HU230986B1 - A citotoxikus kemoterápia káros mellékhatásait csökkentő aminosav és riboflavin tartalmú gyógyszerkészítmények - Google Patents
A citotoxikus kemoterápia káros mellékhatásait csökkentő aminosav és riboflavin tartalmú gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU230986B1 HU230986B1 HU0402240A HUP0402240A HU230986B1 HU 230986 B1 HU230986 B1 HU 230986B1 HU 0402240 A HU0402240 A HU 0402240A HU P0402240 A HUP0402240 A HU P0402240A HU 230986 B1 HU230986 B1 HU 230986B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- cancer
- composition
- riboflavin
- patient
- Prior art date
Links
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 title claims abstract description 27
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title claims description 9
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 27
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 title description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 31
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 19
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 16
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 10
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- -1 omitin Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 3
- OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC(=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 4
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 abstract description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 44
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 10
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 9
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 6
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 6
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 6
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RSDQBPGKMDFRHH-MJVIGCOGSA-N (3s,3as,5ar,9bs)-3,5a,9-trimethyl-3a,4,5,7,8,9b-hexahydro-3h-benzo[g][1]benzofuran-2,6-dione Chemical compound O=C([C@]1(C)CC2)CCC(C)=C1[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C)C(=O)O1 RSDQBPGKMDFRHH-MJVIGCOGSA-N 0.000 description 1
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 7,8-dimethyl-10-[(2R,3R,4S)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]benzo[g]pteridine-2,4-dione Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241001427367 Gardena Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- RSDQBPGKMDFRHH-UHFFFAOYSA-N Taurin Natural products C1CC2(C)C(=O)CCC(C)=C2C2C1C(C)C(=O)O2 RSDQBPGKMDFRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- QUKMQOBHQMWLLR-UHFFFAOYSA-N avenic acid A Chemical compound OCCC(C(O)=O)NCCC(C(O)=O)NCCC(O)C(O)=O QUKMQOBHQMWLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 231100000196 chemotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011229 conventional cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013666 improved nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A cltotoxlkus kemoterápia káros mellékhatásait csökkentő amínosav és riboflavin tartalmú gyógyszerkészítmények
A találmány tárgya
A jelen találmány általánosságban a gyógyszerészeti kémia, a gyógyszerkészítés és a gyógyszerkészítmények tárgykörébe tartozik. Pontosabban a jelen találmány a riboflavin és aminosavak bármilyen kombinációjának alkalmazására vonatkozik a daganatos megbetegedések és a daganatos megbetegedések ellen alkalmazott kemoterápia táplálkozási, anyagcsere és toxikus tüneteinek enyhítésére rákos betegekben,
A technika állása
A különböző fajtájú rosszindulatú vagy jóindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő betegek kezelésére alkalmazott citotoxikus kemo-, immun- és radioterápiában az elmúlt években tapasztó Iható fejlődés ellenére a leggyakrabban használt daganatellenes hatóanyagok azonnali toxikus hatást fejtenek ki azokban a szervekben, amelyekben gyorsan osztódó sejtekből álló szövetek találhatók, mint például a gyomor-bélrendszer hámrétege. Ennek eredményeképpen számos beteg szenved olyan toxikus hatásoktól, mint a páncítopénia, kopaszság, hányinger és hányás, valamint számos egyéb fizikai diszkomfort érzés. Számos tudományos közlemény ismerteti, hogy a fájdalom mellett a diagnosztízáltan rákos és/vagy daganatellenes kemoterápiában részesülő betegek által panaszolt leggyakoribb tünetek a fáradtság, gyengeség és az egyéb tünetekben közvetSZTNH-10Ö201044 lenül közreműködő étvágytalanság [Vachon, M. L. S. et al., J. Pain Symptom Management 10: 142-150., (1995); Coyle. N. et al., J. Pain Symptom Management 5: 83-93,, (1990)].
Ezen felül ezek a tünetek olyan gyakoriak, hogy az orvosok sokszor nem is vesznek róluk tudomást, és azt mondják a betegeknek, hogy semmi lehetőség nincs a mellékhatások enyhítésére .
Egyes betegekben a vérszegénységnak, a vérben a nátrium-, a kálium-, a kalcium- és a glükóz-szint csökkenésének és a kiszáradásnak az ellensúlyozása, valamint a legfontosabb szervek működésének serkentése enyhülést hozhat, A tünetek átmenetileg csillapíthatok azon gyógyszerkészítmények adagolásának módosításával is, amelyek hozzájárulhatnak a fáradtság és a gyengeség érzés kialakulásához, mint például a fájdalomcsillapítók, izomrelaxánsök és antidepresszánsok. A fáradtság gyógyszeres kezelése során adhatók a betegnek, pszichostímulánsok, például metílfenidát, pemolín és kortikoszteroidok, amint azt Bríetbart, W. és munkatársai leírták [Psychosomatics 3 3: 352-256., (1992)]. Sajnálatos módon ezek alkalmazása azonban a legtöbb betegnél nem éri el a kívánt eredményt, vagy a hatás csak rövid ideig tart.
Amikor bevezették a teljes értékű parenterális táplálás (TPN) alkalmazását, arra gondoltak, hogy a beteg tápláltságának javításával számos sürgősségi esetben, beleértve a rákos betegeket és a kemoterápia mellékhatásait éppen úgy, mint a gyengeséget és fáradtságot, javulás érhető el. Sajnos, a legtöbb ily módon parenterálisan táplált rákos beteg esetében ez nem következett be, és így megkérdőjelezhető maradt a teljes értékű parenterális táplálás (TPN) hatékonysága a beteg tápláitsági állapotát és túlélési esélyeinek megnövelését illetően jKoretz. R. L., J- Clinical Oncology 2: 534-538., (1984); McGeer. A. J., Detsky, A. S., O’Rourke, K., Ann. Internal Med. 1 10: 7 34-736., (1989)].
A TPN alkalmazásának bevezetése óta számos, egymásnak ellentmondó eredményű tudományos vizsgálatról számoltak be. Némelyik közlemény szerint a TPN elősegíti a rák terjedését, mivel biztosítja a daganat növekedéséhez szükséges tápanyagokat, és ebbői az a következtetés vonható le, hogy a TPN széleskörű alkalmazása a rákos betegeknél a legrosszabb esetben kimondottan káros, míg a legjobb esetben egyszerűen hatástalan. Bár egyértelműen kimutatták, hogy az exogén anyagok eltérő hatást fejtenek ki a gazdasejtek és a ráksejtek anyagcseréjére, a bevitt anyagok jellemző tulajdonságai, például kalória értéke, és az alkalmazott amínosavak minősége alapvető jelentőségű a szelektivitás szempontjából. Következésképpen a fáradtság és a gyengeség jelenleg nem mutatói a TPN alkalmazásának a rákos betegek esetében.
Ezen láthatólag ellentmondó tudományos közlemények ellenére számos aminosav tűnik ígéretes táplálkozási kisegítő anyagnak számos betegség, például a rák esetében. Kulcsfontosságú ezek között az argínín, a glicin, az ornitín és a taurin. Az argínín tulajdonságaiból arra következtethetünk, hogy táplálközásilag és ímmunbiológiaílag egyaránt értékes táplálkozási kiegészítőnek tekinthető. A kutatási eredmények alapján ténylegesen állítható, hogy a táplálékkal bevitt argínín alkalmazásával elérhető a daganat növekedésének gátlása, a daganat visszafejlődése és előfordulási gyakoriságának csökkentése vagy ezek bármilyen kombinációja. Ezen felül az arginint, egyéb aminosavakat, cukrokat, vitaminokat és nukleobázíst tartalmazó készítmények számos rákos sejtvonal esetében mutattak lehet4 séqes citotoxikus hutást.
A olícinröl. amely egy nem esszenciális aminosav, bebizonyosodott, hogy gátolja a hepatociták burjánzását, következésképpen lehetséges, hogy mint étrendi kiegészítő, általános daganatellenes hatással rendelkezik.
Az aminos a vakon felül a TPN kezelésekben alkalmazott különféle vitaminokat és vitamin analógokat is megvizsgálták mint lehetséges daganatellenes szereket, de a legtöbb esetben az eredmény nem valószínűsítette sem az adott anyag hátlányát sem előnyét, és a rákellenes hatás bizonyítéka is gyenge vagy vitatható volt. Ennek ellenére számos vitamin, különösen az mA'“, „B. és .0’ vitamin, mutatkozott ígéretesnek a dagan a I ellenes te rá p i óban.
Továbbra is szükség van tehát a daganatos megbetegedésekkel és a rákellenes kemoterápiával összefüggő citotoxícitás mellékhatásainak, főként a fáradtság és a gyengeség enyhítésére, az energia-bevitel fokozására és a kemoterápiás szerek toxicitásának csökkentésére. Ugyanakkor valószínűtlen ugyan, hogy a beteg tápláltság* állapotának javulása gyógyító hatású a jelenleg alkalmazott terápiás eljárások esetében, rendelkezhet azonban azzal a lehetőséggel, hogy csökkenti a daganat méretét a beteg szervezetében.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány egy eljárásra vonatkozik a daganatellenes kemoterápia toxicitásának kezelésére vagy enyhítésére, amely eljárás során a betegnek beadjuk a riboflavin hatásos mennyiségét, az urea-ciklus egy komponensét és az alanin, glicin, szerin, taurin, treonín és valin aminosavak hatékony m e η π y i s égét t a rt a I m a zó g y ó g y sze r k é s z í t m é n y t,
Következésképpen a találmány egy eljárásra vonatkozik a fáradtság és gyengeség kezelésére, amely eljárás során a kezelésre szoruló alanynak beadjuk a ríboflavint, az urea-ciklus egy effektorát és egy vagy több aminosavat tartalmazó gyógyszerkészítményt.
A jelen találmány egy gyógyszerészetileg elfogadható, a riboflavin hatásos mennyiségét, az urea-ciklus egy effektorát és egy vagy több, esszenciális és nem esszenciális aminosavat tartalmazó gyógyszerkészítményre is vonatkozik a daganatos megbetegedésekkel és a daganatos megbetegedések citotoxicitásával kapcsolatos olyan tünetek enyhítésére, mint a fáradtság és a gyengeség, és amely készítményben az ureaciklus effektora és az aminosav szabad vagy farmakológiailag elfogadható só formájában van jelen. Előnyösen a gyógyszerkészítmény hat aminosavat, az alanint, glicint, szerint, taurint, treonint és a valint, az urea-ciklus egy effektorát, például az Larginint, L-ornitint vagy az L-citrullint, a ríboflavint és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
A találmány ezen és egyéb vonatkozásait a továbbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány előnyös megvalósításainak részletes ismertetése
A továbbiakban a találmányt a szabadalmi bejelentés időpontjában ismeretes előnyös megvalósításainak ismertetésével mutatjuk be. A találmány ezen megvalósításai a gyógyszerkészítménynek a feltaláló által jelenleg ismert legelőnyösebb előállítási eljárásait és alkalmazását jelentik.
A. A qyőqyszerkészítmény.. e.|ŐáH.itás.a
A jelen találmányban alkalmazott riboflavin kereskedelmi forgalomban kapható, például a Spectrum Laboratory Products Inc. (Gardena, CA) cégtől, vagy szintetikusan is előállítható bármilyen, a szakterületen ismert eljárással, például a ribitiIxiIídin azo-származékának barbitursavval történő kondenzációja révén [Yoneda, F., et al·, J. Chem. Soc., Perkín Trans.
I. 348. (1978); US 2.807.61 1 számú szabadalmi bejelentés]. Gyógyszerészeti felhasználásra a riboflavin előnyösen előállítható bármilyen mennyiségű baktérium felhasználásával történő fermentációval, vagy a szakirodalomban ismertetett szintetikus és biotechnológiai eljárások kombinációjával [US 6,150.364; US 5.589.355 számú szabadalmi bejelentések].
Hasonlóképpen a jelen találmányban felhasznált amínosavak is beszerezhetőek a kereskedelmi forgalomban, például a Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD (Tokyo, Japan) cégtől, előállíthatöak fermentációs vagy bármelyik, a szakirodalomban ismertetett szintetikus előállítási eljárással, például az a-halogénsavak helyettesítéses reakciójával. Gyógyszerészeti felhasználásra az aminosavak előnyösen szintetikus eljárással állíthatóak elő. A jelen találmányban alkalmazott aminosavak sztereokémíaílag mind az „L (balra forgató) aminosavak közé tartoznak, valamennyi proteinogén o-aminosav kivéve a glicint, amelynek nincsenek optikai izomerjei, és a taurint, amelyik egy β-amínosav, és nincsenek optikai izomerjei.
A jelen találmányban alkalmazott vegyületekben lévő egy vagy több aszimmetria centrum eredményeként létrejövő különböző sztereoizomer formákat is felhasználhatjuk. A jelen találmány a vegyületek L-sztereoizomerjeire és ezek keverékeire vonatkozik, beleértve a racém keverékeket is. Az egyedi sztereoizomerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetőek, vagy előállíthatőak a szakterületen ismert eljárásokkal, például a sztereoizomerek királis kromatográfiás oszlopon való elkülönítésével.
A jelen találmányban alkalmazott vegyületek nem szoívatált és gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel például vízzel, etanollal és hasonló oldószerekkel szoívatált formában is felhasználhatóak. A jelen találmány céljaira általában egyenértékűnek tekintjük a vegyületek szoívatált és a nem szoívatált formáit.
A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés alatt az olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek az adott vegyületek biológiai aktitásával, de az adagolt mennyiségben nem toxikusak. Annak eldöntése, hogy egy só gyógyszerészetileg elfogadható-e, a szakemberek számára ismert eljárásokkal történhet. Gyógyszerészetileg elfogadható sók például, anélkül, hogy ezekre korlátozódnánk, a szerves díetanolamin-, ciklohexilaminés áminosav-sók, valamint a szervetlen kálium, nátrium és ammonium sók.
A „találmányban alkalmazott aminosavak” vagy a „találmányban felhasznált aminosavak” kifejezés alatt a továbbiakban a glicint, alanint, szerint, valínt, treonint és/vagy a taurint értjük, szabad sav és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában.
Az „urea-Giklus effektora” kifejezés alatt a jelen találmányban bármelyik, az urea-ciklusban rész vevő aminosavat értjük, amely urea-ciklus egy anyagcsere utat jelent a sejt nitrogéntartalmú bomlástermékeinek eltávolítására. Ilyen effektor molekula például az arginin, ornitin és a citrullin.
A „beteg kifejezés alatt emberi beteget értünk.
Az „egység adag” kifejezés alatt olyan fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek humán betegeknek egyes adagokként beadhatóak, és minden egyes adag tartalmazza a hatóanyag azon előre meghatározott mennyiségét, amely eléri a kívánt terápiás hatást, valamint a szükséges gyógyszerészeti oldószereket, vivő- vagy hordozó anyagokat. A jelen találmány szerinti eredeti egység adagok jellemzőit meghatározza, és azok közvetlenül függnek: a) a hatóanyag egyedi tulajdonságaitól és a célzott terápiás hatástól és b) a hatóanyag embernek terápiás céllal történő beadhatósága által megszabott korlátoktól, amint azt a jelen találmányban, mint jellemző tulajdonságot ismertetjük.
Példa a megfelelő jelen találmány szerinti egység adagokra a tabletta, kapszula, pasztilla, adagolt por, ostya, zsákocska, teás-, evőkanálnyi mennyiség, csepp, ampulla, üvegcse, ív. csomag és ezek bármelyikének többszörös, az egység adagokat egymástói elkülönítve tartalmazó csomagolása, valamint egyéb gyógyszerformák, amint azt itt ismertetjük.
A jeíen találmány a találmányban felhasznált aminosavak, név szerint az alanin, glicin, szerín, taurin, treonin és vaíín ribofíavínnal és egy urea-ciklus effektor vegyüiettel együttesen történő alkalmazására vonatkozik a daganatos betegségben szenvedő betegnél a daganatos megbetegedésből vagy a rák kemoterápiájának citotoxícitásából származó gyengeség és fáradtság minimálisra csökkentésére.
A jelen találmány a találmányban felhasznált aminosavakat ribofíavínnal és egy urea-ciklus effektor vegyüiettel kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és ezek alkalmazására daganatos betegekben a daganatos megbetegedésből és a daganatos megbetegedés ellen használt kemoterápia citotoxicitásából szármázd fáradtság és gyengeség minimálisra csökkentésére és enyhítésére használható gyógyszerkészítmény termék előállítására. valamint daganatos betegekben a daganatos megbetegedésből és a daganatos megbetegedés ellen használt kemoterápia citotoxicitásából származó fáradtság és gyengeség minimálisra csökkentésere és enyhítésére szolgáló eljárásra is vonatkozik, A jellemző gyógyszerkészítmények a kiválasztott urea-ciklus effektor vegyületet, például az Larginint, L-ornitint vagy az L-citrullint a riboflavin moláris mennyiségének körülbelül 50-szeresétől körülbelül 3,000szereséig terjedő mennyiségben tartalmazzák. Ezen felül valamennyi aminosav moláris mennyisége általában a kiválasztott urea-ciklus effektor vegyület mennyiségének körülbelül 0,1szerésétől körülbelül 3,0-szorosaig terjedő tartományban van.
A jelen találmány egyik megvalósítása (AVA) különösen jól alkalmazható ép vesemüködésü betegeknél. Egy másik megvalósítás (AVB) pedig különösen jót használható olyan betegeknél, akik veseelégtelenségben vagy urológiai betegségekben szenvednek. Ezeket a gyógyszerkészítményeket először olyan betegeknél alkalmaztuk, akiknek kiegészítő parenterális táplálásra volt szükségük. Megfigyeltük, hogy már néhány napos adagolás után számos beteg erősebbnek érezte magát, és kevésbé gyötörte őket a fáradtság és gyengeség. Ezek a betegek jobban, jelentős mellékhatások nélkül viselték el a hagyományos cítotoxikus kemoterápiát is. Azóta mind az AVA, mind az AVB gyógyszerkészítményeket egyaránt használjuk. A gyógyszerkészítmények jellemző összetételét az alábbiakban adjuk m e o:
ÁVA........................... [ AVB
| összetevő | mennyiség (g/i) | összetevő | ; mennyiség | (g/'0 |
| L - a 1 a n i n | 4,46 | L-alanin | 4,46 |
| glicín | 5,25 | glieí n | I 5,25 |
| L s z e ri n | 5.25 | L-szerin | Ϊ 5.25 l |
| t a úrin | 1,88 | taurín | I 1,88 |
| L-treoni n | 5,96 | L-treonin | I 5,96 |
| L-valin | 3,51 | L-valín | | 3,87 |
| L-arginin | 8,71 | L-argínin | 8,4 3 |
| riboflavin (öIT | 0,05 | riboflavin (82) | G 05·- ; |
Ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti AVA gyógyszerkészítmény oldatot előállítsuk, elkészítjük az L-arginin és a riboflavin körülbelül 500:1 mólarányú vizes oldatát ügy, hogy az L-arginín koncentrációja az oldatban körülbelül 2 mg/ml-töl körülbelül 120 mg/ml-ig terjedő tartományban legyen. Az oldat Lalanin, L-szerin és L-treonin aminosavakat is tartalmaz az Largininnei azonos mennyiségben (1;1 möiarány), és így ezek koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/mí-töl a körülbelül 90 mg/ml-ig terjedő tartományban van; a glicín mólaránya az Largíninhez viszonyítva 1,4:1, ami azt jelenti, hogy a koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/ml-töl a körülbelül 75 mg/ml-ig terjedő tartományban van; a béta aminosav taurín Largínínhez viszonyított mólaránya 0,3:1, tehát a koncentrációja az oldatban a körülbelül 0,5 mg/ml-töl a körülbelül 30 mg/ml-ig terjedő tartományban van; és végül az L-valin aminosav mólaránya az L-arginínhez viszonyitva 0,6:1, így a koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/ml-töl a körülbelül 5 0 mg/ml ig terjedő tartományban van. Az AVA oldatot elkészíthetjük bármilyen, a szakemberek számára ismert eljárással. Megjegyezzük azonban, hogy steril oldatra van szükség, és a pH értékét be kell állítani a fiziológiás 7,4 pH érték közelébe, azaz például 6,8-ra, szükség szerint nátrium-hidroxíd és sósav segítségével .
Ahhoz, hogy a jelen találmány szerinti AV8 gyógyszerkészítmény oldatot előállítsuk, elkészítjük az L-ornitin és a riboflavin körülbelül 500:1 mólarányú vizes oldatát úgy, hogy az L-ornitin koncentrációja az oldatban körülbelül 2 mg/ml-től körülbelül 120 mg/ml-ig terjedő tartományban legyen. Az oldat Laianin, L-szerin és L-treonin amínosavakat is tartalmaz az Lornitinnel azonos mennyiségben (1:1 mólarány), és így ezek koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/ml-től a körülbelül 90 mg/ml-ig terjedő tartományban van; a glicin mólaránya az Lornitinhez viszonyítva 1,4:1, ami azt jelenti, hogy a koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/ml-től a körülbelül 75 mg/ml-ig terjedő tartományban van; a béta amínosav taurin Lornítinhez viszonyított mólaránya 0,3:1, tehát a koncentrációja az oldatban a körülbelül 0,5 mg/ml-től a körülbelül 30 mg/ml-ig terjedő tartományban van; és végül az L-valin amínosav mólaránya az L-ornitinhez viszonyítva 0,7:1, így a koncentrációja az oldatban a körülbelül 1 mg/ml-től a körülbelül 50 mg/ml-ig terjedő tartományban van. Az AVA oldatot elkészíthetjük bármilyen, a szakemberek számára ismert eljárással· Megjegyezzük, azonban, hogy steril oldatra van szükség, és a pH értékét be kell állítani a fiziológiás 7.4 pH érték közelébe, azaz például 6,8-ra, szükség szerint nátríum-hidroxid és sósav segítségével.
A jelen találmány egy másik megvalósítása érteimében előállíthatjuk az AVC oldatot, amely előnyösen alkalmazható az emlő-, a tüdő- és a májrákok megelőzésére, valamint a citotoxikus kemoterápia toxikus hatásainak csökkentésére.
A találmány szerinti AVC gyógyszerkészítmény jellemzően tartalmaz 0,01-10 tömeg% riboflavínt, 1-15 tömeg% arginínt, 115 tÖmeg% ornitint, 1-15 tömeg% alanint, 1-15 tömeg% glicint, 1-15 tömeg% szerint, 1-15 tÖmeg% treonint, 1-15 tömeg% valint és 25-75 tömeg% 3-fenil-acetiÍamino-2,6-piperidíndiont. Az AVC gyógyszerkészítmény jellemző összetételét az alábbi táblázat mutatja be.
| AVC | |
| összetevők | összetétel (%) |
| L - a I an i n | 7,0 |
| g I i c i n | 7,0 |
| L-sze rin | 7,0 |
| tau rin | 0,0 |
| L-treonin | 7,0 |
| L-valin | 7,0 |
| L-arg in in | 7,6 |
| L-ornrtin | 7,0 |
| riboflavin (B2) | 1,4 |
| 3 - f e n i I - a c e ti I a m i η o - 2,6 - p i p e r i d i n d í ο n | 49,0 |
A steril AVA, AVB és AVC gyógyszerkészítményeket hűtés és fagyasztás nélkül, szobahőmérsékleten (15-30 °C), fénytől védve kell tárolni a fel használásig.
A jelen gyógyszerkészítmények adagolása a daganatos betegségek fajtájától; az érintett gazda-szervezet állapotától, beleértve az életkort, az általános egészségi állapotot és a test tömeget.: amennyiben a beteg kap ilyet, az egyidejű kezelés jellegétől: a kezelés gyakoriságától és a terápiás aránytól függ.
Példaként a jelen találmány szerinti vegyületek jellegzetes napi adagolási rendje a körülbelül 7 mg/testtömeg kg/nap-tól (alsó adagolási határ) a körülbelül 4.000 mg/testtömeg kg/nap (felső adagolási határ) tartományban változhat (a testtömeg kg alatt a beteg testtömegét értve). Előnyösen a napi adagok általában az 1.000 mg/testtömeg kg/nap-tól tartományban vannak. Az adagok nagysága az adagolás módjától is függ.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket emberek számára történő adagoláshoz előállíthatjuk különféle egység adagos gyógyszerkészítmény formákban, beleértve például, a korlátozás szándéka nélkül, az orális, a szubkután, a hörgőkbe történő, a garat-gégébe történő (faríngelaringeálís). az intranazális vagy az intravénás gyógyszerformákat. Az AVA és AVB gyógyszerkészítmény oldatokat előnyösen intravénásán alkalmazzuk. Különösen előnyös, ha az AVC gyógyszerkészítményt gél kapszulákba való töltéshez alkalmas szilárd gyógyszerformában állítjuk elő.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket embereknek szánt adagolásra előnyösen a szakemberek számára jól ismert egység adagos gyógyszerformában, például tablettaként, kapszulaként, pilulaként, granulátumként, steril parenterálís oldatként vagy szuszpenzíóként, orális oldatként vagy szuszpenzióként stb. állítjuk elő, amely gyógyszerkészítmények megfelelő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagokat. A továbbiakban példákat ismertetünk ezekre a gyógyszerkészítményekre.
A jelen találmány szerinti bármelyik gyógyszerkészítményben alkalmazhatunk oldó-, illetve hígitószerként, vivöanyagként vagy segédanyagként egy vagy több, a rí bot la v intól, az urea ciklus effektortól és a választott aminosavaktól eltérő összetevőt.
Intravénás beadáshoz a gyógyszerkészítményt injekcióhoz megfelelő nátrium sók vizes oldatát tartalmazó intravénás oldat farmájában állítjuk elő.
Orális beadáshoz egyaránt előállíthatunk szilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformákat. Ilyen gyógyszerkészítmény lehet például, többek között, a tabletta, kapszula, por, alkoholos folyadék, elixir stb.
Az orális beadásra szánt folyékony halmazállapotú egység adagos gyógyszerformák, például a szirupok, elixirek és szuszpenziók, elkészíthetők úgy, hogy az adagoláshoz minden egyes teáskanálnyí mennyiség tartalmazza a hatóanyagok előre meghatározott mennyiségét. A vízoldékony gyógyszerformák esetében a hatóanyagokat feloldhatjuk vizes közegben cukorral, Ízesítő anyagokkal és tartósítószerekkel, hogy szirupot állítsunk elő. Az elixir előállításához vizes-alkoholos közeget alkalmazunk megfelelő édesítőszerekkel és ízanyagokkal együtt. Szuszpenziókat az oldhatatlan hatóanyagokból állítunk elő megfelelő vivőanyaggal, szuszpendáló szerek, például arabmézga, tragakanta, metílcellulóz és hasonló anyagok segítségével.
Parenterális adagolásra folyékony egység adagos gyógyszerformákat készítünk a hatóanyag és steril vivőanyag, előnyösen víz alkalmazásával. A hatóanyagokat az alkalmazott gyógyszerformától és a koncentrációtól függően elszuszpendáíhatjuk, vagy feloldhatjuk a vivőanyagban. Oldatok előállításához a vízoldékony hatóanyagot feloldjuk injekciós célra való vízben, és az oldatot sterilre szűrjük, mielőtt a megfelelő üvegekbe vagy ampullákba töltenénk, majd lezárjuk ezeket. Előnyösen segédanyagokat, például helyi érzéstelenítöt, tartósító szert és puffer anyagokat is feloldhatunk a vivőanyagban. A parenterálís szuszpenziókat ugyanígy állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a hatóanyagot feloldás helyett elszuszpendáljuk a vivőanyagban, és emiatt a sterilizálást szűréssel nem oldhatjuk meg. A hatóanyagot etilén-oxiddal sterilizálhatjuk még a steril vivőanyagban történő elszuszpendálása előtt. Előnyösen felületaktív anyagokat vagy nedvesítő szereket is alkalmazunk a gyógyszerkészítményben, a hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosítása érdekében.
Por gyógyszerforma előállításához egészen egyszerűen megfelelő méretűvé aprítjuk a hatóanyagokat, és összekeverjük ezeket a szintén megfelelő méretűre aprított hígító anyaggal. Hígító anyagként ehető szénhidrát anyagokat, például laktózt vagy keményítőt használhatunk. Előnyösen édesítőszereket vagy cukrot és ízesítő olajokat is alkalmazunk.
A kapszulák előállításához a korábban ismertetett por keverékeket formált zselatin lemezekbe töltjük. Előnyös, ha a töltéshez adalék anyagként csúsztató szereket használunk, így példáui talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot stb. adunk a porkeverékhez a töltés előtt.
A lágy zselatin kapszula gyógyszerformához gépi kapszulázásí eljárással a hatóanyagok megfelelő növényi olajban, könnyű folyékony petrolátumban, egyéb közömbös olajban vagy trigíiceridben képzett sűrű szuszpenzióját töltjük a kapszulákba .
Tabletták előállításához porkeveréket készítünk, ezt granuláljuk, vagy előpréseljük, csúsztató anyagot adunk hozzá, és tablettává préseljük. A porkeveréket a megfelelően aprított hatóanyagok vivő- vagy tablettázási alapanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, kaolinnal, dikalcíum-foszfáttal és hasonló anyagokkal történő összekeverésével állítjuk elő. A porkeveréket granulálhatjuk kötőanyaggal, például gabona sziruppal, zselatin oldattal, metílcellulóz oldattal vagy arab mézgóval történő nedvesítéssel, és ezt követően szitán való áttöréssel. A granulálási elvégezhetjük másként is, például a porkeverék elopréselésével, azaz a tabíettázó gépen minden előkészítés nélkül történő tablettazással, majd az így keletkező, nem megfelelő minőségű tabletták összetörésével (törmelék). Ehhez a törmelékhez csúsztató anyagot, például sztearínsavat. sztearinsav sókat, talkumöt vagy ásványi olajokat keverünk, hogy ne tapadjon hozzá a présszerszámokhoz. A csúsztató anyagot tartalmazó keveréket ezután tablettázzuk.
A tablettát előnyösen elláthatjuk egy védő bevonattal, amely egy záró vagy íntesztinoszolvens sellak rétegből, egy cukor és metílcellulóz rétegből és egy fényes, karnauba viasz rétegből áll,
Intranazális alkalmazás esetén a becsepegtetéshez a hatóanyagokból és egy gyógyszerészetHeg elfogadható vivőanyagból, előnyösen pirogénmentes vízből, egy folyékony halmazállapotú gyógyszerformát, a befúváshoz viszont egy száraz por alakú készítményt állítunk elő.
Aeroszol gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagokat gáz vagy folyékony halmazállapotú hajtógázzal, például diklórfluormetánnal, szén-dioxiddal, nitrogénnel, propánnal stb,, és szükség szerint, vagy kívánt esetben a szokásos segédanyagokkal, például koszolvensekkel és nedvesítő anyagokkal együtt egy nyomás alatt lévő aeroszolos tartályba tesszük.
Kívánt esetben a jelen találmány szerinti valamennyi gyógyszerkészítmény tartalmazhat más anyagokat is, például puffereket, glükózt vagy más cukrokat, tartósítószereket stb., amelyek megfelelőek az intravénás adagolásra szánt gyógyszerkészítményekben való felhasználásra, amint az a szakemberek számára nyilvánvaló.
B,.A_gyó.gysze.r.keszitni ényék alkalmazása
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket korábban ismertetett gyógyszerformáknak megfelelő módon adagolhatjuk, A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen intravénásán alkalmazzuk. Amennyiben a gyógyszerkészítmény egy intravénás oldat, akkor egy-csatornás infúziós pumpával adhatjuk be a betegnek intravénás katéteren át. Az intravénás katéter egy-íumenü Broviac, Groshong vagy hasonló katéter lehet. Az injekciók adagolási rendje függ a beteg életkorától és a beteg vérének arginin szintjétől, amint azt a továbbiakban ismertetjük. Az intravénás adagolás módja széleskörűen ismert a szakemberek számára.
évesnél idősebb betegek kezelése
1. nap
Végezzünk börpróbát 0,2 ml injekció alkalmazásával. Amennyiben a bőrpróba eredménye negatív, 30 perccel később adjunk be a betegnek 10 ml injekciót 50 ml/órás sebességgel. Ellenőrizzük a vérnyomást és a pulzust az injekció beadása előtt és után.
perc elteltével adjunk be 50 ml injekciót 100 ml/óra sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadásának kezdetén, majd a beadás felles időtartama alatt 15 percenként.
Ha az 50 ml injekció beadása után sem tapasztalunk melIékhatasokat, akkor további 30 perc elteltével adjunk be a be tégnek további 440 ml-t az injekcióból 250 ml/ óra sebességeiéi (az 500 ml-es infúziós zsák maradéka). Mérjük meg a beteg vérnyomását., és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadása közben az adagolás megkezdésétől számított 15. és 60. percben, majd közvetlenül az infúzió végét követően, és végül 30 perccel az adagolás vége után.
2. nap
Ha nem tapasztalunk mellékhatásokat a kezelés 1. napja után, adjunk be a betegnek 500 ml injekciót 250 mi/óra sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadása alatt óránként, és az injekció beadásának vége után 30 perccel.
Folytassuk a kezelést további 500 ml injekció 250 ml/perc sebességű beadásával, hacsak a kezelőorvos mást nem ír elő. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadása alatt óránként, és az injekció beadásának vége után 30 perccel.
3. és az azt követő napok
Ha nem tapasztalunk mellékhatásokat a kezelés 2. napján beadott 1.000 ml oldat után, adjunk be a betegnek 1.000 ml injekciót 250 ml/óra sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását. és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadásának megkezdése után egy órával, közvetlenül az injekció beadásának vége után, majd az injekció beadásának vége után 30 perccel.
4-16 éves betegek kezelése
Végezzünk bőrpróbát a megfelelő injekció 0,2 ml -ének alkalmazásával. Amennyiben a bőrpróba eredménye negatív, 30 perccel később adjunk be a betegnek 10 ml injekciót 50 ml/óra sebességgel. Ellenőrizzük a vérnyomást és a pulzust az injekció beadása előtt és után.
perc elteltével adjunk be 50 ml injekciót 100 ml/óra sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadásának kezdetén, majd a beadás teljes időtartama alatt 15 percenként.
Ha az 50 ml injekció beadása után sem tapasztalunk mellékhatásokat, akkor további 30 perc elteltével adjunk be a betegnek további 440 ml-t az injekcióból 150-200 ml/ óra közötti sebességgel, a beteg életkorától és tűrőképességétől függően az alábbi táblázat szerint. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, majd az injekció beadása közben az adagolás megkezdésétől számított 15. és 60. percben, közvetlenül az infúzió beadásának végét kővetően, majd 30 perccel a beadás vége után.
| a beteg életkora | az oldat adagolási sebessége |
| (év) | (ml/óra) |
| 4-7 | 100 |
| 7-10 | 1 50 |
| 1 0-1 6 | 200 |
2. nap
Ha nem tapasztalunk mellékhatásokat a kezelés 1. napja után, adjunk be a betegnek 500 ml megfelelő injekciót a beteg életkorától függően a fenti táblázat segítségével megállapított sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadása alatt óránként, és az injekció beadásának vége után 30 perccel.
évesnél idősebb betegek esetében folytassuk a kezelést további 500 ml injekció 200 ml/perc sebességű beadásával, de csak akkor, ha a kezelőorvos ezt jónak látja. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadása alatt óránként, és az injekció beadásának vége után 30 perccel.
3. és az azt követő napok
Ha nem tapasztalunk mellékhatásokat a kezelés 2. napján beadott 500 ml megfelelő oldat után, és ha a kezelő orvos előírja, akkor adjunk be a betegnek 500 ml vagy 1.000 ml injekciót a beteg életkorától függő sebességgel. Mérjük meg a beteg vérnyomását, és ellenőrizzük a pulzusát az injekció beadása előtt, az injekció beadásának megkezdése után egy órával, közvetlenül a beadás vége után, majd 30 perccel az injekció beadásának vége után.
Ez a fent ismertetett adagolási rend előnyösen alkalmazható a különféle daganatos megbetegedésben, például rákban, a lágy és a kemény szöveteket érintő megbetegedésekben, valamint a jó- és rosszindulatú daganatoktól szenvedő betegeknél egyaránt. Főként az olyan daganatos megbetegedések, mint például a mellékvese rák, húgyhóíyagrák és emlőrák, a „alacsony fokozatú (grade I és H) glioma, glioblasztoma mulhforme, asztrocitoma beleértve az anapláziás és az „alacsony fokozatú (grade l és II) asztrocitomát, az agytörzs.! glioma, primitív neuroektodermáhs daganatok beleértve a meduHobíasztómát és a pinealoblasztomát, a központi idegrendszer rhabdoid daganatai, az oligodendroglioma, a vegyes glioma, neurofibroma, schwannoma, látóideg glioma (o p t i c u s g I i o m a), ependimoma, csírasejt tumorok, meningeoma, vastagbél- és végbélrák, a nyelőcsörák, elsődleges és áttétes májrák, a fej és a nyak daganatai, tüdő adenokarcínoma, nagysejtes differenciálatlan tüdőrák, broncho-alveoláris tüdőrák, laphámsejtes tüdőrák, nem-kissejtes tüdőrák, nem-Hodgkin limfóma, krónikus leukémia, mezotel ioma, malignus melanoma, malignus fibrózus hisztiocitoma, mielorna multiplex, neuroblasztoma, neuroendokrin daganatok, petefészekrák, hasnyálmirigyrák, primitív neuroektodermális daganatok a központi idegrendszeren kívül, prosztata adenokarcínoma, veserák, szarkoma, vékonybélrák, gyomorrák, méhrák, vulvadaganatok és az ismeretlen eredési helyű rákok reagálnak előnyösen a jelen találmány szerinti kezelésre. Ezen felül az ismertetett adagolási rend előnyösen alkalmazható a szokásos kemoterápiás szerekkel végzett kezelések tüneteinek és toxikus hatásainak enyhítésére, valamint a beteg tápláltság! állapotának megőrzésére is.
A kezelés időtartamát az határozza meg, hogy meddig van szükség a daganatellenes kemoterápia tüneteinek és mellékhatásainak enyhítésére. Az adagolás tarthat azonban a daganat kezelésének kezdetét követően bármilyen hosszú ideig, vagy akár a kezelés teljes időtartama alatt.
Az alábbi példák a találmány előnyős megvalósításait mutatják be. Szakember számára egyértelmű, hogy az alábbi példákban ismertetett kezelési eljárásokat kimondottan úgy alakítottuk ki, hogy megfelelő eredményt kapjunk az alkalmazás során, következésképpen azokat előnyös gyakorlati megvalósítá soknak tekinthetjük. A szakember azonban a jelen kitanítás fényében felismeri, hogy a jelen találmányban bemutatott, adott megvalósításokon sokat lehet változtatni, és mégis ugyanolyan vagy hasonló eredményeket lehet elérni anélkül, hogy a találmány szellemétől és tárgyától eltérnénk.
