CN105208878A - 25-羟基维生素d3用于增强执行功能的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及25-羟基维生素D3(25-OH？D3)用于增强或维持健康个体中被称为执行功能的认知要素或者用于减弱健康个体中被称为执行功能的认知要素的减退的用途。任选地，25-OH？D3可与维生素D或其它成分联合施用。

Description

25-羟基维生素D3用于增强执行功能的用途
发明简述
本发明涉及25-羟基维生素D(“25-OHD3”)单独地或与维生素D3组合以增强和/或维持人类认知的某些方面，特别是在执行功能区域中的用途。
发明背景
已显示衰老成为维生素D缺乏发展的危险因素之一。通常还知道：衰老是认知衰退和痴呆的关键危险因素。缺乏维生素D受体(VDR)的小鼠展示出提高的焦虑水平、内巢构建和受损的运动表现，这暗示维生素D在多个脑过程中的作用。机械地，维生素D显示出对神经内钙调控以及一些神经递质和神经营养因子的合成和降解的影响。此外，还显示出维生素D有益地影响通过巨噬细胞的淀粉样蛋白β吞噬和清除。
虽然Eyles等人2012Front.Neuroendocrinol.(http：//dx.doi.org/10.1016/j.yfrne.2012.07.001)最近的综述显示维生素D在某些脑功能中的作用通过神经生物学证据已被确认，但他们还得出结论：人类中来自流行病学研究和精心设计的随机对照实验的数据仍然不充足且不一致以证实这点。
一些基于人类群体的研究调查了25-OHD3在认知表现中的可能作用，但这些研究无一描述了涉及25-OHD3的干预试验：
Annweiler等人2009EurJNeurol16(10)：1083-1089着眼于显示25-OHD3水平和认知表现之间显著正相关的研究文献。结果是不一致的。
Breitling等人2012ExperimentalGerontology47(1)：122-127发现：在5年后评估的年长者中，低维生素D水平与较差的认知功能相关。高水平的维生素D显示出认知表现功能稳定。
来自Brouwer-Brolsma等人23Jun32012EurJ.Nutr.在线发布DOI10.1007/s00394-012-0399-0的数据不支持较高的25-OHD3水平与较好的认知功能关联这一假说。没有明确报告的关于执行功能的信息。
Chan等人JAffectDisord.Apr2011；130(1-2)：251-259。血清25-OHD3水平被发现与抑郁负相关。然而，25-OHD3水平和认知损伤之间没有发现关联。未报告对执行功能的具体效果。
Seamans等人2010Eur.JClinNutr.4(10)：1172-1178着眼于血清25-OHD3状态和认知功能的多个方面之间的关联。在空间工作记忆的一些方面中25-OHD3水平之间存在关联，但并非所有这些方面均如此。
Lee等人2009.JNeurolNeurosurgPsychiatry80(7)：722-729发现：在数字符号替换试验(DigitalSymbolSubstitutionTest)中较低的分数与较低的25-OHD3水平相关，但这种相关未在其它认知试验中观察到。
WO1995/02409(肯塔基大学的Trustees)公开了维生素D、其代谢物和其前体用于防护避免神经元缺失(例如在阿尔兹海默症中观察到的)和其它基于神经元的疾病的用途。
期望提供安全、有效的方法以增强或保持健康人的认知执行功能。
发明详述
已发现：依照本发明，血清25-羟基维生素D3(25-OHD3)水平与被称作“执行功能”的认知过程正相关，因此其可被用于维持或增强健康个体的执行功能，或用于减轻健康个体的认知功能降低。然而，还已发现：依照本发明，维生素D摄入和血清25-OHD3水平之间并非总存在显著相关，在年长者中尤其如此；推测日光暴露可能更有影响。
因此，本发明的一个方面是施用25-OHD3以维持或增强健康个体的执行功能。本发明的另一方面是25-OHD3用于增强或维持认知执行功能的非治疗用途。本发明的另一方面是25-OHD3在制造用于增强或维持认知执行功能的药物、食品或营养制品中的用途。
本发明的另一方面涉及增强、维持认知执行功能表现或降低认知执行功能表现减弱的方法，所述方法包括：
向渴望增强或维持认知执行功能的健康人施用有效量的25-羟基维生素D3。
本发明的另一方面涉及增强、维持认知执行功能表现或减弱认知执行功能表现减退的方法，所述方法包括：
在执行功能评估之前，向渴望增强或维持认知执行功能的健康人经口施用有效量的25-羟基维生素D3，
利用需要执行功能的任务向所述健康人挑战，和
评估个体产生的增强的或维持的执行功能。
本发明还涉及试剂盒，所述试剂盒用于维持、增强执行功能或减弱执行功能减退，其包含：
a)经口剂量形式的25-OHD3；和
b)信息，其告知潜在用户关于25-OHD3用于增强、维持健康个体的认知执行功能表现或减弱健康个体的认知执行功能表现减退的益处。
本发明的另一方面是通过经口施用的25-OHD3的使用从而在健康个体中避免执行功能障碍、减轻执行功能障碍的严重性、和/或延迟执行功能障碍的发作。这些用途还包含非治疗用途。
通过经口施用的25-OHD3的使用来增强或维持认知执行功能可任选地进一步包含以下用途，所述用途包括维生素D与25-OHD3的组合的非治疗用途。
本发明的另一方面是25-OHD3在缺乏维生素D者中为积极影响执行功能方面的非治疗用途。
本发明的另一方面是25-OHD3和任选地维生素D3作为仅有活性成分的用途，其中所述活性成分与其它活性成分混合而具有增强执行功能的性质。其它成分还有益于健康的其它方面，其可以为其它维生素、矿物质、卡路里来源、植物提取物或其它这样的药物或活性成分。然而，其它成分不影响执行功能。
定义
当贯穿说明书和权利要求使用时，应用以下定义：
执行功能-这是关于这样的认知过程的涵盖性术语，其中所述认知过程调节、控制和管理其它认知过程，包括以下方面例如：计划、工作记忆、注意力、问题解决、文字推理、抑制、思维灵活性、任务转换、语义记忆、言语流畅性、以及行动的启动和监测。额叶的前额区对执行这些功能是必要的但并不充分。
执行系统-是心理学中的理论认知系统，其控制和管理其它认知过程。它负责有时被称为执行功能、执行技能、监控注意系统或认知控制的过程。额叶的前额区对执行这些功能是必要的但并不充分。
健康个体-当在本发明的语境中使用时，健康个体无任何下述病症：抑郁、阿尔兹海默症、精神分裂症、孤独症、帕金森症、精神病(例如，亚临床精神分裂症)、类阿尔兹海默症痴呆(Alzheimer′s-likedementia)、AIDS-痴呆复合体、其它痴呆、葡萄糖不耐症、糖尿病、或者需要肾脏或肝脏移植的病症。此外，“健康个体”以前尚未接受25-OHD3用于治疗骨质疏松症、或与维生素D缺乏有关的其它身体病症。
“维生素D”表示维生素D3(胆钙化醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人类不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但能够使用它作为维生素D的来源。维生素D2可由多种植物合成，其通常作为维生素D3的等价物被用在维生素D补充剂中。
“预防”意欲包括：改善疾病、减轻症状的严重性、早期干预、和延长疾病发作的持续时间，且其不旨在限于这样的情况，其中患者不能经历执行功能受损的任何症状。
“维生素D缺乏”表示25-OHD3的血清水平在25-49nmol/l之间。低于25nmol/l的量被认为是严重缺乏的。
“维生素D充足”表示25-OHD3的血清水平在50-75nmol/l之间；高于75nmol/l的水平一般被认为是期望的或最佳的。
本发明还涉及25-OHD3和任选地连同维生素D3用于增强、维持个体的执行功能或减弱健康个体的执行功能减退的用途，其中所述个体无任何下述病症：抑郁、阿尔兹海默症、精神分裂症、孤独症、帕金森症、精神病(例如，亚临床精神分裂症)、类阿尔兹海默症痴呆、AIDS-痴呆复合体、其它痴呆、葡萄糖不耐症或糖尿病。
25-OHD3可被施用于具有低于25-OHD3的正常血清水平的人，或施用于其血清水平正常的人。本发明的一个方面是25-OHD3(与D3相反)的施用可导致血清25-OHD3水平提高，且这可导致在执行功能上的临床显著提高。在一些实施方式中，特别是当个体具有低于25-OHD3的正常血清水平时，可给予个体25-OHD3与维生素D3的组合。
本发明还涉及人类药物或营养制品或食品补充剂组合物，其中活性成分基本上由维生素D和25-OHD3的组合组成；更优选地，活性成分基本上由维生素D3和25-OHD3的组合组成，其有益于增强或维持执行功能。
在另一个实施方式中，提供试剂盒，其包含多个、分开的维生素D或维生素D3剂量连同25-OHD3剂量。它们可被封在容器中，所述容器例如瓶子、泡罩包装或瓶架(vialrack)中。此外，试剂盒内还提供以人类剂量施用该组合物的说明。
通过所述施用达到的25-OHD3的峰值浓度可以为30nmol/L-375nmol/L，优选地约120nmol/L-约300nmol/L。通过所述施用达到的25-OHD3的稳定状态浓度优选地高于60nmol/L。
前额皮质看起来是脑的一个区域，其是执行功能的关键决定因素，但其它脑区域也可参与。因此，本发明的另一方面是25-OHD3作为前额皮质保护剂的用途。
涉及执行功能的能力的例子包括：
计划：制定多步骤策略的预见
创意生成&概念发现：基于现有知识构建创意的能力
灵活性：快速转换到恰当心理模式的能力
抑制：抵挡分心和内部冲动的能力
预期：基于模式识别的预测
批判性评价：逻辑分析
工作记忆：在我们的头脑中实时“在线”保留并操控信息的能力
模糊逻辑：利用不完全信息选择的能力
分配性注意力：同时注意多于一件事情的能力
决策制定：质量和速度二者
可能受益于增强执行功能或维持健康执行功能的人将包括以下几类：
a)具有学习障碍(LD)和注意力不集中的过度反应症(ADHD)的人
LD和ADHD二者均与执行功能障碍有关。因此，正在经历ADHD或LD的在其它方面健康的人可受益于25-OHD3的经口施用。
b)学术技能-执行功能涉及学术技能，例如阅读理解、写作短文或写作项目、和参加试验。根据本发明渐增的执行功能将有益于学生、学习新学科的人、其工作需要组织信息的人、写作报告的人和需要参加考试的人。
c)长期项目-执行功能涉及长期的计划和完成复杂任务。例如，管理时间的能力、设置现实的时间表、在项目期间监测进展和组织项目均近乎执行功能。因此，参与管理项目的人将受益于本发明。
d)在任务之间转换-执行“多任务”的能力，即，能够在两个或多个任务之间迅速转换而不变得困惑也是一类执行功能。因此，预期将执行多任务的人可受益于25-OHD3。
e)创意生成-创造性运行的能力，例如作家、编辑、发明家、科学家和其它人。
本发明的另一方面是：单独的或与维生素D3组合的经口施用的25-OHD3能够提高血清血浆水平，并因此维持、增强执行功能并/或避免执行功能减弱。两种活性成分的组合可特别有利，因为它1)导致快速、协同的血浆25-OHD3反应；且2)导致明显且长期的血浆25-OHD3稳定水平。
因此，本发明将对下述渴望保留、增强或维持其执行功能的健康人特别有兴趣：老年人；学生；研究者；学者；作家；编辑；律师；政治家；艺术家；表演艺术家(包括戏院、歌剧院、电台、电视、电影院或马戏团中的那些)；编舞者；导演；面对试验或考试的那些；组织事件、任务和/或过程的那些(例如，项目计划员、军事指挥官、其它类型的协调者)；预期执行多任务的人(例如，空中交通指挥员、飞行员、教师、服务行业人员、医务人员和/或经理)。
制剂
根据本发明的营养制品和药物组合物可以为适合施用于人类的任何盖伦(galenic)形式，但经口形式是优选的，例如，以固体形式，例如用于食品的添加剂/补充剂、食品、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、糖衣丸剂、胶囊、黏性制剂、和泡腾制剂例如粉末和片剂；或者以液体形式，例如溶液、乳液或悬浮液，例如饮料、糊剂和油质悬浮液。糊剂可被包封在硬壳或软壳胶囊中，其中所述胶囊的特征为例如，(鱼、猪、家禽、奶牛)明胶、植物蛋白或木素磺酸盐的基质。膳食和药物组合物的形式可以是控释(缓释)制剂。
根据本发明的膳食组合物可还包含保护性水状胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包封剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、溶解剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等等)、吸附剂、载体、填充剂、共-化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、成胶质剂(jellifyingagent)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗菌剂。
除了药物或营养制品之外，根据本发明的组合物可还包含常规的药物添加剂和助剂、赋形剂或稀释剂，包括但不限于，水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等等。载体材料可以是适合经口/肠胃外/可注射施用的有机或无机惰性载体材料。
可用25-OHD3或任选地25-OHD3和维生素D二者补充或强化的食品的例子包括谷物棒、乳制品(例如，酸奶)和烘焙产品(例如，面包、蛋糕和饼干)、不含酒精的饮料(例如，软饮料、果汁、柠檬水、近水饮料(near-waterdrink)、茶和奶基饮料，液体食品形式，例如汤和乳制品(穆兹利(muesli)饮料)。
剂量
可每天一次、每周一次、或每月一次地施用维生素D和25-OHD3的组合。递送维生素D和25-OHD3的组合导致25-OHD3的血浆水平协同提高。该效果被迅速观察到，且在约第一个6小时之后最为明显。此外，血浆水平的提高维持(虽然较低，但仍然处于临床有效的水平)约至少206个小时。快速的效果提供了敏锐的生物利用度，而持续提高的血浆水平确保了长期的生物利用度。
每天.根据本发明的组合物(其中的两种活性成分将以分开的剂型被施用)包含其量为约1μg-约50μg、优选地约5μg和25μg的维生素D或25-OHD3。或者，含有维生素D和25-OHD3二者的单一每日剂量包含其量为约1μg-约50μg、优选地约5μg和25μg的每种活性成分。当25-OHD3是仅有的具有维生素D型活性的活性成分时，则其剂量为约1μg-约50μg。
维生素D与25-OHD3的剂量比可以为约50∶1-约1∶50，更优选地约25∶1-约1∶25，甚至更优选地约6∶1至约1∶6。
多个分开的剂量可被包装在单个试剂盒(或容器)中。例如，试剂盒可由分开的两种活性物的30个分开的每日剂量组成(即，60个分开的剂量)或由组合的两种活性物的30个分开的每日剂量组成(即，30个含两种活性成分的剂量)。试剂盒中可包含向人类施用剂量的说明。
每周.单一的每周剂量包含其量为约7μg-约350μg、优选地约35μg-175μg的25-OHD3。或者，单一的每周剂量可包含维生素D和25-OHD3二者，其中每种的量为约7μg-约350μg、优选地约35μg-175μg。维生素D与25-OHD3的剂量比可以为约50∶1-约1∶50，更优选地约25∶1-约1∶25，甚至更优选地约6∶1至约1∶6。
每月.单一的每月剂量包含其量为30μg-约1500μg、优选地约75μg-约500μg的维生素D或25-OHD3。或者，单一的每月剂量可包含维生素D和25-OHD3二者，其中每种的量为30μg-约1500μg、优选地约75μg-约500μg。试剂盒可由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个每周或每月剂量组成。
维生素D与25-OHD3的剂量比范围应该在约50∶1-约1∶50，更优选地约25∶1-约1∶25，甚至更优选地约6∶1至约1∶6之间。已发现：约6∶1的维生素D与25-OHD3的剂量比特别有益于快速提高血浆25-OHD3水平(即，在几小时内)并维持提高的稳定水平。
执行功能阐释
简而言之，关于执行功能的问题询问一个人将“如何”或“是否”做某事(例如，你将执行X活动吗？如果是这样的话，如何执行且什么时候执行？)。相比之下，关于认知功能的问题一般以“什么”或“多少”措辞(例如，你知道什么？你能做什么)。为了进一步阐释，假设人们决定他们想学习新的项目，例如外语。执行功能涉及尝试新事物的决定、学习计划(即找到班级或导师、找到有益的书籍、重新安排时间表以允许学习时间)和集中精力于学习材料的决定。
经历执行功能问题的人可经历如下所述的困难：
1.很难决定和协调采取行动的步骤的正确顺序，例如散步、说话、举起物体并把它放回原处、或操作电话。
2.很难开始、继续、改变或终止包括若干步骤的行动，例如驾车从A到B。
3.很难将信息片段保留在记忆存储中以指导选择，从而忘记关键的信息片段并作出错误选择。例如，忘记了朋友将不来某一活动的通告可导致询问为何该人尚未到来。
4.很难确定恰当的响应和履行限制，例如知道何时对讨论添加评论、不与陌生人接触或说话、或不在商店或博物馆操作艺术品(在“请勿触摸”标志旁边)。
5.很难抑制自发的行为或评论，尽管它们可能是粗鲁的、造成损害的、不合时宜的、或者违反规则或法律。当自发行为例如驾车通过停车标志或红灯时导致撞击另一辆车时，该人可能是惊讶的。执行功能衰退的危险驾驶员可指责其它(非过错)驾驶员，“你应该避开”。
6.很难保持情绪稳定，换言之，突发地生气、表现被激怒或粗鲁、或者在其它人处于严肃或为失去心爱之物悲伤时大笑。情绪可能是极端的或不适合情境或其他人的互动。情绪可显示出与真实的关注分离(换言之，该人可显示出不关心其他人表达的情绪)。
7.很难跟上活动或会话的节奏。思考、运动和交谈时表现非常迟钝，好像其具有“时差感”或在慢动作影片中。
8.尽管很聪明，但仍然很难在行动前考虑结果。不能将过去的结果应用于目前的选择或行动。例如，该人可不由自主地购买一些从不阅读的杂志或购买(通过邮递或在商店)一些从不使用的产品。
9.很难从一组想法、短语或行动转换到下一步或不同的想法或活动。似乎一成不变地行动持续一段时间。
10.当出现意外变化时，很难计划新的行动，例如看到街道和人行道由于修补而被关闭时，仍无论如何也要走到那儿。
只要执行功能是完整的，人便可维持可观的认知损失并仍然继续独立地生活、建设性地自我服务，和生产。执行功能损失表示：不论该人的认知能力被多么好地保留(即，该人仍然能够在技能、知识和能力试验中获得高分)，其可能不再能够令人满意地自理、承担工作、或维持正常的社会关系。
认知缺陷通常涉及特定的功能或功能区，而执行功能倾向于是全局的，影响行为的各个方面。执行功能可影响认知功能，因为该人在接近和/或积极做出用于计划或实施认知任务的决定方面、或在监测表现方面的能力受损。
与阿尔兹海默症或其它痴呆区分开
有人指出：有报道称维生素D可对遭受阿尔兹海默症(“AD”)或其它痴呆的患者有某种益处。本发明将与这些观察区分开，体现在：a)依照本发明接受25-OHD3和任选地D3的人群是健康群体，和b)在AD群体中的效果看起来与血管途径有关，而在本发明中，虽然不想受限于理论，但它显示出不同的机制在起作用。
在血管性痴呆中，主要是皮质下缺陷/特征，但通常是灶性皮质损伤。MRI显示出弥散且通常融合的白质病理学，其涉及室周区和深部白质(leucoaryosis)(作为深入渗透血管的结果)。与AD相反，情节记忆缺失不太愚钝(dense)且涉及回忆而不只是检索。患者在执行需要思维灵活性、转换和响应抑制的任务中显示出缺陷。
在AD开始时，主要影响记忆和语言。在AD开始时，注意力和执行功能通常仍未被影响。
在AD或皮质痴呆中，主要影响记忆、语言和视空间能力的灰质受损。情节记忆(例如回忆、识别被严重影响)通常是最初迹象之一。注意力和执行功能在第一阶段被相当好地保留。MRI通常显示出海马萎缩-早期阶段仅在进行容量分析时检测到。功能扫描可显示出后扣带回(posteriorcingulated)和/或双侧颞顶代谢减退的变化。
本发明的另一方面是25-OHD3和任选地维生素D用于改善执行功能的一方面的用途，所述执行功能选自由以下组成的组：
a)概念转换干扰；(这是通过例如TMTB试验测量的执行功能)；
b)对行为干扰的敏感性(这是通过例如Stroop试验测量的执行功能)；
c)流畅性或语义记忆(这是通过例如“动物命名”试验测量的执行功能)；
d)通过例如反应时间试验测量的响应视觉刺激的反应时间。
展示下述非限制性实施例以更好地阐释本发明。
实施例1
25-OHD3水平和执行功能
利用ProMuscle研究的127位参与者的基线数据进行分析，所述ProMuscle研究最初设计用于研究蛋白质补充的效果，联合或不联合针对肌肉功能和肌肉质量的渐进性运动训练。资格被限定为：65岁或年龄更大且体弱或预-体弱(pre-frail)。根据来自Fried等人的标准，体弱被限定为：具有无意识的重量减轻、虚弱、自我报告的力竭、缓慢的步行速度、和/或缓慢的体力活动。当参与者满足一个或两个上述标准时，其被划分为预-体弱；而当参与者存在三个或更多个上述标准时，其被划分为体弱。如果参与者的空腹血糖(FPG)水平＝7.0mmol/L，具有癌症、慢性阻塞性肺病、肾衰竭或当参与者在过去2年内参与了任何有组织的运动训练项目时，其被排除在外。Wageningen大学医学伦理委员会批准了该研究，且所有参与者均给出了它们书面知情同意。
心理健康
利用简易精神状态检查(MMSE)评估总体认知功能。分析变量被定义为：参与者的最高的MMSE分数减去MMSE分数，这反映到了错误答案的数目。利用广泛认知试验组合，由训练有素的研究助理根据严格的实验流程测量域(domain)特异性认知表现。认知试验组合包括：词汇学习试验(WLT)直接回忆、延时回忆和识别以测量情节记忆；Wechisler顺序和逆序数字记忆广度试验以测定注意力和工作记忆；连线试验A(TMT-A)和连线试验B(TMT-B)以评估信息处理速度和概念转换干扰；Stroop色词试验以测定选择性注意力和对行为干扰的敏感性；以及语言流畅性试验和反应时间任务以测量执行功能。除了反应时间任务之外，所有上述试验始终在下午完成。反应时间(RT)在早晨期间、在空腹状态下，通过电脑化的手指预-提示任务来评估。
生物化学分析
在基线时，当参与者处于空腹状态时收集血液样品。将含EDTA的管在4℃下以1000×g离心10分钟，将血液采集物在18℃下以1000×g离心30分钟之后，将血清管离心90分钟。将血浆和血清部分冻在液氮中并贮存在-80℃下直至进一步的分析。利用COBASFARA分析仪(UniKitIII；Roche，Basel，瑞士)分析血糖浓度。通过放射免疫测定法(胰岛素RIA试剂盒；LINCOResearchInc，StCharles，MO)分析胰岛素。通过同位素稀释-在线固相萃取液相色谱法-串联质谱法(ID-XLC-MS/MS)测量血清25-OHD3，这是在VU大学医疗中心的内分泌实验室完成的。血清25-OHD3从其结合蛋白释放，然后加入氘化的内标(IS：25-OHD33-d6)。提取样品并通过XLC-MS/MS(与QuattroPremierXE串联质谱仪(WatersCorp.，Milford，MA)耦合的Symbiosis在线SPE系统(SparkHolland，Emmen，荷兰))进行分析。方法特征：LOQ4.0nmol/L；对于在25-180nmol/L之间的3种浓度，批内(intra-assay)CV＜6％且批间(inter-assay)CV＜8％。
膳食摄入
通过3天的食物记录获得膳食摄入数据。受过训练的膳食学家给出了关于记录食物类型和估计日常测量的份量的口头和书面指示。在第二次访问时，膳食学家检查了食物记录的完整性，获得了关于不清楚的项目或量的额外信息，并使用实例日常测量来改进对份量的估计。记录日期被随机分配以使一周的每一天(包括周末)被同等展示。编码膳食摄入数据(食物类型、摄入时间、和量)并且使用营养计算项目(BAS营养软件，2004，Arnhem，荷兰)和Dutch食物组合物数据库计算能量和大量营养素摄入。
协变量
在基线时，利用壁挂式测距仪测量高度至最接近0.1cm。在空腹状态下利用校准的数字天平(ED-6-T；Berkel，Rotterdam，荷兰)测量重量至最接近0.1kg。随后，以重量/高度2的形式计算身体质量指数(BMI)。采用问卷调查收集关于教育水平(初等、中等或高等教育)、吸烟状况(不吸烟者或现时吸烟者)、病史和慢性疾病(包括肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病、肌肉疾病、臀部或膝盖置换)存在的信息。在早上，休息10分钟之后以仰卧位置利用OmronHEM-907(LakeForest，IL，美国)装置测量血压。利用佩戴在臀部的三轴加速度计(ActiGraphGTX3，2009，Pensacola，FL)定量惯常体力活动持续1周。使用每秒和60秒时期的加速度变化。7天之后，上传数据用于分析并使用MAH/UFFE分析仪，1.9.0.3版本(MRC149EpidemiologyUnit，Cambridge，英国)进行分析。不满足在至少5天中每天10小时监测的数据文件以及包括＞100分钟无活动的文件被排除在分析之外。
统计分析
利用平均值以及标准差(SD)，或以百分比的形式报告研究群体的特征。使用具有四分间距的中位数报告协变量。进行类别变量的卡方检验和连续变量的单因子变量分析以在25-OHD3的三分位数上比较基线特征。进行多元回归分析来研究25-OHD3与域特异性认知功能的关联。为了比较各个认知试验的结果并限制因变量的数目，将原始试验分数聚集成关于4个神经心理学领域的复合Z分数：情节记忆、注意力和工作记忆、信息处理速度和执行功能。以式形式：
情节记忆＝(WLT总即时回忆+WLT延迟回忆+WLT识别)/3；
注意力和工作记忆＝(顺序数字记忆广度+逆序数字记忆广度)/2；
信息处理速度＝(平均Stroop卡片1和2+-TMT-A+-无提示的-RT)/3((AverageStroopcard1and2+-TMT-A+-RTuncued)/3)；
执行功能＝(Stroop比率+言语流畅性+-TMT-比率+-用手指提示的-RT+-用手提示的-RT+-无提示的-RT)/6((Stroopratio+VerbalFluency+-TMT-ratio+-RTfinger-cued+-RThand-cued+-RTneither-cued)/6).
WLT延迟回忆被计算为：WLT的第五期(session)约15分钟之后回忆起的词汇数目减去WLT的第五期期间回忆起的词汇数目。
通过：Stroop卡片3/((Stroop卡片1+Stroop卡片2)/2)来计算Stroop比率。
准确性和速度-准确性权衡(SATO)被计算以考虑Stroop试验期间产生的错误。准确性＝(最多的正确回答-错误量/最多的正确回答)。SATO＝准确性/完成任务需要的时间。通过TMT-B/TMT-A来计算TMT-比率。
由于MMSE分数遵循泊松分布，所以通过使用多变量泊松回归并利用错误回答的数目来计算25-OHD3和总体认知表现的率比(RR)为总体认知功能的结果。所述RR对应于：与该群体中具有最低25-OHD水平的参与者相比，具有中间或最高25-OHD3水平的参与者发展抑郁或总体认知功能障碍的可能性。
根据25-OHD3的三分位数，使用最低的三分位数作为参考类，对参与者进行归类。针对年龄、性别(模型1)、BMI、教育、吸烟、酒精消耗、惯常体力活动和血液样品的季节(模型2)调节所有分析。进行Spearman和Pearson相关分析以获得维生素D摄入、25-OHD水平、和域特异性认知功能之间的相关系数。使用统计程序包SAS，9.1版本(SASInstituteInc.，Cary，NC，美国)进行所有分析。
结果
ProMuscle研究的参与者的平均年龄为79岁，且平均25-OHD水平随年龄降低(P＝0.03)，参加下表1。平均血清25-OHD水平为54nmol/L。然而，群体的17％具有低于30nmol/L的25-OHD3水平，且群体的53％具有低于50nmol/L的25-OHD3水平。仅23％的参与者显示出25-OHD3水平≥75nmol/L。平均维生素D摄入为4.59μg/天，其中25％为2.48μg/天，75％为5.78μg/天。钙摄入跨越25-OHD三分位数增加(P＝0.04)。
表1.每一血清25(OH)D的三分位数下，127位荷兰体弱老人特征
注释：
-各值被表示为平均值±SD、具有Q1-Q3或n的中位数。
-进行类别变量的卡方检验和连续变量的单因子变量分析以在25(OH)D的三分位数上比较基线特征。
-慢性疾病：被限定为肾脏疾病、肝脏疾病、心血管疾病、肌肉疾病、臀部或膝盖置换。
-缺失值：体力活动(21)、执行功能(9)、信息处理速度(8)、空腹血浆胰岛素、空腹血糖和Homo-IR(3)以及血压和肌酸酐(1)。
维生素D摄入不与血清25-OHD3显著相关，r＝0.09(P＝0.30)。
维生素D和认知表现
与处于最低的25-OHD3三分位数的参与者相比，处于中间和顶部三分位数的人在MMSE中得分较高，然而，该发现并不显著(参见下表2)。25-OHD3与各个认知领域之间的关联展示在下表3中。
表2.参与ProMuscle研究的127位老人的25(OH)D和总体认知表现(MMSE)之间的关联
a针对年龄和性别进行调整。
a针对年龄、性别、BMI、教育(分类的)、吸烟(分类的)、体力活动加速度计、酒精摄入(分类的)和季节进行调整。
原始模型和模型1：n＝127。模型2：n＝106。
表III.体弱老人群体中25(OH)D和维生素D摄入与域特异性认知表现的关联，β±SE
a模型1：针对年龄和性别进行调整
b模型2：针对模型1和BMI、教育水平、酒精、吸烟、基于7天的加速度计数据的体力活动和季节进行调整
c关于维生素D摄入的分析不针对季节影响进行调整
原始模型和模型1：n＝127(AWM，EM)、n＝118(EF)和n＝119(IPS)。模型2：n＝106(AWM，EM)和n＝99(EF，IPS)。
25-OHD每增加1nmol/L，充分调整的模型在涉及执行功能的任务中显示出显著更好的表现，β0.007(P＝0.01)。25-OHD3和信息处理速度之间的关联几乎达到显著，β0.006(P＝0.06)。当模型被扩展为捕获抑郁或钙的影响时，β不显著变化(数据未示出)。
在域执行功能内，25-OHD3与言语流畅性试验的关联将近达到显著，其显示：25-OHD3每增加17nmol/L，多回忆起平均一个词语(P＝0.09)。还观察到了25-OHD3与反应时间任务的适度关联(无提示：β-2.86，p＝0.01；用手指提示：β-2.71，P＝0.01；用手指提示：β-2.86，P＝0.01)。
血清25-OHD3显示出与无提示的反应时间任务的显著关联(β-2.58，P＝0.01)，所述无提示的反应时间任务是关于域信息处理速度的任务。
此外，在域注意力和工作记忆内，观察到了25-OHD3与数字广度的适度关联(β0.02，p＝0.07)。
在词汇学习试验中的分数指示：25-OHD3每增加11nmol/L，可多记住一个词汇(P＝0.008)。
我们没有发现维生素D摄入与各种结果测量之间的关联。此外，维生素D摄入和25-OHD3之间的相关性显示为较低。在该群体中，我们观察到了25-OHD3和域执行功能之间的统计学显著关联。在该研究中，利用关于反应抑制、认知灵活性和精神转变的任务评估执行功能。
实施例2
25(OH)维生素D3对执行功能的影响：在体弱老人中的双盲、随机、安慰剂-对照试验
主要目标和次要目标
研究的主要目标是评估：与维生素D3相比，25-OHD3对具有低维生素D状态的体弱老人的执行功能的影响。次要目标是评估：与维生素D3相比，25-OHD3对渐增的25-OHD3血清水平的影响。
研究设计、参与者和处理
该设计是具有3个不同应用组的平行组、随机、安慰剂-对照、双盲的研究。每组具有恰当数目的参与者(例如，20个参与者)。资格被限定为：65岁或年龄更大且体弱或预-体弱。体弱被限定为：具有无意识的重量减轻、虚弱、自我报告的力竭、缓慢的步行速度、和/或缓慢的体力活动(参见FriedLP等人.Frailtyinolderadults：evidenceforaphenotype.JGerontolABiolSciMedSci.Mar2001；56(3)：M146-156)。
当参与者满足一个或两个上述标准时，其被划分为预-体弱；而当参与者存在三个或更多个上述标准时，其被划分为体弱。研究对象必须具有低于50μmol/L的血浆25-OHD3水平。处理条件为25-OHD3、维生素D3(干燥维生素D3100SD/S)、25-OHD3和维生素D3的组合、或安慰剂。补充持续时间为6个月(180天)。
研究程序
将参与者随机分配到25-OHD3组(N＝20)、维生素D3组(N＝20)、维生素D3+25-OHD3组(N＝20)或安慰剂组(N＝20)。通过与特定的参与者ID号相关的标识码进行双盲随机化，其中所述ID号的含义仅供应者知道。参与者被随机分配到这些号码。
筛选时(在第14天至第0天之间)，进行以下试验以筛选低于50μmol/L的血清25-OHD3水平：血清：25-OHD3、维生素D3、钙、肌酸酐、白蛋白；尿；钙和肌酸酐；血压。
对于基线(第0天)，进行以下试验：身体检查、生命体征(血压、心率)、人口统计资料、临床检验、FFQ、血清：25-OHD3、24，25-OH2D、1，25(OH)2D3、维生素D3、钙、白蛋白、肌酸酐、空腹葡萄糖、PTH；尿；钙、肌酸酐；执行功能试验(见下文)。基线评估之后是对象的随机化。从第2天开始，他们开始摄入研究化合物。对于接受25-OHD3的那些，每日剂量为5-25μg/天或35-175μg/周。对于维生素D3，剂量范围为5-25μg/天或35-175μg/周。对于联合施用，施用相同范围的两种活性物。
在第90天和第180天的访问中进行以下试验：生命体征(血压、心率)、血清：钙、肌酸酐、白蛋白、25-OHD3、24，25-OH2D、1，25(OH)2D3、VD3、空腹葡萄糖；尿；钙和肌酸酐；依从性；执行功能试验。此外，在第180天的访问中进行以下试验：身体检查、临床检验、血清PTH、尿DPD。
执行功能试验组包括以下执行功能标准试验：连线试验A和B(以测定TMT-B/TMT-A的比率)，Stroop色词试验，包括测定Stroop比率(通过Stroop卡片3/((Stroop卡片1+Stroop卡片2)/2)计算)和动物流畅性试验。这些试验始终在一天的相同时间进行。
结果
分别与维生素D3和安慰剂相比，25-OHD3对改善体弱老人的执行功能的作用显著更大。而且，观察到接受25-OHD3+维生素D3的组具有比接受单独的任一活性物的组更高的持续血浆25-OHD3水平；因此，以每周剂量使用这种组合也有效。
此外，已显示：与施用仅维生素D3相比，施用25-OHD3显著提高了25-OHD3血清水平。
实施例3
25(OH)维生素D3对执行功能的影响：在一般成年群体中的双盲、随机、安慰剂-对照试验
研究设计、参与者和处理
该设计是类似于上述实施例2的平行组、随机、安慰剂-对照、双盲的研究，例外是：参与者是小于65岁的健康成人。补充持续时间为6个月(180天)。选择组的大小以使可在安慰剂和试验组之间观察到统计学显著差异(如果存在的话)。
研究程序
将参与者随机分配到25-OHD3组、维生素D3组、(维生素D3+25-OHD3)组或安慰剂组。通过与特定的参与者ID号相关的标识码进行双盲随机化，其中所述ID号的含义仅供应者知道。参与者被随机分配到这些号码。
对于基线(第0天)，进行以下试验：身体检查、生命体征(血压、心率)、人口统计资料、临床检验、FFQ、血清：25-OHD3、24，25-OH2D、1，25(OH)2D3、维生素D3、钙、白蛋白、肌酸酐、空腹葡萄糖、PTH；尿；钙、肌酸酐；执行功能试验(见下文)。基线评估之后是对象的随机化。从第2天开始，他们开始摄入研究化合物。
在第90天和第180天的访问中进行以下试验：生命体征(血压、心率)、血清：钙、肌酸酐、白蛋白、25-OHD3、24，25-OH2D、1，25(OH)2D3、VD3、空腹葡萄糖；尿；钙和肌酸酐；依从性；执行功能试验。此外，在第180天的访问中进行以下试验：身体检查、临床检验、血清PTH、尿DPD。
执行功能试验组包括以下执行功能标准试验：连线试验A和B(以测定TMT-B/TMT-A的比率)，Stroop色词试验，包括测定Stroop比率(通过Stroop卡片3/((Stroop卡片1+Stroop卡片2)/2)计算)和动物流畅性试验。这些试验始终在一天的相同时间进行。
结果
与安慰剂相比，观察到了阳性结果。接受每周剂量组合的组也与安慰剂显著不同。
此外，已显示：与施用仅维生素D3相比，施用25-OHD3显著提高了25-OHD3血清水平。

Claims (12)

1.25-羟基维生素D3(“25-OHD3”)用于维持或增强健康个体的执行功能或用于减弱健康个体的执行功能减退的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述25-OHD3经口施用。
3.根据权利要求1或2的用途，其中25-OHD3的使用是与维生素D组合的。
4.25-OHD3在制造药物、营养制品或食品中的用途，所述药物、营养制品或食品用于维持或增强健康个体的执行功能或减弱健康个体的执行功能减退的目的。
5.根据权利要求4的用途，其中所述药物或营养制品经口施用。
6.根据权利要求4或5的用途，其中营养制品是被制造的。
7.根据权利要求4-7中任一项的用途，其中食品补充剂是被制造的。
8.增强、维持认知执行功能表现或减弱认知执行功能表现减退的方法，所述方法包括：
向渴望增强或维持执行功能或渴望减弱认知执行功能减退的健康人施用有效量的25-羟基维生素D3。
9.根据权利要求8的用途，其中所述25-OHD3经口施用。
10.根据权利要求8的用途，其中所述25-OHD3与维生素D组合施用。
11.试剂盒，其用于增强、维持执行功能或减弱执行功能减退，所述试剂盒包含：
a)至少一个剂量形式的25-OHD3；和
b)信息，其告知潜在用户关于25-OHD3用于增强、维持健康个体的执行功能或减弱健康个体的执行功能减退的益处。
12.根据权利要求11的试剂盒，其中所述试剂盒还包含维生素D。
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