DE60212693T2

DE60212693T2 - Formulierung von aminosäuren und riboflavin zur verringerung der toxischen effekte der zytotoxischen chemotherapie

Info

Publication number: DE60212693T2
Application number: DE60212693T
Authority: DE
Inventors: Stanislaw R. Houston Burzynski
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2022-11-22
Also published as: NZ532833A; IL162141A0; JP2005518361A; HUP0402240A2; NO20042364L; EA009516B1; CA2468133C; JP4614660B2; KR100953483B1; US20050182064A1; EA200400737A1; EP1450781B1; UA78977C2; EP1450781A1; KR20040065565A; PL353656A1; SI21542A; NO332858B1; DE60212693D1; HUP0402240A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im Allgemeinen die Gebiete der pharmazeutischen Chemie und Formulierung. Insbesondere betrifft sie die Verwendung einer wirksamen Menge von Riboflavin und Aminosäuren in beliebiger Kombination für die Linderung von die Ernährung betreffenden, metabolischen und toxischen Symptomen von Krebs und Krebs-Chemotherapie bei Patienten, bei denen Krebs diagnostiziert wurde.
Trotz des Fortschritts, der im Lauf der Jahre auf den Gebieten der zytotoxischen Chemotherapie, Immuntherapie und Strahlentherapie in der Behandlung von Patienten mit einer Reihe von bösartigen und nicht-bösartigen Störungen gemacht wurde, verursachen die meisten der üblicherweise verwendeten antineoplastisch wirkenden Medikamente schnelle Toxizitäten in den Organen, die aus sich selbst erneuernden Zellpopulationen bestehen, wie das Epithel des Gastrointestinaltrakts. Infolgedessen leiden viele Patienten an toxischen Effekten wie Panzytopenie, Allopezie, Übelkeit und Erbrechen sowie an einer Vielfalt anderer physischer Leiden. In der Tat wurde in zahlreichen Studien (Vachon, M. L. S. et al., J. Pain Symptom Management, 10, 142–150 (1995); Coyle, N. et al., J. Pain Symptom Management, 5, 83–93 (1990)) gezeigt, dass neben dem Schmerz, die von Patienten, bei denen Krebs diagnostiziert wurde und/oder die sich einer Chemotherapiebehandlung gegen Krebs unterziehen, am häufigsten berichteten Symptome Erschöpfung, Schwäche und Appetitstörungen sind, wobei die Letzteren direkt zu den anderen Symptomen beitragen.
Darüber hinaus sind diese Symptome so üblich, dass sie von Ärzten häufig vernachlässigt werden und den Patienten vielleicht gesagt wird, dass es nichts gäbe, womit diesen Nebenwirkungen abgeholfen werden könne. Bei einigen Patienten kann eine Verbesserung der Anämie, der verringerten Konzentrationen von Natrium, Kalium, Kalzium und Glukose im Blut, der Dehydrierung sowie eine verbesserte Funktion der wichtigsten Organe eine Erleichterung bringen. Eine Anpassung der Dosierungen von Medikamenten, die zu Erschöpfung und Schwäche beitragen, einschließlich Analgetika, Muskelrelaxanzien und Antidepressiva, kann ebenfalls eine kurzzeitige Erleichterung bringen. Die pharmakologische Behandlung der Erschöpfung beinhaltet die Verwendung psychostimulatorischer Mittel wie Methylphenidat, Pemolin und Kortikosteroide, wie von Brietbart, W. et al. (Psychosomatics, 33, 352–356 (1992)) beschrieben wurde. Leider sind solche Maßnahmen bei den meisten Patienten nur kurzfristig oder gar nicht wirksam.
Es wurden verschiedene Nährstoffformulierungen für Patienten mit einer Vielfalt von Zuständen beschrieben. Das US-amerikanische Patent Nr. 5,547,927 von Cope et al. beschreibt ein enterales Nährstoffprodukt, das für Personen formuliert ist, die sich gerade einer Strahlentherapie und/oder Chemotherapie unterziehen. Das Nährstoffprodukt weist ein Proteinsystem auf, das ein Sojaproteinhydrolysat beinhaltet. Das Nährstoffprodukt hat eine geringe Menge an Folsäure, beinhaltet β-Karotin und besitzt ein Verhältnis von n-6- zu n3-Fettsäuren, das im Bereich von 1,3 : 1 bis 2,5 : 1 liegt.
Das US-amerikanische Patent Nr. 5,817,695 von Pellico beschreibt ein Nährstoffprodukt für Krebspatienten, das hinsichtlich des Kaloriebedarfs eine niedrige Kohlenhydratkonzentration, eine hohe Fettkonzentration und ein Ungleichgewicht an Aminosäuren umfasst, wobei L-Phenylalanin, L-Tyrosin und L-Methionin unter ihrer Normalkonzentration vorliegen und L-Leucin in einem wesentlichen Überschuss hinsichtlich der Normalkonzentration vorliegt.
Die europäische Patentanmeldung EP 0 747 395 A1 von Chang et al. beschreibt eine enterale Zusammensetzung für die Nährstoffbereitstellung für Nierenpatienten. Die enterale Zusammensetzung beinhaltet eine wirksame Menge einer Proteinquelle, die Molkenprotein und freie Aminosäuren beinhaltet, die sowohl essenzielle als auch nicht essenzielle Aminosäuren zur Verfügung stellen.
Die britische Patentanmeldung GB 2 029 220 A von Ozeki beschreibt eine Aminosäurelösung für einen Patienten mit einem Krebs, die essenzielle Aminosäuren umfasst, und dadurch gekennzeichnet ist, dass die Lösung kein Methionin enthält.
