CN100441220C - 含有组胺酸及丙胺酸的二肽的用于降低尿酸的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明系关于一种用于降低个体中的尿酸的组合物，其包括有效量的一或多种的由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽。
Description
技术领域
本发明系关于一种用于降低个体中的尿酸的组合物及方法。具体而言，本发明的医药组合物包括一或多种由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽，而本发明的治疗方法包括将上述二肽给药或施用于需要降低尿酸的个体的步骤。
现有技术
近来，二肽在哺乳动物的生理功能已使其已成为加强研究的目标。大多数的研究系针对该等二肽的抗氧化功能(Boldyrev AA等人，Mol.Chem.Neuropathol.1993May-Jun，19(1-2)：185-92；Huang SC及Kuo JC，Proc Natl Sci Counc Repub China B. 2000 Oct，24(4)：193-201；Candlish JK及Das NP，1996 Sep，9(2-3)：117-23；以及MacFarlane N等人，J Mol Cell Cardiol.1991 Nov，23(11)：1205-7)，其直接或间接涉及抗癌的活性(Nagai K及Suda T，1988 Aug，10(8)：497-507以及Holliday R及McFarland GA，Br J Cancer 1996 Apr，73(8)：966-71)、免疫力的提升(Boldyrev AA及Severin SE，Adv EnzymeRegul，1990，30：175-94)、脂肪的降低(Chan WK等人，1994 Jul，29(7)：461-6)以及伤口愈合能力的提升(Nagai K及Suda T，1988 Aug；10(8)：497-507)等。肌肽(carnosine)是由组氨酸及丙氨酸所组成的二肽。鹅肌肽(anserine)为发现于肌肉，并由丙氨酸及甲基组氨酸的间的肽键结所形成的二肽。肌肽及鹅肌肽，这两种高度相关的化合物已经由许多研究人员指出具有上述的各种活性及性质。此外，肌肽及鹅肌肽已显示具有经由刺激神经细胞而增加细胞有丝分裂的速度的活性，其因此可增强肌肉组织在压力下的复原机制(Tan KM及CandlishJK，1998 Aug，20(4)：239-44)。
基于这些功能，近来关于疲倦舒缓的研究已经使得源自海洋的高度浓缩的肌肽开始发展及商业化，其可降低肌肉中的乳酸及肉碱磷酸激酶(carnitine phosphokinase)的含量，并有效增加肌肉的抗压程度(Kazuo Sakai等人，2000，Development of industrial refining andseparation technology for Dipeptides，anserine and carnosine，from fish boiling juice and their functional property.烧津水产化学公司)。鹅肌肽及肌肽，两者为高度稳定的二肽，可在低Ph(＞3.0)下维持完整，并对抗胰脏或其它消化器官所分泌的肽酶及蛋白酶。该等二肽会穿过肠膜、进入血流、并直接在目标器官上发挥其功能，例如，肝脏、肾脏及心脏。其它与鹅肌肽及肌肽构造相似的二肽，例如，卡西尼(carcinine)、高肌肽(homocarnosine)及蛇肉肽(ophidine)，为天然存在或可由人工合成。
高量的尿酸可引起痛风，其具有以下症状，例如，肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦、压力感及心肌梗塞。已有许多商业化药物可用于治疗痛风，例如，本补麻龙(Benzbromarone，(URINORM))、丙磺舒(Probenecid)、别嘌呤醇(Allopurinol)、布可隆(Bucolome)、辛可芬(Cinchophan)以及秋水仙素(Colchicine)。这些药物发挥功能的方式为抑制尿酸的形成、将多余尿酸从体内移除、作用于肾脏以帮助身体减少尿酸、抑制将黄嘌呤转化为尿酸的黄嘌呤素氧化酶的活性、以及加速尿酸从体内分泌出去。然而，这些尿酸促排药剂同时具有一些副作用，例如，会引起尿路结石、胃肠障碍、黄疸以及贫血。因此，虽然已有许多用于治疗痛风的药剂，但仍有需要找出降低尿酸含量的新药或饮食添加物，藉此治疗痛风并调节痛风相关症状。
发明内容
本发明的目的为提供一种用于降低个体中的尿酸的组合物，其包括有效量的一或多种由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽。本发明的组合物可作为药物，以用于治疗痛风及相关症状或改善与高量尿酸相关的症状，或作为饮食添加物。
本发明的另一目的为提供一种降低所需个体中的尿酸的方法，其包括将有效量的一或多种的本发明的二肽给药或施用于该个体的步骤。本发明的方法可用于治疗痛风或改善与高量尿酸相关的症状，例如，肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦、压力感及心肌梗塞。
本发明涉及一种用于降低个体中的尿酸的组合物，其包括有效量的一或多种由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽。所述的组氨酸的功能相等物优选为甲基组氨酸或组胺(histamine)。丙氨酸的功能相等物优选为γ-胺基丁酸。
所述的一或多种的二肽优选选自肌肽(carnosine)、鹅肌肽(anserine)、卡西尼(carcinine)、高肌肽(homocarnosine)及蛇肉肽(ophidine)。所述的二肽优选为肌肽及鹅肌肽。所述的肌肽及鹅肌肽分别优选占该二肽的总量的约5至30％w/w及约95至70％w/w，最优选7％w/w及约90％w/w。
所述的组合物优选以口服或注射途径给药或施用于该个体。
所述的组合物优选经给药或施用以提供该一或多种二肽的含量为约每日8毫克至约50毫克。
所述的组合物优选经给药或施用以提供该一或多种二肽的含量为约每日10毫克至约45毫克。
所述的组合物进一步包括寡肽、游离氨基酸、肉碱(carnitine)以及医药上或生理上可接受的赋形剂。
所述的组合物优选连同尿酸促排剂同时或依序给药或施用至该个体。所述的尿酸促排剂优选选自本补麻龙(Benzbromarone，(URINORM))、丙磺舒(Probenecid)、别嘌呤醇(Allopurinol)、布可隆(Bucolome)、辛可芬(Cinchophan)以及秋水仙素(Colchicine)。
所述的组合物优选是作为药物以用于治疗痛风或改善与高量尿酸相关的症状，其系选自肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦、压力感及心肌梗塞。
所述的组合物优选作为饮食添加物。
具体实施方式
本发明系关于由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽的用于降低个体中的尿酸的新颖用途。在第一方面，本发明系提供一种用于降低个体中的尿酸的组合物，其包括有效量的一或多种由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成的二肽。
组氨酸及丙氨酸的化学结构如下：
丙氨酸 组氨酸
本发明于此处所使用的名词，二肽的「有效量」是指施用于个体的二肽的含量，其导致该个体中的尿酸的实质上的降低。此处所使用的名词「二肽」是指由二个氨基酸分子或其功能相等物通过肽键的连结所组成的肽。此处所使用的名词，氨基酸的「功能相等物」是指从该氨基酸修饰而得的化合物(例如，经一或多种取代基取代的氨基酸)，其具有与该未经修饰的氨基酸实质上相等的功能。在本发明的一具体实施例中，组氨酸的功能相等物为甲基组氨酸或组胺(histamine)，而丙氨酸的功能相等物为γ-胺基丁酸。本发明的二肽可为天然存在或由人工合成。本发明所使用的二肽的实例包括，但不限于，肌肽(β-丙胺酰基-L-组氨酸)、鹅肌肽(β-丙胺酰基-1-甲基-L-组氨酸)、卡西尼(β-丙胺酰基组胺)、高肌肽(γ-胺基丁酰基-L-组氨酸)以及蛇肉肽(β-丙胺酰基-L-3-甲基组氨酸)，其均可由商业上获得。
较佳地，本发明的医药组合物包括二或多种根据本发明的二肽。更佳地，本发明的组合物包括肌肽及鹅肌肽。肌肽及鹅肌肽分别占二肽总量的约5至30％w/w及约95至70％w/w。较佳地，以二肽的总量为基础，本发明的组合物包括约7％w/w的肌肽及约90％w/w的鹅肌肽。
本发明的医药组合物可进一步包括寡肽、游离氨基酸、肉碱(carnitine)及医药上或生理上可接受的赋形剂。较佳的医药上可接受的赋形剂包括，但不限于，糊精、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸、酒石酸、酒精、甘油、蔬菜油及蜡。
作为药物，本发明的组合物可通过习知方法以适当的医药上可接受的赋型剂制备于适当的医药剂型，例如，锭剂、粉末、颗粒、胶囊、液体或悬浮液(其用于不同的给药途径)。
作为药物，本发明的组合物可经由任何形式的途径给药，例如，口服或非经肠道的途径。本发明的医药组合物的剂量会随二肽的种类、给药途径及欲治疗的病患的身体状况而有所变化，其为熟习该项技艺的医师所能轻易判断者。例如，对于口服给药而言，本发明的医药组合物的剂量系提供每日约8毫克至约50毫克，较佳为每日约10毫克至约45毫克的二肽。
本发明的组合物，当作为药物时，可用于降低个体中的尿酸，例如，哺乳动物，较佳为人类。具体而言，本发明的组合物可用于控制罹患痛风的个体中的尿酸含量，并改善与高量尿酸相关的症状，例如，肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦、压力感及心肌梗塞。
作为饮食添加物，本发明的组合物可通过习知方法而赋形于用于口服施用的适当剂型中，例如，锭剂、粉末、颗粒、胶囊、液体及悬浮液。该饮食添加物的剂量会随二肽的种类及欲施用该饮食添加物的病患的身体状况而有所变化。较佳地，本发明的饮食添加物的剂量系提供每日约8毫克至约50毫克，较佳为每日约10毫克至约45毫克的二肽。
许多已知用于治疗痛风的尿酸促排药剂是商业上可获得的，例如，本补麻龙、丙磺舒、别嘌呤醇、布可隆、辛可芬以及秋水仙素。本发明的组合物可与一或多种的前述尿酸促排药剂结合使用，以用于降低尿酸。当进行此等结合使用时，本发明的组合物与该一或多种尿酸促排药剂可依序或同时给药或施用。例如，本发明的组合物可于单一剂型中进一步包括一或多种尿酸促排药剂。或者，本发明的组合物与该一或多种尿酸促排药剂系赋形为分开的剂型，而同时或依序给药或施用于个体中。
另一方面，本发明提供一种用于降低所需个体中的尿酸的方法，其包括将有效量的一或多种二肽给药或施用于该个体的步骤，其中该二肽系由组氨酸或其功能相等物及丙氨酸或其功能相等物所组成。较佳地，本发明的方法包括将本发明的组合物给药或施用于个体的步骤。
具体而言，本发明的方法可用于治疗痛风或改善与高量尿酸相关的症状，例如，肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦、压力感及心肌梗塞。此处所使用的名词「有效量」、「二肽」及「功能相等物」系如上文所定义者。较佳地，根据本发明的二或多种多肽以适当比例给药于需要降低尿酸的个体。更佳地，本发明的方法系给药约5至30％w/w的肌肽及约95至70％w/w的鹅肌肽，最佳地，约7％w/w的肌肽及约90％w/w的鹅肌肽(以该二种多肽的总量为基础)。
本发明的二肽可通过任何途径给药或施用于个体，例如，口服或非经肠道的途径。该一或多种的用于治疗具有不正常含量的尿酸的个体的有效含量系根据二肽的种类、给药或施用途径及欲治疗的病患的身体状况而有所变化，其为熟习该项技艺的医师所能轻易判断者。例如，对于口服给药或施用而言，本发明的二肽给药至个体的含量为每日约8毫克至约50毫克，较佳为每日约10毫克至约45毫克。
在本发明的具体实施例中，本发明的二肽是结合一或多种习知的尿酸促排药剂而给药或施用，例如，本补麻龙、丙磺舒、别嘌呤醇、布可隆、辛可芬以及秋水仙素。当进行结合给药或施用时，本发明的二肽与该一或多种尿酸促排药剂可依序或同时给药或施用。例如，本发明的二肽可与该一或多种尿酸促排药剂赋形于单一剂型中。或者，本发明的二肽与该一或多种尿酸促排药剂系赋形于分开的剂型中，而同时或依序给药或施用于所需个体中。
实例
本发明将因参考以下实例而臻于清楚明确。以下所说明的实例仅作为说明的用并非作为本发明的限制。
实施例1
将商品名为「海力(Marine Active)」的鹅肌肽粉末(日本，静冈县，烧津，烧津水产化学公司)，其含有5％w/w的二肽混合物(90.9％的鹅肌肽及7.3％的肌肽)、15％w/w的来自鱼类蛋白质经酵素分解所得的寡肽、10％w/w的游离氨基酸以及70％w/w的葡聚糖，以250毫克的含量填充于一个明胶胶囊中。血浆中具有高量尿酸的痛风病患在24小时期间于每次用餐前服用一个胶囊。血浆中的尿酸含量以快速的血浆尿酸测试片UroSpeed(台湾，新竹，五鼎生物技术股份有限公司)进行监测。结果如表1所示。
表1：「海力」对血浆内尿酸含量的影响
如表1所示，病患的血浆内的尿酸含量在服用「海力」后显著降低。具体而言，在早上9点50分服用250毫克的「海力」后，病患的肿胀脚踝所产生的疼痛感消失。然而，当病患在第二天停止服用「海力」后，病患的血浆内的尿酸含量回升至高达10.1毫克/公合(十分之一公升)的含量。幸运地，痛风症状并未重新出现且在其后三周内皆维持相同状态。在第三周的最后，病患才感受到另一次的痛风初期症状开始发生，并且开始服用250毫克的「海力」胶囊。四小时的后，症状再次消失。
实施例2
八名具有慢性高血浆尿酸含量(＞7.5ppm)的病患(分别以符号「XL」、「CH」、「HT」、「HH」、「LH」、「CP」、「CD」以及「CC」标示)停止使用常规药物至少三天，其血浆内尿酸平均含量因此升高至大于8.5毫克/公合。在每次用餐前服用一颗250毫克的「海力」，发现病患的血浆内的尿酸含量平均下降至7.5毫克/公合。此外，病患的痛风相关症状也显著减少，例如，疼痛、酸痛、发炎、肌肉疲倦以及压力感。此种结果相当令人意外且非可预期。详细结果显示于表2。
表2：「海力」对血浆内尿酸含量的影响
| 病患 | 年龄 | 尿酸(毫克/公合)服用「海力」的前 | 尿酸(毫克/公合)服用「海力」7日后 |
| XL | 40 | 10.5 | 7.0 |
| CH | 35 | 9.6 | 6.5 |
| HT | 60 | 12.5 | 7.2 |
| HH | 58 | 10.0 | 7.3 |
| LH | 34 | 8.8 | 7.0 |
| CP | 42 | 9.8 | 6.8 |
| CD | 38 | 8.9 | 6.3 |
| CC | 55 | 12.3 | 8.5 |
Claims (3)
1.一种含有5％w/w的二肽混合物、15％w/w的来自鱼类蛋白质经酵素分解所得的寡肽、10％w/w的游离氨基酸以及70％w/w的葡聚糖的组合物在制备用于降低个体中的尿酸的组合物中的用途，其中所述的二肽混合物包含分别占所述的二肽混合物的总量的90.9％的鹅肌肽及7.3％的肌肽。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的组合物是用于治疗痛风或改善与高量尿酸相关的症状，其系选自肌肉痉挛、局部肿胀、发炎、关节疼痛、肌肉疲倦及压力感。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的组合物是作为饮食添加物。
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