MXPA04004994A - Formulacion de aminoacidos y riboflavina util para reducir efectos toxicos de quimioterapia citotoxica. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas efectivas para aliviar o reducir los efectos de fatiga y debilidad relacionados con cancer y quimioterapia por cancer citotoxica; las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden riboflavina, efectores del ciclo de urea en forma libre o sales farmacologicamente aceptables de los mismos, y aminoacidos seleccionados de los grupos de aminoacidos esenciales y no esenciales, en forma libre o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, combinados de manera adecuada, con portadores, diluyentes o excipientes apropiados; tambien se describen metodos para aliviar o reducir los efectos de fatiga y debilidad relacionados con cancer y quimioterapia por cancer citotoxica mediante la administracion de composiciones farmaceuticas de la presente invencion.

Description

FORMULACION DE AMINOACIDOS Y RIBOFLAVINA UTIL PARA REDUCIR EFECTOS TOXICOS DE QUIMIOTERAPIA CITQTQXICA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a campos de química y formulación farmacéutica. Más particularmente, se refiere al uso de una cantidad efectiva de riboflavina y aminoácidos, en cualquier combinación, en alivio de síntomas alimenticios, metabólicos y tóxicos de cáncer y quimioterapia para cáncer en pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA A pesar del progreso que se ha realizado a través de los años en las áreas de quimioterapia citotóxica, inmunoterapia, y terapia por radiación en el tratamiento de pacientes con una variedad de trastornos malignos y no malignos, la mayoría de los fármacos antineoplásicos comúnmente utilizados produce toxicidad inmediata en los órganos compuestos de poblaciones celulares de autorrenovación tales como el epitelio del tracto gastrointestinal. Como resultado, muchos pacientes sufren de dichos efectos tóxicos como pancitopenia, alopecia, nausea y vómito, como también una variedad de otras aflicciones físicas. De hecho, se ha mostrado en numerosos estudios (Vachon, M. L. S. et al., J. Pain Symptom Management, 10, 142-150 (1995); Coyle, N. et al., J. Pain Sy ptow Management, 5, 83-93 (1990)) que fuera del dolor, los síntomas más comunes reportados por pacientes a los que se les ha diagnosticado con cáncer y/o sufren tratamiento de quimioterapia para cáncer para cáncer son fatiga, debilidad, y trastornos del apetito, el último contribuye directamente a otros síntomas. Además, estos síntomas son tan comunes que frecuentemente son desatendidos por los doctores y a los pacientes se les dice que no existe nada que se pueda hacer para remediar estos efectos secundarios. En algunos pacientes la corrección de anemia, concentraciones reducidas de sodio, potasio, calcio y glucosa en la sangre, deshidratación, y función mejorada de los órganos principales puede proveer alivio. El ajuste de las dosis de medicamentos, que puede contribuir a fatiga y debilidad, incluyendo analgésicos, relajantes musculares y antidepresivos, también pueden proveer alivio temporal. El manejo farmacológico de la fatiga incluye el uso de agentes psicoestimuladores tales como metilfenidato, permolina y corticoesteroides, como se describe por Brietbart, W. et al. (Psycrtosomaíícs, 33, 352-356 (1992)). Infortunadamente, en la mayoría de los pacientes, dichas medidas duran poco tiempo o no son efectivas. Varias formulaciones alimenticias para pacientes que tienen una variedad de condiciones se han descrito. La patente de E.U.A. No. 5.547.927 por Cope et al. describe un producto alimenticio entérico formulado con personas que sufren en la actualidad terapia por radiación y/o quimioterapia.

El producto alimenticio tiene un sistema proteico que incluye un hidrolisado de proteína de soya. El producto alimenticio es muy bajo en ácido fólico, contiene b-caroteno, y tiene una relación n-6 a n3 de ácidos grasos que se encuentra en la escala de alrededor de 1.3:1 a 2.5:1. La patente de E.U.A. No. 5.817.695, por Pellico, describe un producto alimenticio para pacientes con cáncer que comprende como por requerimiento calórico, una baja concentración de carbohidratos, una alta concentración de grasas y un desequilibrio de aminoácidos en donde L-fenilalanina, L-tirosina, y L-metionina están presentes en las concentraciones bajas normales y L-leucina está presente en exceso sustancial de concentraciones normales. La solicitud de patente europea EP 0 747 395 Al. por Chang. et al., describe una composición entérica para proveer nutrición a pacientes renales. La composición entérica incluye una cantidad efectiva de una fuente proteica que incluye proteína de suero y aminoácidos libres que proveen aminoácidos esenciales como también no esenciales. La solicitud de patente del Reino Unido GB 2 029 220 A. por Ozeki, describe una solución de aminoácidos para un paciente con un cáncer que comprende aminoácidos esenciales, caracterizado porque la solución no contiene metionina. Cuando se introdujo la nutrición parenteral total (TPN), se especulaba que la mejora de la nutrición del paciente podía tratar varias situaciones de emergencia relacionadas con cáncer y los efectos secundarios de terapia, como también reducir debilidad y cansancio. Infortunadamente, esto no se observó en la mayoría de los pacientes con cáncer que recibieron TPN, y la eficacia de TPN para mejorar el estado alimenticio del paciente y supervivencia permanece cuestionable (Koretz, R. L. J. Clínica! Oncology, 2: 534-538 (1984); McGeer, A. J.; Detsky, A. S.; O'Rourke, K. Ann Interna! Med., 1 10: 734-736 (1989)). Una variedad de estudios se han realizado desde el inicio de TPN con una disposición de reportes en conflicto. En algunos de ellos, TPN facilitó la progresión de cáncer a través del suministro de grandes cantidades de nutrientes necesarios para el crecimiento de cáncer, sugiriendo que este uso amplio de TPN en pacientes con cáncer puede ser nocivo en el peor de los casos o ineficaz en el mejor de los casos. Aunque se ha mostrado claramente que los substratos exógenos tienen un efecto distinto en metabolismo hospedero y de cáncer, las características de los substratos, tales como consumo calórico, y tipo de aminoácidos utilizados parece ser crucial para una respuesta selectiva. Como resultado, la fatiga y debilidad no son en la actualidad indicadores para el uso TPN en pacientes con cáncer. A pesar de dichos reportes aparentemente en conflicto, muchos aminoácidos han demostrado ser prometedores como complementos alimenticios en el tratamiento en el tratamiento de una variedad de trastornos, incluyendo cáncer. La clave entre estos son arginina, glicina, omitina y taurina. El aminoácido arginina tiene propiedades que sugieren que pueden tener valor tanto alimenticio como inmunológico cuando se administra como un complemento alimenticio. De hecho, la investigación ha mostrado que un retardo en el crecimiento del tumor, regresión de tumor, incidencia del tumor disminuida, o una combinación de las tres puede afectarse por medio de la administración de arginina como complemento alimenticio. Adicionalmente, las mezclas que contiene arginina como también una variedad de otros aminoácidos, azúcares, vitaminas, y nucleobases han presentado efectos potencialmente citotóxicos contra varias líneas celulares de cáncer. El aminoácido glicina no esencial ha mostrado inhibir la proliferación de hepatocitos, y puede tener propiedades anticáncer generales como un complemento alimenticio. Además de los aminoácidos, una variedad de vitaminas y sus análogos han sido analizados para efectos terapéuticos de cáncer potenciales como parte de regímenes de TPN, pero para la mayoría los resultados ha sido inadecuados para confirmar o negar los beneficios, y la evidencia con relación al cáncer es débil y se encuentra en conflicto. Sin embargo, varías vitaminas, más notablemente las vitaminas A, B, C, y D han mostrado ser prometedoras en forma preliminar para utilizarse en la terapia contra el cáncer. Asimismo existe una necesidad de un procedimiento para aliviar los efectos secundarios de citotoxicidad relacionados con cáncer y quimioterapia para cáncer, específicamente una disminución de fatiga y debilidad, un incremento de energía, y la reducción de toxicidad de regímenes de quimioterapia. De manera simultánea, mejorar el estado alimenticio de los pacientes con cáncer no propensos a tener una respuesta curativa a regímenes terapéuticos existentes tiene potencial para disminuir el tamaño de los tumores dentro del paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee un método para el tratamiento o alivio de toxicidad por quimioterapia para cáncer, implicando administrar a un paciente una composición farmacéuticamente que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de riboflavina, un componente del ciclo de urea, y cantidades efectivas de aminoácidos alanina, glicina, serina, taurina, treonina y valina. Es de esta manera un objetivo de la invención proveer un método para el tratamiento de fatiga y debilidad al administrar a un sujeto una composición que comprende riboflavina, un efector del ciclo de urea, y uno o más aminoácidos. Un aspecto adicional de la presente invención es proveer un agente farmacéuticamente aceptable para el alivio de los síntomas de fatiga y debilidad relacionados con cáncer y citotoxicidad por cáncer, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de riboflavina, un efector del ciclo de urea, y uno o más aminoácidos seleccionados de un grupo de aminoácidos esenciales y no esenciales, en donde los últimos dos constituyentes se encuentran en forma libre o sales farmacológicamente aceptables. Una composición preferida consiste en seis aminoácidos, alanina, glicina, serina, taurina, treonina y valina; un efector del ciclo de urea seleccionado de L-arginina, L-ornitina, y L-citrulina; riboflavina; y un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos y otros objetivos serán fácilmente entendidos al considerar la siguiente descripción detallada de las modalidades de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención se describe a continuación en términos de las modalidades preferidas conocidas al momento de presentar esta solicitud. Estas modalidades representan el mejor modo contemplado en la actualidad por el inventor parta preparar las composiciones farmacéuticas y su método de su uso.

A. Preparación de composiciones farmacéuticas La riboflavina, utilizada dentro de la presente invención, puede obtenerse a partir de una fuente comercial (por ejemplo Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA) o puede prepararse sintéticamente por medio de cualquier técnica conocida en la técnica, por ejemplo mediante condensación de un derivado azo de ribitilxilidina con un ácido barbitúrico (Yoneda, F. et al., J. Chem. Soc, Perkín Trans. I, 348 (1978); patente de E.U.A. No. 2,807,611 ). Para uso farmacéutico, la riboflavina se obtiene preferiblemente a partir de un procedimiento de fermentación de cualquier número de bacterias, o a través de una combinación de técnicas sintéticas y biotecnológicas descritas en la técnica (patente de E.U.A. No. 6,150,364; patente de E.U.A. No. 5,589,355).

De igual manera, los aminoácidos utilizados dentro de la presente invención puede obtenerse a partir de una fuente comercial (por ejemplo, Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Tokio, Japón), mediante métodos de fermentación, o pueden prepararse sintéticamente utilizando cualquier número de técnicas en la técnica, por ejemplo a través de reacciones de desplazamiento en a-haloácidos. Para uso farmacéutico, los aminoácidos preparan preferiblemente en forma sintética. Los aminoácidos utilizados dentro de la presente invención son todos de la serie estereoquímica L-(levogiratorio), y todos son a-aminoácidos proteinogénicos salvo por la glicina, que no tiene isómeros ópticos y taurina, que es un ß-aminoácido y no tiene isómeros ópticos. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos en el compuesto. La presente invención contempla las formas L-estereoisoméricas de los compuestos, como también mezclas de las mismas, incluyendo mezclas racémicas. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse comercialmente, o mediante métodos conocidos en la técnica, tal como la separación de estereoisómeros en columnas cromatográficas quirales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas de los compuestos se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. El uso del término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales que tienen la actividad biológica del compuesto madre mientras carecen de cualquier actividad tóxica en el nivel de administración seleccionado. La determinación de si una sal es farmacéuticamente aceptable puede determinarse fácilmente por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, dietalonamina orgánica, ciclohexilamina y sales de aminoácido y sales de sodio, potasio y amonio inorgánicas. El término "aminoácido de la invención", como se utiliza de aquí en adelante, se refiere a la glicina, alanina, serina, valina, treonina y/o taurina, en forma de aminoácido libre y/o forma de sal farmacológicamente aceptable Como se utiliza en la presente invención, el término "efector del ciclo de urea" incluye cualquier aminoácido que comprende el ciclo de urea en donde dicho ciclo sirve como una trayectoria metabólica para disponer productos de descomposición celular que contienen nitrógeno. Dichos efectores se seleccionan del grupo que comprende arginina, ornitina y citrulina. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a pacientes humanos.

El término "forma de dosis unitaria", o alternativamente "niveles de dosis unitaria" como se utiliza en la presente invención se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo se calcula para producir el efecto terapéutico deseado en relación con el diluyente, portador o vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas de dosis unitaria novedosas de la invención se dictan por medio de y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto terapéutico particular a lograr, y (b) la limitación inherente en la técnica de formar compuestos tales de dicho material activo para uso terapéutico en humanos, como se describe en esta especificación, estas siendo características de la presente invención. Ejemplos de formas de dosis unitarias adecuadas de conformidad con está invención son tabletas, cápsulas, trociscos, paquetes en polvo, obleas, pastillas cucharaditas, cucharadas, cuentagotas, ampolletas, frascos, bolsas, I.V., múltiples segregados de cualquiera de lo anterior, y otras formas como se describe en la presente. La presente invención por lo tanto provee el uso de aminoácidos de la invención, principalmente alanina, glicina, serina, taurina, treonina y valina, en combinación con riboflavina y un efector del ciclo de urea para reducir al mínimo los efectos de fatiga y debilidad en pacientes con cáncer que resultan del cáncer y toxicidad por quimioterapia para cáncer; composiciones que contienen los aminoácidos de la invención en combinación con riboflavina y un efector del ciclo de urea; el uso de la composición de la invención en la fabricación de composiciones para reducir al mínimo y aliviar los efectos de fatiga y debilidad en pacientes con cáncer que resultan del cáncer y la toxicidad por quimioterapia para cáncer; y un método para reducir al mínimo y aliviar los efectos de fatiga y debilidad en pacientes con cáncer que resultan del cáncer y citotoxicidad por quimioterapia para cáncer. Las composiciones típicas contienen el efector seleccionado del ciclo de urea (L-arginina, L-ornitina o L-citrulina) en una cantidad de alrededor de 50 a aproximadamente 3000 veces la concentración molar de riboflavina. Además, cada uno de los aminoácidos se provee generalmente en una cantidad molar de alrededor de 0.1 a aproximadamente 3.0 del efector seleccionado del ciclo de urea. Una modalidad de la presente invención (AVA) se adapta particularmente bien para pacientes que tienen una función del riñon normal. Una modalidad alternativa de la presente invención (AVB) se adapta particularmente bien para aquellos pacientes que tienen insuficiencia renal o anormalidades urológicas. Estas formulaciones se utilizan inícialmente para pacientes que requieren nutrición parenteral adicional. Se ha observado que aún después de pocos días de administración, muchos pacientes experimentan un nivel de energía incrementado y una disminución en la fatiga y debilidad. Los pacientes también fueron capaces de tolerar quimioterapia citotóxica estándar sin efectos secundarios importantes. Desde este momento, ambas formulaciones AVA y AVB han sido utilizadas. Las formulaciones típicas se muestran a continuación.

Para preparar una composición farmacéutica de AVA en solución de conformidad con la presente invención, una solución acuosa de L-arginina 10 y riboflavina en aproximadamente una relación molar 500:1 se prepara de manera que la concentración de L-arginina en solución sea de alrededor de 2 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL. La solución también contiene los aminoácidos L-alanina, L-serina, y L-treonina en una relación molar 1 :1 con L- arginina en una concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 15 90 mg/mL; el aminoácido glicina en una relación molar 1.4:1 con L-arginina en una concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 75 mg/mL; el beta-aminoácido taurina en una relación molar 0.3:1 con L-arginina en una concentración de alrededor de 0.5 mg/mL a aproximadamente 30 mg/mL y el aminoácido L-valina en una relación molar de 0.6:1 con L-arginina en una 0 concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL. La preparación de AVA en solución puede realizarse utilizando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica. También se nota que la solución debe realizarse estéril, y el pH debe ajustarse a un valor en o cerca del pH fisiológico de 7.4, por ejemplo 6.8, utilizando hidróxido de sodio y ácido clorhídrico según sea necesario. Para preparar una composición farmacéutica de AVB en solución de conformidad con la presente invención, una solución acuosa de L-ornitina y 5 riboflavina en aproximadamente una relación molar 500:1 se prepara de manera que la concentración de L-ornitina en solución sea de alrededor de 2 mg/mL a aproximadamente 120 mg/mL. La solución también contiene los aminoácidos L-alanina, L-serina y L-treonina en una relación molar 1 :1 con L- ornitina en una concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 10 90 mg/mL; el aminoácido glicina en una relación molar 1.4:1 con L-ornitina en una concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 75 mg/mL; el beta-aminoácido taurina en una relación molar 0.3:1 con L-ornitina en una concentración de alrededor de 0.5 mg/mL a aproximadamente 30 mg/mL y el aminopácido L-valina en una relación molar 0.7:1 con L-ornitina en una 15 concentración de alrededor de 1 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL. La preparación de AVB en solución se realiza utilizando cualquier técnica conocida por los expertos en la técnica. Debe notarse que la solución se elabora estéril, y el pH debe ajustarse un valor en o cerca del pH fisiológico de 7.4, por ejemplo 6.8, utilizando hidróxido de sodio y ácido clorhídrico según 20 sea necesario. Una modalidad alternativa de la presente invención (AVC) es útil para la prevención de cánceres de mama, pulmón e hígado como también para reducir los efectos tóxicos de quimioterapia citotóxica. Una composición farmacéutica AVC de conformidad con la presente invención comprende típicamente 0.01-10% en peso de riboflavina, 1-15% en peso de arginina, y 1- 5% en peso en peso de ornitina, 1-15% en peso de alanina, 1 -15% en peso glicina, 1 -15% en peso de serina, 1-15% en peso de treonina, 1 -15% en peso de valina y 25-75% en peso de 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona. Una formulación AVC típica se muestra a continuación.

Las composiciones farmacéuticas estériles AVA, AVB y AVC deben almacenarse a temperatura ambiente (15-30°C) sin refrigeración o congelamiento. Deben almacenarse de tal manera que se protejan de la luz hasta utilizarse. La dosis administrada de la composición de la presente dependerá de la combinación de la identidad de la enfermedad neoplásica; el tipo de hospedero implicado, incluyendo su edad, salud y peso; el tipo de tratamiento concurrente, si lo hay; la frecuencia del tratamiento y la relación terapéutica. De manera ilustrativa, los niveles de dosis diaria típicos de los compuestos de la presente invención se encontrarán en la escala de alrededor de 7 mg/kg/d (extremo inferior) a aproximadamente 4000 mg/kg/d (extremo elevado) del peso corporal del hospedero. Las dosis diarias preferidas generalmente se encontrarán en la escala de alrededor de 1000 mg/kg/d del peso corporal hospedero. Las dosis dependerán del método de administración. Las composiciones de la presente invención pueden prepararse para administración a humanos en formas de dosis unitarias con una variedad de vías, incluyendo, más no limitándose a, oral, subcutánea, bronqueal, faringolaringeal, intranasal e intravenosa. El método preferido de administración de AVA y AVB es una solución intravenosa. AVC es particularmente adecuada para formulación como un sólido para encapsulación en cápsulas de gel. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente se presentan para administración a humanos en formas de dosis unitarias conocidas por los expertos en la técnica, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, gránulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, y soluciones orales o suspensiones y similares, que contienen cantidades adecuadas de los ingredientes activos. Ejemplos se dan en los siguientes párrafos. Uno o más ingredientes, diferentes a la riboflavina, un efector del ciclo de urea, y aminoácidos seleccionados, pueden estar presentes como diluyentes, portadores o excipientes en cualquier composición de la presente invención.

Para administración intravenosa, la composición farmacéutica puede formularse como una solución intravenosa de sales de sodio en agua adecuada para inyección. Para administración oral, cualquier forma de solidificación unitaria de sólido o fluido puede prepararse. La formulación puede ser una tableta, cápsula, polvo, esencias o elíxires entre otros. Las formas de dosis unitarias fluidas para administración oral tales como jarabe, elixires y suspensiones pueden prepararse en donde cada cucharadita de la composición contiene una cantidad predeterminada de ingredientes activos para administración. Las formas solubles en agua pueden disolverse en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes saborizantes y conservadores para formar un jarabe. Un elixir se prepara al utilizar un vehículo hidroalcohólico con edulcorantes adecuados junto con un agente saborizante. Las suspensiones pueden prepararse de las formas insolubles con un vehículo adecuado con la ayuda de un agente de suspensión tal como acacia, tragacanto, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, las formas de dosis unitarias fluidas se preparan utilizando un ingrediente activo y un vehículo estéril, siendo preferida el agua. Los ingredientes activos dependiendo de la forma y concentración utilizados, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar las soluciones, los ingredientes activos solubles en agua pueden disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes de llenarse en un recipiente adecuado o ampolleta y sellarlo. De manera conveniente, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores de pH pueden disolverse en el vehículo. Las suspensiones parenterales se preparan en sustancialmente la misma manera salvo que un ingrediente activo se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El ingrediente activo puede esterilizarse mediante la exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De manera conveniente, un agente tensioactivo o agente de humectación se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del ingrediente activo. Los polvos se preparan muy simple al triturar los ingredientes activos a un tamaño fino adecuado y mezclarlos con un diluyente de igual manera triturado. El diluyente puede ser un material de carbohidrato comestible tal como la lactosa o almidón. De manera conveniente, un agente edulcorante o azúcar está presente como también un aceite saborizante. Las cápsulas se producen al preparar una mezcla en polvo como se describe de aquí en adelante y se llena en cubiertas de gelatina formadas. De manera conveniente, como un adyuvante para la operación de llenado, un lubricante tal como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y similares se añade a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Las cápsulas de gelatina suave se preparan mediante encapsulacion por máquina de una suspensión de los ingredientes activos con un aceite vegetal aceptable, petolato líquido ligero o cualquier aceite inerte o triglicérido.

Las tabletas se elaboran al preparar una mezcla en polvo, granulando o comprimiendo en discos, añadiendo un lubricante y presionando en tabletas. La mezcla en polvo se prepara al mezclar un ingrediente activo, triturado de manera adecuada, con un diluyente o base tal como almidón, lactosa, caolín, fosfato de dicalcio, y similares. La mezcla en polvo puede granularse mediante humectación con un aglutinante tal como jarabe de maíz, solución en gelatina, solución de metilcelulosa, o mucilago de acacia y forzándolo a través de un tamiz. Como una alternativa para granular, la mezcla en polvo puede comprimirse en discos, es decir, correrse a través de una máquina tableteadora y las tabletas formadas imperfectamente resultantes romperse en piezas (pedazos). Los pedazos pueden lubricarse para evitar que se peguen a los dados formadores de tabletas por medio de la adición de un ácido esteárico, una sal esteárica, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada entonces se comprime en tabletas. De manera conveniente, la tableta puede proveerse con un revestimiento protector que consiste en un revestimiento de sellado o revestimiento entérico de laca, un revestimiento de azúcar y metilcelulosa y un revestimiento de pulido de cera de carnauba. Para Instilación intranasal, una forma de dosis unitaria de fluido se prepara utilizando ingredientes activos y un vehículo farmacéutico adecuado, preferiblemente agua P.F., en donde un polvo seco puede formularse cuando la insuflación es la administración de elección.

Para uso como aerosoles, los ingredientes activos pueden empacarse en un contenedor de aerosol presurizado junto con propulsor gaseoso o licuado, por ejemplo diclorofluorometano, dióxido de carbono, nitrógeno, propano y similares, con los adyuvantes usuales tales como cosolventes y agentes humectantes según sea necesario o se desee. Opcionalmente, todas las composiciones de conformidad con la presente invención pueden incluir otros agentes, tales como compuestos reguladores de pH, glucosa u otros azúcares, conservadores y de manera adecuada para utilizarse en composiciones farmacéuticas preparadas para administración intravenosa, como es sabido en la técnica.

B. Método de administración de composiciones farmacéuticas Una composición farmacéutica de la presente invención puede administrase por medio de ia vía apropiada para su formulación como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente se administran en forma intravenosa. Si se formulan como una solución intravenosa, deben administrase a través de una bomba de infusión de un solo canal y catéter IV. El catéter será un lumen individual Broviac, Groshong o equivalente. El régimen para inyecciones variará dependiendo de la edad y la concentración de arginina en su plasma, como se señala a continuación. Los métodos de la administración intravenosa se conocen ampliamente en la técnica.

Régimen para pacientes mayores a 16 años.

Día 1 Se realizan pruebas de la piel con 0.2 mL de la inyección. Si la prueba de la piel es negativa, treinta minutos después la prueba de la piel se administran 10 mL de inyección a 50 mL/h. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes y después de terminar la inyección. Treinta minutos más tarde, administrar 50 mL de la inyección a una proporción de 100 mL/h. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco al inicio de la inyección y cada 15 minutos durante el transcurso de la inyección.

Si no se observan efectos secundarios después de la administración de 50 mL de la inyección, 30 minutos más tarde administrar 440 mL de la inyección necesaria a 250 mL/h (el resto de la bolsa IV de 500 mL). Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco del paciente antes de la inyección, 15 minutos después de comenzar la inyección, una hora después de comenzar la Inyección, inmediatamente después de terminar la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección.

Día 2 Si no se notan efectos secundarios después de terminar el día 1 , administrar 500 mL de la inyección necesaria a 250 mL/h. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes de la inyección, cada hora durante la inyección y 30 minutos después de terminar la inyección.

Proceder con la administración de 250 mL/h adicionales de la inyección a una proporción de 250 mL/h, a menos que se modifique de otra forma por el médico. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes de la inyección, cada hora durante la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección.

Día 3 v todos los días siguientes Si no se notan efectos secundarios después de la administración de 1000 mL de la solución en el día 2, administrar 1000 mL de la inyección a una proporción de 250 mL/h. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco del paciente antes de la inyección, después de 1 hora del inicio de la inyección, inmediatamente después de terminar la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección.

Régimen para pacientes entre 4 y 16 años de edad Día 1 Realizar pruebas de la piel en el paciente con 0.2 mL de la inyección apropiada. Si la prueba de la piel es negativa, 30 minutos después de la prueba administrar 10 mL de la inyección a una proporción de 50 mL/h. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes y después de terminar la inyección.

Treinta minutos después, administrar 50 mi de la inyección apropiada a una proporción de flujo de 100 mL/h. Verificar la presión sanguínea y los ritmo cardiaco del paciente al inicio de la inyección y cada 15 minutos durante el transcurso de la inyección. Si no se observan efectos secundarios después de la administración de 50 mL de solución, treinta minutos después administrar 440 mL de la inyección a una proporción de flujo de entre 100 mL/h y 200 mL/h, dependiendo de la edad del paciente y tolerancia de conformidad con el diagrama a continuación. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes de la inyección, 15 minutos después de iniciar la inyección, 1 hora después de iniciar la inyección, inmediatamente después de terminar la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección.

Día 2 Si no se notan efectos secundarios después del día 1 , como se describió anteriormente, administrar 500 mL de la inyección apropiada a una proporción de flujo recomendada para la edad del paciente, como se muestra en el diagrama anterior. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes de la inyección, cada hora durante la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección.

Para pacientes mayores a 10 años, proceder con la administración de 500 mL adicionales de la inyección apropiada a 200 mL/h, pero únicamente si se ordena por el doctor de tratamiento. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco en el mismo intervalo como después de la inyección de los primeros 500 mL.

Día 3 v los días siguientes Si no se notaron efectos secundarios después de la administración de 500 mL de la solución en el día 2, administrar 500 mL ó 1000 mL de la inyección apropiada, si se ordena por el doctor de tratamiento, a una proporción de flujo recomendada por la edad del paciente. Verificar la presión sanguínea y ritmo cardiaco antes de la inyección, después de 1 hora del inicio de la inyección, inmediatamente después de terminar la inyección, y 30 minutos después de terminar la inyección. El régimen de tratamiento descrito anteriormente es útil para el tratamiento de pacientes que sufren de una variedad de enfermedades neoplásicas, incluyendo cáncer, de tejido duro y tejido suave, como también tumores benignos como malignos. En particular, las enfermedades neoplásicas que son convenientemente susceptibles a tratamiento utilizando el régimen de tratamiento descrito de esta invención incluyen carcinoma de la glándula adrenal, carcinoma de la vejiga, carcinoma de mama, glioma de alto grado, glioblastoma multiforme, astrocitoma incluyendo astrocitoma de bajo grado y anaplástico, glioma del tallo cerebral, tumores neuroectodérmiccs primitivos incluyendo meduloblastoma y pinealoblastoma, tumor rabdoide del sistema nervioso central, oligodendroglioma, glioma mixto, neurofibroma, schwannoma, glioma de la vía visual, ependimoma, tumores de célula germinal, meningioma, carcinoma del colon y recto, carcinoma del esófago, cáncer de hígado primario y metastásíco, carcinoma de la cabeza y cuello, adenocarcinoma del pulmón, carcinoma no diferenciado de la célula grande del pulmón, carcinoma bronquio-alveolar del pulmón, carcinoma celular escomoso del pulmón, carcinoma de célula no pequeña del pulmón, linfoma no Hodgkin, leucemias crónicas, mesotelioma, melanoma maligno, histiocitoma fibroso maligno, mieloma múltiple, neuroblastoma, tumores neuroendócrinos, carcinoma del ovario, carcinoma del páncreas, tumores neuroectodérmicos primitivos fuera del sistema nervioso central, adenocarcinoma de la próstata, carcinoma del riñon, sarcomas, carcinomas del intestino delgado, carcinoma del estómago, carcinoma del útero, carcinoma de la vulva, y carcinoma del tumor primario no conocido. Adicionalmente, el régimen de tratamiento descrito es útil para el alivio de síntomas y efectos tóxicos relacionados con regímenes químioterapéuticos estándares, como también para restaurar estados alimenticios del paciente. La duración del régimen terapéutico puede únicamente ser tan largo como se requiera con el fin de aliviar los síntomas y efectos secundarios del tratamiento de quimioterapia para cáncer. Alternativamente, la duración de la administración terapéutica puede ser durante cualquier o todo el tiempo después del tratamiento de cáncer inicial.

Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Debe ser apreciado por los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que se presentan a continuación representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y de esta manera puede considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deben, en vista de la descripción de la presente, apreciar que muchos cambios puedan elaborarse en las modalidades específicas que se describen y aún obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Las siguientes historias ilustran métodos exitosos de tratamiento que emplean AVA o AVB para el tratamiento de adenocarcinoma, linfoma no Hodgkin, y carcinoma de célula de transición metastásica.

EJEMPLO 1 Tratamiento de hembras de 53 años diagnosticadas con adenocarcinoma de colon utilizando formulación AVA Una composición que comprende una solución estéril de seis aminoácidos, L-arginina, y riboflavina, de aquí en adelante mencionada como AVA se analizó por su capacidad de aliviar los síntomas de quimioterapia por cáncer y mejorar el estado alimenticio de un paciente con cáncer de edad media.

Una hembra caucásica de 23 años, diagnosticada con adenocarcinoma del colon sigmoideo se trató quirúrgicamente por medio de la resección anterior inferior y anastomosis entre el colon descendente y el recto. Después de la recuperación, inició una administración intravenosa diaria de AVA. Esto se siguió cercanamente por la iniciación de una combinación de régimen de quimioterapia que implica infusiones intravenosas de metotrexato y 5-fluorouracil (5-FU). Después de la administración semanal del coctel de quimioterapia durante 52 semanas, la quimioterapia se discontinuó, y poco después se discontinuó el tratamiento con AVA. Después de las primeras dos semanas de tratamiento con quimioterapia en combinación con tratamiento con AVA, el paciente reportó una recuperación de su fuerza y no experimentó los efectos secundarios típicamente relacionados con este tratamiento (cansancio, pérdida del apetito, mucositis, diarrea, y mielosupresión). Al siguiente año de tratamiento, el paciente volvió a ganar el peso perdido durante el año anterior al diagnóstico. Evaluaciones consecutivas que implican examinación física, conteo de sangre, perfil bioquímico, urinálisis, prueba de nivel de electrolitos, y exploración de CT apropiada indicaron que no hubo reaparición de cáncer. Los resultados del tratamiento AVA intravenoso junto con los regímenes de quimioterapia de cáncer estándares indican que las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, y variaciones en la misma, pueden actuar para aliviar los síntomas y mejorar el estado alimenticio de los pacientes con cáncer.

EJEMPLO 2 Tratamiento para hembras de 70 años diagnosticadas con adenocarcinoma ductal de mama utilizando formulación AVA Una composición que comprende una solución estéril de 6 aminoácidos, L-arginina y riboflavina, de aquí en adelante mencionada como AVA se analizó por su capacidad de aliviar los síntomas de quimioterapia por cáncer y mejorar el estado alimenticio de un paciente con cáncer mayor. Una hembra caucásica de 70 años, diagnosticada con adenocarcinoma ductal de infiltración, se trató quirúrgicamente, posteriormente Inició un régimen de quimioterapia de nueve ciclos utilizando un coctel de Citoxan (ciclofosfamida), metotrexato, y 5-FU, seguido por dos meses de terapia por radiación junto con tamoxifen. El tratamiento con tamoxifen se discontinuó por sus efectos secundarios. Dos años más tarde, el paciente desarrolló un nodulo canceroso atrás de la axila izquierda, confirmado por la biopsia. Inmediatamente de aquí en adelante, el paciente inició en Taxoi y recibió 21 tratamientos, después de lo cual el análisis CT de mama indicó tres nodulos en los pulmones y uno en el hígado. El paciente inició infusiones intravenosas diarias de AVA. Dos meses más tarde, inició un tratamiento hormonal de tamoxifen, que continuó durante 14 meses. Después de suspender el tamoxifen, la quimioterapia por combinación inició con inyecciones semanales de metotrexato y 5-FU en combinación con Aromasin.

Durante el transcurso del tratamiento real, el paciente mostró una mejora gradual en su condición y presentó ausencia de fatiga y debilidad y una recuperación de peso gradual. Evaluaciones consecutivas implicaron examinación física, conteo de sangre, perfil bioquímico, urinálisis, pruebas de nivel de electrolitos, y exploraciones CT de mama y abdomen indicaron dos lesiones pulmonares y una del hígado; el tercer nodulo pulmonar ya no fue más visible. De las dos lesiones pulmonares, una de ella todavía presente fue mayor en tamaño en comparación con los estudios de línea de base, y la segunda fue notablemente menor, indicando una remisión de dos de las lesiones. El tratamiento con infusiones diarias de AVA en combinación con una batería de agentes quimioterapéuticos dio como resultado una disminución en el tamaño, como también en la desaparición completa de tumores. Además, los síntomas tales como citotoxicidad sustancial y efectos secundarios relacionados que previenen la utilización de un agente terapéutico particular se aliviaron y el estado alimenticio del paciente con cáncer que sufrió régimen terapéutico extremo mejoró notablemente. El paciente continuó en tratamiento de mantenimiento con AVA, fenilbutirato de sodio, metotrexato, 5-FU y Aromasin, y continuó mostrando mejoras.

EJEMPLO 3 Tratamiento de hembras de 52 años diagnosticadas con línfomas no Hodqkin utilizando formulación AVA Una composición que comprende una solución estéril de 6 aminoácidos, L-arginina, y riboflavina, de aquí en adelante mencionada como AVA se analizó por su capacidad de aliviar los síntomas de quimioterapia por cáncer y mejorar el estado alimenticio de pacientes de cáncer mayores. Una hembra caucásica de 52 años, diagnosticada con linfoma no Hodgkin de bajo grado, se trató ¡nicialmente con quimioterapia de CHOP (combinación de ciclofosfamida, doxorubicina/ idroxidoxorubina, y vincristina junto con Prednisolona corticoesteroide) durante un periodo de 6 meses. Las exploraciones CT indicaron una enfermedad que no se puede medir. Un año más tarde, el linfoma no Hodgkin de bajo grado regresó al cuello, pecho, abdomen y pelvis del paciente. El tratamiento comenzó utilizando infusiones intravenosas diarias de AVA. Las infusiones de AVA continuaron durante 4 meses, durante cuyo tiempo el paciente no reportó síntomas típicos de la citotoxicidad esperada para el régimen quimioterapéutico implicado. Poco después, comenzó el tratamiento que implicaba inyecciones subcutáneas de Intron-A. Cinco meses más tarde, la quimioterapia con Citoxan comenzó, y continuó durante 5 meses. Durante este tiempo, la quimioterapia utilizando Rituxan comenzó, pero pronto se suspendió.

EJEMPLO 4 Tratamiento de hembras de 72 años diagnosticadas con carcinoma celular de transición de la vejiga utilizando formulación AVB Una composición que comprende una solución estéril de 6 aminoácidos, L-ornitina y riboflavina, de aquí en adelante mencionada como AVB se analizó por su capacidad de aliviar los síntomas de quimioterapia por cáncer y mejorar el estado alimenticio de un paciente con cáncer mayor. Una hembra caucásica de 72 años fue diagnosticada con carcinoma celular de transición, papilar e invasivo, de grado 3, dentro de la pared de la vejiga. Debido a que dos ganglios linfáticos se encuentran fuera de los dos que son positivos para carcinoma celular de transición metastásico de la vejiga, no se continuó la cistotomia. El paciente sufrió desviación urinaria y conducto ¡leal para aliviar los síntomas de formación de huecos, pero no se inició ninguna terapia por radiación o régimen de quimioterapia. Poco después, el paciente inició infusiones intravenosas de AVB. Una semana más tarde, comenzó la quimioterapia de combinación con metotrexato y 5-FU, el último se dio intravenosamente una vez a la semana. Casi inmediatamente después del inicio de las infusiones con AVB, y durante el transcurso de los tratamientos, los pacientes reportaron buen apetito y niveles de energía y toleraron muy bien la quimioterapia. Después de 11 meses, el tratamiento con AVB se suspendió. Una evaluación consecutiva con exploraciones CT de mama, abdomen y pelvis siete meses después de la iniciación del tratamiento mostraron remisión completa del ganglio linfático mediastinico alargado. La exploración CT también reveló disminución en el tamaño de los ganglios linfáticos en la pelvis y abdomen, como también en el tamaño de las glándulas adrenales derecha e izquierda. Todas las composiciones descritas y reclamadas en la presente pueden elaborarse y realizarse sin experimentación indebida en vista de la descripción de la presente. Aunque las composiciones y métodos de la invención se han descrito en términos de modalidades preferidas, será evidente para los expertos en la técnica que variaciones puedan aplicarse a las composiciones y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito en la presente sin apartarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que son relacionados química y fisiológicamente puedan sustituirse por los agentes descritos en la presente mientras los mismos o resultados similares puedan lograrse. Todos los sustituyentes similares y modificaciones evidentes para los expertos en la técnica se consideran dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de riboflavina, una efector del ciclo de urea seleccionado del grupo que consiste en arginina, ornitina, citrulina, y mezclas de los mismos, los aminoácidos alanina, glicina, serina taurina, treonina y valina, y un diluyente solvente adecuado, excipiente o portador para preparar una composición para aliviar o reducir las alteraciones tóxicas, alimenticias o metabólicas relacionadas con cáncer y quimioterapia por cáncer. 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el efector del ciclo de urea es arginina, ornitina o citrulina. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde los aminoácidos se encuentran en forma libre o sales farmacológicamente aceptables. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/L 5. -. El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración del efector del ciclo de urea es de alrededor de 2 a aproximadamente 120 mg/L. 6 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la concentración de alanina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina entre alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha composición es administrable en forma enteral o parenteral. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la composición es administrable intravenosamente. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición consiste en riboflavina, arginina, alanina, glicina, serina, taurina, treonina, valina y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/L, la concentración de arginina es de alrededor de 2 a aproximadamente 120 mg/L, la concentración de alanina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 11 . - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la composición consiste en riboflavina, ornitina, alanina, glicina, serina, taurina, treonina, valina y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/L, la concentración de ornitina es de alrededor de 2 a aproximadamente 120 mg/L, la concentración de alanina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 13. - Una composición farmacéutica para aliviar o reducir las alteraciones tóxicas, alimenticias y metabólicas relacionadas con cáncer y quimioterapia por cáncer, la composición farmacéutica consiste en: una cantidad efectiva de riboflavina, un efector del ciclo de urea seleccionado del grupo que consiste en arginina, ornitina, citrulina, y mezclas de los mismos, y los aminoácidos alanina, glicina, serina, taurina, treonina y valina. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el efector del ciclo de urea se selecciona de arginina, ornitina, o citrulina, en donde el efector se encuentra en forma libre o una sal farmacológicamente aceptable. 15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los aminoácidos se encuentran en forma libre o sales farmacológicamente aceptables. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 aproximadamente 300 mg/L. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la concentración del efector del ciclo de urea es de alrededor de 2 aproximadamente 120 mg/L 18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la concentración de alanina es de alrededor de 1 aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 19. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque tiene un pH de alrededor de 6.0 a aproximadamente 7.0 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque consiste en riboflavina, arginina, alanina, glicina, serina, taurina, treonina, valina, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/L, la concentración de arginina es de alrededor de 2 a aproximadamente 120 mg/L, la concentración de alanina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 22. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque consiste en riboflavina, ornitina, alanina, glicina, serina, taurina, treonina, valina y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la concentración de riboflavina es de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/L, la concentración de ornitina es de alrededor de 2 a aproximadamente 120 mg/L, la concentración de alanina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L, la concentración de glicina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de serina es de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg/L, la concentración de taurina es de alrededor de 0.5 a aproximadamente 30 mg/L, la concentración de treonina es de alrededor de 1 a aproximadamente 90 mg/L y la concentración de valina es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/L. 24. - El uso de riboflavina, un efector del ciclo de urea seleccionado del grupo que cosiste en arginina y ornitina y mezclas de los mismos, y los aminoácidos alanina, glicina, serina, treonina, y valina, un diluyente solvente adecuado, excipiente o portador, y opcionalmente 3-fenilacetilam¡no-2,6-piperidindiona para preparar una composición para aliviar o reducir las alteraciones tóxicas, alimenticias y metabólicas relacionadas con cáncer y quimioterapia por cáncer. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde la composición comprende 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde la composición consiste en 0.01 -10% en peso de riboflavina, 1 -15% en peso de arginina, y 1 -15% en peso de ornitina, 1 -15% en peso de alanina, 1 -1 5% en peso de glicina, 1 -15% en peso de serina, 1 -15% en peso de treonina, 1 -1 5 % en peso de valina, y 25-75% en peso de 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona. 27.- Una composición farmacéutica para aliviar o reducir las alteraciones tóxicas, alimenticias y metabólicas relacionadas con cáncer y quimioterapia por cáncer, la composición farmacéutica consiste en: una cantidad efectiva de riboflavina, un efector del ciclo de urea seleccionado del grupo que consiste en arginina y ornitina y mezclas de los mismos, y los aminoácidos alanina, glicina, serina, treonina y valina, un diluyente solvente adecuado, excipiente o portador, y opcionalmente 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona. 28.- La composición farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona. 29 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque consiste en 0.01 -10% en peso de riboflavina, 1 -15% en peso de arginina, y 1 -15%en peso de ornitina, 1-15% en peso de alanina, 1-15% en peso de glicina, 1 -15% en peso de serina, 1 -15% en peso de treonina, 1-15% en peso de valina, y 25-75% en peso de 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindiona.