JP4614660B2 - 細胞傷害的化学療法の毒性作用を軽減するために有用な、アミノ酸およびリボフラビンの配合物 - Google Patents

Description

本発明は、一般的には、製薬化学および薬学的配合の分野に関する。より詳細には、本発明は、ガンと診断された患者においてガンおよびガン化学療法の栄養学的症状、代謝的症状および毒性的症状を緩和する際に、効果的な量のリボフラビンおよびアミノ酸を任意の組合せで使用することに関する。

様々な悪性障害および非悪性障害の患者の処置における細胞傷害的な化学療法、免疫療法および放射線治療の分野において長年にわたってなされてきた進歩にもかかわらず、一般的に使用されている抗新生物薬物はほとんどが、胃腸管上皮などの自己再生する細胞集団からなる器官において様々な即発的毒性をもたらしている。その結果として、多くの患者が、汎血球減少症、脱毛、悪心および嘔吐、ならびに様々な他の身体的苦痛などのそのような毒性作用を受けている。実際、痛みを除いて、ガンと診断された患者および／またはガンに対する化学療法処置を受けている患者によって報告される最も一般的な症状は、疲労、衰弱および食欲障害であり、それらのうち後者はそれ以外の症状に対する直接的な一因であることが数多くの研究で明らかにされている（Ｖａｃｈｏｎ，Ｍ．Ｌ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、１０、１４２〜１５０（１９９５）；Ｃｏｙｌｅ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｐａｉｎ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、５、８３〜９３（１９９０））。

さらに、これらの症状は非常に一般的であるので、多くの場合、これらの症状は医師により無視されており、患者は、これらの副作用を治療するためにできることは何もないと言われることがある。一部の患者では、貧血、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびグルコースの低下した血中濃度、脱水、そして主要な器官の亢進した機能を正すことにより、緩和がもたらされることがある。疲労および衰弱に寄与し得る医薬品（鎮痛剤、筋弛緩剤および抗うつ剤を含む）の投薬量の調節もまた、一時的な緩和をもたらし得る。疲労の薬理学的管理には、Ｂｒｉｅｔｂａｒｔ，Ｗ．ら（Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ、３３、３５２〜３５６（１９９２））によって記載されるように、メチルフェニダート、ペモリンおよびコルチコステロイドなどの神経興奮剤の使用が含まれる。残念ながら、ほとんどの患者では、そのような対策は持続性が短いか、または効果的でない。
様々な状態を有する患者に対する様々な栄養学的配合物が記載されている。Ｃｏｐｅらによる米国特許第５，５４７，９２７号には、放射線治療および／または化学療法を現在受けている人のために配合された経腸栄養学的製造物が記載されている。この栄養学的製造物は、ダイズタンパク質の加水分解物を含むタンパク質システムを有する。この栄養学的製造物は、葉酸が非常に低く、ｂ−カロテンを含有し、そして約１．３：１〜２．５：１の範囲にあるｎ−６対ｎ−３脂肪酸比を有する。
Ｐｅｌｌｉｃｏによる米国特許第５，８１７，６９５号には、カロリー条件に従って、低濃度の炭水化物、高濃度の脂肪、そして、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−メチオニンが正常な濃度より低く存在し、Ｌ−ロイシンが正常な濃度を実質的に超えて存在する不釣り合いなアミノ酸を含むガン患者用の栄養学的製造物が記載されている。
Ｃｈａｎｇらによる欧州特許出願公開ＥＰ０７４７３９５Ａ１には、腎臓患者に栄養を提供するための経腸組成物が記載されている。この経腸組成物は、乳漿タンパク質を含むタンパク質源の効果的な量、ならびに必須アミノ酸および非必須アミノ酸を提供する遊離アミノ酸を含む。Ｏｚｅｋｉによる英国特許出願公開ＧＢ２０２９２２０Ａには、メチオニンを含有しないことを特徴とする、必須アミノ酸を含むガン患者用のアミノ酸溶液が記載される。

完全非経口栄養（ＴＰＮ）が導入されたとき、患者の栄養補給の改善により、ガン、および治療の副作用に関連するいくつかの危機的状況が処置され、そして同様に衰弱および疲れが軽減されることが推測された。残念ながら、このことは、ＴＰＮを受けているガン患者のほとんどでは観測されず、患者の栄養学的状態および生存を改善するＴＰＮの効力は疑問のままである（Ｋｏｒｅｔｚ，Ｒ．Ｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２：５３４〜５３８（１９８４）；ＭｃＧｅｅｒ，Ａ．Ｊ．、Ｄｅｔｓｋｙ，Ａ．Ｓ．、Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，Ｋ．、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．、１１０：７３４〜７３６（１９８９））。ＴＰＮが開始された以降、様々な研究が行われているが、一連の矛盾する報告がなされている。それらの一部では、ＴＰＮは、ガンの成長に必要な多量の栄養物が供給されることによってガンの進行を促進していた。このことは、ガン患者におけるＴＰＮの広範囲の使用は最悪の場合には有害であり得るか、または最も良くても効果的でないことがあり得ることを示唆している。外部からの物質が、宿主およびガンの両方の代謝に対して別個の作用を有することが明瞭に示されているが、そのような物質の特徴、例えば、カロリー摂取および使用されるアミノ酸の種類などは、選択的な応答のためには非常に重要であると考えられる。その結果として、疲労および衰弱は、現在では、ガン患者におけるＴＰＮの使用に対する指標ではない。

そのような外見的には矛盾する報告にもかかわらず、いくつかのアミノ酸が、ガンを含む様々な障害の処置における栄養学的補充物として有望であることが示されている。なかでも、アルギニン、グリシン、オルニチンおよびタウリンが重要である。アミノ酸のアルギニンは、食事性補助物として投与されたとき、栄養学的および免疫学的の両方で有益であり得ることを示唆する様々な性質を有する。実際、研究では、腫瘍成長の遅延、腫瘍の退行、低下した腫瘍発生、または３つすべての組合わせが、食事性アルギニンの投与によって影響され得ることが示されている。また、アルギニンならびに様々な他のアミノ酸、糖、ビタミンおよび核塩基を含有する混合物は、いくつかのガン細胞株に対する潜在的な細胞傷害的作用を示している。非必須アミノ酸のグリシンは、肝細胞の増殖を阻害することが示されており、食事性補助物として一般的な抗ガン的性質を有し得る。

アミノ酸に加えて、様々なビタミンおよびそれらのアナログが、ＴＰＮ治療法の一部として潜在的なガン治療効果について試験されているが、ほとんどの場合、それらの結果は、その効果を確認または否定するためには不十分であり、ガンに関連する証拠は弱いか、または矛盾している。しかしながら、いくつかのビタミン（最も注目されるのは、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣおよびビタミンＤである）は、ガン治療における使用について予備的には有望であることが示されている。

従って、ガンおよびガン化学療法に伴う細胞毒性の副作用を緩和させるための方法が求められている。具体的には、疲労および衰弱の軽減、気力の増大、そして化学療法治療法の毒性の軽減が求められている。同時に、ガン患者の栄養学的状態を改善することは、既存の治療的療法に対する治癒的応答を有するとは考えられないが、患者体内の腫瘍のサイズを減少させる可能性を有する。

本発明は、ガン化学療法の毒性を処置または緩和するための方法であって、治療効果的な量のリボフラビン、尿素サイクルの成分、および効果的な量のアミノ酸（アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニンおよびバリン）を含む医薬組成物を患者に投与することを伴う方法を提供する。

従って、本発明の目的の１つは、リボフラビン、尿素サイクルのエフェクター、および１つ以上のアミノ酸を含む組成物を対象に投与することによって疲労および衰弱を処置するための方法を提供することである。

本発明のさらなる局面は、ガンおよびガン細胞毒性に伴う疲労および衰弱の症状を緩和するための医薬適合性の作用剤であって、治療効果的な量のリボフラビン、尿素サイクルのエフェクター、そして必須アミノ酸および非必須アミノ酸からなる群から選択される１つ以上のアミノ酸を含む医薬適合性の作用剤を提供することであり、この場合、後者の２つの成分は遊離形態または薬理学的に受容可能な塩である。好ましい組成物は、アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニンおよびバリンの６つのアミノ酸；Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチンおよびＬ−シトルリンから選択される尿素サイクルのエフェクター；リボフラビン；ならびに医薬適合性の希釈剤からなる。

これらの目的および他の目的は、本発明の様々な実施形態の下記の詳細な説明を検討したとき、より容易に理解される。

本発明は、本明細書の出願時に知られている様々な好ましい実施形態に関して下記に記載される。これらの実施形態は、医薬組成物の調製およびその使用方法について本発明者によって現時点で考えられる最良の実施形態を表している。

Ａ．医薬組成物の調製
リボフラビンは、本発明において使用されるとき、市販の供給元（例えば、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｅｎａ、カナダ）から得ることができ、または、この分野における任意の知られている技術によって、例えば、リビチルキシリジンのアゾ誘導体をバルビツール酸と縮合すること（Ｙｏｎｅｄａ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．、１、３４８（１９７８）；米国特許第２，８０７，６１１号）によって合成的に調製することができる。薬学的に使用される場合、リボフラビンは、好ましくは、非常に多数の細菌の発酵法から、または、この分野で記載される合成的技術および生物工学的技術の組合せ（米国特許第６，１５０，３６４号；米国特許第５，５８９，３５５号）によって得られる。

同様に、本発明において使用されるアミノ酸は、発酵法によって市販の供給元（例えば、協和発酵工業株式会社、東京、日本）から得ることができ、または、この分野における非常に多数の技術を使用して、例えば、α−ハロ酸に対する置換反応によって合成的に調製することができる。薬学的に使用される場合、アミノ酸は、好ましくは合成的に調製される。本発明において使用されるアミノ酸は、光学異性体を有しないグリシン、そしてβ−アミノ酸であり、かつ光学異性体を有しないタウリンを除いて、すべてがＬ（左旋性）の立体化学系列であり、かつ、すべてがタンパク質性のα−アミノ酸である。

本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉中心が化合物に存在することに基づき、種々の立体異性形態で存在し得る。本発明では、Ｌ−立体異性形態の化合物、ならびにラセミ混合物を含むその混合物が考えられる。個々の立体異性体を、商業的に、またはこの分野で知られている方法によって、例えば、キラルなクロマトグラフィーカラムでの立体異性体の分割などによって得ることができる。

さらに、本発明の化合物は、医薬適合性の溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在し得る。一般に、化合物の溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と等価であるとみなされる。

用語「医薬適合性の塩」の使用は、元の化合物の生物学的活性を有し、同時に、選択された投与レベルで何らかの毒性活性を有しない塩を意味する。塩が医薬適合性の塩であるかどうかの決定は、当業者に知られている方法によって容易に決定することができる。医薬適合性の塩には、有機のジエタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩およびアミノ酸塩、ならびに無機のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中下記で使用される用語「本発明のアミノ酸」は、遊離アミノ酸の形態および／または薬理学的に受容可能な塩の形態であっても、グリシン、アラニン、セリン、バリン、トレオニンおよび／またはタウリンを示すことが理解される。

本明細書中で使用される用語「尿素サイクルのエフェクター」は、尿素サイクルを構成するアミノ酸のいずれかを含む。この場合、そのようなサイクルは、窒素を含有する細胞分解産物を最終的に処理する代謝経路として使用されている。そのようなエフェクターは、アルギニン、オルニチンおよびシトルリンを含む群から選択される。

本明細書中で使用される用語「患者」は、ヒト患者を示す。

本明細書中で使用される用語「単位投薬形態物」、あるいは用語「単位投薬物レベル」は、ヒト対象に対する一体的な投薬物として好適な物理的に個別のユニット物を示し、この場合、それぞれのユニット物は、必要とされる薬学的な希釈剤またはキャリアまたはビヒクルと一緒に、所望する治療作用を生じさせるために計算された所定量の活性な物質を含有する。本発明の新規な投薬形態物に対する具体的な事項は、本明細書中に開示されるように、（ａ）活性な物質の特有の特徴および達成される特定の治療的作用、そして（ｂ）ヒトにおける治療的使用のためにそのような活性な物質を配合する当該分野における固有的な制限によって決定され、そしてそれらに直接的に依存する（これらは本発明の特徴である）。本発明による好適な単位投薬形態物の例には、本明細書中に記載されるように、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、粉末分包剤、オブラート剤、カシェ剤、茶さじ量剤、大さじ量剤、滴剤、アンプル剤、バイアル剤、Ｉ．Ｖ．バッグ、前記のいずれかの区分化された集合体、および他の形態がある。

従って、本発明は、ガンおよびガン化学療法毒性から生じるガン患者における疲労および衰弱の影響を最小限に抑えることにおける、リボフラビンおよび尿素サイクルのエフェクターとの組合せでの本発明のアミノ酸（すなわち、アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニンおよびバリン）（１つまたは複数）の使用；リボフラビンおよび尿素サイクルのエフェクターとの組合せで本発明のアミノ酸を含有する組成物；ガンおよびガン化学療法毒性から生じるガン患者における疲労および衰弱の影響を最小限に抑え、かつ緩和するための組成物を製造することにおける、本発明の組成物の使用；そしてガンおよびガン化学療法毒性から生じるガン患者における疲労および衰弱の影響を最小限に抑え、かつ緩和する方法を提供する。典型的な組成物は、尿素サイクルの選択されたエフェクター（Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチンまたはＬ−シトルリン）を、リボフラビンのモル濃度の約５０倍から約３０００倍の量で含有する。さらに、アミノ酸はそれぞれが、一般には、尿素サイクルの選択されたエフェクターの約０．１〜約３．０のモル量で提供される。

本発明の１つの実施形態（ＡＶＡ）は、腎機能が正常である患者について特によく適する。本発明の別の実施形態（ＡＶＢ）は、腎臓の機能不全または泌尿器学的異常を有するそのような患者について特によく適する。これらの配合物は、さらなる非経口栄養補給を必要とする患者のために最初に使用された。投与した数日後でさえ、多くの患者が、増大した気力レベル、そして疲労および衰弱の軽減を経験したことが観測されていた。これらの患者はまた、著しい副作用を伴うことなく、標準的な細胞傷害的化学療法に耐えることができた。これ以降、ＡＶＡおよびＡＶＢの両配合物が使用されている。典型的な配合物が下記に示される。

本発明によるＡＶＡ溶液の医薬組成物を調製するために、モル比が約５００：１であるＬ−アルギニンおよびリボフラビンの水溶液が、Ｌ−アルギニンの溶液中の濃度が約２ｍｇ／ｍＬから約１２０ｍｇ／ｍＬであるように調製される。この溶液はまた、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンの各アミノ酸を、約１ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−アルギニンとの１：１のモル比で含有し、そして、アミノ酸のグリシンを、約１ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−アルギニンとの１．４：１のモル比で含有し、そして、β−アミノ酸のタウリンを、約０．５ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−アルギニンとの０．３：１のモル比で含有し、そして、アミノ酸のＬ−バリンを、約１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−アルギニンとの０．６：１のモル比で含有する。ＡＶＡ溶液の調製は、当業者に知られている任意の方法を使用して行うことができる。溶液は無菌にされなければならないこと、そして、ｐＨは、水酸化ナトリウムおよび塩酸を必要とされるように使用して、７．４の生理学的ｐＨまたはその付近の値（例えば、６．８）に調節しなければならないことには留意しなければならない。

本発明によるＡＶＢ溶液の医薬組成物を調製するために、モル比が約５００：１であるＬ−オルニチンおよびリボフラビンの水溶液が、Ｌ−オルニチンの溶液中の濃度が約２ｍｇ／ｍＬから約１２０ｍｇ／ｍＬであるように調製される。この溶液はまた、Ｌ−アラニン、Ｌ−セリンおよびＬ−トレオニンの各アミノ酸を、約１ｍｇ／ｍＬから約９０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−オルニチンとの１：１のモル比で含有し、そして、アミノ酸のグリシンを、約１ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−オルニチンとの１．４：１のモル比で含有し、そして、β−アミノ酸のタウリンを、約０．５ｍｇ／ｍＬから約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−オルニチンとの０．３：１のモル比で含有し、そして、アミノ酸のＬ−バリンを、約１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｌ−オルニチンとの０．７：１のモル比で含有する。ＡＶＢ溶液の調製は、当業者に知られている任意の方法を使用して行うことができる。溶液は無菌にされなければならないこと、そして、ｐＨは、水酸化ナトリウムおよび塩酸を必要とされるように使用して、７．４の生理学的ｐＨまたはその付近の値（例えば、６．８）に調節しなければならないことには留意しなければならない。

本発明の別の実施形態（ＡＶＣ）は、細胞傷害的化学療法の毒性作用を軽減するためだけでなく、乳ガン、肺ガンおよび肝臓ガンを防止するために有用である。本発明の医薬組成物ＡＶＣは、典型的には、０．０１ｗｔ％から１０ｗｔ％のリボフラビン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のアルギニン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のオルニチン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のアラニン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のグリシン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のセリン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のトレオニン、１ｗｔ％から１５ｗｔ％のバリン、および２５ｗｔ％から７５ｗｔ％の３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンを含む。典型的なＡＶＣ配合物が下記に示される。

滅菌された薬理学的組成物（ＡＶＡ、ＡＶＢおよびＡＶＣ）は、冷蔵または凍結することなく、室温（１５℃から３０℃）で貯蔵されなければならない。滅菌された薬理学的組成物は、それらが使用時まで光から保護されるような様式で貯蔵されなければならない。

本発明の組成物の投与される投薬量は、新生物疾患の正体；関係する宿主のタイプ（これには、その年齢、健康状態および体重が含まれる）；行われる場合には同時処置のタイプ；処置頻度および治療比に依存する。

例示的には、本発明の化合物の典型的な１日投薬量レベルは約７ｍｇ／宿主体重ｋｇ／ｄ（下限）〜約４０００ｍｇ／宿主体重ｋｇ／ｄ（上限）の範囲にある。好ましい１日量は、一般に、１０００ｍｇ／宿主体重ｋｇ／ｄの範囲にあることが望ましい。投薬量は投与方法に依存する。

本発明の組成物は、経口的、皮下、気管支、咽頭、鼻腔内および静脈内（これらに限定されない）を含む様々な経路によって単位投薬形態物でヒトに投与するために調製することができる。ＡＶＡおよびＡＶＢの好ましい投与方法は静脈内溶液としてである。ＡＶＣは、ゲルキャップにおけるカプセル化のための固体としての配合に特に好適である。

本発明の医薬組成物は、好ましくは、当業者に知られている単位投薬形態物でヒトに投与するために提供される（例えば、好適な量の有効成分を含有する錠剤、カプセル剤、ピル、顆粒剤、滅菌された非経口用の溶液剤または懸濁物、および経口用の溶液剤または懸濁物など）。様々な例が下記の段落に示される。リボフラビン、尿素サイクルのエフェクター、および選択されたアミノ酸とは異なる１つ以上の成分を、本発明の任意の組成物において、希釈剤またはキャリアまたは賦形剤として存在させることができる。

静脈内投与の場合、医薬組成物は、注射に好適な水におけるナトリウム塩の静脈内溶液として配合することができる。

経口投与の場合、固体または液体のいずれかの単位投薬形態物を調製することができる。配合は、特に、錠剤、カプセル剤、粉末剤、エキス剤またはエリキシル剤としてであり得る。

シロップ、エリキシル剤および懸濁物などで経口投与される液体の単位投薬形態物を調製することができ、この場合、それぞれの茶さじ量の組成物が、投与される所定量の有効成分を含有する。水溶性形態物は、シロップを形成させるために、糖、嬌味嬌臭剤および保存剤と一緒に水性ビヒクルに溶解することができる。エリキシル剤は、嬌味嬌臭剤と一緒に好適な甘味剤とともに水性アルコールビヒクルを使用することによって調製される。懸濁物を、懸濁化剤（アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなど）の助けをかりて、好適なビヒクルを用いて不溶性形態物から調製することができる。

非経口投与の場合、液体の単位投薬形態物が、有効成分および無菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製される。有効成分は、使用される形態および濃度に依存して、ビヒクルにおける懸濁または溶解のいずれかを行うことができる。溶液剤を調製するとき、水溶性の有効成分を注射用水に溶解して、ろ過滅菌し、その後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。好都合なことではあるが、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの佐剤をビヒクルに溶解することができる。非経口用の懸濁物が実質的には同じ様式で調製されるが、異なる点として、有効成分は、溶解される代わりにビヒクルに懸濁され、滅菌はろ過によって行うことができない。有効成分は、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことによって滅菌することができる。好都合なことではあるが、界面活性剤および湿潤化剤が、有効成分の均一な分布を容易にするために組成物に含められる。

粉末剤が、簡便には、有効成分を好適な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された希釈剤と混合することによって調製される。希釈剤は、ラクトースまたはデンプンなどの食用の炭水化物物質であり得る。好都合なことではあるが、甘味剤または糖が、嬌味嬌臭用オイルと同様に存在する。

カプセル剤が、本明細書中前記に記載されるように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン外皮に充填することによって製造される。好都合なことではあるが、充填操作に対する佐剤として、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなどの滑剤が充填操作の前に粉末混合物に加えられる。

軟ゼラチンカプセルが、有効成分のスラリーを受容可能な植物油または軽質流動パラフィンもしくは他の不活性なオイルまたはトリグリセリドとともに機械的にカプセル化することによって調製される。

錠剤が、粉末混合物を調製し、造粒またはスラギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）し、滑剤を加えて、錠剤に圧縮成形することによって作製される。粉末混合物は、好適に粉砕された有効成分を希釈剤または基剤（デンプン、ラクトース、カオリンおよびリン酸二カルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、コーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液またはアラビアゴム粘滑剤などの結合剤により湿潤化し、ふるいに押し通すことによって造粒することができる。造粒化の代わりとして、粉末混合物をスラギングすることができる。すなわち、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成された錠剤を小片（スラグ）に破砕することができる。スラグは、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイに対する付着を防止するために潤滑され得る。潤滑された混合物は、その後、錠剤に圧縮成形される。

好都合なことではあるが、錠剤には、セラックのシール用被覆または腸溶性被覆からなる保護コーティング、糖およびメチルセルロースのコーティング、およびカルナウバワックスのつや出しコーティングを施すことができる。

鼻腔内での滴下注入の場合、液体の単位投薬形態物が、有効成分および好適な薬学的ビヒクル（好ましくはＰ．Ｆ．水）を使用して調製される。この場合、吹入が選ばれた投与であるときには、乾燥粉末剤を配合することができる。

エアロゾル剤として使用される場合、有効成分は、必要とされるか、または所望されるような共溶媒および湿潤化剤などの通常的な佐剤とともに、ガス状噴射剤または液化噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、二酸化炭素、窒素およびプロパンなど）と一緒に加圧エアロゾル容器に詰めることができる。

場合により、本発明による組成物はすべて、この分野で知られているように、静脈内投与のために調製された医薬組成物における使用のために好適な他の作用剤、例えば、緩衝化化合物、グルコースまたは他の糖、および保存剤などを含むことができる。

Ｂ．医薬組成物の投与方法
本発明の医薬組成物は、上記に記載されるようなその配合について適切な経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物は好ましくは静脈内投与される。本発明の医薬組成物が静脈内溶液として配合されている場合、本発明の医薬組成物は、単チャンネル注入ポンプおよびＩＶカーテルを介して投与されることが望ましい。カテーテルは、単一内腔性のＢｒｏｖｉａｃ、Ｇｒｏｓｈｏｎｇまたは等価物である。注射のための治療法は、下記に概略されるように、年齢およびそれらの血漿中のアルギニン濃度に依存して変化する。様々な静脈内投与方法がこの分野では広く知られている。

１６歳以上の年齢の患者に対する治療法

１日目
０．２ｍＬの注入物を用いて皮膚試験を行う。皮膚試験が陰性である場合、皮膚試験の３０分後に、１０ｍＬの注入物を５０ｍＬ／ｈで投与する。血圧および心拍数を注入前および注入終了後に調べる。

３０分後、５０ｍＬの注入物を１００ｍＬ／ｈの速度で投与する。血圧および心拍数を注入開始時および注入経過期間中１５分毎に調べる。

５０ｍＬの注入物を投与した後、副作用が全く観測されない場合、３０分後に、４４０ｍＬの必要な注入物（５００ｍＬのＩＶバッグの残り）を２５０ｍＬ／ｈで投与する。患者の血圧および心拍数を、注入前、注入開始後１５分、注入開始後１時間、注入終了直後、そして注入終了後３０分に調べる。

２日目
副作用が、１日目が終了した後に全く認められていない場合、５００ｍＬの必要な注入物を２５０ｍＬ／ｈで投与する。血圧および心拍数を、注入前、注入期間中１時間毎、そして注入終了後３０分に調べる。

処置医師によって別途改変されない限り、さらに５００ｍＬの注入物の投与を２５０ｍＬ／ｈの速度で続ける。血圧および心拍数を、注入前、注入期間中１時間毎、そして注入終了後３０分に調べる。

３日目およびその後のすべての日
副作用が、２日目の１０００ｍＬの溶液の投与後に全く認められていない場合、１０００ｍＬの注入物を２５０ｍＬ／ｈの速度で投与する。患者の血圧および心拍数を、注入前、注入開始から１時間後、注入終了直後、そして注入終了後３０分に調べる。

４歳から１６歳の年齢の患者に対する治療法

１日目
０．２ｍＬの適切な注入物を用いて患者に対する皮膚試験を行う。皮膚試験が陰性である場合、試験の３０分後に、１０ｍＬの注入物を５０ｍＬ／ｈの速度で投与する。血圧および心拍数を注入前および注入終了後の両方で調べる。

３０分後、５０ｍＬの適切な注入物を１００ｍＬ／ｈの流速で投与する。患者の血圧および心拍数を注入開始時および注入経過期間中１５分毎に調べる。

５０ｍＬの溶液を投与した後、副作用が全く観測されなかった場合、３０分後に、下記のチャートに従い患者の年齢および寛容性に依存して、４４０ｍＬの注入物を１００ｍＬ／ｈから２００ｍＬ／ｈの流速で投与する。血圧および心拍数を、注入前、注入開始後１５分、注入開始後１時間、注入終了直後、そして注入終了後３０分に調べる。

２日目
副作用が１日目の後に全く認められなかった場合、上記に記載されるように、５００ｍＬの適切な注入物を、上記のチャートに示されるように、患者の年齢について推奨される流速で投与する。血圧および心拍数を、注入前、注入期間中１時間毎、そして注入終了後３０分に調べる。

１０歳を超える患者については、処置医師によって命じられた場合にだけ、さらに５００ｍＬの適切な注入物の投与を２００ｍＬ／ｈで続ける。血圧および心拍数を、最初の５００ｍＬの注入の後と同じ間隔で調べる。

３日目およびその後の日
副作用が２日目の５００ｍＬの溶液の投与後に全く認められなかった場合、処置医師によって命じられた場合には、５００ｍＬまたは１０００ｍＬの適切な注入物を、患者の年齢について推奨される流速で投与する。血圧および心拍数を、注入前、注入開始から１時間後、注入終了直後、そして注入終了後３０分に調べる。

上記に記載された処置治療法は、硬組織タイプおよび軟組織タイプの両方のガン、ならびに悪性腫瘍および良性腫瘍を含む様々な新生物疾患に罹患している患者の処置において有用である。特に、本発明の開示された処置治療法を使用する処置に対して好都合な感受性を有する新生物疾患には、副腎のガン腫、膀胱のガン腫、乳房のガン腫、高進行度の神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状膠細胞腫（未分化星状膠細胞腫および低進行度の星状膠細胞腫を含む）、脳幹神経膠腫、原始神経外胚葉性腫瘍（髄芽細胞腫および松果体芽細胞腫を含む）、中枢神経系の桿状腫瘍、稀突起膠腫、混合型神経膠腫、神経線維腫、シュワン鞘腫、視覚経路神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫瘍、髄膜腫、結腸および直腸のガン腫、食道のガン腫、原発性および転移性の肝臓ガン、頭部および頸部のガン腫、肺の腺ガン、肺の大細胞未分化ガン腫、肺の気管支肺胞ガン、肺の扁平上皮ガン、肺の非小細胞ガン、非ホジキンリンパ腫、慢性白血病、中皮腫、悪性黒色腫、悪性線維性組織球腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、卵巣のガン腫、膵臓のガン腫、中枢神経系以外の原始神経内分泌腫瘍、前立腺の腺ガン、腎臓のガン腫、肉腫、小腸のガン腫、胃のガン腫、子宮のガン腫、外陰部のガン腫、未知の原発性のガン腫が含まれる。また、記載された処置治療法は、標準的な化学療法治療法に伴う症状および毒性作用を緩和するために、そして同様に患者の栄養学的状態を回復させるために有用である。治療的治療法の継続期間は、ガン化学療法処置の症状および副作用を緩和するために必要とされるのと同じ程度にすぎないと考えられる。あるいは、治療的投与の継続期間は、最初のガン処置の後の任意またはすべての期間にわたり得る。

下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含められる。下記の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者によって発見された技術を表しており、従って、その実施のための好ましい実施形態を構成しているとみなされ得ることが当業者によって理解されなければならない。しかしながら、当業者は、多くの変化が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態において行われ得ること、そして、そのような変化は同様な結果または類似する結果を依然としてもたらし得ることを本開示に照らして理解しなければならない。下記の事例史により、腺ガン、非ホジキンリンパ腫および転移性移行性上皮細胞ガンを処置するためにＡＶＡまたはＡＶＢを用いる処置方法の成功が例示される。

ＡＶＡ配合物を使用する、結腸の腺ガンと診断された５３歳女性の処置
６種のアミノ酸、Ｌ−アルギニンおよびリボフラビンの無菌溶液を含む組成物（以降、ＡＶＡとして示される）が、ガン化学療法の症状を緩和し、かつ中年のガン患者の栄養学的状態を改善するその能力について試験された。

Ｓ状結腸の腺ガンと診断された５３歳の白人女性が、下部前方切除術および下行結腸と直腸との間での吻合によって外科的に処置された。回復後、この女性は、ＡＶＡの毎日の静脈内投与が開始された。この後すぐに、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の静脈内注入を伴う混合化学療法治療法が開始された。５２週間にわたる化学療法カクテルの毎週の投与の後、化学療法は中断され、その後まもなく、ＡＶＡ処置が中断された。

化学療法処置をＡＶＡ処置との組合せで最初の２週間行った後、患者は体力の回復を報告し、この処置に典型的に伴う副作用（疲れ、食欲不振、粘膜炎、下痢および骨髄機能抑制）を経験しなかった。翌年の処置の間に、患者は、診断の前年のときに失った体重を取り戻していた。身体検査、血球計数、生化学的プロフィル、尿検査、電解質レベル検査および適切なＣＴ走査を含む追跡評価は、ガンの再発を示していなかった。

標準的なガン化学療法治療法と一緒にされた静脈内ＡＶＡ処置の結果により、本発明の薬学的配合物およびそれに対する変化物は、ガン患者の症状を緩和し、かつその栄養学的状態を改善するように作用し得ることが示される。

ＡＶＡ配合物を使用する、乳房の管腺ガンと診断された７０歳女性の処置
６種のアミノ酸、Ｌ−アルギニンおよびリボフラビンの無菌溶液を含む組成物（以降、ＡＶＡとして示される）が、ガン化学療法の症状を緩和し、かつ高齢のガン患者の栄養学的状態を改善するその能力について試験された。

浸潤性の管腺ガンと診断された７０歳の白人女性が手術によって処置され、その後、シトキサン（シクロホスファミド）、メトトレキサートおよび５−ＦＵのカクテルを使用した９サイクルの化学療法治療法が開始され、続いて、タモキシフェンと一緒にされた放射線治療が２ヶ月間行われた。タモキシフェンによる処置は副作用のために中断された。２年後、患者は、ガン性の結節が左腋窩の背後に発生しており、生検によって確認された。その直後に、患者は、タキソールが開始され、２１週間にわたる処置を受けたが、その結果、胸部のＣＴ分析は、肺に３つの結節を示し、肝臓に１つの結節を示した。その後、患者は、ＡＶＡの毎日の静脈内注入が開始された。２ヵ月後、患者は、タモキシフェンホルモン処置が開始され、１４ヶ月間続けられた。タモキシフェンの中断の後、混合化学療法が、アロマシンとの組合せでメトトレキサートおよび５−ＦＵの毎週の注射により開始された。

現在行われている処置の途中において、患者は、状態のゆっくりした改善を示し、疲労および衰弱の消失ならびにゆっくりした体重回復を示した。身体検査、血球計数、生化学的プロフィル、尿検査、電解質レベル検査、そして胸部および腹部のＣＴ走査を伴う追跡評価は、２つの肺病巣および１つの肝臓病巣を示したが、肺の３番目の結節はもはや認めることができなかった。２つの肺病巣のうち、依然として存在するそれらの１つは、基準となる研究と比較してサイズがより大きく、もう１つは明らかにより小さかった。このことは、これらの病巣のうちの２つの寛解を示している。

一連の化学療法剤と組み合わせたＡＶＡの毎日の注入による処置は、腫瘍のサイズの低下、ならびに腫瘍の完全な消失をもたらした。また、特定の治療剤の有用性を妨げる実質的な細胞毒性および関連した副作用などの症状は緩和され、そして非常に厳しい治療的治療法を受けているガン患者の栄養学的状態が顕著に改善された。

患者は、現在、ＡＶＡ、フェニルブチラートナトリウム、メトトレキサート、５−ＦＵおよびアロマシンを用いた維持処置を続けており、改善を示し続けている。

ＡＶＡ配合物を使用する、非ホジキンリンパ腫と診断された５２歳女性の処置
６種のアミノ酸、Ｌ−アルギニンおよびリボフラビンの無菌溶液を含む組成物（以降、ＡＶＡとして示される）が、ガン化学療法の症状を緩和し、かつ初老のガン患者の栄養学的状態を改善するその能力について試験された。

低進行度の非ホジキンリンパ腫と診断された５２歳の白人女性が、最初に、ＣＨＯＰ（コルチコステロイドのプレドニゾロンと一緒にされた、シクロホスファミド、ドキソルビシン／ヒドロキシドキソルビシンおよびビンクリスチンの組合せ）化学療法で６ヶ月間にわたって処置された。ＣＴ走査は測定可能な疾患を示していなかった。１年後、低進行度の非ホジキンリンパ腫が、患者の首、胸部、腹部および骨盤に再発していた。処置が、ＡＶＡの毎日の静脈内注入を使用して開始された。ＡＶＡ注入が４ヶ月間にわたって続けられたが、その間、患者は、関係する化学療法治療法から予想される細胞毒性の典型的な症状を何ら報告しなかった。その後まもなく、患者は、イントロン−Ａの皮下注射を伴う処置が開始された。５ヵ月後、シトキサンによる化学療法が開始され、５ヶ月間にわたって続けられた。この期間中に、リツキサンを使用する化学療法が開始されたが、すぐに中断された。

ＡＶＢ配合物を使用する、膀胱の移行性上皮細胞ガンと診断された７２歳女性の処置
６種のアミノ酸、Ｌ−オルニチンおよびリボフラビンの無菌溶液を含む組成物（以降、ＡＶＢとして示される）が、ガン化学療法の症状を緩和し、かつ初老のガン患者の栄養学的状態を改善するその能力について試験された。

７２歳の白人女性が膀胱壁内の移行性上皮細胞ガン（乳頭状および侵襲性、第３期）と診断された。２つのうちの２つのリンパ節が膀胱の転移性移行性上皮細胞ガンについて陽性であったため、膀胱切除術は勧められなかった。患者は、排尿症状を和らげるために尿路変更および回腸導管を受けたが、放射線治療または化学療法による治療法は開始されなかった。その後まもなく、患者は、ＡＶＢの静脈内注入が開始された。１週間後に、患者は、メトトレキサートおよび５−ＦＵによる混合化学療法が開始された（後者が１週間に１回静脈内投与された）。

ＡＶＢ注入を開始したほぼ直後、および処置の経過期間中に、患者は、良好な食欲および活力レベルを報告し、かつ化学療法に非常に良く耐えた。１１ヵ月後、ＡＶＢによる処置が中断された。処置開始後７ヶ月目の、胸部、腹部および骨盤のＣＴ走査による追跡評価は、拡大した縦隔リンパ節の完全な寛解を示した。ＣＴ走査はまた、骨盤および腹部におけるリンパ節のサイズが減少していること、ならびに左右の副腎のサイズが減少していることを明らかにした。

本明細書中に開示および特許請求される組成物はすべてが、本開示に照らして過度な実験を行うことなく作製および実行され得る。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態に関して記載されているが、様々な変化が、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載された組成物に対して、そして本明細書中に記載された方法の工程または一連の工程において適用され得ることが当業者には明らかである。より詳細には、化学的および生理学的にその両方で関連するいくつかの作用剤は、本明細書中に記載される作用剤の代わりに使用することができ、その一方で、同じ結果または類似する結果が達成されることは明らかである。当業者には明らかであるそのような類似する置換および改変はすべてが、添付された請求項によって規定されるような本発明の精神、範囲および概念に含まれるとみなされる。

Claims (16)

1. リボフラビンと、アルギニン、オルニチン、シトルリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される尿素サイクルのエフェクターと、アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニンおよびバリンのアミノ酸と、好適な溶媒希釈剤、賦形剤またはキャリアとを含む、ガンおよび／またはガン化学療法に伴う毒性的障害、栄養学的障害および／または代謝的障害を緩和または軽減するための組成物であって、リボフラビンの濃度が５から３００ｍｇ／Ｌ、尿素サイクルのエフェクターの濃度が２から１２０ｇ／Ｌ、アラニンの濃度が１から９０ｇ／Ｌ、グリシンの濃度が１から７５ｇ／Ｌ、セリンの濃度が１から７５ｇ／Ｌ、タウリンの濃度が０．５から３０ｇ／Ｌ、トレオニンの濃度が１から９０ｇ／Ｌ、かつバリンの濃度が１から５０ｇ／Ｌである組成物。
2. 尿素サイクルのエフェクターがアルギニン、オルニチンまたはシトルリンである請求項１に記載の組成物。
3. アミノ酸が遊離形態または医薬適合性の塩である請求項１または２に記載の組成物。
4. ６．０から７．０のｐＨを有する請求項１ないし３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 組成物が、リボフラビン、アルギニン、アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニン、バリン、および医薬適合性のキャリアまたは希釈剤からなる請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 組成物が、リボフラビン、オルニチン、アラニン、グリシン、セリン、タウリン、トレオニン、バリン、および医薬適合性のキャリアまたは希釈剤からなる請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 医薬として使用するための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物。
8. ガンおよび／またはガン化学療法に伴う毒性的障害、栄養学的障害および／または代謝的障害を緩和または軽減するための医薬の製造のための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
9. 前記組成物が経腸的または非経口的に投与される請求項６または７に記載の組成物。
10. 前記組成物が経腸的または非経口的に投与される請求項８に記載の使用。
11. 前記組成物が静脈内投与される請求項６または７に記載の組成物。
12. 前記組成物が静脈内投与される請求項８に記載の使用。
13. リボフラビンと、アルギニンおよびオルニチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される尿素サイクルのエフェクターと、アラニン、グリシン、セリン、トレオニンおよびバリンのアミノ酸と、３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオン、好適な溶媒希釈剤、賦形剤またはキャリアとを含む、ガンおよび／またはガン化学療法に伴う毒性的障害、栄養学的障害および／または代謝的障害を緩和または軽減するための組成物。
14. 組成物が、０．０１から１０ｗｔ％のリボフラビン、１から１５ｗｔ％のアルギニン、１から１５ｗｔ％のオルニチン、１から１５ｗｔ％のアラニン、１から１５ｗｔ％のグリシン、１から１５ｗｔ％のセリン、１から１５ｗｔ％のトレオニン、１から１５ｗｔ％のバリン、および２５から７５ｗｔ％の３−フェニルアセチルアミノ−２，６−ピペリジンジオンからなる請求項１３に記載の組成物。
15. 医薬として使用するための、請求項１３または１４に記載の組成物。
16. ガンおよび／またはガン化学療法に伴う毒性的障害、栄養学的障害および／または代謝的障害を緩和または軽減するための医薬の調製のための請求項１３または１４に記載の組成物の使用。