CN102821760A - 用于治疗神经退行性变疾病或神经血管疾病的新型药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗神经退行性变或神经血管疾病的药物组合物，其活性成分包括NMDA受体拮抗剂和维生素D。

Description

用于治疗神经退行性变疾病或神经血管疾病的新型药物组合物
本发明涉及一种用于治疗神经退行性变(neurodegenerative)疾病或神经血管疾病的新型药物组合物。
神经退行性变疾病一般是指能导致神经细胞，尤其是神经元功能退化，甚至导致神经细胞死亡的疾病。因此，病人会产生越来越严重的、在大多数情况下不可逆转的神经功能障碍，这可能会导致受这些疾病影响的个体的死亡。
这些疾病在逐渐的发展过程中会影响神经系统的功能，尤其是大脑功能。这个发展过程可能或长或短，大概是从几个星期到几年。
根据这些疾病影响的神经系统的分布区域，一些能够观察的功能障碍可能涉及到活动力或全部、或部分的认知功能，如语言，记忆，知觉，或其他认知能力障碍。
谷氨酸根是谷氨酸的阴离子形式，它对于维持中枢神经系统的神经细胞，尤其是大脑神经细胞的正常功能是必不可少的。实际上它是组成神经细胞蛋白的20种天然α-氨基酸之一。此外，它是中枢神经系统中最普遍的兴奋性神经递质。它通过结合于促离子型受体(N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，AMPA(氨甲基磷酸)、红藻氨酸)或代谢型的后突触谷氨酸能膜受体起作用。谷氨酸能突触占中枢神经系统突触的50％。从临床角度看，这种谷氨酸能神经传输与学习和记忆能力相关。
如果谷氨酸根过度释放到突触间隙时，谷氨酸根成为毒害神经的兴奋性信号(被称为神经元兴奋性毒性)，导致神经元死亡。这样的谷氨酸能神经递质功能障碍，被怀疑与如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)这样的神经退行性变疾病的病理生理学有关。
在NMDA受体的前端，过量的谷氨酸根释放到突触间隙是突触后谷氨酸能受体过度激发的真正原因，其结果是钙离子过多进入后突触神经元，导致神经元死亡。在体外，初始刺激物的强度诱导产生两种不同的神经元死亡机制：
-神经元内的钙离子内流非常大量，超过存储容量(情况A)。在这种情况下，兴奋性中毒是瞬间的，且导致线粒体膜电位和能荷的降低，和内稳态的崩溃(细胞核和神经细胞的被动肿胀，细胞质的细胞器受影响，细胞内和神经元内的内容物释放到细胞外介质中)。这是一种瞬间的神经元坏死现象；
-神经元内的钙离子内流是适度过量的(情况B)。在这种情况下，兴奋性中毒延迟了，并与氧化应激相联系：钙离子过多进入神经元引起级联反应，其中包括一氧化氮合酶的激活和一氧化氮(NO)的合成，或磷脂酶A2激活或其他钙离子进入线粒体，导致超氧阴离子(O2 -)的产生。NO可以与O2 -相互作用形成过亚硝酸根(peroxynitrite)(OONO-)。这些氧化还原反应产生自由基，自由基诱导剂量依赖性的神经元损伤(损伤脱氧核糖核酸(DNA)，通过脂质过氧化损伤膜脂，使重要的细胞蛋白和酶失活)。在体外这些修饰伴有细胞回缩、细胞器迁移(relocalisation)、染色质浓缩、核碎裂、包含细胞质和核碎片的凋亡小体的形成：这是一种延迟的神经元凋亡现象(应答毒性刺激的程序性细胞死)。
对于谷氨酸能神经元，这些连锁反应的临床结果是丧失学习和记忆能力，具有痴呆综合征的特征。
阿尔茨海默病是一种最常遇到的和诊断到的神经退行性变疾病。
在疾病的发展过程中，大多数神经退行性变疾病，如阿尔茨海默病，具有四个显著的不同阶段：
1)前痴呆阶段；
2)轻微阶段(或痴呆的第一阶段)；
3)中度阶段(或痴呆的第二阶段)；和
4)严重阶段(或痴呆的第三阶段)
阿尔茨海默病通常开始于记忆问题。然而，这种疾病也可以通过出现其他症状而表现，如抑郁症，自理能力丧失，反复跌倒，体重减轻或其他行为问题。
在进展期(自痴呆的第二阶段开始)，其他认知问题逐步出现：语言障碍，行为障碍，动力障碍或沟通障碍。
目前还没有可以治疗患有神经退行性变疾病(如阿尔茨海默病)的患者的疗法，或甚至还没有可以阻止病情发展的疗法。但是，一些药物可延缓病情的发展，延缓记忆、语言或推理能力的退化或丧失。NMDA受体拮抗剂就是尝试用于减缓这些疾病发展的药物中最常用的处方药。
NMDA受体是一种允许电信号在大脑和脊柱神经元之间传输的促离子型受体。为了使电信号通过，NMDA受体必须是开放的。为了保持NMDA受体开放，NMDA受体必须结合谷氨酸和甘氨酸。NMDA受体“激活”(“activated”)是指其结合到甘氨酸和谷氨酸且有一个开放的离子通道使NMDA受体失活的化学药物被称为NMDA受体拮抗剂。
NMDA受体拮抗剂分为四类：
-竞争性拮抗剂，结合并阻挡神经递质谷氨酸的结合位点；
-甘氨酸拮抗剂，结合并阻挡甘氨酸位点；
-非竞争性拮抗剂，通过结合变构位点抑制NMDA受体；和
-无竞争性拮抗剂，通过结合到离子通道内一个位点来阻挡离子通道。
NMDA受体拮抗剂的实例是美金刚(memantine)，金刚烷胺(amantadine)，利鲁唑(riluzole)和右美沙芬(dextrometorphane)。
美金刚(memantine)是尝试用于减缓神经退行性变疾病(如阿尔茨海默病)发展的药物中最常用的处方药，它是一种电压依赖性、低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂。该药物没有即刻效果，但使用3至6个月后，与服用安慰剂的患者相比，接受该药物治疗的患者有更好的认知功能和自主性。然而采用这种治疗方法，虽然延迟了衰退，但没有治疗衰退。通过与安慰剂对照的双盲试验，确定了该药物的疗效。更确切地说，在NMDA受体通道水平，具有低亲和力和戒断快速动力学的美金刚维持了这些受体的生理功能，这些受体通过沿着突触前神经元释放的谷氨酸而依然可活化。然而，美金刚对NMDA受体的亲和力比Mg2+镁离子的亲和力大，因此能够抑制Ca2+钙离子的持续流入。其结果是保护谷氨酸能神经元，与避免上述情况A发生和继过多且持续的钙离子流入到细胞中之后的神经元坏死的现象有关。正在服用美金刚的患有阿尔茨海默病的病人因此属于上述讨论的情况B，即限制了由于瞬间兴奋性毒性造成的神经元死亡，但仍有一些适度过量的钙离子流入到后突触神经元，造成了来自于活性氧、氮和自由基的氧化应激，其结果是细胞凋亡导致神经元死亡。
因此，虽然NMDA受体拮抗剂(如美金刚)能够对阿尔茨海默病对症治疗，即治疗能够减缓疾病的发展，但是它们不能提供能够阻止所述疾病出现或治疗所述疾病的预防或有疗效的措施。
维生素D是一种类固醇激素，它结合在存在于中枢神经系统中(包括海马体，下丘脑，皮层或皮质下部)的神经元和神经胶质细胞内的维生素D类固醇激素受体(VDRS)上。已准确证明，在体外，1，25-OHD(维生素D的活性形式)凭借抗氧化作用有对抗谷氨酸毒性的神经保护特性。Ibi等人在2001年关于大鼠中脑细胞培养的，题为Protective effects of 1alpha，25-(OH)(2)D(3)against the neurotoxicity of glutamate and reactiveoxygen species in mesencephalic culture，Neuropharmacology，2001，40：761-771(Neuropharmacology 2001；40：761-771)的文章中描述了这种解毒作用。
一份来自Mark F.McCarty注有日期2006年，题目为Down-regulation ofmicroglial activation may represent a practical strategy for combatingneurodegenerative disorders，Medical Hypotheses，(2006)67，251-259的立场文件中，提出了维生素D可能对某些神经退行性变疾病(如帕金森氏病)有作用的假说，指明了仍需要实验的证实。此外，指明了没有提出类似的可用于阿尔茨海默病治疗的假说。
该出版物总结到，确定美金刚中的各种活性成分的神经保护功效将花费若干年，但假如他们能找到一个合作的医生，对神经退行性变疾病初期的患者使用这些药物可能不是轻率的。此外，它进一步明确指出，应该很好的建议这类患者利用本出版物中引用的营养物和生活方式措施，其中包括摄入维生素D。
然而，从未披露或证实维生素D或NMDA受体拮抗剂会提供神经退行性变疾病如阿尔茨海默氏症的预防或有疗效的疗法，即可以预防所述疾病的出现或治疗所述疾病的疗法，也未明确建议把维生素D和NMDA受体拮抗剂联合起来以获得这些效果。
因此，提出本发明时，没有治愈患有神经退行性变疾病患者或甚至可能停止疾病发展的有效疗法。
此外，上述神经退行性变疾病可能与缺血性或出血性血管损伤有关，于是定义为混合型、恶化的认知功能障碍。除了“混合性(mixed)”的损伤，在前痴呆阶段到重度痴呆阶段，血管损伤可能是单独导致认知功能障碍的原因。
然而，完全令人惊讶地，已经发现了NMDA受体拮抗剂/维生素D的药物组合物为病理性大脑衰老过程中神经元死亡和认知功能丧失问题提供了有效的解决方案，并因此，不论疾病所处阶段，使治疗神经退行性变疾病或阻止其发展成为可能。此外，还发现了，不论疾病所处的阶段，该组合物也能够有效预防或治疗神经血管疾病。
因此，本发明涉及一种药物组合物，包括两种选自如下物质的活性成分：
-NMDA受体拮抗剂；和
-维生素D。
本发明的药物组合物，不论疾病所处的阶段，可以预防和治疗人体的神经退行性变疾病，包括处于前痴呆阶段的疾病。本发明的药物组合物，也可以有效预防和治疗人体的神经血管疾病。
在本文中：
-“神经退行性变疾病”意指所有的神经退行性变脑疾病，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症，与帕金森氏病相关的痴呆症，路易体病，神经退行性变情况与脑血管痴呆症结合的混合痴呆症，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。
-“神经血管疾病”，意指所有的神经血管的脑疾病，和单独的神经血管性痴呆，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄；
-活性成分的“药物学上可接受的盐”意指在有机或水性溶剂如酒精，酮，醚或氯化物溶剂中，所述活性成分与无机或有机酸在所述酸的作用下加成的任何盐，从药物学的角度看这是可以接受的；
-活性成分的“药物学上可接受的衍生物”意指所述活性成分的任何“前体药物”或“代谢物”，及其药物学上可接受的盐；
-活性成分的“前体药物”，意指在生物体内经生物转化生成所述活性成分的任何化合物；
-活性成分的“代谢物”意指在代谢过程中所述活性成分在生物体内转换产生的任何中间产物；
-“每日给药”意指每天给药一次或每24小时给药一次；
-“每周给药”意指每两周给药一次或每7天给药一次；
-“半月给药”意指每月给药两次或每14或15天给药一次；
-“每月给药”，意指每个月给药一次或每28，29，30或31天给药一次；
-“季度给药”，意指每季度给药一次或每3个月给药一次；
-“半年给药”，意指每半年给药一次或每6个月给药一次；
-“连续日程表给药”，意指对病人的连续治疗处理，在某种程度上，这种治疗是随着时间的推移，无限制的和不连续或者分开的。
-美金刚，指3，5-二甲基三环[3.3.1.1]癸胺，及其药物学上可接受的盐或其衍生物；
-金刚烷胺，指三环[3.3.1.1 3，7]癸-1-胺，及其药物学上可接受的盐或其衍生物；
-利鲁唑，指2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑，及其药学上可接受的盐或其衍生物；
-右美沙芬，指(+)-3-甲氧基-17-甲基-9α，13α，14α-吗啡喃，及其药物学上可接受的盐或其衍生物；
-维生素D，指维生素D2(钙化醇)，维生素D3(胆钙化醇)或两者的混合物，及其药物学上可接受的盐或其衍生物；和
-IU，指国际单位，可理解为1IU的维生素D，相当于0.025μg的钙化醇/胆钙化醇。
本发明的药物组合物包括了一种与维生素D相关的NMDA受体拮抗剂。优选地，该NMDA受体拮抗剂选自美金刚，金刚烷胺，利鲁唑或右美沙芬。更优选地，该NMDA受体拮抗剂选为美金刚。
本发明的药物组合物含有有效量的活性成分以提供预期的治疗效果，即神经退行性变疾病的治疗可能阻止接受治疗的患者的疾病的发展或使该疾病逆转，也可以预防或治疗神经血管疾病。
优选地，为了制备本发明的药物组合物，活性成分使用以下用量：
-1mg至80mg的NMDA受体拮抗剂，优选1mg至40mg的NMDA受体拮抗剂，更优选5mg至20mg的NMDA受体拮抗剂；
-100IU至20000IU的维生素D，优选200IU至10000IU的维生素D，更优选400IU至5000IU的维生素D，甚至更优选600IU至1500IU的维生素D。
本发明的药物组合物可以配制成对它给药所需的任何的药物形式。特别地，对于口服给药，本发明的组合物可配制成含包衣或无包衣，泡腾的，可溶的，口腔分散的(orodispersible)，肠溶制剂或缓释药片的形式；糖衣片剂形式；硬胶囊(或胶质胶囊)形式；软胶囊形式；小丸形式；颗粒形式；药丸形式；或锭剂形式。对于全身给药，本发明的组和物可以配制成用于注射的无菌冻干粉形式。因此，除活性成分外，本发明的药物组合物还可以包含本领域技术人员已知的、并且是制备所需形式的药物组合物所必要的任何药物学上可接受的配方辅助剂。
患有神经退行性变疾病或者神经血管疾病的任何患者或可能患有神经退行性变疾病或者神经血管疾病的任何人都可以服用本发明已确定的药物组合物。
因此，本发明还涉及如上述定义的用于预防或治疗治疗人体的神经退行性变疾病的药物组合物。优选地，本发明涉及上述定义的用于预防或治疗所有的神经退行性变脑疾病，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症，与帕金森氏病相关的痴呆症，路易体病，或其他神经退行性变情况与脑血管痴呆症结合的混合痴呆症的药物组合物，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更好地，本发明涉及上述定义的用于预防或治疗治疗处于前痴呆阶段的上述任何疾病的药物组合物。此外，本发明还涉及上述定义的用于预防或治疗人体的神经血管疾病的药物组合物。优选地，本发明涉及上述定义的用于预防或治疗人体所有神经血管大脑疾病和单独的神经血管痴呆的药物组合物，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更优选地，本发明涉及上述定义的用于预防或治疗处于前痴呆阶段的上述任何疾病的药物组合物。
本发明的药物组合物可在每天的任何时刻服用，而不会对治疗效果有影响，优选地在每天的相同时间，饭前、饭中或者饭后。
进一步，本发明的药物组合物可每天服用。
本发明的药物组合物可根据连续的日程表服用。
本发明还涉及上述定义的药物组合物的制药用途，用于预防或治疗人体的神经退行性变疾病。优选地，本发明所述的药物组合物的制药用途用于预防或治疗所有的神经退行性变脑疾病，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症，与帕金森氏病相关的痴呆症，路易体病，或其他神经退行性变情况与脑血管痴呆症结合的混合痴呆症的医用配制的药物组合物的用途，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更优选地，本发明涉及上述定义的药物组合物的用途，用于制备用于预防或治疗处于前痴呆阶段的上述任何疾病的药物组合物。
进一步地，本发明涉及上述定义的药物组合物的用途，用于制备用于预防或治疗人体的神经血管疾病的药物组合物。
优选地，本发明涉及上述定义的药物组合物的用途，用于制备用于预防或治疗人体的神经血管脑疾病及相关神经血管痴呆的药物组合物。不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更优选，本发明涉及上述定义的药物组合物的用途，用于制备用于预防或治疗处于前痴呆阶段的上述任何疾病的药物组合物。
本发明涉及上述定义的药物组合物的用途，用于制备用于预防或治疗人体的神经退行性变或神经血管脑疾病的药物，所述药物应根据连续的日程表每天服用。
本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗人体的神经退行性变疾病的方法。优选地，本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗人体的神经退行性变疾病，神经退行性变脑疾病，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症，与帕金森氏病相关的痴呆症，路易体病，或其他神经退行性变情况与脑血管痴呆症结合的混合痴呆症的医用配制的药物组合物的方法，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更好地，本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗处于前痴呆阶段的上述任何疾病的方法。
进一步，本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗人体的神经血管疾病的方法。优选地，本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗人体的神经血管脑疾病和单独的神经血管痴呆的方法，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。更好地，本发明还涉及通过服用上述定义的药物组合物来预防或治疗处于前痴呆阶段的上述疾病的方法。
本发明还涉及一种通过根据连续的日程表每日服用上述定义的药物组合物来预防或治疗人体的神经退行性变或神经血管脑疾病的方法。
构成本发明的新的用于神经退行性变疾病治疗的药物组合物的两种活性成分可以采用包括两种活性成分的单位药物组合物的形式给药，所述单位药物组合物允许所述组合物以单剂量对所述患者给药。
然而，也可以预期分开服用构成本发明新治疗方法的活性成分。因此，本发明还涉及包含如下活性成分的药物产品：
-NMDA受体拮抗剂；和
-维生素D；
所述组合物的产品(或药剂盒)适合于同时、分开或连续的服用。
优选地，NMDA受体拮抗剂选自美金刚，金刚烷胺，利鲁唑或右美沙芬。更优选地，NMDA受体拮抗剂选为美金刚。
优选地，本发明的药物产品可用于治疗人体的神经退行性变疾病，如所有的神经退行性变脑疾病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症，与帕金森氏病相关的痴呆症、路易体病、或其他神经退行性变情况与脑血管痴呆症结合的混合痴呆症，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。
本发明的药物产品可用于治疗人体的神经血管疾病，如神经血管脑疾病、及单独的神经血管痴呆症，不论痴呆综合症所处的阶段和疾病开始时的年龄。
本发明的药物产品可用于预防或治疗人体中的处于前痴呆阶段的任何所述疾病。
优选地，所述活性成分采用以下日摄入量来配制本发明的药物产品：
-1mg至80mg的NMDA受体拮抗剂，优选1mg至40mg的NMDA受体拮抗剂，更优选5mg至20mg的NMDA受体拮抗剂；
-100IU至20000IU的维生素D，优选200IU至10000IU的维生素D，更优选400IU至5000IU的维生素D，甚至更优选600IU至1500IU的维生素D。
本发明的药物产品当然可以根据前面制定的任何给药方案给药。
根据本发明的药物产品的任何优选的给药方案给药：
-含有NMDA受体拮抗剂的单位剂量剂型是每天服用；和
-含有维生素D的单位剂量剂型是每周，每半月，每月，每季或每半年服用单位剂量剂型。
当然，每个单位剂量剂型中活性成分的含量会根据设想给药频率和每日必须服用的活性成分的计量调节。例如，可能提及的单位剂量剂型包含：
-每日服用200IU至10 000IU的维生素D，优选是400IU至5000IU的维生素D，更优选是800IU至1500IU的维生素D；和
-每周服用1400IU至70000IU的维生素D，优选是2800IU至35000IU的维生素D，最优选是5600IU至10500IU维生素D。
现在通过以下非限制的实施例对本发明进行了说明。
实施例：通过与单独使用美金刚和单独使用维生素D的疗效比较，进 行美金刚+维生素D组合疗效的临床研究。
1、目标
基于前后设计的研究，在患有阿尔茨海默病或者相关疾病(ADRD)的老年患者中，我们使用微型精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)比较了患者总体认知表现的变化。
使用三种不同的治疗方案对这些病人进行给药：
●单独使用维生素D3；
●单独使用美金刚；
●结合使用维生素D3和美金刚。
2、材料与方法
2.1研究人群
在法国昂热大学医院的大学记忆中心学院，纳入本研究的对象是所有患有ADRD、给予服用美金刚胺和/或维生素D3但不能服用任何脑血管扩张剂和抗胆碱酯酶剂(如多奈哌齐，加兰他敏或利斯的明)的患者，这些患者至少有一次后续就诊。
这些患者的临床症状总结见下表1。
药物通过直接的调查报告。
根据美国精神病学协会的《(精神障碍诊断与统计手册》；第四版本，华盛顿，1994(DSM IV)的标准进行临床诊断未见精神错乱的痴呆症，不论痴呆症的时间长短和所处阶段。
根据NINCDS ADRDA工作组(McKhann G，Drachman D，Folstein M，Katzman R，Price D，Stadlan EM，Clinical diagnosis of Alzheimer s disease：report of the NINCDSADRDA Work Group under the auspices of Department ofHealth and Human Services Task Force onAlzheimer′s Disease；Neurology1984；34：939-944)的标准诊断ADRD。
2.2主要评价标准：就诊期间总体认知表现的变化
在研究过程中，MMSE得分用于评估总体认知表现，所述MMSE评分在基线(即药物处方之前)和第一次后续就诊期间完成。所述MMSE评分是常规的用于评估老年人认知表现的方法(见实例，Folstein MF，Folstein SE等，Mini-Mental State：A practical method for grading the cognitive state ofpatients for the clinician；Journal of Psychiatric Research 1975；12：189-198；或者Kalafat L，Hugonot-Diener L，Poitrenaud J.，Standardisation et étalonnagefran
Figure BDA00002041330800111
du《Mini Mental State》version Greco；Neuropsychol Rev 2003；13：209-236).)。这是一个短时实用的认知功能障碍的筛选试验，所述筛选试验由五个部分(定向，登记，注意力估计，回忆和语言)组成。它显示了良好的重测信度和内部评分信度，并根据更详细的认知功能的措施圆满完成任务。分数范围在30(未受损伤)到0(受损)。MMSE得分变化用来评估引入药物之后认知表现的变化。
2.3-解释性变量：疗法(treatment)
受试者按规定单独服用维生素D3，单独服用美金刚，或者组合服用美金刚胺与维生素D3。
每位患者第一次就诊时首先指定治疗方案。
患者一般单独接受治疗。必要时(例如，中度到重度痴呆)，治疗由护士统一给药，以确保能很好的遵守所述的治疗。
维生素D3每日或每月口服。维生素D3的剂量范围在每天800IU至3500IU之间。
美金刚每天口服一次，剂量范围在每天5至20毫克。
2.4-临床特点
年龄，性别，基线评估时的MMSE得分和以年为单位记的两次就诊之间的时间(相当于疗程)作为协变量。
2.5-统计分析
适当使用均值和标准差或频率和百分比，对受试者的基线特征进行了总结。首先，将受试者分成按照三种治疗方法给药(即，单独使用维生素D3，单独使用美金刚和维生素D3与美金刚结合使用)相对应的三组，适当的使用卡方检验或者克鲁斯卡尔-沃利斯检验对它们进行比较分析。为解决多重比较问题，我们完成因果颠倒的事后检验(Bonferonni)分析。
第二，在对临床特征调整后，完成了多元线性回归分析(即全面调整方法)，以检验MMSE得分变化(因变量)与结合使用维生素D3和美金刚(自变量)之间的关系。
完成了三种模型：
●首先，我们检查了作为参照组的单独使用维生素D3的受试者就诊之间的MMSE得分变化；
●其次，我们对作为参照组的单独使用美金刚的受试者完成了同样的分析；和
●第三，将使用维生素D3或者美金刚的受试者作为参照组。
对每个模型单独进行分析。P值小于0.05认为是统计学显著的。所有统计数据均采用SPSS(15.0版SPSS公司，芝加哥，IL)分析。
3、结果
43个受试者(平均年龄84.7土6.3岁，年龄范围在69.3-98.3岁；65.1％的女性)符合纳入标准。没有受试者中途退出。在基线处MMSE平均得分为16.7土4.6分。2次就诊之间的平均时间为0.6土0.4年。
研究结果报告见下表1和表2
3.1-表1：基于疗法分成三组的受试者的特征和比较
Figure BDA00002041330800131
V.D3：维生素D3
M.：美金刚
MMSE：Folstein微型精神状态检查
*：基于运用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和事后检验，或者卡方检验，进行适当比较分析。
Figure BDA00002041330800132
：由公式“治疗后MMSE得分-治疗前MMSE得分”计算。
P值显著(即＜0.05)用粗体显示。
3.2-表2.多元线性回归模型*(完全校正模型)显示了就诊之间的MMSE 得分变化
Figure BDA00002041330800133
(因变量)与结合使用维生素D3与美金刚(自变量)之间的关 系，对临床特征进行调整(n＝43)。
Figure BDA00002041330800141
V.D3：维生素D3
M.：美金刚
CI：置信区间
MMSE：Folstein微型精神状态检查
β：与就诊之间的MMSE得分变化相应的回归系数测试，所述回归系数测试用分数表示。
*分开的模型
●模型1：对受试者单独使用维生素D3；
●模型2：对受试者单独使用美金刚胺；
●模型3：对受试者结合使用维生素D3和美金刚。
Figure BDA00002041330800142
：由公式“治疗后MMSE得分-治疗前MMSE得分”计算。
回归系数β值显著(即P＜0.05)用粗体显示。
3.3-注释
如表1显示：
●17个受试者只接受维生素D3(39.5％)，
●18个受试者只接受美金刚(41.9％)，和
●8个受试者接受维生素D3结合美金刚(18.6％)。
在基线处对三组关于年龄(P＝0.632)、性别(P＝0.592)和基线MMSE得分(P＝0.094)进行了比较，没有显著差异。组间的两次就诊之间的时间没有差异(p＝0.155)(见表1)。仅有的显著的组间差异是口服处理后的MMSE得分变化(P＝0.019)。使用维生素D3结合美金刚的受试者中的MMSE得分变化为4.0士3.7分，比单独使用受维生素D3的受试者的(P＝0.009)或使用美金刚的受试者(P＝0.011)的高。后两组之间也无差异(p＝0.655)：单独使用维生素D3的受试者的MMSE得分平均减少0.6土3.1分，然而使用美金刚组是稳定的(MMSE得分变化为0.0土1.8分)。
表2显示了使用维生素D3结合美金刚的受试者在就诊间MMSE得分变化的多元线性回归，其他临床特征作为说明变量。调整后，单独使用维生素D3(调整后的β＝4.91，P＝0.020)的受试者作为参照组，使用维生素D3结合美金刚与MMSE得分变化呈正相关(模型1)。此外，模型2显示了，单独使用美金刚(调整后β＝3.20，P＝0.021)的受试者作为参照组，使用维生素D3结合美金刚与MMSE的分变化呈正相关(模型1)。最后，单独使用维生素D3或美金刚的受试者作为参照组，使用维生素D3及美金刚还与MMSE得分的变化呈正相关(调整后的β＝3.63，P＝0.023)(模型3)。
4、结论
结果表明，与单独服用维生素D3或美金刚治疗的病人相比，服用维生素D3结合美金刚的病人的认知表现有了显著增加。这种增加不依赖于性别，年龄和认知表现的基线。另外，这种增加是高的且明显的突出了维生素D3和美金刚结合的协同效应，但反对这两种分子分开服用的消费方式，更反对摄入其中一种或另外一种。
由此证明，与单独使用维生素D或美金刚最多可以使认知表现处于稳定状态相比，维生素D3和美金刚之间的协同作用使认知和大脑功能紊乱发生逆转作用。

Claims (14)

1.药物组合物，包含两种活性成分，选自：
-NMDA受体拮抗剂；和
-维生素D。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚，金刚烷胺，利鲁唑或右美沙芬。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂是美金刚。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含lmg至80mg的NMDA受体拮抗剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含100IU至20000IU的维生素D。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，用于预防或治疗神经退行性变疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述神经退行性变疾病选自所有的神经退行性变脑疾病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症、与帕金森氏病相关的痴呆症、路易体病、及神经退行性变症状与脑血管损伤相结合的混合性痴呆症。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，用于预防或治疗神经血管性疾病。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病处于前痴呆阶段。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于每天和根据连续的日程表给药。
11.药物产品，包含：
-权利要求1至3中任一项定义的NMDA受体拮抗剂；和
-维生素D；
其作为一个组合产品用于同时、单独或连续给药。
12.根据权利要求11所述的药物产品，用于治疗人体的神经退行性变疾病。
13.根据权利要求12所述的药物产品，其特征在于神经退行性变疾病选自所有的神经退行性变脑疾病、阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的疾病、额颞痴呆症及其相关痴呆症、与帕金森氏病相关的痴呆症、路易体病、及神经退行性变症状与脑血管损伤相结合的混合痴呆症。
14.根据权利要求11所述的药物产品，用于治疗人体的神经血管疾病。
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