EA009516B1 - Композиция для уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, и способы её применения - Google Patents
Композиция для уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, и способы её применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA009516B1 EA009516B1 EA200400737A EA200400737A EA009516B1 EA 009516 B1 EA009516 B1 EA 009516B1 EA 200400737 A EA200400737 A EA 200400737A EA 200400737 A EA200400737 A EA 200400737A EA 009516 B1 EA009516 B1 EA 009516B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- concentration
- composition
- composition according
- riboflavin
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 70
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title claims description 13
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title claims description 13
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title claims description 8
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 40
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 28
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 25
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 24
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 23
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 20
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 20
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 20
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 19
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 18
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 17
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 16
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims description 7
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1CC(=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 OQGRFQCUGLKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 abstract description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 36
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 19
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 16
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 14
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 8
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 HEQRYQONNHFDHG-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 7,8-dimethyl-10-[(2R,3R,4S)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]benzo[g]pteridine-2,4-dione Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100001157 chemotherapeutic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака. Композиция содержит рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина, цитруллина и их смесей, аминокислоты аланин, глицин, серин, таурин, треонин и валин и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. Раскрыты также способы ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака. Данные способы предусматривают введение пациентам композиций согласно изобретению.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение в целом относится к области фармацевтической химии и фармацевтических препаратов. Более конкретно, оно относится к применению эффективного количества рибофлавина и аминокислот, в любой комбинации для облегчения алиментарных, метаболических и токсических симптомов рака и раковой химиотерапии у больных с диагностированным раком.
Описание области техники
Несмотря на прогресс, который достигнут за прошедшие годы цитотоксической химиотерапией, иммунотерапией и радиационной терапией в лечении больных с разнообразными злокачественными и незлокачественными заболеваниями, большая часть обычно используемых противоопухолевых средств оказывает прямое токсическое действие в органах, состоящих из самообновляющихся популяций клеток, таких как эпителий желудочно-кишечного тракта. В результате многие больные страдают от таких токсических эффектов, как панцитопения, аллопеция, тошнота и рвота, а также многих других физических расстройств. Действительно, в многочисленных исследованиях показано (Уасйоп, М.Ь.8. е! а1., 1. Раш 8утр!от Мападетеп!, 10, 142-150 (1995); Соу1е, N. е! а1., 1. Раш 8утр1от Мападетеп!, 5, 83-93 (1990)), что, кроме боли, наиболее широко распространенными симптомами, о которых сообщают больные с диагнозом рак и/или больные, которые получали химиотерапевтическое лечение рака, являются утомление, слабость и нарушения аппетита, причем последний из этих симптомов оказывает непосредственное влияние на другие симптомы.
Кроме того, эти симптомы являются настолько обычными, что врачи часто ими пренебрегают, а больные считают, что ничего нельзя сделать, чтобы устранить эти побочные эффекты. Некоторым больным облегчение может дать коррекция анемии, пониженные концентрации натрия, калия, кальция и глюкозы в крови, обезвоживание и усиленная функция основных органов. Регулирование дозировки препаратов, которые могут облегчать состояния усталости и слабости, включающих анальгетики, мышечные релаксанты и антидепрессанты, может также привести к временному облегчению. Фармакологическое воздействие на утомление включает применение психостимуляторов, таких как метилфенидат, пемолин и кортикостероиды, как описано в Впе1Ьай. XV. е! а1. (Ркуейокотайск, 33, 352-356 (1992)). К сожалению, для большинства больных такие меры кратковременны или неэффективны.
Описаны различные питательные препараты для питания больных с различными заболеваниями. В патенте США № 5547927 (Соре е! а1.) описан энтеральный препарат для питания больных, которые постоянно получают лечение радиотерапией и/или химиотерапией. Данный продукт содержит систему белков, которая включает гидролизат соевого белка. В данном питательном препарате содержится βкаротин, содержание фолиевой кислоты очень низкое, соотношение жирных кислот с п-6 к кислотам с п3 составляет от около 1,3:1 до около 2,5:1.
В патенте США № 5817695 (Рейссо) описан препарат для питания онкологических больных, содержащий согласно требованиям к калорийности углеводы в низкой концентрации, жиры в высокой концентрации и несбалансированные аминокислоты, где концентрации Ь-фенилаланина, Ь-тирозина и Ьметионина ниже нормальных, а концентрации Ь-лейцина существенно превышают нормальные.
В Европейской патентной заявке ЕР 0747395 А1 (Сйаид е! а1.) описана энтеральная композиция для питания больных с заболеваниями почек. Энтеральная композиция содержит эффективное количество источника белков, включающего сывороточный белок и свободные аминокислоты, которые предоставляют незаменимые, а также заменимые аминокислоты.
В патентной заявке Великобритании ОВ 2029220 А (Охек|) описан раствор аминокислот для онкологических больных, содержащий необходимые аминокислоты, отличающийся тем, что раствор не содержит метионина.
Когда вводили полное парентеральное питание (ΤΈΝ) (111111), предполагали, что улучшение питания больного устранит несколько экстренных ситуаций, связанных с раком и побочными эффектами терапии, а также приведет к уменьшению слабости и усталости. К сожалению, у большинства онкологических больных, получающих 111, такого результата не наблюдали, и эффективность 111 для повышения алиментарного статуса больных и их выживания остается под вопросом (КохеК К..Б., 1. С11шса1 Опсо1оду, 2: 534-538 (1984); МсОеег, А.к; Вейку А.8.; О'Воигке, К. Апп. 1п!егпа1 Меб., 110: 734-736 (1989)). Было проведено множество исследований, с тех пор как стали применять 111, и получено множество противоречивых сообщений. В некоторых из них показано, что 111 способствует прогрессированию рака за счет поступления больших количеств нутриентов, необходимых для роста раковой опухоли, заставляя предположить, что широкое использование 111 для онкологических больных могло быть в худшем случае вредным или в лучшем случае неэффективным. Хотя ясно показано, что экзогенные питательные среды явно воздействуют как на метаболизм хозяина, так и на метаболизм раковых клеток, повидимому, определяющими для селективного ответа являются характеристики питательных сред, такие как потребление калорий и тип используемых аминокислот. В результате утомление и слабость не являются в настоящее время показаниями для применения 111 для онкологических больных.
Несмотря на такие, по-видимому, противоречивые сообщения, указано, что несколько аминокислот перспективны в качестве питательных добавок при лечении множества заболеваний, включая рак. Основными среди данных аминокислот являются аргинин, глицин, орнитин и таурин. Аминокислота арги
- 1 009516 нин имеет свойства, которые заставляют предположить, что она может иметь как питательную, так и иммунологическую ценность при введении в качестве диетической добавки. Исследования показали, что действительно на замедление роста опухоли, регрессию опухоли, пониженную распространяемость опухолями или на комбинацию всех трех можно влиять путем введения диетического аргинина. Кроме того, смеси, которые содержат аргинин, а также множество других аминокислот, сахаров, витаминов и оснований нуклеиновых кислот обладают потенциальной цитотоксической активностью в отношении нескольких линий раковых клеток. Как было показано, заменимая аминокислота глицин ингибирует пролиферацию гепатоцитов и может обладать общими противораковыми свойствами в качестве диетической добавки.
Наряду с аминокислотами, множество витаминов и их аналогов были испытаны на наличие потенциального терапевтического действия на рак, как часть схем ИНН, но большинство результатов недостаточны для того, чтобы подтвердить или опровергнуть полезное действие, а доказательства, относящиеся к раку, слабы или противоречивы. Однако предварительно показано, что несколько витаминов, особенно витамины А, В, С и Ό, перспективны для применения в лечении рака.
Следовательно, существует потребность в способе ослабления побочного действия цитотоксичности, связанной с заболеванием раком и с химиотерапией рака, конкретно, в уменьшении утомления и слабости, увеличении активности больного и снижении токсичности схем химиотерапии. Одновременно, повышение алиментарного статуса онкологических больных едва ли дает лечебный эффект в отношении существующих схем лечения, но обладает потенциальной способностью уменьшать размер опухолей у больных.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение относится к композиции для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака. Композиция содержит рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина, цитруллина и их смесей, аминокислоты: аланин, глицин, серин, таурин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель. Аминокислоты могут находиться в несвязанной форме или в виде фармакологически приемлемых солей.
Нредпочтительно концентрация рибофлавина составляет от около 5 до около 300 мг/л, концентрация эффектора цикла мочевины составляет от около 2 до около 120 г/л, концентрация аланина составляет от около 1 до около 90 г/л, концентрация глицина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация серина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация таурина составляет от около 0,5 до около 30 г/л, концентрация треонина составляет от около 1 до около 90 г/л и концентрация валина составляет от около 1 до около 50 г/л. рН композиции составляет от около 6,0 до около 7,0.
В одном из вариантов композиция состоит из рибофлавина, аргинина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, где концентрация аргинина составляет от около 2 до около 120 г/л.
В другом варианте композиция состоит из рибофлавина, орнитина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, где концентрация орнитина составляет от около 2 до около 120 г/л.
Композиция по изобретению предназначена для энтерального или парентерального введения, в частности, для внутривенного введения.
Кроме того, изобретение относится к композиции для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащей рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина и их смесей, аминокислоты: аланин, глицин, серин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель.
Данная композиция может дополнительно содержать 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион.
Нредпочтительно указанная композиция состоит из 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.% 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона.
В дополнительном аспекте изобретение включает способы ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, в частности, утомления и слабости. Данные способы предусматривают введение пациентам композиций, описанных выше.
Изобретение будет более понятным при рассмотрении нижеследующих подробных описаний вариантов его осуществления.
Подробные описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Данное изобретение описано ниже на примерах предпочтительных вариантов его осуществления, известных на время подачи заявки на данное изобретение. В этих примерах осуществления изобретения представляются наилучшие варианты, выполненные изобретателем для получения фармацевтических композиций, и способ их применения.
- 2 009516
А. Получение фармацевтических композиций.
Рибофлавин, используемый в данном изобретении, можно получить из коммерческого источника (например, 8рес!тит ЬаЬога!оту РтобисЦ 1пс., Сагбеиа, СА) или можно синтезировать по одному из известных в данной области способов, например, конденсацией азопроизводного рибитилксилидина с барбитуровой кислотой (Уоиеба, Р. е! а1., 1. Сйет. 8ос, Реткш Ттаик. I, 348 (1978); И.8. Ра1. № 2807611). Рибофлавин для фармацевтического применения предпочтительно получают способом ферментации различных бактерий или путем комбинации синтетического или биотехнологического способов, описанных в данной области техники (И.8. Ра!. № 6150364; И.8. Ра!. № 5589355) .
Аналогично, аминокислоты, используемые в данном изобретении, можно получить из коммерческого источника (например, Куо^а Накко Кодуо Со., ЬТИ., Токуо, 1араи), получить ферментационными способами или синтезировать, используя множество способов, известных в данной области техники, например, через реакции замещения α-галогензамещенных кислот. Аминокислоты для фармацевтического применения предпочтительно получают синтетически. Все аминокислоты, используемые в данном изобретении, являются аминокислотами Ь-(левовращающего) стереохимического ряда, и все представляют собой протеиногенные α-аминокислоты, кроме глицина, который не имеет оптических изомеров, и таурина, который представляет собой β-аминокислоту и не имеет оптических изомеров.
Соединения по данному изобретению могут также существовать в различных стереоизомерных формах из-за наличия одного или более асимметрических центров в соединении. В данном изобретении рассматриваются Ь-стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, в том числе рацемические смеси. Индивидуальные стереоизомеры можно приобрести или получить способами, известными в данной области, такими, например, как разделение стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими, например, как вода, этанол и им подобные. Вообще с точки зрения целей данного изобретения сольватированные формы соединений считаются эквивалентными несольватированным формам.
При применении термина фармацевтически приемлемые соли подразумеваются соли, которые обладают биологической активностью исходного соединения, но не оказывают никакого токсического действия при выбранном уровне введения. Можно легко определить, является ли соль фармацевтически приемлемой солью, используя способы, известные специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, органические соли: соли диэтаноламина, циклогексиламина и соли аминокислот, и неорганические соли: натриевые, калиевые и аммониевые соли.
Термин аминокислота по данному изобретению далее в данном изобретении используют для обозначения глицина, аланина, серина, валина, треонина и/или таурина в форме несвязанной аминокислоты и/или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Термин эффектор цикла мочевины, используемый в данном изобретении, включает любую из аминокислот, входящую в состав цикла мочевины, где такой цикл служит в качестве метаболического пути для удаления продуктов разрушения клеток, содержащих азот. Такие эффекторы выбирают из группы, включающей аргинин, орнитин и цитруллин.
Термин больной, используемый в данном изобретении, относится к больному человеку.
Термин единичная дозированная форма или альтернативный термин единичные уровни дозировки, которые используют в данном изобретении, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для человека, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанного для получения необходимого терапевтического эффекта совместно с необходимым фармацевтическим разбавителем, носителем или наполнителем. Показатели для новых единичных дозированных форм по данному изобретению определяются и непосредственно зависят от (а) особых характеристик активного вещества и конкретного терапевтического эффекта, который необходимо получить, и (Ь) ограничений, свойственных способу образования такого активного вещества, для применения в лечении человека, как излагается в данном описании, причем они являются признаками данного изобретения. Примерами подходящих единичных дозированных форм по данному изобретению являются таблетки, капсулы, лепешки, порошки в пакетиках, пастилки, облатки, дозы, которые вмещают чайная ложка, столовая ложка, капельницы, ампулы, флаконы, мешки для растворов для внутривенных вливаний, сегрегированные множества любых из вышеуказанных форм, и другие формы, как описано в данном изобретении.
Таким образом, данное изобретение относится к применению аминокислот(ы) по данному изобретению, а именно аланина, глицина, серина, таурина, треонина и валина, в комбинации с рибофлавином и эффектором цикла мочевины, для сведения к минимуму эффектов утомления и слабости у онкологических больных, возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии; композициям, содержащим аминокислоту(ы) по данному изобретению, в комбинации с рибофлавином и эффектором цикла мочевины; применению композиции по данному изобретению для изготовления композиций для
- 3 009516 сведения к минимуму и частичного снятия эффектов утомления и слабости у онкологических больных, возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии; и к способу сведения к минимуму и частичного снятия эффектов утомления и слабости у онкологических больных, возникающих как следствие рака и токсичности раковой химиотерапии. Обычные композиции содержат выбранный эффектор цикла мочевины (Ь-аргинин, Ь-орнитин или Ь-цитруллин) в количестве, превышающем молярную концентрацию рибофлавина от около 50 до около 3000 раз. Кроме того, обычно молярное количество каждой из аминокислот составляет от около 0,1 до около 3,0 молярного количества выбранного эффектора цикла мочевины.
Один из вариантов осуществления данного изобретения (ЛУЛ) особенно хорошо подходит для больных, у которых нормально функционируют почки. Альтернативный вариант осуществления данного изобретения (АУВ) особенно хорошо подходит для больных с почечной недостаточностью или урологическими нарушениями. Эти препараты первоначально применили для лечения больных, которым требовалось дополнительное парентеральное питание. Наблюдали, что даже после нескольких дней введения многие больные испытывали повышенный уровень активности, уменьшение утомления и слабости. Больные были также в состоянии переносить стандартную цитотоксическую химиотерапию, не испытывая значительных побочных эффектов. С этого времени применяют оба препарата, АУА и АУВ. Типичные рецептуры препаратов представлены ниже.
АУА | АУВ | ||||
Компонеь | 1Т | Количество (г/л) | Компонент | Количество (г/л) | |
ь-аланин | 4,46 | Ь-аланин | 4,46 | ||
Глицин | 5,25 | Глицин | 5,25 | ||
Ь-серин | 5,25 | Ь-серин | 5,25 | ||
Таурин | 1,88 | Таурин | 1,88 | ||
Ь-треонин | 5, 96 | Ь-треонин | 5, 96 | ||
Ь-валин | 3, 51 | Ь-валин | 3,87 | ||
Ь-аргинин | 8,71 | Ь-орнитин | 8, 43 | ||
Рибофлавин | (Вг) | 0,05 | Рибофлавин (Вг) | 0, 05 |
Для получения фармацевтической композиции раствора АУА по данному изобретению водный раствор Ь-аргинина и рибофлавина с молярным соотношением примерно 500:1 готовят таким образом, чтобы концентрация Ь-аргинина в растворе составляла от около 2 до около 120 г/л. Раствор также содержит аминокислоты Ь-аланин, Ь-серин и Ь-треонин в концентрации от около 1 до около 90 г/л, причем их молярное соотношение с Ь-аргинином составляет 1:1; аминокислоту глицин в концентрации от около 1 до около 75 г/л и при молярном соотношении глицина и Ь-аргинина 1,4:1; β-аминокислоту таурин в концентрации от около 0,5 до около 30 г/л и при молярном соотношении таурина и Ь-аргинина 0,3:1; и аминокислоту Ь-валин в концентрации от около 1 до около 50 г/л и при молярном соотношении Ь-валина и Ьаргинина 0,6:1. Получение раствора АУА можно осуществить по любому способу, известному специалистам в данной области. Необходимо отметить, что раствор должен быть стерильным, а его рН доводят до величины, равной или близкой к физиологическому значению рН 7,4, например до 6,8, используя гидроксид натрия или соляную кислоту, по мере необходимости.
Для получения фармацевтической композиции раствора АУВ по данному изобретению, водный раствор Ь-орнитина и рибофлавина в молярном соотношении примерно 500:1 готовят таким образом, чтобы концентрация Ь-орнитина в растворе составляла от около 2 до около 120 г/л. Раствор также содержит аминокислоты Ь-аланин, Ь-серин и Ь-треонин в концентрации от около 1 до около 90 г/л, причем молярное соотношение с Ь-орнитином составляет 1:1; аминокислоту глицин в концентрации от около 1 до около 75 г/л и при молярном соотношении глицина и Ь-орнитина 1,4:1; β-аминокислоту таурин в концентрации от около 0,5 до около 30 г/л и при молярном соотношении таурина и Ь-орнитина 0,3:1; и аминокислоту Ь-валин в концентрации от около 1 до около 50 г/л и при молярном соотношении Ь-валина и Ь-орнитина 0,7:1. Получение раствора АУВ можно осуществить по любому способу, известному специалистам в данной области. Необходимо отметить, что раствор должен быть стерильным, а его рН доводят до величины, равной или близкой к физиологическому значению рН 7,4, например до 6,8, используя гидроксид натрия или соляную кислоту, по мере необходимости.
Альтернативный вариант осуществления данного изобретения (АУС) подходит для профилактики рака молочной железы, легких и печени, а также для уменьшения токсического действия цитотоксической химиотерапии. Фармацевтическая композиция по данному изобретению обычно содержит 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.%
- 4 009516
3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона.
Обычная рецептура препарата АУС показана ниже.
АУС | |
Компонент | Композиция (%> |
Ь-аланин | 7,0 |
Глицин | 7,0 |
Ь-серин | 7,0 |
Таурин | 0,00 |
Ь-треонин | 7,0 |
Ъ-валин | 7,0 |
Ь-аргинин | 7,6 |
Ь-орнитин | 7,0 |
Рибофлавин (В2) | 1,4 |
3-фенилацетиламино- 2,6-пиперидиндион | 49,0 |
Стерильные фармацевтические композиции АУА, АУВ и АУС следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) без охлаждения или замораживания. Их следует хранить таким образом, чтобы они были защищены от света до начала использования.
Доза для введения данной композиции будет зависеть от сочетания идентифицированного онкологического заболевания; типа организма хозяина, включая его возраст, состояние здоровья, массу тела; вид сопутствующего лечения, если оно проводится; частоту лечения и терапевтический индекс.
Показательно, что обычные суточные дозы соединений по данному изобретению составляют от около 7 мг/кг/сутки (нижний уровень) до около 4000 мг/кг/сутки (верхний уровень) массы тела хозяина. Предпочтительные дневные дозы будут обычно составлять 1000 мг/кг/день массы тела хозяина/сутки. Дозы будут зависеть от способа введения.
Композиции по данному изобретению для введения человеку можно получить в единичных дозированных формах, предназначенных для введения различными способами, включающие пероральный, подкожный, бронхиальный, глоточно-гортанный, интраназальный и внутривенный. Предпочтительным способом введения АУА и АУВ является введение в виде раствора для внутривенного введения. АУС особенно подходит для препарата в виде твердой формы для инкапсуляции в гелевые капсулы.
Фармацевтические композиции по данному изобретению предпочтительно находятся в виде единичных дозированных форм для введения человеку, известных специалистам в данной области, таких, например, как таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, растворы или суспензии для перорального введения и им подобные, содержащие приемлемые количества активных ингредиентов. Примеры приводятся в нижеследующих разделах. Один или более ингредиентов, отличающихся от рибофлавина, эффектора цикла мочевины и выбранных аминокислот, могут присутствовать в виде разбавителей, носителей или наполнителей в любой композиции по данному изобретению.
Фармацевтическую композицию, предназначенную для внутривенного введения, можно приготовить в виде раствора натриевых солей для внутривенного вливания в воде, пригодной для инъекций.
Для перорального введения можно получить твердые или жидкие единичные дозированные формы. Композиция может быть в виде таблеток, капсул, порошков, спиртовых растворов или эликсиров, в числе других.
Можно получить жидкие единичные дозированные формы для перорального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, в которых каждая чайная ложка композиции содержит заранее определенное количество активных ингредиентов для введения. Для образования сиропа водорастворимые формы можно растворить в воде вместе с сахаром, веществами, придающими вкус, и консервантами. Эликсир получают, используя водно-спиртовые среды с подходящими подсластителями и веществами, придающими вкус. Суспензии нерастворимых в воде форм могут быть получены в подходящей среде с помощью суспендирующего агента, такого, например, как аравийская камедь, трагакант, метилцеллюлоза и им подобные.
Жидкие единичные дозированные формы для парентерального введения получают, используя активный ингредиент и стерильную среду, предпочтительно воду. Активные ингредиенты, в зависимости от используемой формы и концентрации, могут быть или суспендированы, или растворены в среде. Для получения растворов водорастворимые ингредиенты можно растворять в воде для инъекций и стерилизовать растворы фильтрованием перед заполнением ими подходящих ампул или флаконов с последующим запаиванием. Полезно, если в среде можно растворить адъюванты, такие, например, как местные
- 5 009516 анестетики, консерванты и буферные агенты. Суспензии для парентерального введения получают, по существу, таким же образом, за исключением того, что активный ингредиент суспендируют, а не растворяют в среде, и в данном случае стерилизацию невозможно осуществить фильтрованием. Активный ингредиент может быть стерилизован воздействием оксида этилена перед суспендированием в стерильной среде. Полезно включить в композицию поверхностно-активное вещество или увлажнитель для того, чтобы способствовать равномерному распределению активного ингредиента.
Порошки получают совсем просто измельчением активных ингредиентов до приемлемого размера и смешиванием с разбавителем, измельченным аналогичным образом. Разбавителем может быть съедобный углевод, например, лактоза или крахмал. Полезно, когда в порошке присутствует подслащивающее вещество или сахар, а также масло, придающее вкус.
Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнением этой смесью формованных желатиновых оболочек. Полезно, если в качестве адъюванта перед операцией заполнения к порошкообразной смеси добавляют лубрикант, такой как тальк, стеарат магния, стеарат кальция и им подобные.
Мягкие желатиновые капсулы получают механической инкапсуляцией взвеси активных ингредиентов в подходящее растительное масло, легкий жидкий вазелин или другое инертное масло или триглицерид.
Таблетки изготавливают путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или дробления, добавления лубриканта и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают смешивая активный ингредиент, должным образом измельченный, с разбавителем или основой, такими, например, как крахмал, лактоза, каолин, дикальций фосфат и им подобные. Порошкообразная смесь может быть гранулирована увлажнением со связующим, таким, например, как кукурузный сироп, раствор желатина, раствор метилцеллюлозы или акациевый растительный клей и продавливанием через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошкообразную смесь можно подвергнуть ударному дроблению, т.е. подвергать обработке в машине для изготовления таблеток, а полученные недостаточно правильно сформированные таблетки разбивать на кусочки. Дробленые частицы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к штампам, в которых формируются таблетки, добавлением стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, талька или минерального масла. Затем из смеси, обработанной лубрикантом, прессуют таблетки.
Полезно, если таблетка может быть получена с защитным покрытием, состоящим из верхнего водоизолирующего слоя или энтерального покрытия из шеллака, слоя из сахара и метилцеллюлозы и блестящего слоя из карнаубского воска.
Жидкую единичную дозированную форму для интраназального введения путем закапывания получают, используя активные ингредиенты и подходящую фармацевтическую среду, предпочтительно фармацевтически очищенную (Р.Е.) воду, в которой сухой порошок можно растворить по рецептуре, когда в качестве способа введения выбирают инсуффляцию.
Для применения в виде аэрозолей активные ингредиенты могут быть упакованы в находящиеся под давлением аэрозольные контейнеры вместе с газообразным или сжиженным пропеллантом, например, дихлорфторметаном, двуокисью углерода, азотом, пропаном и им подобными, с адъювантами, такими, например, как сорастворители или увлажнители, если необходимо или желательно.
Все композиции по данному изобретению необязательно могут включать другие агенты, такие как буферные соединения, глюкозу или другие сахара, консерванты и им подобные для применения в фармацевтических композициях, получаемых для внутривенного вливания, как известно в данной области техники.
В. Способ введения фармацевтических композиций.
Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить способом, соответствующим препарату, как описано выше. Фармацевтические композиции по данному изобретению предпочтительно вводить внутривенно. Если композиция приготовлена как раствор для внутривенного введения, она должна вводиться через одноканальный инфузионный насос и катетер для внутривенных вливаний. Катетер должен быть однопросветным катетером от фирмы Вгоу1ае, СгоДюпд или равноценным. Схема инъекций будет варьироваться в зависимости от возраста больных и концентрации аргинина в их плазме, как показано ниже. Способы внутривенного введения широко известны в данной области.
Схема инъекций для больных старше 16 лет.
1-й день.
Проводят кожную пробу путем инъекции 0,2 мл препарата. Если кожная проба отрицательная, через 30 мин после кожной пробы вводят 10 мл раствора препарата со скоростью 50 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до инъекции и после ее завершения.
Через 30 мин делают инъекцию 50 мл раствора со скоростью 100 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм в начале введения и каждые 15 мин в процессе введения.
Если после введения 50 мл раствора для инъекций не наблюдается никаких побочных эффектов, через 30 мин вводят 440 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч (остаток в мешке объемом 500 мл для растворов для внутривенного вливания). Проверяют кровяное давление и сердеч
- 6 009516 ный ритм до начала введения, через 15 мин после начала введения, через 1 ч после начала введения, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
2- й день.
Если после завершения 1-го дня не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 500 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
Продолжают введение дополнительных 500 мл раствора со скоростью 250 мл/ч, если иначе не прописано лечащим врачом. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
3- й день и все последующие дни.
Если после введения 1000 мл раствора во 2-й день не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 1000 мл раствора для инъекций со скоростью 250 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм больного до начала введения, через 1 ч после начала инъекции, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
Схема для больных в возрасте от 4 до 16 лет.
1-й день.
Проводят кожную пробу путем инъекции 0,2 мл соответствующего препарата. Если кожная проба отрицательная, через 30 мин после пробы вводят 10 мл раствора со скоростью 50 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм как до инъекции, так и после ее завершения.
Через 30 мин вводят 50 мл соответствующего раствора для инъекций со скоростью 100 мл/ч. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм в начале инъекции и каждые 15 мин в ходе инъекции.
Если после введения 50 мл раствора для инъекций не наблюдают никаких побочных эффектов, через 30 мин вводят 440 мл раствора для инъекций со скоростью между 100 мл/ч и 200 мл/ч в зависимости от возраста больного и его выносливости в соответствии с данными таблицы, представленной ниже. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм перед введением, через 15 мин после начала введения, через 1 ч после начала введения, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
Если после 1-го дня не отмечают никаких побочных эффектов, как описано выше, вводят 500 мл необходимого раствора для инъекций со скоростью, рекомендуемой для больных данного возраста, как показано в таблице, приведенной выше. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм до начала введения, каждый час во время введения и через 30 мин после завершения инъекции.
Для больных старше 10 лет продолжают введение дополнительных 500 мл соответствующего инъекционного раствора со скоростью 200 мл/ч, но только в случае назначения лечащим врачом. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм с такими же интервалами, как и после введения первых 500 мл.
3-й день и последующие дни.
Если после введения 500 мл раствора во 2-й день не отмечают никаких побочных эффектов, вводят 500 мл или 1000 мл соответствующего раствора для инъекций, если назначено лечащим врачом, со скоростью, рекомендованной для больных данного возраста. Проверяют кровяное давление и сердечный ритм больного до начала введения, через 1 ч после начала инъекции, сразу после завершения инъекции и через 30 мин после завершения инъекции.
Вышеописанная схема лечения применима для лечения больных, страдающих новообразованиями, включающими разновидности рака как твердых, так и мягких тканей, а также злокачественные и доброкачественные опухоли. В частности, опухолевые заболевания, которые преимущественно восприимчивы к лечению по изложенной схеме по данному изобретению, включают карциному надпочечной железы, карциному мочевого пузыря, карциному молочной железы, глиому высокой степени злокачественности, мультиформную глиобластому, астроцитому, в том числе анапластическую астроцитому и астроцитому низкой степени злокачественности, глиому ствола мозга, первичные нейроэктодермальные опухоли, включающие медуллобластому и пениалобластому; рабдоидные опухоли центральной нервной системы, олигодендроглиому, смешанную глиому, нейрофиброму, шванному, визуально распознаваемую глиому, эпендимому, опухоли зародышевых клеток, менингиому, карциному ободочной и прямой кишок, карциному пищевода, первичный и метастатический рак печени, карциному головы и шеи, аденокарциному легкого, крупноклеточную недифференцированную карциному легкого, бронхоальвеолярную карциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, неходжкинскую лимфому, хронические лейкемии, мезотелиому, злокачественную меланому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, множественную миелому, нейробластому, нейроэндокринные опухоли, карциному
- 7 009516 яичника, карциному поджелудочной железы, первичные нейроэктодермальные опухоли вне центральной нервной системы, аденокарциному простаты, карциному почки, саркомы, карциному тонкой кишки, карциному желудка, карциному матки, карциному вульвы и карциному неизвестного происхождения. Кроме того, описанная схема лечения пригодна для частичного снятия симптомов и токсических эффектов действия, связанных со стандартными химиотерапевтическими схемами, а также для восстановления алиментарного статуса больных. Продолжительность схемы лечения может быть ограничена только тем временем, которое необходимо для частичного снятия симптомов и побочных эффектов химиотерапевтического лечения рака. Альтернативно, продолжительность терапевтического введения может занимать любой период времени, следующий за первоначальным лечением ракового заболевания.
Для того чтобы показать предпочтительные варианты осуществления данного изобретения, в изобретение включены нижеследующие примеры. Специалисты в данной области должны оценить, что раскрываемые в примерах способы, которые следуют из способов, изложенных авторами изобретения, для успешного осуществления изобретения на практике, и таким образом, их можно рассматривать как предпочтительные варианты. Однако специалисты в данной области должны в свете данного изложения оценить, что в конкретных изложенных вариантах осуществления изобретения можно сделать много изменений и все же получить похожий или аналогичный результат без отступлений от существа и объема данного изобретения. Нижеследующие истории болезни являются иллюстрацией успешных способов лечения, в которых используют препараты ЛУЛ или ЛУВ для лечения аденокарциномы, неходжкинской лимфомы и метастатической переходно-клеточной карциномы.
Пример 1.
Лечение препаратом АУА 53-летней женщины с диагнозом аденокарцинома ободочной кишки.
Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, Ь-аргинина и рибофлавина, которую далее называют АУА, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус онкологических больных средних лет.
Женщина пятидесяти трех лет, европеоидной расы, с диагнозом аденокарцинома сигмовидной ободочной кишки, подвергалась хирургическому лечению, ей была сделана нижняя передняя резекция и анастомоз между нисходящей ободочной кишкой и прямой кишкой. После восстановительного периода больной начали ежедневно внутривенно вводить АУА. Почти сразу же начали проводить химиотерапию по комбинированной схеме, включающей внутривенные вливания метотрексата и 5-фторурацила (5-РИ). После еженедельного введения химиотерапевтического коктейля в течение 52 недель химиотерапию прекратили, а вскоре после этого прекратили лечение препаратом АУА.
После первых двух недель химиотерапевтического лечения в сочетании с лечением АУА больная сообщала о восстановлении сил, и она не испытывала побочных эффектов, обычно связанных с таким лечением (усталость, потеря аппетита, мукозит, диарея и подавление функции костного мозга). В течение года после лечения больная восполнила потерю веса, которая имела место в течение года, предшествующего постановке диагноза. Последующие проверки, включающие физическое обследование, анализ крови, снятие биохимического профиля, исследование мочи, тесты на уровень электролитов и соответствующие компьютерные томограммы не показали рецидива рака.
Результаты внутривенного лечения препаратом АУА в сочетании со схемами стандартной химиотерапии рака указывают, что фармацевтические препараты по данному изобретению и их разновидности могут влиять на частичное снятие симптомов и улучшать алиментарный статус онкологических больных.
Пример 2.
Лечение препаратом АУА 70-летней женщины с диагнозом аденокарцинома из эпителия протоков молочной железы.
Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, Ь-аргинина и рибофлавина, далее называемую АУА, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных.
Женщина семидесяти лет, европеоидной расы, с диагнозом инфильтрирующая аденокарцинома из эпителия протоков молочной железы, подвергалась хирургическому лечению, затем начали проводить химиотерапию по схеме из девяти циклов, используя смесь (коктейль) цитоксана (циклофосфамида), метотрексата и 5-фторурацила (5-РИ) с последующей радиотерапией в течение 2 месяцев в сочетании с тамоксифеном. Лечение тамоксифеном было прекращено из-за побочных эффектов. Через два года у больной развился раковый узел позади подмышечной ямки, что подтвердилось биопсией. Сразу же больной назначили таксол, и она получила двадцать одну процедуру, когда компьютерный томографический анализ грудной клетки показал наличие трех узлов в легких и одного узла в печени. Затем больной начали ежедневно внутривенно вводить АУА. Через 2 месяца начали проводить тамоксифеновую гормональную терапию в течение 14 месяцев. После прекращения приема тамоксифена проводили химиотерапию в сочетании с еженедельными инъекциями метотрексата и 5-фторурацила (5-РИ) в комбинации с аромазином.
Во время курса лечения состояние больной постепенно улучшалось, отмечалось отсутствие утомления и слабости и имело место постепенное восстановление веса. Последующие проверки, включающие физическое обследование, анализ крови, снятие биохимического профиля, исследование мочи, тесты на
- 8 009516 уровень электролитов и компьютерные томограммы грудной клетки и живота показали наличие двух очагов поражения в легких и один очаг поражения в печени; третий узел в легких больше не был виден. Из двух легочных очагов, один из оставшихся был больше по размеру по сравнению с исходным уровнем, а второй узел заметно меньше, что указывает на ремиссию двух очагов поражения.
Лечение ежедневными вливаниями АУЛ в сочетании с применением группы химиотерапевтических агентов привело в результате к уменьшению размера опухолей, а также к их полному исчезновению. Кроме того, симптомы, такие как значительная цитотоксичность и связанные с ней побочные эффекты, препятствующие применению конкретного терапевтического агента, были частично сняты, а алиментарный статус онкологической больной, подвергавшейся лечению по экстремальной схеме, заметно улучшился.
Больную продолжают лечить АУЛ, фенилбутиратом натрия, метотрексатом, 5-РИ и аромазином, и улучшение состояния продолжается.
Пример 3.
Лечение препаратом АУЛ 52-летней женщины с диагнозом неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности.
Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, Ь-аргинина и рибофлавина, далее называемую АУА, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных.
Женщина 52 лет, европеоидной расы, с диагнозом неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, сначала в течение 6 месяцев получала лечение химиотерапией СНОР (комбинация циклофосфамида, доксорубицина/гидроксидоксорубицина и винкристина вместе с кортикостероидным препаратом преднизолоном). Компьютерные томограммы указывали на отсутствие поддающегося измерению заболевания. Через год неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности возвратилась в прежнее состояние на шее, груди, животе и в тазу больной. Затем больной начали ежедневно делать внутривенные вливания препарата АУЛ. Вливания АУЛ продолжали в течение 4 месяцев, во время которых больная не сообщала о симптомах, типичных для цитотоксичности, ожидаемой в результате примененной схемы химиотерапии. Вскоре больная начала получать подкожные инъекции интрона-А. Через пять месяцев начали химиотерапию цитоксаном, которую проводили пять месяцев. В это же время начали химиотерапию ритуксаном, но вскоре прекратили.
Пример 4.
Лечение препаратом АУВ 72-летней женщины с диагнозом переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря.
Композицию, содержащую стерильный раствор шести аминокислот, Ь-орнитина и рибофлавина, далее называемую АУВ, проверяют на ее способность частично снимать симптомы химиотерапии рака и улучшать алиментарный статус пожилых онкологических больных.
Женщина 72 лет, европеоидной расы, с диагнозом сосочковая и пролиферирующая переходноклеточная карцинома 3 степени стенки мочевого пузыря. Вследствие того, что два лимфатических узла из двух имеют метастазы переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, удаление мочевого пузыря не проводили. Больную подвергли резекции мочевого пузыря и сделали дренаж подвздошной кишки для облегчения симптомов опорожнения, но не предпринимали ни лучевой терапии, ни химиотерапии. Вскоре больной начали делать внутривенные вливания АУВ. Через неделю предприняли комбинированное химиотерапевтическое лечение больной метотрексатом и 5-РИ, причем второй вводили внутривенно один раз в неделю.
Почти сразу же после начала внутривенных вливаний АУВ и во время курса лечения больная сообщала о хорошем аппетите, повышении уровня активности и очень хорошо переносила химиотерапию. Через 11 месяцев лечение препаратом АУВ прекратили. Последующие обследования грудной клетки, живота и таза с помощью компьютерной томографии через семь месяцев после начала лечения показали полную ремиссию увеличенного медиастинального лимфатического узла. Компьютерные томограммы также показали уменьшение размера лимфатических узлов в области таза и в области живота, а также размеров левого и правого надпочечников.
Все композиции, раскрываемые и заявляемые в данном изобретении, могут быть изготовлены и выполнены без чрезмерного экспериментирования в свете данного описания. Хотя композиции и способы по данному изобретению описаны на основе предпочтительных вариантов данного изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что вариации могут быть применены к композициям и стадиям способа или последовательности стадий способа, описанным здесь, не выходя за пределы принципа, существа и объема изобретения. Более конкретно, должно быть ясно, что некоторые агенты, которые близки и химически, и физиологически, могут быть заменителями агентов, описанных в данном изобретении, причем можно получить такие же или аналогичные результаты. Полагают, что все такие похожие замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области, не выходят за пределы существа, объема и принципа данного изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащая рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина, цитруллина и их смесей, аминокислоты аланин, глицин, серин, таурин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель.
- 2. Композиция по п.1, в которой эффектором цикла мочевины является аргинин, орнитин или цитруллин.
- 3. Композиция по п.1 или 2, в которой аминокислоты находятся в несвязанной форме или виде фармакологически приемлемых солей.
- 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой концентрация рибофлавина составляет от около 5 до около 300 мг/л.
- 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой концентрация эффектора цикла мочевины составляет от около 2 до около 120 г/л.
- 6. Композиция по любому из пп.1-5, в которой концентрация аланина составляет от около 1 до около 90 г/л, концентрация глицина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация серина составляет от около 1 до около 75 г/л, концентрация таурина составляет от около 0,5 до около 30 г/л, концентрация треонина составляет от около 1 до около 90 г/л и концентрация валина составляет от около 1 до около 50 г/л.
- 7. Композиция по любому из пп.1-6, рН которой составляет от около 6,0 до около 7,0.
- 8. Композиция по любому из пп.1-7, состоящая из рибофлавина, аргинина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
- 9. Композиция по п.8, в которой концентрация аргинина составляет от около 2 до около 120 г/л.
- 10. Композиция по любому из пп.1-6, где композиция состоит из рибофлавина, орнитина, аланина, глицина, серина, таурина, треонина, валина и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
- 11. Композиция по п.10, в которой концентрация орнитина составляет от около 2 до около 120 г/л.
- 12. Композиция по любому из пп.1-11, предназначенная для энтерального или парентерального введения.
- 13. Композиция по п.12, предназначенная для внутривенного введения.
- 14. Способ ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, включающий введение пациенту композиции по любому из пп.1-13.
- 15. Композиция для ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, содержащая рибофлавин, эффектор цикла мочевины, выбранный из группы, состоящей из аргинина, орнитина и их смесей, аминокислоты: аланин, глицин, серин, треонин и валин, и подходящий растворитель, разбавитель, наполнитель или носитель.
- 16. Композиция по п.15, дополнительно содержащая 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион.
- 17. Композиция по п.16, состоящая из 0,01-10 мас.% рибофлавина, 1-15 мас.% аргинина, 1-15 мас.% орнитина, 1-15 мас.% аланина, 1-15 мас.% глицина, 1-15 мас.% серина, 1-15 мас.% треонина, 1-15 мас.% валина и 25-75 мас.% 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндиона.
- 18. Способ ослабления или уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, включающий введение пациенту композиции по любому из пп.15-17.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/995,010 US20030105104A1 (en) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
PCT/US2002/037354 WO2003045372A1 (en) | 2001-11-27 | 2002-11-21 | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200400737A1 EA200400737A1 (ru) | 2004-12-30 |
EA009516B1 true EA009516B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=25541300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200400737A EA009516B1 (ru) | 2001-11-27 | 2002-11-21 | Композиция для уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, и способы её применения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20030105104A1 (ru) |
EP (1) | EP1450781B1 (ru) |
JP (1) | JP4614660B2 (ru) |
KR (1) | KR100953483B1 (ru) |
CN (1) | CN100358527C (ru) |
AT (1) | ATE330595T1 (ru) |
BR (1) | BR0214430A (ru) |
CA (1) | CA2468133C (ru) |
DE (1) | DE60212693T2 (ru) |
EA (1) | EA009516B1 (ru) |
HU (1) | HU230986B1 (ru) |
IL (2) | IL162141A0 (ru) |
MX (1) | MXPA04004994A (ru) |
NO (1) | NO332858B1 (ru) |
NZ (1) | NZ532833A (ru) |
PL (1) | PL353656A1 (ru) |
RO (1) | RO121173B1 (ru) |
SI (1) | SI21542A (ru) |
UA (1) | UA78977C2 (ru) |
WO (1) | WO2003045372A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200404115B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2644635C2 (ru) * | 2011-07-07 | 2018-02-13 | Рисёрч Кансер Инститьют Оф Америка | Системы, способы и составы для лечения рака |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100413866C (zh) * | 2002-08-02 | 2008-08-27 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 核黄素衍生物及其制备方法与应用 |
US20060035981A1 (en) * | 2003-08-02 | 2006-02-16 | Mazzio Elizabeth A | Inhibition of anaerobic glucose metabolism and corresponding composition as a natural non-toxic approach to cancer treatment |
US20070248693A1 (en) * | 2003-08-02 | 2007-10-25 | Elizabeth Mazzio | Nutraceutical composition and method of use for treatment / prevention of cancer |
ES2537974T3 (es) * | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
JP5033802B2 (ja) * | 2005-09-19 | 2012-09-26 | オムニビジョン テクノロジーズ, インコーポレイテッド | タスク型画像化システム |
CA2645833C (en) * | 2006-03-15 | 2014-12-30 | Suntory Limited | Compositions containing riboflavin and sesamin-class compounds |
WO2008050836A1 (fr) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent destiné à l'amélioration des effets secondaires d'un agent chimiothérapeutique |
WO2008105384A1 (ja) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | シトルリン含有錠剤 |
JP5591533B2 (ja) | 2007-03-15 | 2014-09-17 | サントリーホールディングス株式会社 | 抗疲労剤 |
WO2010011927A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Noventis, Inc. | Compositions and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
CA2737619A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nestec S.A. | Nutritional support of the immune system during anti-cancer treatment |
AU2014200578B2 (en) * | 2008-09-19 | 2016-08-11 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional support to prevent or moderate bone marrow paralysis or neutropenia during anti-cancer treatment |
PT3686183T (pt) | 2009-04-03 | 2022-10-03 | Ocera Therapeutics Inc | Fenilacetato de l-ornitina e métodos de preparação do mesmo |
US20120157526A1 (en) | 2009-06-08 | 2012-06-21 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
US8449512B2 (en) | 2010-04-09 | 2013-05-28 | Davinci Biomedical Research Products Inc. | Stoma stabilitating device and method |
EP2397458A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-21 | Lunamed AG | Organic salts and co-crystals of phenylbutyric acid |
JP2013532661A (ja) | 2010-07-22 | 2013-08-19 | リベン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 磁気双極子安定化溶液の使用を含む疾患を処置または改善する方法および行動を向上させる方法 |
KR102069790B1 (ko) * | 2010-09-24 | 2020-01-23 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. | 위장 기능을 증진시키기 위한 물질 및 방법 |
KR101888215B1 (ko) | 2010-10-06 | 2018-09-20 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조 방법 |
TWI489981B (zh) * | 2010-12-10 | 2015-07-01 | 柏萊迪健康科學有限責任公司 | 使用茉莉酸治療膀胱功能障礙 |
TWI551288B (zh) * | 2011-02-17 | 2016-10-01 | Ea Pharma Co Ltd | Antimicrobial activity enhancer for chemotherapeutic agents |
CN110522744B (zh) | 2013-03-11 | 2023-04-07 | 佛罗里达大学研究基金会有限公司 | 用于改善肺功能和用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发症的材料和方法 |
MX2016006006A (es) * | 2013-11-08 | 2016-07-18 | Legacy Healthcare Ltd | Metodo para el manejo del cancer y para el tratamiento de las comorbilidades relacionadas con el cancer. |
JP6598425B2 (ja) * | 2014-02-27 | 2019-10-30 | 花王株式会社 | 疲労の評価方法 |
NZ732632A (en) | 2014-11-24 | 2021-07-30 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
EP3337473A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | TREATMENT AND PREVENTION OF MUSCLE WOUND BY L-ORNITHIN IN COMBINATION WITH AT LEAST ONE PHENYL ACETATE AND PHENYL BUTYRATE |
US11219611B2 (en) | 2015-11-13 | 2022-01-11 | Ocera Therapeutics, Inc. | Formulations of L-ornithine phenylacetate |
CN105495582A (zh) * | 2015-12-11 | 2016-04-20 | 北京康比特体育科技股份有限公司 | 一款抗疲劳、促恢复的保健食品氨基酸组合物 |
EP3621947A4 (en) | 2017-05-11 | 2021-03-10 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2029220A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amino acid solutions for patients with cancers |
US5547927A (en) * | 1993-05-28 | 1996-08-20 | Abbott Laboratories | Enteral nutritional product for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy |
EP0747395A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Clintec Nutrition Company, An Illinois Partnership | Composition for treating renal failure |
US5817695A (en) * | 1997-12-24 | 1998-10-06 | Pellico; Michael A. | Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58126767A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-07-28 | Ajinomoto Co Inc | 肝臓病患者用栄養組成物 |
DE3672950D1 (de) * | 1985-10-23 | 1990-08-30 | Mulli Kurt Nachf Gmbh | Thymusextraktfraktionen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
US5045468A (en) * | 1986-12-12 | 1991-09-03 | Cell Enterprises, Inc. | Protein-free culture medium which promotes hybridoma growth |
EP0421309B2 (en) * | 1989-10-02 | 2001-08-16 | Novartis Nutrition AG | Protein hydrolysates |
US5292773A (en) * | 1990-02-14 | 1994-03-08 | Hirsch Gerald P | Treating aids and HIV infection with methionine |
ES2173109T3 (es) * | 1992-12-23 | 2002-10-16 | Abbott Lab | Alimentos de unso medico destinados parael sostenimiento nutricional de recien nacidos/de bebes que padecen enfermedades metabolicas. |
US5571783A (en) * | 1993-03-09 | 1996-11-05 | Clintec Nutrition Company | Composition and method for treating patients with hepatic disease |
FR2705765B1 (fr) * | 1993-04-29 | 1995-08-18 | Eurofours Sa | Porte de four. |
NZ248605A (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-22 | Abbott Lab | Enteral nutritional product comprising protein and fat |
US5719133A (en) * | 1994-09-21 | 1998-02-17 | Novartis Nutrition Ag | Adolescent dietary composition |
US5656608B1 (en) * | 1995-02-23 | 2000-09-26 | Novartis Nutrition Ltd | Amino acid compositions and methods of treatment using same |
US5776913A (en) * | 1995-10-10 | 1998-07-07 | Colgate Palmolive Company | Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma |
ATE310505T1 (de) * | 1996-05-14 | 2005-12-15 | Stanislaw R Burzynski | Liposomale antineoplaston therapie mit bemerkenswert verbesserter antineoplastischer aktivität |
US5817927A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-06 | Betzdearborn Inc. | Method and apparatus for monitoring water process equipment |
ES2205646T3 (es) | 1999-06-26 | 2004-05-01 | B. Braun Melsungen Ag | Solucion acuosa para la nutricion parenteral. |
GB0009056D0 (en) * | 2000-04-12 | 2000-05-31 | Nestle Sa | Composition comprising free amino acids |
US6377094B1 (en) * | 2002-03-25 | 2002-04-23 | Oak Technology, Inc. | Arbitrary waveform synthesizer using a free-running ring oscillator |
-
2001
- 2001-11-27 US US09/995,010 patent/US20030105104A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-26 PL PL02353656A patent/PL353656A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 EA EA200400737A patent/EA009516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 CN CNB028236068A patent/CN100358527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 MX MXPA04004994A patent/MXPA04004994A/es active IP Right Grant
- 2002-11-21 NZ NZ532833A patent/NZ532833A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 AT AT02789801T patent/ATE330595T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 DE DE60212693T patent/DE60212693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 KR KR1020047007754A patent/KR100953483B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-21 EP EP02789801A patent/EP1450781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-21 IL IL16214102A patent/IL162141A0/xx unknown
- 2002-11-21 RO ROA200400481A patent/RO121173B1/ro unknown
- 2002-11-21 CA CA2468133A patent/CA2468133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 UA UA20040605059A patent/UA78977C2/uk unknown
- 2002-11-21 BR BR0214430-1A patent/BR0214430A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-21 JP JP2003546874A patent/JP4614660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-21 SI SI200220037A patent/SI21542A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-11-21 WO PCT/US2002/037354 patent/WO2003045372A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-21 HU HU0402240A patent/HU230986B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-24 IL IL162141A patent/IL162141A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-26 ZA ZA2004/04115A patent/ZA200404115B/en unknown
- 2004-06-07 NO NO20042364A patent/NO332858B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-18 US US11/108,277 patent/US7427619B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2029220A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amino acid solutions for patients with cancers |
US5547927A (en) * | 1993-05-28 | 1996-08-20 | Abbott Laboratories | Enteral nutritional product for patients undergoing radiation therapy and/or chemotherapy |
EP0747395A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-11 | Clintec Nutrition Company, An Illinois Partnership | Composition for treating renal failure |
US5817695A (en) * | 1997-12-24 | 1998-10-06 | Pellico; Michael A. | Nutritional product with high fat, low carbohydrate and amino acid imbalance |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2644635C2 (ru) * | 2011-07-07 | 2018-02-13 | Рисёрч Кансер Инститьют Оф Америка | Системы, способы и составы для лечения рака |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009516B1 (ru) | Композиция для уменьшения токсических, алиментарных и/или метаболических нарушений, связанных с раком и/или химиотерапией рака, и способы её применения | |
CN101155582B (zh) | 治疗肿瘤性疾病的组合物和方法 | |
CN100441220C (zh) | 含有组胺酸及丙胺酸的二肽的用于降低尿酸的组合物 | |
AUSTGEN et al. | The effects of glutamine-enriched total parenteral nutrition on tumor growth and host tissues | |
TW201827068A (zh) | 胺基酸組合物及肌肉疾病與病症之治療方法 | |
TW200410680A (en) | Nutritiona compositions | |
EP3429614B1 (en) | Method of treating triple negative breast cancer | |
CN105120876A (zh) | 癌症的治疗 | |
US20100234308A1 (en) | Wake-up remedy | |
EP0679081B1 (en) | Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of cancerous disease and process for their preparation | |
US9119416B2 (en) | Muscle fatigue remedy | |
JP4419390B2 (ja) | 炎症性疾患治療予防剤 | |
KR20080110848A (ko) | 만성 통증 치료용 테르구라이드 / 프로테르구라이드 | |
WO2017148129A1 (zh) | 一种用于治疗恶病质的药物组合物及其应用 | |
EP4284358A1 (en) | Use of exogenous ketone esters to induce weight loss in mammals | |
JP2016069303A (ja) | フコイダンを有効成分とする脱毛抑制用組成物 | |
AU2002352843B2 (en) | Formulation of amino acids and riboflavin useful to reduce toxic effects of cytotoxic chemotherapy | |
EP3744323A1 (en) | Composition for preventing or improving nociceptive pain | |
CN114748630B (zh) | 具有改善功效的铂类抗癌药物组合物及其用途 | |
US20080213411A1 (en) | Cancer metastasis inhibitory composition | |
LLLGGGGG | LGGGGGGGGGS GGGGGGG LLLLLGLL GGGGL GGG LLLL | |
CN117357534A (zh) | 包含维甲酸的药物组合物在制备治疗肝细胞癌伴腹腔转移的药物中的用途 | |
CN110035752A (zh) | 使用吲唑基苯甲酰胺衍生物治疗癌症的组合疗法 | |
WO2003030890A1 (fr) | Activateurs du systeme immunitaire |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KZ RU |