Als die vollständig parenterale Ernährung (total parenteral nutrition, TPN) eingeführt wurde, wurde spekuliert, dass die Verbesserung der Ernährung des Patienten einige Notsituationen, die mit Krebs und den Nebenwirkungen der Therapie in Zusammenhang stehen, behandeln sowie Schwäche und Ermüdung verringern würde. Leider wurde dies bei den meisten Krebspatienten, die TPN erhielten, nicht beobachtet, und die Wirksamkeit von TPN, den Ernährungszustand und das Überleben des Patienten zu verbessern, bleibt zweifelhaft (Koretz, R. L., J. Clinical Oncology, 2: 534–538 (1984); McGeer, A. J.; Detsky, A. S.; O'Rourke, K., Ann. Internal. Med., 110: 734–736 (1989)). Seit Beginn der TPN wurde eine Vielfalt von Studien mit einer Reihe von widersprüchlichen Berichten ausgeführt. In einigen von ihnen erleichterte TPN durch den Nachschub von großen Mengen an Nährstoffen, die für das Krebswachstum notwendig sind, das Fortschreiten des Krebses, was nahe legt, dass die breite Anwendung von TPN bei Krebspatienten schlimmstenfalls verheerend und bestenfalls ineffektiv sein könnte. Während eindeutig gezeigt wurde, dass exogene Substrate eine deutliche Wirkung sowohl auf den Wirtsals auch auf den Krebsmetabolismus aufweisen, scheinen die Charakteristika der Substrate, wie Kalorienaufnahme und die Art der verwendeten Aminosäuren, außerordentlich wichtig für eine selektive Reaktion zu sein. Infolgedessen sind Erschöpfung und Schwäche zurzeit keine Indikatoren der Verwendung von TPN bei Krebspatienten.
Trotz solcher anscheinend widersprüchlicher Berichte deuten sich einige Aminosäuren als Nährstoffergänzung bei der Behandlung einer Vielfalt von Störungen, einschließlich Krebs, als verheißungsvoll an. Schlüsselpositionen unter diesen haben Arginin, Glycin, Ornithin und Taurin inne. Die Aminosäure Arginin weist Eigenschaften auf, die nahe legen, dass sie sowohl nährstofftechnisch als auch immunologisch wertvoll sein kann, wenn sie als diätetische Ergänzung verabreicht wird. In der Tat hat die Forschung gezeigt, dass durch die diätetische Verabreichung von Arginin eine Verlangsamung des Tumorwachstums, eine Tumorregression, eine verminderte Tumorinzidenz oder eine Kombination aller drei bewirkt werden kann. Darüber hinaus haben Gemische, die Arginin sowie eine Vielfalt von anderen Aminosäuren, Zuckern, Vitaminen und Nukleobasen enthalten, möglicherweise zytotoxische Wirkungen gegenüber mehreren Krebszelllinien aufgewiesen. Von der nicht essenziellen Aminosäure Glycin wurde gezeigt, dass sie die Proliferation von Hepatozyten inhibiert und als diätetischer Zusatz allgemeine Anti-Krebs-Eigenschaften aufweisen kann.
Zusätzlich zu Aminosäuren wurde eine Vielfalt von Vitaminen und ihrer Analoga auf mögliche krebstherapeutische Wirkungen als Teil einer TPN-Behandlung getestet, aber größtenteils waren die Ergebnisse nicht ausreichend, um die Vorteile zu bestätigen oder zu widerlegen, und die Beweislage in Bezug auf Krebs ist schwach oder widersprüchlich. Allerdings zeigen sich einige Vitamine, vor allem die Vitamine A, B, C und D, in der Krebstherapie vorläufig als verheißungsvoll.
Demgemäß besteht ein Bedarf nach einem Verfahren, um die Nebenwirkungen der Zytotoxizität, die mit Krebs und Krebs-Chemotherapie verbunden sind, zu lindem, insbesondere nach einer Verringerung von Erschöpfung und Schwäche, nach einer Verstärkung der Energie und nach einer Verringerung der Toxizität von chemotherapeutischen Behandlungen. Gleichzeitig weist die Verbesserung des Ernährungszustands von Krebspatienten, die wahrscheinlich keine Heilungsreaktion auf bestehende therapeutische Behandlungen zeigen, ein Potenzial auf, die Tumorgröße in dem Patienten zu verringern.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für die Behandlung oder Linderung der Toxizität von Krebs-Chemotherapie bereit, das die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten beinhaltet, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung therapeutisch wirksame Mengen an Riboflavin, einem Bestandteil des Harnstoffzyklus, und wirksame Mengen der Aminosäuren Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin und Valin umfasst.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren für die Behandlung von Erschöpfung und Schwäche durch die Verabreichung einer Zusammensetzung an ein Subjekt bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung Riboflavin, einen Effektor des Harnstoffzyklus, und eine oder mehrere Aminosäure(n) umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisch verträgliches Mittel für die Linderung der Symptome von Erschöpfung und Schwäche, die mit Krebs und Krebs-Zytotoxizität einhergehen, bereitzustellen, wobei das pharmazeutisch verträgliche Mittel eine therapeutisch wirksame Menge an Riboflavin, einem Effektor des Harnstoffzyklus und eine oder mehrere Aminosäure(n) umfasst, die aus einer Gruppe essenzieller und nicht essenzieller Aminosäuren ausgewählt wird/werden, wobei die letzteren zwei Bestandteile in freier Form oder als pharmakologisch verträgliche Salze vorliegen. Eine bevorzugte Zusammensetzung besteht aus den sechs Aminosäuren Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin und Valin; einem Effektor des Harnstoffzyklus, der aus L-Arginin, L-Ornithin und L-Citrullin ausgewählt wird; Riboflavin; und einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel.
Diese und andere Ziele werden nach Betrachtung der folgenden detaillierten Beschreibungen von Ausführungsformen der Erfindung leicht verstanden werden.
Die Erfindung ist nachfolgend im Hinblick auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben, die zum Zeitpunkt der Einreichung dieser Anmeldung bekannt waren. Diese Ausführungsformen stellen die beste Ausführungsart dar, die von dem Erfinder für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendungsverfahren in Betracht gezogen wurde.
A. Zubereitung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
Riboflavin, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann von kommerziellen Anbietern erworben (z.B. Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA, USA) oder auf jegliche in der Fachwelt bekannte Weise synthetisch zubereitet werden, z.B. durch Kondensierung eines Ribitylxylidinazoderivats mit Barbitursäure (Yoneda, F. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 348 (1978); US Pat. Nr. 2,807,611). Für eine pharmazeutische Verwendung wird Riboflavin vorzugsweise aus einem Fermentationsverfahren mit einer beliebigen Anzahl von Bakterien oder durch eine Kombination von synthetischen und biotechnologischen Techniken, die im Stand der Technik beschrieben sind (US Pat. Nr. 6,150,364; US Pat. Nr. 5,589,355), gewonnen.
In ähnlicher Weise können die Aminosäuren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, von kommerziellen Anbietern (z.B. Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Tokio, Japan) erworben, durch Fermentationsverfahren gewonnen oder synthetisch unter Verwendung einer beliebigen Anzahl von im Stand der Technik bekannten Techniken, z.B. durch die Austauschreaktionen mit α-Halosäuren, zubereitet werden. Für eine pharmazeutische Verwendung werden die Aminosäuren vorzugsweise synthetisch zubereitet. Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Aminosäuren weisen alle die L-(linksdrehende)Stereochemie auf und sind alle proteinogene α-Aminosäuren mit Ausnahme von Glycin, das keine optischen Isomere besitzt, und Taurin, das eine β-Aminosäure ist und keine optischen Isomere besitzt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch durch das Vorliegen eines oder mehrerer asymmetrischen Zentrums/Zentren in der Verbindung als unterschiedliche stereoisomere Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung zieht L-stereoisomere Formen der Verbindungen sowie Gemische davon, einschließlich razemische Gemische, in Betracht. Einzelne Stereoisomere können kommerziell erworben oder durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, gewonnen werden, zum Beispiel durch die Trennung von Stereoisomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
Weiter können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen in solvatisierten und nicht solvatisierten Formen vorliegen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die solvatisierten Formen der Verbindungen als gleichrangig zu den nicht solvatisierten Verbindungen betrachtet.
Die Verwendung des Begriffs „pharmazeutisch verträgliche Salze" bedeutet Salze, welche die biologische Aktivität der Ausgangsverbindung aufweisen, aber keine toxische Wirkung bei der gewählten Verabreichungskonzentration besitzen. Die Bestimmung, ob ein Salz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist, kann leicht durch Verfahren erfolgen, die den Fachleuten bekannt sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze beinhalten organische Diethanolamin-, Cyclohexylamin- und Aminosäuresalze sowie anorganische Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Der Begriff „Aminosäure der Erfindung", wie er im Folgenden verwendet wird, bedeutet Glycin, Alanin, Serin, Valin, Threonin und/oder Taurin, in freier Aminosäureform und/oder in der Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes.
Wie er hierin verwendet wird, beinhaltet der Begriff „Effektor des Harnstoffzyklus" jede Aminosäure, die den Harnstoffzyklus umfasst, wobei solch ein Zyklus als Stoffwechselweg zur Beseitigung zellulärer Abbauprodukte, die Stickstoff enthalten, dient. Solche Effektoren werden ausgewählt aus der Gruppe, die Arginin, Ornithin und Citrullin umfasst.
Wie er hierin verwendet wird, bezeichnet der Begriff „Patient" humane Patienten.
Der Begriff „Einheitsdosierungsform" oder alternativ „Einheitsdosierungskonzentration", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet physikalisch eigenständige Einheiten, die als Einheitsdosen für humane Subjekte geeignet sind, wobei jede Einheit in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs enthält, die so berechnet wurde, dass sie die erwünschte therapeutische Wirkung hervorruft. Die Anforderungen an die neuen Einheitsdosierungsformen dieser Erfindung werden vorgeschrieben – und sind direkt abhängig – (a) von den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Stoffs und der besonderen zu erreichenden therapeutischen Wirkung und (b) von den Beschränkungen, die der Technik der Herstellung solcher aktiven Stoffe für die therapeutische Verwendung bei Menschen inhärent sind, wie sie in dieser Beschreibung offenbart und die Merkmale der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen gemäß dieser Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Stärkemassekapseln, Teelöffelmengen, Esslöffelmengen, Tropfenmengen, Ampullen, Phiolen, i.v.-Tropfe, einzelne Vielfache der vorgenannten Formen und andere hierin beschriebene Formen.
Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung der Aminosäure(n) gemäß der vorliegenden Erfindung, nämlich Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin und Valin, in Kombination mit Riboflavin und einem Effektor des Harnstoffzyklus zur Minimierung der Wirkungen von Erschöpfung und Schwäche bei Krebspatienten, die von Krebs und Krebs-Chemotherapietoxizität herrühren, bereit; sie stellt Zusammensetzungen bereit, welche die Aminosäuren gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit Riboflavin und einem Effektor des Harnstoffzyklus enthalten; sie stellt die Verwendung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von Zusammensetzungen zur Minimierung und Linderung der Wirkungen von Erschöpfung und Schwäche bei Krebspatienten, die von Krebs und Krebs-Chemotherapietoxizität herrühren, bereit; und sie stellt ein Verfahren zur Minimierung und Linderung der Wirkungen von Erschöpfung und Schwäche bei Krebspatienten, die von Krebs und Krebs-Chemotherapietoxizität herrühren, bereit. Übliche Zusammensetzungen enthalten den ausgewählten Effektor des Harnstoffzyklus (L-Arginin, L-Ornithin oder L-Citrullin) in einer Menge, die etwa der 50- bis etwa 3.000-fachen molaren Konzentration von Riboflavin entspricht. Ferner wird jede Aminosäure im Allgemeinen in einer molaren Menge von etwa, 0,1 bis etwa 3,0 des ausgewählten Effektors des Harnstoffzyklus bereitgestellt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (AVA) ist besonders gut für Patienten geeignet, die eine normale Nierenfunktion haben. Eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (AVB) ist besonders gut für die Patienten geeignet, die eine Niereninsuffizienz oder urologische Anomalitäten aufweisen. Diese Formulierungen wurden anfänglich für Patienten verwendet, die eine zusätzliche parenterale Ernährung benötigen. Es wurde beobachtet, dass bereits nach wenigen Tagen der Verabreichung die Patienten einen erhöhten Energiepegel und eine Verminderung der Erschöpfung und Schwäche wahrnahmen. Die Patienten waren auch in der Lage, eine standardmäßige zytotoxische Chemotherapie ohne signifikante Nebenwirkungen zu vertragen. Seitdem werden beide Formulierungen, AVA und AVB, verwendet. Übliche Formulierungen sind unten gezeigt.
Um eine pharmazeutische Zusammensetzung der Lösung AVA gemäß der vorliegenden Erfindung zuzubereiten, wird eine wässrige Lösung von L-Arginin und Riboflavin in einem molaren Verhältnis von etwa 500 : 1 solchermaßen zubereitet, dass die Konzentration von L-Arginin in der Lösung etwa 2 mg/ml bis etwa 120 mg/ml beträgt. Die Lösung enthält auch die Aminosäuren L-Alanin, L-Serin und L-Threonin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 mit L-Arginin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 90 mg/ml; die Aminosäure Glycin in einem molaren Verhältnis von 1,4 : 1 mit L-Arginin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 75 mg/ml; die beta-Aminosäure Taurin in einem molaren Verhältnis von 0,3 : 1 mit L-Arginin in einer Konzentration von etwa 0,5 mg/ml bis etwa 30 mg/ml; und die Aminosäure L-Valin in einem molaren Verhältnis von 0,6 : 1 mit L-Arginin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 50 mg/ml. Die Zubereitung der AVA-Lösung kann unter Verwendung jeder dem Fachmann bekannten Technik durchgeführt werden. Es sollte erwähnt werden, dass die Lösung sterilisiert und der pH unter Verwendung von, je nach Bedarf Natriumhydroxid und Salzsäure, auf einen Wert eingestellt werden soll, der dem physiologischen pH von 7,4, z.B. 6,8, entspricht oder ihm nahe kommt.
Um eine pharmazeutische Zusammensetzung der Lösung AVB gemäß der vorliegenden Erfindung zuzubereiten, wird eine wässrige Lösung von L-Ornithin und Riboflavin in einem molaren Verhältnis von etwa 500 : 1 solchermaßen zubereitet, dass die Konzentration von L-Ornithin in der Lösung etwa 2 mg/ml bis etwa 120 mg/ml beträgt. Die Lösung enthält auch die Aminosäuren L-Alanin, L-Serin und L-Threonin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 mit L- Ornithin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 90 mg/ml; die Aminosäure Glycin in einem molaren Verhältnis von 1,4 : 1 mit L-Ornithin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 75 mg/ml; die beta-Aminosäure Taurin in einem molaren Verhältnis von 0,3 : 1 mit L-Ornithin in einer Konzentration von etwa 0,5 mg/ml bis etwa 30 mg/ml; und die Aminosäure L-Valin in einem molaren Verhältnis von 0,7 : 1 mit L-Ornithin in einer Konzentration von etwa 1 mg/ml bis etwa 50 mg/ml. Die Zubereitung der AVB-Lösung kann unter Verwendung jeder dem Fachmann bekannten Technik durchgeführt werden. Es sollte erwähnt werden, dass die Lösung sterilisiert und der pH unter Verwendung von, je nach Bedarf Natriumhydroxid und Salzsäure, auf einen Wert eingestellt werden soll, der dem physiologischen pH von 7,4, z.B. 6,8, entspricht oder ihm nahe kommt.
Eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung (AVC) ist für die Prävention von Brust-, Lungen- und Leberkrebs sowie für die Verminderung der toxischen Wirkungen zytotoxischer Chemotherapie nützlich. Eine pharmazeutische Zusammensetzung AVC gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst üblicherweise 0,01–10 Gew.-% Riboflavin, 1–15 Gew.-% Arginin, 1–15 Gew.-% Ornithin, 1–15 Gew.-% Alanin, 1–15 Gew.-% Glycin, 1–15 Gew.-% Serin, 1–15 Gew.-% Threonin, 1–15 Gew.-% Valin und 25–75 Gew.-% 3-Phenylacetylamino-2,6-piperidindion. Eine übliche AVC-Formulierung ist unten gezeigt.
Die sterilen pharmazeutischen Zusammensetzungen AVA, AVB und AVC sollten ohne Kühlung oder Einfrieren bei Raumtemperatur (15–30°C) gelagert werden. Sie sollten so gelagert werden, dass sie vor Licht bis zum Zeitpunkt der Verwendung geschützt sind.
Die verabreichte Dosierung der vorliegenden Zusammensetzung wird von einer Kombination der Art der neoplastischen Erkrankung, des Typs des beteiligten Wirts, einschließlich seines Alters, seiner Gesundheit und seines Gewichts, der Art der gleichzeitigen Behandlung, falls eine durchgeführt wird, der Behandlungshäufigkeit und des Therapiequotienten abhängen.
Zur Veranschaulichung werden die üblichen täglichen Dosiskonzentrationen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Bereich von etwa 7 mg/kg/d (unteres Ende) bis etwa 4.000 mg/kg/d (oberes Ende) des Körpergewichts des Wirts liegen. Bevorzugte Tagesdosen werden im Allgemeinen im Bereich von 1.000 mg/kg/d des Körpergewichts des Wirts liegen. Die Dosierungen werden von dem Verabreichungsverfahren abhängen.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können für die Verabreichung an Menschen in Einheitsdosisformen für eine Vielfalt von Wegen zubereitet werden, einschließlich oral, subkutan, bronchial, pharyngo-laryngal, intranasal und intravenös. Das bevorzugte Verabreichungsverfahren für AVA und AVB besteht in einer intravenösen Lösung. AVC ist besonders für eine Formulierung als ein Feststoff für die Verkapselung in Gelcaps geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden für die Verabreichung an Menschen vorzugsweise in Einheitsdosisformen dargeboten, die den Fachleuten bekannt sind, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pillen, Körnchen, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen und orale Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, die geeignete Mengen der aktiven Ingredienzien enthalten. Beispiele sind in den folgenden Absätzen angegeben. Eine oder mehrere Ingredienz(ien), die nicht Riboflavin, ein Effektor des Harnstoffzyklus und ausgewählte Aminosäuren ist/sind, kann/können als Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipient(en) in jeder der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorhanden sein.
Für die intravenöse Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als eine intravenöse Lösung von Natriumsalzen in Wasser, das für die Injektion geeignet ist, formuliert werden.
Für die orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Einheitsdosierungsformen zubereitet werden. Die Formulierung kann unter anderem eine Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Spiritus oder ein Elixier sein.
Flüssige Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung, zum Beispiel in Sirupen, Elixieren und Suspensionen, können zubereitet werden, wobei jeder Teelöffelvoll der Zusammensetzung eine vorbestimmte Menge an aktiven Ingredienzien für die Verabreichung enthält. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, Aromastoffen und Konservierungsmitteln aufgelöst werden, so dass ein Sirup entsteht. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen Vehikels mit geeigneten Süßungsmitteln zusammen mit einem Aromastoff zubereitet. Suspensionen können aus den unlöslichen Formen mit einem geeigneten Vehikel unter Zuhilfenahme eines Suspensionsmittels wie Akaziengummi, Tragantgummi, Methylzellulose und dergleichen zubereitet werden.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung einer aktiven Ingredienz und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt wird, zubereitet. Die aktiven Ingredienzien können, in Abhängigkeit von der verwendeten Form und Konzentration, im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen kann die wasserlösliche aktive Ingredienz für die Injektion in Wasser gelöst und vor der Abfüllung in ein geeignetes Gefäß oder eine geeignete Ampulle und Versiegelung filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Zusätze wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungs- und Pufferstoffe in dem Vehikel aufgelöst werden. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise zubereitet, mit der Ausnahme, dass die aktive Ingredienz in dem Vehikel suspendiert und nicht aufgelöst wird und dass die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die aktive Ingredienz kann sterilisiert werden, indem sie Ethylenoxid ausgesetzt wird, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel in die Zusammensetzung mit eingebunden, um eine gleichmäßige Verteilung der aktiven Ingredienz zu erleichtern.
Pulver werden ganz einfach durch Zerkleinerung der aktiven Ingredienz auf eine geeignet kleine Größe und durch Mischung mit einem ähnlich zerkleinerten Streckungsmittel zubereitet. Das Streckungsmittel kann ein essbarer Kohlenhydratstoff wie Laktose oder Stärke sein. Vorteilhafterweise liegen auch ein Süßungsmittel oder Zucker sowie ein Aromaöl vor.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch, wie es hierin zuvor beschrieben wurde, zubereitet und in vorbereitete Gelatinehülsen gefüllt wird. Vorteilhafterweise wird als ein Zusatz bei dem Abfüllvorgang ein Gleitmittel wie Talk, Magnesiumstearat, Kalziumstearat und dergleichen dem Pulvergemisch vor dem Abfüllvorgang hinzugefügt.
Weiche Gelatinekapseln werden durch eine maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der aktiven Ingredienzien mit einem geeigneten Pflanzenöl, dünnflüssigem Paraffin oder einem anderen inerten Öl oder Triglyzerid zubereitet.
Tabletten werden durch Zubereitung eines Pulvergemisches, Granulierung oder Zerstoßung, Zufügung eines Gleitmittels und Pressung in Tabletten hergestellt. Das Pulvergemisch wird zubereitet, indem eine geeignet zerkleinerte aktive Ingredienz mit einem Streckungsmittel oder einer Basis wie Stärke, Laktose, Kaolin, Dikalziumphosphat und dergleichen gemischt wird. Das Pulvergemisch kann granuliert werden, indem es mit einem Bindemittel wie Maissirup, Gelatinelösung, Methylzelluloselösung oder Akaziengummilösung befeuchtet und durch ein Drahtsieb gedrückt wird. Alternativ zur Granulierung kann das Pulvergemisch zerstampft werden, d.h. durch eine Tablettierungsmaschine geschleust und die resultierenden unvollkommen geformten Tabletten in Stücke gebrochen werden (slugs). Die Bruchstücke (slugs) können durch Zugabe von Stearinsäure, einem Stearinsäuresalz, Talk oder Mineralöl mit einem Gleitmittel versehen werden, um ein Anhaften an der Tablettenformungsplatte zu verhindern. Das mit einem Gleitmittel versehene Gemisch wird anschließend in Tabletten gepresst.
Vorteilhafterweise kann die Tablette mit einer Schutzschicht versehen werden, die aus einer Siegelschicht oder einer magenresorbierbaren Schicht aus Schellack, einer Zucker- oder Methylzellulosebeschichtung und einem Glanzüberzug aus Karnaubawachs besteht.
Für die intranasale Einträufelung wird unter Verwendung der aktiven Ingredienzien und eines geeigneten pharmazeutischen Vehikels, vorzugsweise PF-Wasser, eine flüssige Einheitsdosierungsform zubereitet, wobei auch ein Trockenpulver formuliert werden kann, wenn die Insufflation die Verabreichung der Wahl ist.
Für die Verwendung als Aerosole können die aktiven Ingredienzien zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, zum Beispiel Dichlorflurmethan, Kohlenstoffdioxid, Stickstoff, Propan und dergleichen, in einen unter Druck stehenden Aerosolbehälter verpackt werden, gemeinsam mit den üblichen Zusätzen wie zusätzliche Lösungsmittel und Benetzungsmittel, falls dies notwendig oder wünschenswert ist.
Gegebenenfalls können alle Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung andere Mittel, wie Pufferverbindungen, Glukose oder andere Zucker, Konservierungsstoffe und dergleichen, beinhalten, die für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die intravenöse Verabreichung zubereitet werden, geeignet und im Stand der Technik bekannt sind.
B. Verabreichungsverfahren von pharmazeutischen Zusammensetzungen
Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf die für ihre Formulierung, wie sie oben beschrieben ist, geeignete Weise verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise intravenös verabreicht. Wenn sie als eine intravenöse Lösung formuliert ist, wird sie durch eine Einkanal-Infusionspumpe und einen i.v.-Katheter verabreicht. Der Katheter wird ein Einzellumen-Broviac, -Groshong oder dergleichen sein. Das Verabreichungsschema für die Injektionen wird in Abhängigkeit vom Alter und der Konzentration an Arginin in ihrem Plasma, wie unten dargelegt ist, variieren. Verfahren für die intravenöse Verabreichung sind im Stand der Technik weithin bekannt.
Verabreichungsschema für Patienten, die älter als 16 Jahre alt sind.
Tag 1
Man führe Hauttests mit 0,2 ml der Injektion aus. Wenn der Hauttest negativ ist, verabreiche man dreißig Minuten nach dem Hauttest 10 ml der Injektion bei 50 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor und nach Abschluss der Injektion.
Dreißig Minuten später verabreiche man 50 ml der Injektion bei einer Rate von 100 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz zu Beginn der Injektion und alle 15 Minuten während des Injektionsverlaufs.
Wenn nach der Verabreichung von 50 ml der Injektion keine Nebenwirkungen beobachtet werden, verabreiche man dreißig Minuten später 440 ml der erforderlichen Injektion bei 250 ml/h (den Rest des 500 ml i.v.-Tropfs). Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz des Patienten vor der Injektion, 15 Minuten nach dem Beginn der Injektion, eine Stunde nach dem Beginn der Injektion, sofort nach Abschluss der Injektion und 30 Minuten nach -Abschluss der Injektion.
Tag 2
Wenn nach Abschluss von Tag 1 keine Nebenwirkungen festgestellt wurden, verabreiche man 500 ml der erforderlichen Injektion bei 250 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor der Injektion, jede Stunde während der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Man fahre mit der Verabreichung von zusätzlichen 500 ml der Injektion bei einer Rate von 250 ml/h fort, falls nicht anderweitig vom behandelnden Arzt modifiziert. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor der Injektion, jede Stunde während der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Tag 3 und alle folgenden Tage
Wenn nach der Verabreichung von 1.000 ml der Lösung an Tag 2 keine Nebenwirkungen festgestellt wurden, verabreiche man 1.000 ml der Injektion bei einer Rate von 250 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz des Patienten vor der Injektion, 1 Stunde nach dem Beginn der Injektion, sofort nach Abschluss der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Verabreichungsschema für Patienten im Alter zwischen 4 und 16 Jahren.
Tag 1
Man führe an dem Patienten Hauttests mit 0,2 ml der geeigneten Injektion aus. Wenn der Hauttest negativ ist, verabreiche man dreißig Minuten nach dem Test 10 ml der Injektion bei einer Rate von 50 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz sowohl vor als auch nach Abschluss der Injektion.
Dreißig Minuten später verabreiche man 50 ml der geeigneten Injektion bei einer Flussrate von 100 ml/h. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz des Patienten zu Beginn der Injektion und alle 15 Minuten während des Injektionsverlaufs.
Wenn nach der Verabreichung von 50 ml der Injektion keine Nebenwirkungen beobachtet wurden, verabreiche man dreißig Minuten später 440 ml der Injektion bei einer Flussrate von zwischen 100 ml/h und 200 ml/h, in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und seiner Toleranz gemäß der unten stehenden Tabelle. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor der Injektion, 15 Minuten nach dem Beginn der Injektion, 1 Stunde nach dem Beginn der Injektion, sofort nach Abschluss der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Tag 2
Wenn nach Tag 1, wie er oben beschrieben wurde, keine Nebenwirkungen festgestellt wurden, verabreiche man 500 ml der geeigneten Injektion bei einer Flussrate, die, wie sie oben in der Tabelle gezeigt ist, für das Alter des Patienten empfohlen ist. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor der Injektion, jede Stunde während der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Bei Patienten, die älter als 10 Jahre alt sind, fahre man mit der Verabreichung von zusätzlichen 500 ml der geeigneten Injektion bei 200 ml/h fort, aber nur dann, wenn dies vom behandelnden Arzt verordnet wurde. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz in denselben Intervallen wie nach der Injektion der ersten 500 ml.
Tag 3 und die folgenden Tage
Wenn nach der Verabreichung von 500 ml der Lösung an Tag 2 keine Nebenwirkungen festgestellt wurden, verabreiche man 500 ml oder 1.000 ml der geeigneten Injektion, falls vom behandelnden Arzt verordnet, bei einer Flussrate, die für das Alter des Patienten empfohlen ist. Man überprüfe den Blutdruck und die Herzfrequenz vor der Injektion, 1 Stunde nach dem Beginn der Injektion, sofort nach Abschluss der Injektion und 30 Minuten nach Abschluss der Injektion.
Das oben beschriebene Behandlungsschema ist für die Behandlung von Patienten nützlich, die an einer Vielfalt von neoplastischen Erkrankungen leiden, einschließlich Krebsarten, sowohl vom Hartgewebe- als auch vom Weichgewebetyp, sowie bösartige und gutartige Tumore. Insbesondere beinhalten neoplastische Erkrankungen, die in vorteilhafter Weise gegenüber einer Behandlung unter Verwendung des offenbarten Behandlungsschemas gemäß der vorliegenden Erfindung empfänglich sind, Nebennierenkarzinom, Blasenkarzinom, Brustkarzinom, hochgradiges Gliom, multiformes Glioblastom, Astrozytom einschließlich anaplastisches und niedergradiges Astrozytom, Stammhirngliom, primitive neuroektodermale Tumore einschließlich Medulloblastom und Pinealoblastom, Rhabdoidtumor des zentralen Nervensystems, Oligodendrogliom, gemischtes Gliom, Neurofibrom, Schwannom, Sehbahngliom, Ependymon, Keimzelltumore, Meningiom, Dickdarm- und Rektumkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, primären und metastatischen Leberkrebs, Kopf- und Halskarzinom, Adenokarzinom der Lunge, großzelliges undifferenziertes Lungenkarzinom, broncho-alveoläres Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lunge, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Non-Hodgkin-Lyphom, chronische Leukämien, Mesotheliom, bösartiges (malignes) Melanom, bösartiges (malignes) fibröses Histiozytom, multiples Myelom, Neuroblastom, neuroendokrine Tumore, Eierstockkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkarzinom, primitive neuroektodermale Tumore außerhalb des zentralen Nervensystems, Adenokarzinom der Prostata, Nierenkarzinom, Sarkome, Dünndarmkarzinom, Magenkarzinom, Gebärmutterkarzinom, Vulvakarzinom und Karzinom eines unbekannten Primärkarzinoms. Darüber hinaus ist das beschriebene Behandlungsschema für die Linderung von Symptomen und toxischen Wirkungen, die mit chemotherapeutischen Standardbehandlungen im Zusammenhang stehen, sowie für die Wiederherstellung des Ernährungszustands des Patienten nützlich. Die Dauer der therapeutischen Behandlung kann sich nur über den Zeitraum erstrecken, der benötigt wird, um die Symptome und Neberiwirkungen der chemotherapeutischen Krebsbehandlung zu lindern. Alternativ kann sich die Dauer der therapeutischen Verabreichung über einen Teil des Zeitraums oder den ganzen Zeitraum erstrecken, welcher der anfänglichen Krebsbehandlung folgt.
Die folgenden Krankengeschichten erläutern erfolgreiche Behandlungsverfahren unter Anwendung von AVA oder AVB für die Behandlung von Adenokarzinom, Non-Hodgkin-Lyphom und metastatischem Transitionalzellkarzinom.
Beispiel 1
Behandlung einer 53 Jahre alten Frau unter Verwendung einer AVA-Formulierung, bei der ein Adenokarzinom des Dickdarms diagnostiziert wurde.
Eine Zusammensetzung, die eine sterile Lösung von sechs Aminosäuren, L-Arginin und Riboflavin umfasste und die im Folgenden als AVA bezeichnet wird, wurde auf ihre Fähigkeit getestet, die Symptome von Krebs-Chemotherapie zu lindern und den Ernährungszustand eines Krebspatienten mittleren Alters zu verbessern.
Eine 53 Jahre alte weiße Frau, bei der ein Adenokarzinom des Sigmadarms (Sigmoids) diagnostiziert wurde, wurde operativ mit einer niederen (lower) anterioren Resektion und Anastomose zwischen dem absteigenden Dickdarm und dem Rektum behandelt. Nach der Erholung wurde bei ihr eine tägliche intravenöse Verabreichung von AVA begonnen. Dieser folgte zeitnah der Beginn einer chemotherapeutischen Kombinationsbehandlung, die intravenöse Infusionen von Methotrexat und 5-Fluoruracil (5-FU) umfasste. Nach einer wöchentlichen Verabreichung des Chemotherapiecocktails über 52 Wochen wurde die Chemotherapie ausgesetzt, und kurz danach wurde die AVA-Behandlung ausgesetzt.
Nach den ersten zwei Wochen der Chemotherapiebehandlung in Kombination mit der AVA-Behandlung berichtete die Patientin von einer Wiedererlangung ihrer Kraft und nahm keine Nebenwirkungen wahr, die üblicherweise mit dieser Behandlung in Zusammenhang stehen (Müdigkeit, Appetitverlust, Mucositis, Durchfall und Myelosuppression). Während des folgenden Behandlungsjahrs hat die Patientin den Gewichtsverlust wieder aufgeholt, den sie im Jahr vor der Diagnose erlitten hatte. Folgeuntersuchungen, die körperliche Untersuchung, Blutbildbestimmung, biochemisches Profil, Urinanalyse, Elektrolytkonzentrationstests und geeignete CT-Abtastungen beinhalteten, zeigten kein Wiederauftreten von Krebs an.
Die Ergebnisse der intravenösen AVA-Behandlung in Verbindung mit Krebs-Chemotherapie-Standardbehandlungen zeigen an, dass die pharmazeutischen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung und Varianten davon, wirken können, um die Symptome zu lindern und den Ernährungszustand von Krebspatienten zu verbessern.
Beispiel 2
Behandlung einer 70 Jahre alten Frau unter Verwendung einer AVA-Formulierung, bei der ein duktales Adenokarzinom der Brust diagnostiziert wurde.
Eine Zusammensetzung, die eine sterile Lösung von sechs Aminosäuren, L-Arginin und Riboflavin umfasste und die im Folgenden als AVA bezeichnet wird, wurde auf ihre Fähigkeit getestet, die Symptome von Krebs-Chemotherapie zu lindern und den Ernährungszustand eines älteren Krebspatienten zu verbessern.
Eine 70 Jahre alte weiße Frau, bei der ein infiltrierendes duktales Adenokarzinom diagnostiziert wurde, wurde operativ behandelt; anschließend begann man bei ihr ein Chemotherapieschema mit neun Zyklen unter Verwendung eines Cocktails von Cytoxan (Cyclophosphamid) Methotrexat und 5-FU, gefolgt von einer zweimonatigen Strahlentherapie in Verbindung mit Tamoxifen. Die Tamoxifenbehandlung wurde auf Grund von Nebenwirkungen ausgesetzt. Zwei Jahre später entwickelte die Patientin hinter der linken Achselhöhle einen kanzerösen Knoten, der mittels einer Biopsie bestätigt wurde. Unmittelbar danach wurde bei der Patientin mit Taxol begonnen, und sie erhielt 21 Behandlungen, wonach eine CT-Analyse des Brustkorbs drei Koten in der Lunge und einen in der Leber anzeigte. Bei der Patientin wurden anschließend tägliche intravenöse Infusionen von AVA begonnen. Zwei Monate später wurde bei ihr eine hormonelle Tamoxifenbehandlung begonnen, die 14 Monate fortgesetzt wurde. Nach Absetzen des Tamoxifens wurde eine Kombinationschemotherapie mit wöchentlichen Injektionen von Methotrexat und 5-FU in Verbindung mit Aromasin begonnen.
Während des Verlaufs der gegenwärtigen Behandlung zeigte die Patientin eine graduelle Verbesserung ihres Zustands und wies ein Fehlen von Erschöpfung und Schwäche und eine graduelle Wiederzunahme an Gewicht auf Folgeuntersuchungen, die körperliche Untersuchung, Blutbildbestimmung, biochemisches Profil, Urinanalyse, Elektrolytkonzentrationstests und CT-Abtastungen des Brustkorbs und Abdomens beinhalteten, zeigten zwei Lungen- und eine Leberläsion(en); der dritte Lungenknoten war nicht mehr sichtbar. Von den zwei Lungenläsionen war eine der noch vorhandenen im Vergleich zu den Grunduntersuchungen größer, und die zweite war beträchtlich kleiner, was eine Remission von zwei der Läsionen anzeigt.
Die Behandlung mit täglichen Infusionen von AVA in Verbindung mit einer Batterie von chemotherapeutischen Wirkstoffen resultierte in einer Verringerung der Größe sowie im vollständigen Verschwinden von Tumoren. Darüber hinaus wurden die Symptome wie wesentliche Zytotoxizität und verwandte Nebenwirkungen, welche die Verwendung eines besonderen therapeutischen Wirkstoffs verhinderten, gelindert, und der Ernährungszustand der Krebspatientin, die sich einer extremen therapeutischen Behandlung unterzogen hatte, wurde beträchtlich verbessert.
Die Patientin setzt eine Aufrechterhaltungsbehandlung mit AVA, Natriumphenylbutyrat, Methotrexat, 5-FU und Aromasin fort und zeigt weiterhin eine Verbesserung.
Beispiel 3
Behandlung einer 52 Jahre alten Frau unter Verwendung einer AVA-Formulierung, bei der ein Non-Hodgkin-Lyphom diagnostiziert wurde.
Eine Zusammensetzung, die eine sterile Lösung von sechs Aminosäuren, L-Arginin und Riboflavin umfasste und die im Folgenden als AVA bezeichnet wird, wurde auf ihre Fähigkeit getestet, die Symptome von Krebs-Chemotherapie zu lindern und den Ernährungszustand eines älteren Krebspatienten zu verbessern.
Eine 52 Jahre alte weiße Frau, bei der ein niedergradiges Non-Hodgkin-Lyphom diagnostiziert wurde, wurde zu Beginn für einen Zeitraum von sechs Monaten mit einer CHOP-Chemotherapie (Kombination aus Cyclophosphamid, Doxorubicin/Hydroxydoxorubicin und Vincristine zusammen mit dem Kortikosteroid Prednisolon) behandelt. CT-Abtastungen zeigten keine messbare Erkrankung an. Ein Jahr später kehrte das niedergradige Non-Hodgkin-Lyphom zum Hals, Brustkorb, Abdomen und Becken zurück. Es wurde unter Verwendung täglicher intravenöser Infusionen von AVA eine Behandlung begonnen. Die AVA-Infusionen wurden vier Monate lang fortgesetzt, wobei die Patientin während dieser Zeit von keinen Symptomen berichtete, die für die Zytotoxizität typisch sind, die von der beteiligten chemotherapeutischen Behandlung erwartet wurde. Kurz danach begann sie eine Behandlung, die subkutane Injektionen von Intron-A umfasste. Fünf Monate später wurde eine Chemotherapie mit Cytoxan begonnen und fünf Monate lang fortgesetzt. Während dieser Zeit wurde unter Verwendung von Rituxan eine Chemotherapie begonnen, aber bald darauf ausgesetzt.
Beispiel 4
Behandlung einer 72 Jahre alten Frau unter Verwendung einer AVB-Formulierung, bei der ein Transitionalzellkarzinom der Blase diagnostiziert wurde.
Eine Zusammensetzung, die eine sterile Lösung von sechs Aminosäuren, L-Ornithin und Riboflavin umfasste und die im Folgenden als AVB bezeichnet wird, wurde auf ihre Fähigkeit getestet, die Symptome von Krebs-Chemotherapie zu lindern und den Ernährungszustand eines älteren Krebspatienten zu verbessern.
Bei einer 72 Jahre alten weißen Frau wurde ein papilläres und invasives Transitionalzellkarzinom vom Grad 3 innerhalb der Blasenwand diagnostiziert. Auf Grund von zwei Lymphknoten von zweien, die für metastatisches Transitionalzellkarzinom der Blase positiv waren, wurde keine Zystektomie durchgeführt. Die Patientin unterzog sich einer Harnumleitung und einem Ileum-Conduit, um Inkontinenzsymptome (voiding symptoms) zu lindern, aber es wurde keine Strahlentherapie oder Chemotherapiebehandlung begonnen. Kurz danach wurden bei der Patientin intravenöse Infusionen von AVB begonnen. Eine Woche später begann sie eine Kombinationschemotherapie mit Methotrexat und 5-FU, wobei das Letztere einmal pro Woche intravenös verabreicht wurde.
Beinahe unmittelbar nach Beginn der AVB-Infusionen und während des Verlaufs der Behandlungen berichtete die Patientin von guten Appetit- und Energiepegeln, und sie vertrug die Chemotherapie sehr gut. Nach 11 Monaten wurde die Behandlung mit AVB ausgesetzt. Eine Folgeuntersuchung mit CT-Abtastungen des Brustkorbs, Abdomens und Beckens sieben Monate nach Beginn der Behandlung zeigte eine vollständige Remission des vergrößerten mediastinalen Lymphknotens. Die CT-Abtastung ließ auch eine Verringerung der Größe der Lymphknoten im Becken und Abdomen sowie der Größe der linken und rechten Nebenniere erkennen.

Claims

Zusammensetzung umfassend Riboflavin, einen Effektor des Harnstoffzyklus, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arginin, Ornithin, Citrullin und deren Gemischen, den Aminosäuren Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin und Valin und ein geeignetes Lösungsmittel als Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Konzentration von Riboflavin 5 bis 300 mg/L ist, Konzentration des Effektors des Harnstoffzyklus 2 bis 120 g/L ist, Konzentration von Alanin 1 bis 90 g/L ist, Konzentration von Glycin 1 bis 75 g/L ist, Konzentration von Serin 1 bis 75 g/L ist, Konzentration von Taurin 0,5 bis 30 g/L ist, Konzentration von Threonin 1 bis 90 g/L ist und Konzentration von Valin 1 bis 50 g/L ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Effektor des Harnstoffzyklus Arginin, Ornithin oder Citrullin ist.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Aminosäuren in ihrer freien Form oder als pharmakologisch verträgliche Salze vorliegen.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung einen pH von 6,0 bis 7,0 aufweist.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung besteht aus: Riboflavin, Arginin, Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin, Valin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zusammensetzung besteht aus: Riboflavin, Ornithin, Alanin, Glycin, Serin, Taurin, Threonin, Valin und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Verwendung als Medikament.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Linderung oder Verringerung der toxischen, der die Ernährung betreffenden und/oder metabolischen Störungen, die mit Krebs und/oder Krebs-Chemotherapie assoziiert sind.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Linderung oder Verringerung der toxischen, der die Ernährung betreffenden und/oder metabolischen Störungen, die mit Krebs und/oder Krebs-Chemotherapie assoziiert sind.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Zusammensetzung enteral oder parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung enteral oder parenteral verabreicht wird.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Zusammensetzung intravenös verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung intravenös verabreicht wird.
Zusammensetzung umfassend Riboflavin, einen Effektor des Harnstoffzyklus, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arginin und Ornithin und deren Gemischen, die Aminosäuren Alanin, Glycin, Serin, Threonin und Valin und ein geeignetes Lösungsmittel als Verdünnungsmittel oder Träger, wobei die Zusammensetzung weiterhin 3-Phenylacetylamino-2,6-Piperidindion umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung besteht aus: 0,01 bis 10 Gew.-% Riboflavin, 1 bis 15 Gew.-% Arginin und 1 bis 15 Gew.-% Ornithin, 1 bis 15 Gew.-% Alanin, 1 bis 15 Gew.-% Glycin, 1 bis 15 Gew.-% Serin, 1 bis 15 Gew.-% Threonin, 1 bis 15 Gew.-% Valin und 25 bis 75 Gew.-% 3-Phenylacetylamino-2,6-Piperidindion.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 für die Verwendung als Medikament.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 für die Linderung oder Verringerung der toxischen, der die Ernährung betreffenden und/oder metabolischen Störungen, die mit Krebs und/oder Krebs-Chemotherapie assoziiert sind.
Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 14 oder 15 für die Herstellung eines Medikaments zur Linderung oder Verringerung der toxischen, der die Ernährung betreffenden und/oder metabolischen Störungen, die mit Krebs und/oder Krebs-Chemotherapie assoziiert sind.