Az alábbi esetleírásokban az AVA és az AVB gyógyszerkészítmények sikeres alkalmazását mutatjuk be adenokarcinoma, nem-Hodgkin limfoma és áttétes átmeneti sejtes rák esetében.
1. példa :DjaaLQO.sztizá<t vastaqbél-adenokarcinomában szenvedő 53 éves nőbeteg kezelése AVA gyógyszerkészítménnyel
A hat aminosav, az L-arginín és a riboflavin steril oldatát tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet a továbbiakban AVA gyógyszerkészítmény névvel jelölünk, hatását vizsgáltuk a rákellenes kemoterápia tüneteinek enyhítésére, és egy középkorú beteg tápiáltságí fokának javítására.
Egy 53 éves fehér nőbeteget a szigma bélen diagnosztizált adenokarcinomával operáltunk, a műtét során eltávolítottuk az érintett szakaszt, és anasztomozist alakítottunk ki a vastagbél leszálló ága és a végbél között. A felépülés után a beteget naponta intravénás AVA gyógyszerkészítménnyel kezdtük kezelni. Az AVA gyógyszerkészítmény adagolását közvetlenül a metotrexát és 5-fluorouracil (5-FU) intravénás adagolását jelentő kombinált kemoterápia megkezdése után indítottuk el. A kemoterápiás keverék 52 héten át történő hetenkénti adásának befejezése után hamarosan beszüntettük az AVA gyógyszerké23 szítménnyel történő kezelést is.
A kemoterápia és az ezzel párhuzamosan történő AVA kezelés első két hete után a beteg beszámolt arról, hogy az ereje visszatért, és egyáltalán nem szenvedett az adott kemoterápiára jellemző mellékhatásoktól (fáradékonyság, étvágytalanság, nyálkahártya gyulladás, hasmenés és mieloszupresszio).
A kezelés következő évében a beteg visszanyerte a betegség előtti testtömegét. A beteg fizikális vizsgálatát, vérképének, biokémiai adatainak, vizeletvizsgálati eredményeinek és elektrolit szintjének ellenőrzését, valamint a megfelelő CT vizsgálatokat magában foglaló kontrollok során megállapítottuk, hogy a rák nem újult ki.
A hagyományos rákellenes kemoterápiával kombinált intravénás AVA gyógyszerkészítmény adagolása bizonyította, hogy a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények és azok változatai enyhítik a tüneteket, és javítják a rákos beteg tápláltság! fokát.
2. példa
A lő tej vezetékeiből kiinduló (ductalis) adenokarcinomában szenvedő 70 éves nőbeteg kezelése AVA gyógyszerkészítménnyel
A hat aminosav, az L-arginín és a riboflavin steril oldatát tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet a továbbiakban AVA Gyógyszerkészítmény névvel jelölünk, hatását vizsgáltuk a rákellenes kemoterápia tüneteinek enyhítésére és egy idős rákos beteg tápláltság! fokának javítására.
Egy 70 éves fehér nőbeteg, akinél a szövetekbe hatoló, a tej vezetékekből kiinduló (ductalis) adenokarcinomát diagnosztizáltunk, a műtéti kezelést kővetően kilenc ciklusból álló Cytoxan (ciklofoszfamid), metotrexát és 5-FU kombináció adagolását jelentő kemoterápiás kezelést kapott, amelyet két hónapos, tamoxifen adagolásával kombinált besugárzási periódus követett. A tamoxifen adagolását a mellékhatások miatt abba kellett hagyni.
Két évvel később a beteg bal hónaljában rákos csomó fejlődött ki, amit biopsziáva! igazoltunk. Közvetlenül ezután Taxolt kezdtünk adagolni a betegnek, majd 21 kezelés után a mellkas CT vizsgálatával megállapítottuk, hogy a tüdőben három, a májban egy daganatos csomó képződött. Ekkor elkezdtük a betegnek az infúziós AVA gyógyszerkészítmény napi adagolását. Két hónappal később elkezdtük a beteg tamoxifen hormonális kezelését, amelyet 14 hónapon át folytattunk. A tamoxifen adagolás befejezése után metotrexát, 5-FU és Aromasin injekciós kombinációs kemoterápiát alkalmaztunk.
Az adott kezelés alatt a beteg fokozatos fizikai állapotbeli javulást mutatott, nem panaszkodott fáradtságra és gyengeségre, és a testtömege is fokozatosan gyarapodni kezdett. A beteg fizikális vizsgálatát, vérképének, biokémiai adatainak, vizeletvizsgálati eredményeinek és elektrolit szintjének ellenőrzését, valamint a mellkasi és hasi CT vizsgálatokat magában foglaló kontrollok során megállapitottük, hogy a tüdőben két, a májban egy daganatos csomó található, a tüdőből eltűnt a harmadik daganat. A két még meglévő tüdödaganat közül az egyik a kiindulási vizsgálatokban tapasztalthoz képest növekedett, míg a másik észrevehetően kisebbedett. ami azt jelentette, hogy a daganatok közül kettőnél sikerült javulást elérni.
Az AVA gyógyszerkészítmény infúzió kemoterápiás szerekkel kombinációban való alkalmazása csökkentette a daganatok méretét, és az egyik daganat el is tűnt. Ezen felül enyhítette a jelentős mértékű citötoxicitás és az ezzel összefüggő mellékhatások tüneteit, amelyek egyébként megakadályozhatják egy adott kemoterápiás szer adagolását, valamint észrevehetően javította a nagyon megterhelő kemoterápiás kezelésben részesülő rákos beteg tápláltságí állapotát is.
A beteg továbbra is részesül AVA, fenilbutirát-nátrium, metotrexát, 5-FU és Aromasín kezelésben, és az állapota javul.
3. példa
Nθ·Ώζ:Ηο.49kin_jjm tornában szenvedő 52 éves nőbeteg kezelése AVA gyógyszerkészítménnyel
A hat amínosav, az L-arginin és a riboflavin steril oldatát tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet a továbbiakban AVA gyógyszerkészítmény névvel jelölünk, hatását vizsgáltuk a rákellenes kemoterápia tüneteinek enyhítésére és egy középkorú rákos beteg tápláltságí fokának javítására,
A lassú kifejiődésű, nem-Hodgkin limfomában szenvedő 52 éves fehér nőbeteg hat hónapon át CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin/hidroxidoxorubicin, vinkrisztin és prednizolon (kortíkoszteroid)) kemoterápiában részesült. Ezután a CT vizsgálat nem mutatott ki elváltozást. Egy évvel később azonban az alacsony fokozatú nem-Hodgkin limfoma ismét jelentkezett a beteg nyakán, mellkasán, hasán és medencéjén. Ekkor megkezdtük az intravénás AVA gyógyszerkészítmény napi adagolá sát. Négy hónapon át kezeltük a beteget naponta AVA infúzióval, és ez alatt az idő alatt a beteg nem panaszkodott semmiféle olyan a citotoxicitásra jellemző tünetről, amely az alkalmazott kemoterápia velejárója szokott lenni. Nem sokkal ezután szubkután Intron-A adagolását kezdtük meg a betegnél, majd öt hónappal később Cytoxan adagolásával megkezdtük a kemoterápiát is, amelyet öt hónapon át folytattunk. Ez alatt az idő alatt megpróbálkoztunk a Rituxan adagolásával is, de ezt hamarosan abba kellett hagynunk.
4. példa θ ti—sejtes—húgyhólyagrákban (rosszindulatúvá váló dag.gnat) szenvedő 72 éves nőbeteg kezelése AVB gyógyszerkészítménnyel
A hat aminosav, az L-ornitín és a riboflavin steril oldatát tartalmazó gyógyszerkészítmény, amelyet a továbbiakban AVB gyógyszerkészítmény névvel jelölünk, hatását vizsgáltuk a rákellenes kemoterápia tüneteinek enyhítésére, és egy idős rákos beteg tápíáltsági fokának javítására.
A 72 éves fehér nőbetegnél papilláris, invazív (a szövetekbe hatoló), III. fokozatú (grade III) átmeneti sejtes rákot diagnosztizáltunk a húgyhólyag falában. Mivel a két eltávolított nyirokcsomó mindegyikében áttétes átmeneti sejtes rákot találtunk, nem javasoltuk a hólyag eltávolítását. A vizelési nehézségek miatt vizelet-elvezetési műtétet hajtottunk végre kialakítva a vizelet levezetését a vékonybélbe (csípőbél, ileum), de nem kezdtünk sem sugár-, sem kemoterápiás kezelést. Hamarosan ezután megkezdtük a beteg intravénás infúziós kezelését AVBvei. Egy héttel később megkezdtük a kombinációs kemoterápiás kezelést metotrexattai és 5-FU-ial. az utóbbit hetenként egyszer, intravénásán adagoltuk.
Szinte közvetlenül az AVB gyógyszerkészítmény adagolásának megkezdése után és a kezelés alatt végig a beteg étvágya megjavult, erősebbnek érezte magát, és nagyon jól törte a kemoterápiát is. 11 hónap múlva abbahagytuk az AVB adagolását. Hét hónappal a kezelés megkezdése után a mellkasi, hasi es medencei CT kontroll vizsgálat során megállapítottuk, hogy a megnagyobbodott med laszti ná lis nyirokcsomó visszafejlődött, A CT vizsgalat azt is kimutatta, hogy nyirokcsomók mérete csökkent a hasban és a medencében is, továbbá mindkét mellékvese mérete is csökkent.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kompozíció, amely ríboflavint; a karbarnid ciklus egy effektorját, amely arginin, omitin, citrullin vagy ezek keveréke; alanin, glícin, szerin, taurin treonin és valin aminosavakat és egy megfelelő oldószerként szolgáló hígitószert, excípienst vagy hordozót tartalmaz, ahol- a riboflavin koncentrációja 5-300 mg/i,- a karbarnid ciklus effektorjának koncentrációja 2-120 g/l- az alanin koncentrációja 1-90 g/l,- a glícin koncentrációja 1-75 g/l,- a szerin koncentrációja 1-75 g/l,- a taurin koncentrációja 0,5-30 g/l,- a treonin koncentrációja 1-90 g/í, és- a valin koncentrációja 1-50 g/l.
- 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, ahol a karbarnid cikius effektorja, az arginin, omitin vagy citrullin.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kompozíció, ahol az aminosavak szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só formában vannak jelen.
- 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amelynek pH-értéke 6,0-7,0.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahoi a kompozíció az alábbiakból áil: riboflavin, arginin, alanin, glícin, szerin, taurin. treonin, valin és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígítószer.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, ahol a kompozíció az alábbiakból áll·, riboflavin, omitin, alanin, glícin, szerin, taurin, treonin, valin és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy hígítószer.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció gyógyszerként történő alkalmazásra.ι···ι·ιSZTNH-100107320
- 8. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti kompozíció a rákkal és/vagy a rák kemoterápiával összefüggő toxikus, táplálkozási és/vagy metabolikus zavarok enyhítésére vagy csökkentésére.
- 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció alkalmazása a fákkal és/vagy a rák kemoterápiával Összefüggő toxikus, táplálkozási és/vagy metabolikus zavarok enyhítésére vagy csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 10. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely kompozíciót enterálisan vagy parenterálísan adjuk.
- 11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett kompozíciót enterálisan vagy parenterálísan adjuk.
- 12. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely kompozíciót intravénásán adjuk.
- 13. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett kompozíciót intravénásán adjuk.
- 14. Kompozíció, amely 0,01-10 tömeg % riboflavint; a karbamid ciklus egy effektorját, amely 1-15 tömeg % mennyiségű arginin, 1-15 tömeg % mennyiségű omitin, vagy ezek keveréke; 1-15 tömeg % mennyiségű alanín, 1-15 tömeg % mennyiségű glicin, szerin, taurin, 115 tömeg % mennyiségű treonin és 1-15 tömeg % mennyiségű valin amínosavakat és egy megfelelő oldószerként szolgáló higítószert, excipíenst vagy hordozót tartalmaz, és amely továbbá 25-75 tömeg % 3-fenilacetí!amino-2,6-píperidin-dioot is tartalmaz.
- 15. A 14, igénypont szerinti kompozíció, amely 0,01-10 tömeg % riboflavinból, 1-15 tömeg % argininból és 1-15 tömeg % omitinból, 1-15 tömeg % alaninból, 1-15 tömeg % szedőből, 1-15 tömeg % glicinbői, 1-15 tömeg % treoninbó! 1-15 tömeg % vallóból és 25-75 tömeg % 3-fenílacetil-amino-2,6-píperidín-dionból áll.
- 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti kompozíció gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 17. A 14. vagy 15. igénypont szerinti kompozíció a rákkal és/vagy a rák kemoterápiával összefüggő toxikus, táplálkozási és/vagy metabolikus zavarok enyhítésére vagy csökkentésére.
- 18. A 14. vagy 15. igénypont szerinti kompozíció alkalmazása a rákkal és/vagy a rák kemoterápiával összefüggő toxikus, táplálkozási és/vagy metabolikus zavarok enyhítésére vagy csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/995,010 US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
| US09/995,010 | 2001-11-27 | ||
| PCT/US2002/037354 WO2003045372A1 (en) | 2001-11-27 | 2002-11-21 | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402240A2 HUP0402240A2 (hu) | 2005-02-28 |
| HUP0402240A3 HUP0402240A3 (en) | 2012-09-28 |
| HU230986B1 true HU230986B1 (hu) | 2019-08-28 |
Family
ID=25541300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402240A HU230986B1 (hu) | 2001-11-27 | 2002-11-21 | A citotoxikus kemoterápia káros mellékhatásait csökkentő aminosav és riboflavin tartalmú gyógyszerkészítmények |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030105104A1 (hu) |
| EP (1) | EP1450781B1 (hu) |
| JP (1) | JP4614660B2 (hu) |
| KR (1) | KR100953483B1 (hu) |
| CN (1) | CN100358527C (hu) |
| AT (1) | ATE330595T1 (hu) |
| BR (1) | BR0214430A (hu) |
| CA (1) | CA2468133C (hu) |
| DE (1) | DE60212693T2 (hu) |
| EA (1) | EA009516B1 (hu) |
| HU (1) | HU230986B1 (hu) |
| IL (2) | IL162141A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04004994A (hu) |
| NO (1) | NO332858B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ532833A (hu) |
| PL (1) | PL353656A1 (hu) |
| RO (1) | RO121173B1 (hu) |
| SI (1) | SI21542A (hu) |
| UA (1) | UA78977C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003045372A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200404115B (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100413866C (zh) * | 2002-08-02 | 2008-08-27 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 核黄素衍生物及其制备方法与应用 |
| US20060035981A1 (en) * | 2003-08-02 | 2006-02-16 | Mazzio Elizabeth A | Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment |
| US20070248693A1 (en) * | 2003-08-02 | 2007-10-25 | Elizabeth Mazzio | Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer |
| ES2537974T3 (es) * | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
| JP5033802B2 (ja) * | 2005-09-19 | 2012-09-26 | オムニビジョン テクノロジーズ， インコーポレイテッド | タスク型画像化システム |
| CA2645833C (en) * | 2006-03-15 | 2014-12-30 | Suntory Limited | Compositions containing riboflavin and sesamin-class compounds |
| WO2008050836A1 (fr) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent destiné à l'amélioration des effets secondaires d'un agent chimiothérapeutique |
| WO2008105384A1 (ja) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | シトルリン含有錠剤 |
| JP5591533B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-09-17 | サントリーホールディングス株式会社 | 抗疲労剤 |
| WO2010011927A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Noventis, Inc. | Compositions and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| CA2737619A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nestec S.A. | Nutritional support of the immune system during anti-cancer treatment |
| AU2014200578B2 (en) * | 2008-09-19 | 2016-08-11 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional support to prevent or moderate bone marrow paralysis or neutropenia during anti-cancer treatment |
| PT3686183T (pt) | 2009-04-03 | 2022-10-03 | Ocera Therapeutics Inc | Fenilacetato de l-ornitina e métodos de preparação do mesmo |
| US20120157526A1 (en) | 2009-06-08 | 2012-06-21 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
| US8449512B2 (en) | 2010-04-09 | 2013-05-28 | Davinci Biomedical Research Products Inc. | Stoma stabilitating device and method |
| EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
| JP2013532661A (ja) | 2010-07-22 | 2013-08-19 | リベン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 磁気双極子安定化溶液の使用を含む疾患を処置または改善する方法および行動を向上させる方法 |
| KR102069790B1 (ko) * | 2010-09-24 | 2020-01-23 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. | 위장 기능을 증진시키기 위한 물질 및 방법 |
| KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
| TWI489981B (zh) * | 2010-12-10 | 2015-07-01 | 柏萊迪健康科學有限責任公司 | 使用茉莉酸治療膀胱功能障礙 |
| TWI551288B (zh) * | 2011-02-17 | 2016-10-01 | Ea Pharma Co Ltd | Antimicrobial activity enhancer for chemotherapeutic agents |
| ES2630306T3 (es) * | 2011-07-07 | 2017-08-21 | Research Cancer Institute Of America | Sistemas, métodos, y formulaciones para tratar el cáncer |
| CN110522744B (zh) | 2013-03-11 | 2023-04-07 | 佛罗里达大学研究基金会有限公司 | 用于改善肺功能和用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发症的材料和方法 |
| MX2016006006A (es) * | 2013-11-08 | 2016-07-18 | Legacy Healthcare Ltd | Metodo para el manejo del cancer y para el tratamiento de las comorbilidades relacionadas con el cancer. |
| JP6598425B2 (ja) * | 2014-02-27 | 2019-10-30 | 花王株式会社 | 疲労の評価方法 |
| NZ732632A (en) | 2014-11-24 | 2021-07-30 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| EP3337473A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | TREATMENT AND PREVENTION OF MUSCLE WOUND BY L-ORNITHIN IN COMBINATION WITH AT LEAST ONE PHENYL ACETATE AND PHENYL BUTYRATE |
| US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
| CN105495582A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-20 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一款抗疲劳、促恢复的保健食品氨基酸组合物 |
| EP3621947A4 (en) | 2017-05-11 | 2021-03-10 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535049A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Amino acid transfusion for cancerous patient |
| JPS58126767A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-28 | Ajinomoto Co Inc | 肝臓病患者用栄養組成物 |
| DE3672950D1 (de) * | 1985-10-23 | 1990-08-30 | Mulli Kurt Nachf Gmbh | Thymusextraktfraktionen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| US5045468A (en) * | 1986-12-12 | 1991-09-03 | Cell Enterprises, Inc. | Protein-free culture medium which promotes hybridoma growth |
| EP0421309B2 (en) * | 1989-10-02 | 2001-08-16 | Novartis Nutrition AG | Protein hydrolysates |
| US5292773A (en) * | 1990-02-14 | 1994-03-08 | Hirsch Gerald P | Treating aids and HIV infection with methionine |
| ES2173109T3 (es) * | 1992-12-23 | 2002-10-16 | Abbott Lab | Alimentos de unso medico destinados parael sostenimiento nutricional de recien nacidos/de bebes que padecen enfermedades metabolicas. |
| US5571783A (en) * | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
| FR2705765B1 (fr) * | 1993-04-29 | 1995-08-18 | Eurofours Sa | Porte de four. |
| US5547927A (en) * | 1993-05-28 | 1996-08-20 | Abbott Laboratories | Enteral nutritional product for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy |
| NZ248605A (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-22 | Abbott Lab | Enteral nutritional product comprising protein and fat |
| US5719133A (en) * | 1994-09-21 | 1998-02-17 | Novartis Nutrition Ag | Adolescent dietary composition |
| US5656608B1 (en) * | 1995-02-23 | 2000-09-26 | Novartis Nutrition Ltd | Amino acid compositions and methods of treatment using same |
| US5728678A (en) * | 1995-06-06 | 1998-03-17 | Nestec Ltd. | Method and composition for providing nutrition to a renal failure patient |
| US5776913A (en) * | 1995-10-10 | 1998-07-07 | Colgate Palmolive Company | Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma |
| ATE310505T1 (de) * | 1996-05-14 | 2005-12-15 | Stanislaw R Burzynski | Liposomale antineoplaston therapie mit bemerkenswert verbesserter antineoplastischer aktivität |
| US5817927A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-06 | Betzdearborn Inc. | Method and apparatus for monitoring water process equipment |
| US5817695A (en) * | 1997-12-24 | 1998-10-06 | Pellico; Michael A. | Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance |
| ES2205646T3 (es) | 1999-06-26 | 2004-05-01 | B. Braun Melsungen Ag | Solucion acuosa para la nutricion parenteral. |
| GB0009056D0 (en) * | 2000-04-12 | 2000-05-31 | Nestle Sa | Composition comprising free amino acids |
| US6377094B1 (en) * | 2002-03-25 | 2002-04-23 | Oak Technology, Inc. | Arbitrary waveform synthesizer using a free-running ring oscillator |
-
2001
- 2001-11-27 US US09/995,010 patent/US20030105104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-26 PL PL02353656A patent/PL353656A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 EA EA200400737A patent/EA009516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 CN CNB028236068A patent/CN100358527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 MX MXPA04004994A patent/MXPA04004994A/es active IP Right Grant
- 2002-11-21 NZ NZ532833A patent/NZ532833A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 AT AT02789801T patent/ATE330595T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DE DE60212693T patent/DE60212693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 KR KR1020047007754A patent/KR100953483B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-21 EP EP02789801A patent/EP1450781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 IL IL16214102A patent/IL162141A0/xx unknown
- 2002-11-21 RO ROA200400481A patent/RO121173B1/ro unknown
- 2002-11-21 CA CA2468133A patent/CA2468133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 UA UA20040605059A patent/UA78977C2/uk unknown
- 2002-11-21 BR BR0214430-1A patent/BR0214430A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 JP JP2003546874A patent/JP4614660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 SI SI200220037A patent/SI21542A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 WO PCT/US2002/037354 patent/WO2003045372A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-21 HU HU0402240A patent/HU230986B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-24 IL IL162141A patent/IL162141A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-26 ZA ZA2004/04115A patent/ZA200404115B/en unknown
- 2004-06-07 NO NO20042364A patent/NO332858B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-18 US US11/108,277 patent/US7427619B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230986B1 (hu) | A citotoxikus kemoterápia káros mellékhatásait csökkentő aminosav és riboflavin tartalmú gyógyszerkészítmények | |
| AUSTGEN et al. | The effects of glutamine-enriched total parenteral nutrition on tumor growth and host tissues | |
| EP0679081B1 (en) | Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of cancerous disease and process for their preparation | |
| EP1083915B1 (en) | Compositions comprising molybdenum for enhancing protein anabolism and detoxification | |
| JP6773269B2 (ja) | 放射線療法および／または化学療法を受けている腫瘍患者における粘膜炎の治療における使用のためのアミノ酸を備える組成物 | |
| US20100234308A1 (en) | Wake-up remedy | |
| US6548087B1 (en) | Nutritional supplement | |
| US8642639B2 (en) | Formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide | |
| RU2709500C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| US6479068B1 (en) | Therapeutic nutrient regimen for alleviating mucositis, stomatitis and cachexia in oncology patients | |
| RU2709501C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| RU2698396C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| KR20120104574A (ko) | 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물 | |
| RU2721605C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| AU2002352843B2 (en) | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy | |
| RU2720134C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| RU2709502C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| RU2721606C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| JP3534535B2 (ja) | グルタミン含有栄養液 | |
| UJIHIRA | Effects of Total Parenteral Nutrition on Tumor Growth, and Plasma and Tumor Free Amino Acids in Tumor-bearing Rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |