神经和外周。中央肌肉虚弱是整个身体的总体衰竭,而外周虚弱是个别肌肉的衰竭。神经虚弱在二者之间某处。
肌肉虚弱可归因于神经供应的问题或肌肉自身的问题。后一范畴包括多肌炎和其它肌肉病症,例如肌萎缩性侧索硬化症、肉毒中毒、中央核肌病、肌管性肌病、自主神经功能异常、沙-马-图病(Charcot-Marie-Tooth)、低钾血症、运动神经元疾病、肌营养不良、强直性肌营养不良、重症肌无力、进行性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、大脑性瘫痪、传染性单核细胞增多症、带状疱疹、维生素D缺乏症、纤维肌痛、乳糜泻、皮质醇增多症(Cushing’s综合征)、肾上腺皮质功能减退(Addison’s病)、原发性高醛固酮症(Conn’s综合征)和腹泻。
剂型
维生素D和25-OH D3可得自任何来源,可以使用便利的技术来制备其组合物。通常,通过加热和搅动将维生素D3、25-OH D3的晶体或二者(单独或一起)溶于油中。优选地,将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D3、25-OH D3或二者,同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D3、25-OH D3或二者的晶体。在向油中添加之前,可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小,从而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、匀化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地,可以在管中将油加热至约80℃到约85℃的温度,将大小经处理的晶体(sized crystal)引入管中,搅拌内含物,以将晶体溶于油中。
“油”可以是任何可食用的油、脂质或脂肪:例如巴巴苏油(babassu oil)、椰子油、羽叶棕榈油(cohune oil)、murumyru油脂、棕榈仁油(palm kernel oil)或星实榈油(tucum oil)。油可以是天然的、合成的、半合成的或其任何组合。天然油可来自于任何来源(例如动物、植物、真菌、海产(marine));合成或半合成的油可通过便利的技术生产。优选地,油是植物中链甘油三酯(主要是辛酸酯和癸酸酯)的混合物。组合物可任选地含有一种或多种其它的合适成分,例如可药用的抗氧化剂、防腐剂、溶出剂(dissolution agent)、表面活性剂、pH调节剂或缓冲剂、致湿剂(humectants)及其任何组合。前述是可药用载剂的例子。
合适的抗氧化剂包括生育酚,混合的生育酚,来自天然或合成来源的生育酚,丁基化的羟基甲苯(BHT),丁基化的羟基茴香醚(BHA),天然的抗氧化剂例如迷迭香提取物,没食子酸丙酯和人用药物制造中使用的任何其它抗氧化剂。优选地,抗氧化剂是生育酚。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯甲酸及其任何组合。合适的溶出剂包括无机或有机溶剂:例如醇、含氯烃及其任何组合。合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子的,例如棕榈酸抗坏血酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、及其任何组合。合适的pH调节剂或缓冲剂包括柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠、乙酸-乙酸钠及其任何组合。合适的致湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇及其任何组合。
一旦形成,可以将油性组合物加入多种其它有用的组合物中,其中一些组合物在下文讨论。例如,可以形成乳液,所述乳液可以任选地被包封或喷雾干燥。可以通过将上述非水性组合物与水性组合物组合来制备多种乳液。乳液可以是任何类型的。合适的乳液包括水包油乳液、油包水乳液、无水乳液、固体乳液和微乳液。可以通过任何便利的技术制备乳液。乳液含有水性组合物和非水性(例如油性)组合物,其中后者包含以基于油性组合物总重按重量计约3%和约50%之间的用量溶于油中的维生素D3、25-OH D3或二者(单独或一起)。在本文中,“水性组合物”和“水相”可互换使用。通常,乳液可含有从约20%到约95%的水性组合物和从约5%到约80%的非水性组合物。然而优选地,乳液含有从约85%到约95%(体积/体积)的水性组合物和从约5%到约15%(体积/体积)的非水性组合物。便利地,非水性组合物可以作为微滴分散于水性组合物中。例如,水性组合物中的微滴可具有小于约500nm的平均直径。便利地,微滴具有约150nm和约300nm之间的平均直径。
在一个尤其有利的实施方案中,乳液含有包封剂,其有助于在(例如通过喷雾干燥)将乳液进一步加工后包封油性组合物。包封剂可以是能够包封油性组合物的任何可食用的物质。优选地,包封剂主要是胶体材料。这类材料包括淀粉、来自动物来源的蛋白质(包括明胶)、来自植物来源的蛋白质、酪蛋白、果胶、藻酸盐、琼脂、麦芽糖糊精、磺酸木质素、纤维素衍生物、糖、糖类、山梨醇、胶质及其任何组合。
合适的淀粉包括:植物淀粉(例如来自National Starch & Chemical Corp.,New York,NY的CAPSUL或HI-CAP),其它改性的食物淀粉及其任何组合。优选地,淀粉是CAPSUL改性的植物淀粉。来自动物来源的合适的蛋白质包括:明胶(例如牛明胶、具有不同Bloom数量的猪明胶(A型或B型)、鱼明胶)、脱脂奶蛋白质、酪蛋白酸盐及其任何组合。优选地,动物蛋白质是明胶。来自植物来源的合适蛋白质包括:马铃薯蛋白(例如来自Roquette Preres Societe Anonyme,Lestrem,法国的ALBUREX)、豌豆蛋白、大豆蛋白及其任何组合。优选地,植物蛋白质是ALBUREX马铃薯蛋白。具有不同葡糖当量的合适的麦芽糖糊精包括:麦芽糖糊精5、麦芽糖糊精10、麦芽糖糊精15、麦芽糖糊精20、麦芽糖糊精25及其任何组合。优选地,麦芽糖糊精是麦芽糖糊精15。合适的纤维素衍生物包括:乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何组合。合适的糖类包括乳糖、蔗糖或其任何组合。优选地,糖类是蔗糖。合适的胶质包括:阿拉伯胶、刺槐豆胶(locust bean)、角叉菜胶及其任何组合。优选地,胶质是阿拉伯胶。
当乳液含有包封剂时,包封剂可通过任何便利的技术分散于水中,形成水相。水相可以是溶液或混合物,这取决于选择的组分的特性。所选择的组分可以通过任何便利的技术分散,所述技术包括:匀化、混合、乳化、再循环、静态混合、超声、搅拌、加热或其任何组合。然后可以根据,需要通过添加水,来调节得到的水相的粘度。乳液的水性组合物可任选地含有任何其它合适的材料,这包括但不限于上文关于非水性组合物所讨论的材料。优选地,水性组合物可包括包封剂、成膜剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂或其任何组合。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、抗坏血酸、山梨酸钾、苯甲酸钠及其任何组合。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸钠、抗坏血酸、柠檬酸及其任何组合。
优选地,水相含有改性的食物淀粉,例如辛烯基琥珀酰淀粉(CAPSUL)、麦芽糖糊精、和抗坏血酸钠。另一种优选的水相含有马铃薯蛋白(ALBUREX)、麦芽糖糊精20和抗坏血酸钠。可以通过任何便利的技术(优选搅拌)将选择的组分溶于水中。优选地匀化混合物,直至其均一并且没有团块。优选地,匀化在约50℃和约75℃之间的温度下进行。可以将得到的水相的最终粘度调节至期望的粘度,优选地约250cp到约450cp,更优选地约300cp到约400cp,进一步更优选地约385cp。
可以通过任何手段(包括匀化、转子-定子剪切、高压剪切和气蚀(cavitation)、高速“cowles”或剪力搅动及其任何组合)来乳化非水性组合物和水相,形成乳液。优选地,可以在乳化后通过添加水来调节乳液的体积和粘度。优选地,通过匀化,来乳化非水性和水性组合物。优选地,乳液应当不含有任何矿物质、过渡金属或过氧化物。
如上文所述,可以在生产其它有用的组合物,特别是经包封的油(例如喷雾干燥的粉末)时加入或使用乳液。通常,经包封的油包含油性组合物和包封所述油性组合物的包封剂,其中所述油性组合物含有以基于油性组合物总重按重量计约3%和约50%之间的用量溶于油中的维生素D3、25-OH D3或二者。可以通过任何便利的技术生产经包封的油,例如通过任何常规技术干燥上述乳液,所述常规技术包括喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、托盘干燥(tray drying)、吸附及其任何组合。优选地,通过将下述乳液喷雾干燥生产经包封的油,所述乳液具有上文含有包封剂的水相;喷雾干燥参数由最终经包封的油中期望的物理特性决定。这类物理参数包括颗粒大小、粉末形状和流动,以及水含量。优选地,基于经包封的油总重,按重量计,油的用量小于约30%,小于约20%,小于约10%或小于约5%。经包封的油应当具有良好的流动性,并且维生素D3和/或25-OH D3应当均匀分布于组合物各处。便利地,经包封的油是粉末。可以向经包封的油中添加任何其它合适的添加剂。一种这类添加剂可以是提高经包封的油的流动性的流动剂,例如二氧化硅。
组合物可以以片剂、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)的形式提供,或者以注射(例如油或乳液)的形式提供。它们可以按单份每日剂量包装。
剂量
每日。其中两种活性成分要单独施用的根据本发明的组合物以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和约25μg的用量含有维生素D或25-OHD3。或者,具有维生素D和25-OH D3二者的单一每日剂量以从约1μg到约50μg、优选地约5μg和25μg的用量含有每种活性成分。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50∶1到约1∶50,更优选地从约25∶1到约1∶25,进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
可以在单一试剂盒(或容器)中包装多个单独的剂量。例如,试剂盒可由单独(即60个单独剂量)或组合(即含有两种活性成分的30个剂量)的两种活性剂的三十个单独的每日剂量组成。试剂盒中可包括对人施用剂量的说明书。
每周。单周剂量以从约7μg到约350μg、优选地从约35μg到175μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者,单周剂量可含有维生素D和25-OH D3二者,每种的用量从约7μg到约350μg,优选地从约35μg到175μg。维生素D与25-OH D3的剂量比可以从约50∶1到约1∶50,更优选地从约25∶1到约1∶25,进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
每月。单月剂量以从约30μg到约1500μg、优选地约75μg到约500μg的用量含有维生素D或25-OH D3。或者,单月剂量可含有维生素D和25-OH D3二者,每种的用量从约30μg到约1500μg,优选地约75μg到约500μg。试剂盒可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个每周或每月剂量。
维生素D与25-OH D3的剂量比例可以从约50∶1到约1∶50,更优选地从约25∶1到约1∶25,进一步更优选地从约6∶1到约1∶6。
基因分析
为了证明组合的提高的生物活性,对暴露于维生素D、25-OH D3及其组合的肌肉组织进行基因芯片分析。细节在实施例2中给出,所述实施例2使用鼠后腿去负荷模型。可以看出,与个别施用时相比,递送二者的组合时被活化或调节(上调或下调)的基因数量显著增加。因为目前认为的,摄入后大部分维生素D被转化为25-OH D并在肝中加工,因此这是一个令人惊讶的结果。
因此,本发明的另一方面是活化或调节维生素D和25-OH D应答性人肌肉相关基因的方法,所述方法包括对人施用维生素D和25-OH D3的组合。
提供以下非限制性实施例来更好地阐述本发明。
实施例
实施例1
临床试验
配制物
材料和方法
提供作为粉末的25-OH D3经喷雾干燥的配制物。简言之,将25-OHD3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中,然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LDO)小于4%时收集得到的粉末,并通过400μm过筛。将其包装并密封在铝袋中,然后在低于15℃的干燥处储存,并在其制造后12个月以内使用。
制造了独立的三组。详细地,通过在70℃真空下,在具有锚搅拌器(anchor stirrer)的FRYMIX加工单元中混合120分钟生产由以下组成的混合物:
·17.300kg水(WBI)
·13.460kg改性的食物淀粉(CAPSUL HS)
·3.270kg蔗糖
·0.730kg抗坏血酸钠
通过在82℃下在具有螺旋桨搅拌器的双壁管中混合35分钟,制备由以下组成的油相:
·0.550kg BERGABEST MCT油60/40
·0.049kg麦角钙化固醇(HY-D USP)
·0.183kg DL-α-生育酚
将油相转移至FRYMIX加工单元内的基质中,并用内部胶体磨预乳化(60分钟,70℃)。预乳液通过高压匀化器(20min)流通。将在70℃下粘度为60mPa·s到90mPa·s的乳液通过高压泵转移至喷嘴。向塔中加入二氧化硅(SIPERNAT 320DS)作为流化剂。喷雾和干燥参数在下文列出:
参数 | 喷雾 | 干燥 |
进气口位置 | 塔顶部 | 塔顶部 |
进气口进料 | 1500m3/h | 1400m3/h |
进气口温度 | 170C | 加热器关掉 |
IFB进气口进料 | 500m3/h | 500m3/h |
IFB进气口温度 | 65℃ | 50℃ |
排气口位置 | 塔底部 | 塔底部 |
精细粉末再循环 | 至IFB | 至IFB |
乳液进料速度 | 50kg/h | 乳液进料停止 |
SiO2进料位置 | 塔顶部 | SiO2进料停止 |
SiO2酸进料速度 | 100g/h | SiO2进料停止 |
对于这三组25-OH D3中的每一组而言,获得了平均8.4kg的喷雾干燥的粉末,其具有约0.25%的25-OH D3含量。配制物的其它成分为:73.2%改性的食物淀粉、17.6%蔗糖、4.0%抗坏血酸钠、3.0%中链甘油三酯、1.0%二氧化硅和1.0%DL-α-生育酚。
经喷雾干燥的维生素D3配制物作为粉末提供。简言之,将维生素D3和DL-α-生育酚溶于中链甘油三酯的油中,然后乳化进改性淀粉、蔗糖和抗坏血酸钠的水性溶液中。在存在二氧化硅时将所述乳液在喷雾干燥器中雾化。在水含量(LOD)小于4%时收集得到的粉末,并过筛去除大团块。将其在低于15℃的干燥处储存,并在其制造后12个月以内使用。
临床试验
受试者
使用知情同意书募集健康的绝经后女性(年龄50到70岁),并使用以下标准筛选:血清25-OH D3在20nmol/L和50nmol/L之间,身体质量指数在18kg/m2和27kg/m2之间,血压低于146/95mm Hg,血清钙低于2.6nmol/L,空腹葡萄糖低于100mg/dl,一周不超过三次高强度运动,未治疗高血压,不使用高剂量的维生素D或钙补充剂或影响骨代谢的药物(例如双磷酸酯(biphosphonate)、降钙素、雌激素受体调节剂、激素替代疗法、甲状旁腺激素),并且在研究期间不访问“阳光充足”的地方。
将受试者随机分配至七个治疗组之一(即每日、每周、作为单一剂量大丸剂,和作为组合剂量的大丸剂)。每组包括五个受试者。冬季期间,在瑞士Zürich对她们随访4个月。
临床研究
目标是研究和比较施用给人的维生素D3和25-OH D3的药物代谢动力学特征。研究了等摩尔量的两种物质。给药方案以20μg/天(或以每周为基础的其等同物)的25-OH D3为基础。因为25-OH D3的最大预存在基线浓度将是50nmol/L,所以不会预想到:受试者会接近已观察到Ca2+内稳态紊乱的范围。为了比较的目的,必须施用等摩尔量的维生素D3或25-OH D3。就维生素D3的施用而言,该剂量被认为足以克服背景变化并对参与者提供有效的剂量。
每日:120次施用
1.25-OH D3 20μg
2.维生素D3 20μg(800IU)
每周:16次施用
3.25-OH D3 140μg
4.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂:单次施用
5.25-OH D3 140μg
6.维生素D3 140μg(5600IU)
大丸剂:组合施用(combo administration)
7.D3和25(OH)D3 140μg(5600IU)+140μg
包装在瓶中的硬凝胶胶囊在每粒胶囊中含有20μg或140μg的经喷雾干燥的维生素D3或25-OH D3。每个剂量在早餐时口服消耗。对于“每日”和“每周”组而言,研究的持续时间为四个月。“大丸剂”组中募集的受试者在第二次研究访问时口服消耗单一剂量。
通过在摄入剂量后多个时间从受试者获得样品来测定25-OH D3的血浆浓度(例如峰状态和稳态)。为了筛选的目的和为了建立基线值,在进入研究之前获得血样和临床实验室测量的血清中维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白和空腹葡萄糖。在该研究第1周的周一,在24小时内评价血清维生素D3、25-OH D3和1,25-二羟基维生素D3;血清标记物(即维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP和空腹葡萄糖);和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)的药物代谢动力学。在第1周剩余日期和第2周的周一采取每日样品,来评价血清维生素D3和25-OH D3、血清标记物(即钙、肌酸酐、白蛋白)和尿标记物(即钙、肌酸酐)。在第3、5、7、9、11、13和15周的周一继续评价。在第16周的周一采样,来评价血清维生素D3、25-OH D3和1,25-二羟基维生素D3;血清标记物(即维生素D3、25-OH D3、钙、肌酸酐、白蛋白、PTH、GOT、GPT、ALP、甘油三酯、HDL、LDL、总胆固醇、bALP、和空腹葡萄糖)和尿标记物(即钙、肌酸酐和DPD)。
在第1周第2次拜访(基线)和研究结束时第15次拜访中,通过以下的标准表现测试评价肌肉强度和功能:膝屈肌和伸肌强度、重复坐-立测试和计时的起立行走测试(TUG)来评价肌肉功能。肌肉强度被测量为以牛顿(千磅)为单位的膝伸肌和屈肌。TUG是动能性行动力(包括肌肉强度、步态速度和平衡)的度量,并且以秒为单位来评价。重复坐-立是功能性测试并以秒为单位测量。
结果:
表1展示了用25-OH D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)或用维生素D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)后肌肉强度的改变。处理持续时间为4个月。数值作为4个月后与(处理开始前)基线相比的改变而给出。
表1
表2展示了用维生素D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)相比,用25-OH D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)后肌肉强度的改变。处理持续时间为4个月。数值是GLM(一般线性模型)最小二乘法,其作为25-OH D3与维生素D3相比的%改进给予,所述%改进针对基线强度、年龄和身体质量指数进行了调节。
表2
表3展示了用25-OH D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)或用维生素D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)后,肌肉功能的改变。处理持续时间为4个月。数值作为4个月后完成任务需要的时间(以秒为单位)与(处理开始前)基线相比。
表3
表4展示了与用维生素D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)相比,用25-OH D3每日和每周处理(分别为每天20μg;每周140μg)后,肌肉功能的相对改变。处理持续时间为4个月。数值是GLM(一般线性模型)最小二乘法,其作为25-OH D3与维生素D3相比完成任务所需时间的%给予,所述%针对基线强度、年龄和身体质量指数进行了调节。
表4
这些数据证明与消耗相同剂量的维生素D3相比,用25-OH D3每日或每周处理令人惊讶地导致肌肉强度和功能的强得多的改进。与处理前和用维生素D3处理相比,用25-OH D3处理后受试者能够进行更强的膝伸展和屈曲。用相对于维生素D3,25-OH D3处理的受试者中肌肉强度的相对改进在3%到18%之间,这是临床相关的效果量(effect size),并且代表了对所有年龄组的受试者、特别是对绝经后女性而言显著的益处。
与用相同剂量的维生素D3处理相比,在用25-OH D3处理的受试者中,通过标准表现测试(重复坐-立、计时-起立-行走)测定的肌肉功能更好。与处理前和用维生素D3处理相比,用25-OH D3处理后经处理的受试者更快地完成表现测试。与维生素D3相比,用25-OH D3处理后肌肉强度的相对改进为8%到14%之间,这是临床相关的效果量,并且代表了对所有年龄组的受试者、特别是对绝经后女性而言显著的益处。
另外,跨越四种下肢(膝伸展、膝屈曲、计时-起立-行走和重复坐-立)测试的未经调节的分析揭示,与用相同剂量的维生素D3处理的受试者相比,用25-OH D3处理的受试者具有2.8倍高的维持或改进下肢强度和功能的可能性。该效果是统计学显著和临床相关的,并且表明25-OHD3适用于目的是维持或改进骨骼肌强度和功能的处理。
实施例2
基因芯片数据
该研究的目的是测试维生素D3、25-OH D3和维生素D3与25-OH D3的组合在使用BalbC小鼠的骨骼肌萎缩模型中的影响,所述小鼠中尾去负荷导致动物去负荷的后肢中骨骼肌萎缩。最初这一模型在大鼠中建立,用于模拟人的空间飞行,并且通常在其它科学领域中用于研究骨骼肌量或骨的损失。结果被认为指示人病症例如老年性肌萎缩(衰老过程中骨骼肌量和强度的退化损失)或骨骼肌的固定化(例如由于骨折、手术或创伤导致的长期卧床休息后)。
方法
对我们的研究而言,在研究开始时将九个月大的BalbC雌性小鼠随机分配进四组,每组10只动物。
1.对照组:后肢去负荷(HU)
2.维生素D3组:HU+维生素D3处理
3.25-OH D3组:HU+25-OH D3处理
4.维生素D+25-OH D3组:HU+维生素D3和25-OH D3处理(组合)
将动物置于特殊的笼中,持续七天;所有小鼠单独居住并可随意获取饲料和水。在实验开始时和切片开始前3小时通过强饲法处理所有动物:
1.接受运载体(明胶)的对照组,
2.接受维生素D3(50μg/kg/bw)的D3组,
3.接受25-OH D3(50μg/kg/bw)的25-OH D3组
4.接受维生素D3+25-OH D3(50+50μg/kg/bw)的组合组
在研究结束时,取出腓肠肌并在液氮中直接冷冻用于进一步的分析。为了鉴定腓肠肌中基因表达的改变和分析mRNA水平的移位,我们使用Affymetrix小鼠430-2微阵列与来自Affymetrix的针对这一阵列类型的第27版(2008年12月)注解文件。所述阵列含有“45,000个探针组用于分析来自大于34,000个充分表征的小鼠基因和UniGene簇的大于39,000种转录本和变体的表达水平”(Affymetrix,2009)。
使用通常使用的Trizol方案分离总RNA。还在Agilent 2100Bioanalyzer上定量评价总RNA样品的完整性。然后制备RNA用于进行单循环cDNA合成。在这一步骤中使用多聚-A RNA对照来提供外源阳性对照,以监测整个真核靶标标记过程。完成第一cDNA合成,在第二链cDNA合成后纯化cDNA,得到双链cDNA。然后合成生物素标记的cRNA,纯化并使用分光光度计在260/280nm下定量。为了获得最优的实验灵敏度,在GeneChip探针阵列上杂交之前将cRNA靶标片段化是重要的。片段化后,将探针杂交在芯片上(Affymetrix小鼠430-2芯片)。洗涤芯片并在Affymetrix流控监测站(fluidics station)中染色,并在基因芯片扫描仪上扫描。然后将数据从扫描仪中转移,使用来自Genedata的软件(Expressionist 5.0:Refiner Array and Analyst)进行进一步分析。用在线版本的GeneGo Metacore包(V5.2 build 17389)完成数据解释和通道分析。
Refiner Array针对品质问题和flags问题测量(flags problematic measurements)对微阵列数据进行评价。其提供了一组标准化算法和经验证的压缩方法,来自动化地预加工和概括原始微阵列数据,来进行随后的统计学分析。
微阵列分析数据揭示了在HU组和HU+处理组(维生素D3、25-OH D3或组合)之间差异表达的基因(mRNA)。
我们的关键性发现为:
1.25-OH D3和维生素D3的组合比25-OH D3改变了更多的基因探针组;进而比维生素D3改变更多的基因探针组(表)。
a.与HU对照组相比,接受组合处理(D3+25-羟基维生素D3)的组比仅接受25-OH D3处理的组(1263)有显著更多的基因探针组发生改变(1745)
b.与HU对照组相比,接受25-OH D3处理的组比接受维生素D3处理的组(385)有显著更多的基因探针组发生改变(1263)(错误!未找到引用源)
2.与维生素D3处理相比,对25-OH D3处理而言,25-OH D3+维生素D3的组合处理具有更常见的差异表达的基因探针组
a.在25-OH D3组中差异表达的基因探针组有~61%在25-OH D3+维生素D3组中也差异表达(1263中769个,图2)
b.在维生素D3组中差异表达的基因探针组有~46%在25-OH D3+维生素D3组中也差异表达(385中177个,图3)
c.25-OH D3和维生素D3的组合处理对肌肉发育过程的基因具有最显著的影响,如图4、6和7中所示。
d.涉及的基因是骨骼肌中以下主要范畴的部分:肌肉收缩、肌肉发育和肌肉维持。(表)。
3.对于选择的骨骼肌基因的探针组而言,用25-OH D3和维生素D3组合处理显示比仅用维生素D3或仅用25-OH D3处理更高的表达(表)。
表5:在HU和HU+处理组维生素D3、25-OH D3或组合之间差异表达的基因探针组。
表6:在HU和处理组之间差异表达的选择的骨骼肌基因的探针组
表7:选择的骨骼肌基因的表达模式
原肌球蛋白1(Tpm1) | 1179 | 2199 | 2110 | 2456 |
肌球蛋白,轻链激酶(Mylk) | 749 | 786 | 994 | 1022 |
肌中线蛋白1(Myom 1) | 84697 | 99099 | 105393 | 114398 |
肌联蛋白(Tnt) | 11353 | 11354 | 13786 | 15647 |
关于特定的选择的基因的讨论
在一个人的寿命中,骨骼肌不断地适应不同的刺激,例如生理锻炼和训练,但是也适应固定在床。骨骼肌以肥大或萎缩进行应答。骨骼肌的发育和适应是一个复杂的过程。简言之,卫星细胞(所谓的骨骼肌干细胞)接收刺激并形成未分化的成肌细胞,所述成肌细胞经历融合,形成肌管,即新的肌纤维。
对于骨骼肌的运动和适应而言,收缩是重要的。骨骼肌收缩是排列于肌节中的两种主要的骨骼肌纤维——肌球蛋白(粗纤丝)和肌动蛋白(细纤丝)的相互滑动。它们在显微镜下给予骨骼肌交叉条纹的外观。
除了细纤丝和粗纤丝以外,骨骼肌由肌联蛋白和伴肌动蛋白以及肌节蛋白如原肌球蛋白组成。骨骼肌功能取决于肌动蛋白和肌球蛋白纤丝和附属蛋白质如α-辅肌动蛋白、肌中线蛋白、M-蛋白、肌联蛋白、结蛋白和肌球蛋白结合蛋白的精确排列。
已经提出,肌中线蛋白和M-蛋白可连接肌联蛋白和肌球蛋白纤丝系统,并且肌中线蛋白在将粗纤丝整合成汇编的肌节中起作用。作为大型蛋白质的肌联蛋白形成肌原纤维中连续的纤丝系统。横纹肌的主要中间体纤丝蛋白质是结蛋白,其有助于维持肌原纤维的完整性和排列。
若干蛋白质组分(例如肌球蛋白中链、肌动蛋白、原肌球蛋白等)以及肌节蛋白(例如肌联蛋白、结蛋白等)中的突变与肌肉肌病/肌病相关。
原肌球蛋白1,α(Tpm1):
如WIKIPEDIA中所述,
“原肌球蛋白是一种肌动蛋白结合蛋白,它能调节肌动蛋白的结构。重要的是除其他外,还用于肌肉收缩。原肌球蛋白,与肌原蛋白复合物一起,与肌纤维中的肌动蛋白结合并通过调节肌球蛋白的结合来调节肌肉收缩。在静息肌肉中,原肌球蛋白覆盖肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点,并且在这一位置上被肌原蛋白T(结合原肌球蛋白的肌原蛋白)和肌原蛋白I(抑制性肌原蛋白)“锁定”。钙从肌质网释放后,钙与肌原蛋白C(结合钙的肌原蛋白)结合。这使得原肌球蛋白与肌动蛋白“解锁”,允许其从结合沟槽上移走。肌球蛋白头此时能够到达肌动蛋白上的结合位点。肌球蛋白头一旦结合,则会完全顶替原肌球蛋白并允许其它的肌球蛋白头结合,起始肌肉缩短和收缩。一旦钙从细胞质中泵出并且钙水平恢复正常,则原肌球蛋白再次与肌动蛋白结合,防止肌球蛋白结合。”
原肌球蛋白1α是发育和肌肉功能(例如肌肉收缩)需要的一种基因。一般来说,肌肉特异性原肌球蛋白调节肌动蛋白-肌球蛋白相互作用,因此调节收缩。编码的蛋白质是一类α螺旋链,其形成横纹肌的主要的原肌球蛋白,在那里其也与肌原蛋白复合物组合发挥作用,调节肌肉收缩期间肌动蛋白和肌球蛋白的钙依赖性相互作用。(NCBI)
表达模式(Tpm1):
HU HU+VitD3 HU+25-羟基维生素D3 HU+VitD3+25-羟基维生素D3
1179 2199 2110 2456
来自25-羟基维生素D3处理组的例子:
肌球蛋白,轻链激酶(MYLK):
Wikipedia:
“Mylk是一种人基因。作为免疫球蛋白基因超家族的肌肉成员,该基因编码肌球蛋白轻链激酶,所述激酶是一种钙/钙调蛋白依赖性酶。该激酶将肌球蛋白调节轻链磷酸化,来促进肌球蛋白与肌动蛋白纤丝的相互作用,产生收缩活动。该基因编码平滑肌和非肌肉同种型。另外,在3’区内含子中使用单独的启动子时,该基因编码端蛋白(在平滑肌中独立表达的与肌球蛋白轻链激酶C-端序列相同的小蛋白质),并发挥使未磷酸化的肌球蛋白纤丝稳定化的功能。假基因位于染色体3的p臂上。已鉴定了生产钙/钙调蛋白依赖型酶的四种同种型的四种转录本变体,以及生产端蛋白的两种同种型的两种转录本。额外的变体已经被鉴定,但缺乏全长转录本。”
表达模式(MYLK):
HU HU+VitD3 HU+25-羟基维生素D3 HU+VitD3+25-羟基维生素D3
749 786 994 1022
来自维生素D3+25-羟基维生素D3处理组的例子:
Wikipedia:
肌中线蛋白是属于M线部分的一种末端线蛋白。其在M线上结合肌球蛋白粗纤丝。
表达模式(肌中线蛋白1-Myom1):
HU HU+VitD3 HU+25-羟基维生素D3 HU+VitD3+25-羟基维生素D3
8469 99099 105393 114398
Wikipedia:
“也称作粗丝连接蛋白(connectin)的肌联蛋白(titin)是横纹肌组织收缩中一种重要的蛋白质。肌联蛋白是横纹肌的一种大丰度蛋白质。该蛋白质被分为两个区域:
N-端I-带-是分子的弹性部分,在PEVK区任一侧含有两个串联的免疫球蛋白结构域,所述PEVK区富含脯氨酸、谷氨酸、缬氨酸和赖氨酸
C-端A-带-被认为发挥蛋白质-尺的作用,含有免疫球蛋白和纤连蛋白重复的混合物,并且具有激酶活性。
N-端Z-盘区域和C-端M-线区域分别与肌节的Z-线和M-线结合,使得单个肌联蛋白分子跨越肌节的一半长度。肌联蛋白还含有针对肌肉相关蛋白的结合位点,使其成为肌肉细胞中收缩机器装配的粘附模板。其还被鉴定为染色体的结构蛋白。肌联蛋白的I-带、M-线和Z-盘区域中存在可观的变异性。I-带区域中的变异性有助于不同肌联蛋白同种型弹性的差异,因此,有助于不同肌肉类型弹性的差异。在鉴定的许多肌联蛋白变体中,描述了能够获得其完整转录本信息的五种。”
肌联蛋白与许多肌节蛋白相互作用,包括:
Z线区:视松蛋白和α-肌动蛋白
I带区:钙蛋白酶-3和遮蔽蛋白(obscurin)
M线区:肌球蛋白-结合蛋白C、钙调蛋白1、CAPN3和MURF1
表达模式(肌联蛋白-Tnt):
HU HU+VitD3 HU+25-羟基维生素D3 HU+VitD3+25-羟基维生素D3
11353 11354 13786 15647
实施例3
小鼠模型
该研究的目的是在肌肉肥大模型中测试25-OH D3的影响,和C57BL/6J小鼠中的耐久运动能力测试。本领域公认腓肠肌的去除通过多种机制诱导比目鱼肌和跖肌中的补偿性肥大,导致改进的肌肉强度和腿部力量。
将两组10只动物麻醉并固定动物的左后肢。所有动物接受镇痛剂。通过皮肤在腓肠肌上切开小口。暴露整个腓肠肌和腱。将腓肠肌的两端小心地从下面完整的肌肉上切除,小心不要使神经和血管断裂。用丝线闭合皮肤,并使动物返回笼中。从麻醉中恢复后,动物能够在其笼中没有问题地直接移动。以50μg/kg的每日剂量,通过强饲法用25-OH D3将动物处理三周,对照组接收运载体。在研究结束时,在啮齿动物踏车(treadmill)上测试所有动物的耐久运动能力。
与对照动物相比,用25-OH D3处理的动物中比目鱼肌和跖肌的湿重提高(表8)。另外,将肌肉重量针对小鼠体重标准化时,与体重相比,用25-OH D3处理的动物展示了提高的比目鱼肌-跖肌肌肉重量/体重比例(表8)。肌肉和总腿面积的计算机断层成像测量证实,25-OH D3处理提高骨骼量(表8)。更长的跑动距离和时间证实,接受25-OH D3的动物展示比对照小鼠提高的耐久运动能力(表8)。
表8展示了以50μg/kg/天剂量的25-OH D3或安慰剂(对照)处理3周的小鼠的肌肉重量、肌肉重量/体重比例、总腿和肌肉横截面积、跑动距离和跑动时间。
表8
Claims (6)
1.在人中提高或维持肌肉强度或肌肉功能,或在人中预防肌肉强度或肌肉功能损失的方法,所述方法包括以足以提高肌肉强度、肌肉功能或二者的用量向所述人施用25-OH D3。
2.根据权利要求1的方法,所述方法还包括施用维生素D3。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法,其中所述人是成年人或老年人。
4.药物、营养药物、食物补充剂或食物组合物,其以足以提高或维持人肌肉功能或肌肉强度或预防所述肌肉功能或肌肉强度损失的用量包含25-OH D3。
5.根据权利要求4的组合物,其中所述用量足以在患有肌肉疾病或选自下组的病症的患者中提高肌肉强度,所述组由以下组成:癌症或AIDS相关的恶病质、由继发性病症如中风引起的固定在床、萎缩、肌肉虚弱、多肌炎、肌萎缩性侧索硬化症、肉毒中毒、中央核肌病、肌管性肌病、自主神经功能异常、沙-马-图病、低钾血症、运动神经元疾病、肌营养不良、强直性肌营养不良、重症肌无力、进行性肌萎缩、脊髓性肌萎缩、大脑性瘫痪、传染性单核细胞增多症、带状疱疹、维生素D缺乏症、纤维肌痛、乳糜泻、皮质醇增多症(Cushing’s综合征)、肾上腺皮质功能减退(Addison’s病)、原发性高醛固酮症(Conn’s综合征)和腹泻。
6.25-OH D3和任选的维生素D在制造用于提高或维持人肌肉功能或肌肉强度或预防所述肌肉功能或肌肉强度损失的药物、营养药物、食物补充剂或食物组合物中的用途。
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