CN1088104A - 参菊降压贴及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗高血压病的纯中药复 方制剂——参菊降压贴，及其制备方法。本发明由参 菊贴用药液，加特制帽状胶套包裹的脱脂棉及纱布构 成。其药液主要配方为玄参、牛膝、天麻、黄芩、野菊 花、茯苓、远志、泽泻、黄芪、薄荷油等。本发明具有育 阴潜阳、平肝降压的功效，可用于治疗由阴虚阳亢引 起的高血压病。本发明的特点是起效迅速，药效可长 期维持，使用方便，无毒副作用。

Description

本发明涉及一种中药制剂，尤其是一种用于治疗高血压病的纯中药复方制剂。

高血压是最常见的慢性疾病之一。我国20岁以上成人高血压患病率为5.8%，临界高血压患病率为3.3%，合计20岁以上成人血压升高患病率为9.1%，约5000万人以上。高血压病已成为危害现代人类生命最严重的疾病之一。在高血压治疗中，许多患者几乎是终身服药。目前虽不断有新药问世，但理想的药物并不多，大多数抗高血压药，还常有各种毒副作用：如利血平对溃疡病患者可能引起溃疡出血，长期服用可出现精神忧郁，还会增加乳腺癌发病的危险;普奈洛尔静脉注射时，少数患者可见血压升高，对伴有冠心病患者在应用过程中突然停止给药，能使症状恶化，引起心肌梗塞;即使是新型高效抗高血压药巯甲丙脯酸也可引起发热、丘疹，痒、味觉障碍，白血球减少等毒付作用。而且各种抗高血压药物的起效时间亦差异很大，这对于高血压急症选用紧急降压药物和长期治疗选用无毒副作用的药物两方面均有十分重要的临床意义。因此，寻找新的抗高血压药物仍是人们大力研究的课题。

本发明的目的就在于研制一种起效迅速、药效持久，又无毒副作用，或最小毒副作用的新药。

本发明的目的是通过下列途径实现的。参菊降压贴，是由参菊贴用药液，加特制帽状胶套包裹的脱脂棉及纱布构成。其药液为大复方中成药，处方为：

玄参15g牛膝12g生石决明30g，天麻5g夏枯草15g青葙子15g黄芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g远志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g泽泻15g黄芪20g薄荷油0.2%吐温-80        0.4%甘油10%

其中野菊花与菊花可替换或同用。

本发明的制备方法如下：将上述处方中根茎等药材切片（段），辛夷包煎，全蝎加少量水，低温冷冻，绞碎。生石决明先入煎，除全蝎单煎外，其它药材浸泡至透心，与生石决明一起加水浸没煎煮二次。合并二次煎煮滤液，及全蝎煎煮滤液，离心机加滤布格层过滤，滤液浓缩，加适量活性炭，搅拌均匀加入乙醇（95%）静置，沉淀，取上清液，活性炭涂层过滤。滤液减压回收适量乙醇，调节pH值至4.0-5.4，按制剂总量，再将适量薄荷油，吐温-80，甘油混合后加入药液，搅匀。灌封于1ml特制瓶中。用医用脱脂棉、纱布、乳胶圈制成独特的敷贴材料-脐眼贴，可保存药液，使药液徐徐渗入皮下。使用时用特制的胶布带固定。

本处方中去除吐温-80，薄荷油、甘油、乙醇可作为口服药使用。

本品为红棕色澄清液体，有薄荷油辛凉气味。pH值为4.0-5.4。使用时，将药液挤入脐眼贴，敷贴于脐中（神厥穴）用胶布贴紧。每贴药用量为0.5ml，2-3天一贴，每次贴敷时间不少于8小时。病情严重者可一日一贴。

本发明采用纯中药大复方外敷贴剂，具有育阴潜阳，平肝降压的功效，可用于治疗由阴虚阳亢引起的高血压病。高血压病，属于祖国医学的“头痛”、“眩晕”等疾病范畴。本病以头痛、眩晕，头重脚轻，行履不稳，烦燥易怒，腰膝酸软，耳鸣，心悸失眠，健忘多梦为其特征。是一种临床常见的顽固性疾病。本病根据中医学辨证分型，分为：“阴虚阳亢”、“风阳上扰”和“阴阳俱虚”等类型。实际上，各类型的病因，互有关联，只是病情轻重而异。此病发生原因，多属肝肾阴阳失调所致。中医学认为，肝与肾均属人体下焦，都分阴阳，即肝阴、肾阳、肾阴、肝阳，因肾主水，肝主水，是相互资生，相互依存的关系，所以两脏必须保持相对平衡。若因某些原因，引起一方不足，可导致另一方面偏亢。如因房事不节、损伤肾阴，阴血匮乏，不能养肝，而形成“水不涵木”，致使肝阳上亢，肝为风木之脏，主升主动，若阴不制阳，则阳气亢逆升腾，故见头痛、头晕;“肝开于目”，若风阳上扰，则清窍不利，故见目眩耳鸣，所以《素间·至真要大论》云：“诸风掉眩，皆属于肝”，即是此意。若阴不维阳，引起虚火上炎，则见烦燥易怒。相反，另一方面偏盛，也可导致另一方面不足，如肝阳偏盛，下动肾阴，可形成肾阴虚弱。由于肝主筋，肾主骨，腰为肾之府，故可同时出现腰膝酸软，步履脚轻;阴虚则阳无所制，神无所养，阴阳不相既济，故见心悸失眠，健忘多梦等症。总之，本病起病在肝，根源在肾，实为标实本虚理病变化之多。故本方是以滋肾柔肝，育阴潜阳，平肝降压而立法。

方中主以玄参滋肾水，以养肝木，且可清上炎虚火;以怀牛膝补肝益肾，强腰膝，且可引血下行;以生石决明天麻平肝潜阳，善治肝阳上亢之眩晕，并能补肝阴，清热明目，以上均为君药。此病主要为肾虚肝旺，虚火上炎之病因，并非以苦降直折之品所能奏效，故以夏枯草、青葙子、黄芩、野菊花、青木香大队清肝热之药，以制上亢之浮阳，且均有较强降压作用。其中夏枯草、青葙子、野菊花协同生石决明可清利头目，以上均为臣药。用作蝎以熄内风，配远志、茯神交通心肾，宁心安神;少加川芎、辛夷清宣头目，以止痛，川芎且可条达肝郁，同它药解散肝经郁火;佐泽泻下行沉降而利尿，意在引虚热排出，且妨川芎宣散过甚，引阳上楷。中医学认为，人体生理功能和病理变化，重点在于阴阳是否平衡，故“素间·生气通天论》云：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”。人体的阴血为物质基础，但须阳气的机能活动的推动，才能使阴阳维系保持正常，故方中独取黄芪补中益气，调整阴阳，促进滋阴补肾，平肝熄风药物发挥疗效。正如《医学农中参血录》云：“黄芪与发表药同用，能祛外风，与养阴药同用，更能熄内也”。故以上均为佐使药。本方组成，配伍精当，有主有从，相得益彰，群药共起育阴潜阳，平肝降压之效。

本发明采用独特的脐部用药，它奇特的构造适用于脐眼，由于胶套帽和脐部紧密接触，含在套内脱脂棉中的药液缓缓放出，相当于缓释剂型的效果，达到了维持时间长，降压效果好的目的。采用外敷贴剂型，循膏药之理法，却不局于形式，使用简便，亦不污染服装，符合现代使用心理。更重要的是避免了口服和注射药带来的诸多不便。

本发明采用特殊方法体外“神厥”（腹脐）穴位给药。神厥穴，为人体“任脉”经络主要穴位，它内通脏腑，外切肌肤，通过透皮吸收，具有取效迅速，使用方便之特点。而近代研究认为，脐在胚胎发育过程中为腹壁最后闭合处，表皮角质层最薄，屏障功能较差，且脐下无脂肪组织，皮肤筋膜和腹膜直接相连。所以渗透性增强，药物分子较易透过脐部皮肤的角质层，进入细胞间质，迅速弥散入血而通达全身。脐下腹膜丕有丰富的静脉网，连接于门静脉，从而使药物得以经此捷径直达肝脏。

以下结合本发明药液稳定性、毒理试验、药理学试验和临床研究以及与其它降压药物在临床应用上的对比进一步阐述本发明的可靠性和安全性。

稳定性试验：

取参菊降压贴三个批号样品留样进行留样考察。

1.pH的变化：结果见表1

表1参菊降压贴留样考察pH变化

由表1可见三个样品留样二十个月pH均在4.0-6.0之间，符合要求。

2.相对密度的变化：结果见表2

表2参菊降压贴留样考察相对密度变化

由表2可见参菊降压贴留样相对密度变化在0.99-1.11之间，符合产品质量标准的规定。

3.正丁醇提取物含量测定：对留样三个样品各个时期正丁醇含量测定其值在0.041-0.045g/ml范围，符合产品质量标准规定的0.005-0.05g/ml范围。

通过对参菊降压贴制剂稳定性因素考察，其留样pH、相对密度、正丁醇提取物含量测定均符合产品质量标准要求，其有效期在1年半以上。

急性毒性试验：

1.小鼠腹腔注射参菊降压贴急性毒性试验：将80只小鼠平均分为4组，每组20只，雌雄各半。各组分别腹腔注射参菊降压贴，以生药计算10g/kg，20g/kg，40g/kg，和80g/kg，注射容量为0.2ml/10g，但80g/kg组则为0.4ml/10g，上、下午各一次，观察其一般情况及7天内的死亡率。

实验结果为观察7天，小鼠无一死亡，其最小致死量大于80g/kg。

2.大鼠皮肤涂敷参菊降压贴急性毒性试验：将大鼠40只，平均分为4组，每组10只，雌雄各半。大鼠背部剪毛，面积5×6cm²，约占体表面积1/10，按下列剂量12g/kg、15g/kg、20g/kg、23g/kg分二次涂于剪毛处皮肤，两次之间相隔约1小时。

实验结果表明观察1周，全部大鼠均未发现异常，未有死亡，其最小致死量大于23g/kg。

通过上述实验，小鼠腹腔注射80g/kg，大鼠涂敷至23g/kg亦未见任何异常。而人的用量约20mg/kg左右，相当的小，因此此参菊降压贴是安全的。

长期毒性试验：

取新西兰兔9只，分为三组，每组三只，分别为大剂量组（1.25g/ml）、小剂量组（0.5g/ml）、对照组（等量生理盐水），家兔右侧均为破损皮肤组，左侧为完整皮肤组。每天给药1ml，连续14天，观察用药后家兔有无皮肤炎症，破损皮肤愈合有无影响，并做病理切片进行病理学检查。实验结果见表3、4。

由实验结果可知，药物对完整皮肤刺激积分为0，破损皮肤各组愈合时间无明显差异，病理积分均小于4分。试验结果表明，参菊降压贴药液刺激均分，愈合时间、结痂时间、病理刺激均分，各组无明显差异，参菊降压贴是一种比较安全的外用药。

药理学试验：

由于按照临床穴位的给药途径在大鼠一时尚不能复制成功，所以下列实验均观察给大鼠灌胃参菊降压贴是否可产生降压作用。

1.参菊降压贴灌胃对麻醉大鼠血压的影响：将大鼠分为五组：第一组灌服生理盐水5ml/kg作为对照;第二、三、四组分别灌服参菊降压贴1.25、2.5和5.0ml/kg;第五组灌服巯甲丙脯酸4mg/kg。记录给药前及给药后15、30、60、90、120、150、180分钟血压的变化。实验结果见表5。

从表5可看出，参菊降压贴1.25ml/kg灌胃对麻醉大鼠无明显的降压作用;2.5ml/kg灌胃则可产生显著的降压效应，平均压下降10-19mmHg，灌胃后30分钟降压作用即很显著（P＜0.01），150分钟血压基本恢复。5ml/kg灌胃时，其降压作用更强，平均压下降达17-45mmHg，灌胃后150分钟血压逐步恢复。灌服巯甲丙脯酸4mg/kg的大鼠降压作用亦很明显，且持续时间更长，灌胃后180分钟血压仍未恢复。而灌服生理盐水的大鼠，连续观察2小时，血压无显著变化。

2.参菊降压贴灌胃对清醒肾型高血压大鼠血压的影响：取肾型高血压大鼠15只，分为三组，每组5只，测定血压后给药。

第一组        每鼠灌服生理盐水5ml/kg

第二组        每鼠灌服参菊降压贴1.65g（按生药计）/kg（5ml/kg）

第三组        每鼠灌服参菊降压贴3.3g（按生药计）/kg（5ml/kg）

给药后1h，2h，3h和4h观察血压变化。实验数据见表6。

表6参菊降压贴对肾性高血压大鼠口服给药24h内

降压效果比较（单位：mmHg）：

组别        剂量        动物数        给药前后不同时间内的降压效果的血太值(收缩压)

(g/kg)        (只)        给药前        1h        2h        3h        4h

对照组        生理盐水        5        180.8±        181.6±        176.6±    179.6±    179.2±

9.7        10.2        10.9        12.1        14.4

参菊小        1.65        5        104.8±        151.6±        157±        165.4±        172±

剂量        13.8        25.4        20.6        12.7        20.3

参菊大        3.30        5        137.8±        151±        145.2±        142±        166.8±

剂量        14.5        27.7        18.7        16.04        18.6

小剂量参菊降压贴（1.65g/kg）灌服后1h即出现显著降压作用，血压值降低达33mmHg，P＜0.05，2h后血压略有回升，随后血压即逐渐回升，3h后血压值量仍低，但已无显著性。

大剂量参菊降压贴（3.3mg/kg）灌服后，血压下降更为显著，1h后血太下降达36mmHg，P＜0.05，2h和3h血压降低更甚，达40mmHg左右，P值均小于0.01，24h后血压开始回升P＞0.05但＜0.1。

从实验结果可知，参菊降压贴灌服对肾型高血压大鼠具有非常显著的降压作用，其剂量与效应有明显的相关性，与正常血压大鼠相比，参菊降压贴降低高血压大鼠血压所需剂量更小，且维持时间更长。

临床疗效分析：

自愿接受参菊降压贴脐部贴敷的各期高血压患者共196例，其中男115例，女81例。年龄分布：30-39岁4例;40-49岁26例;50-59岁70例;60-69岁76例;70岁以上者20例。血压判断标准采用1976年世界卫生组织建议的标准，即成人高血压收缩压（SBP）≥160mmHg，或舒张压（DBP）≥95mmHg为准。服用其它降压药后血压降至正常标准，或临界高血压者摒除不用。高血压分期：Ⅰ期，有高血压，但临床无心、脑、肾方面的表现;Ⅱ期，有高血压并有如下一项者：左心室肥厚、眼底检查无眼底动脉普遍或局部狭窄、蛋白尿或血肌酐浓度轻度增高;Ⅲ期，有高血压，并有下列一项者：脑溢血或高血压脑病、心力衰竭、肾功能衰竭、眼底有出血或渗出、或有乳头水肿。试验方法是在治疗前三日停服一切降压及影响血压的药物，将参菊降压贴贴用药液0.5-1.0ml滴进特制的含有脱脂棉的胶套。贴敷脐中（神厥穴），并用胶布贴紧，多次用药者每3日贴敷一次。试验结果如下：

1.参菊降压贴一次贴敷对高血压患者24小时内的降压效应，结果见表7。

                                        表7参菊降压贴一次贴敷对高血压患者24小时                                                                                                                内降压效应参数（单位：mmHg）

与给药前比P＜0.05;        ＊＊P＜0.01

由表7可见，生理盐水对照组贴敷24h，收缩压与舒张压无明显变化，而用药组不论Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期高血压患者，也不论是收缩压和舒张压用药1h即有明显下降，至24h血压下降更为显著，P＜0.01。表明本品不仅降压作用显著，而且维持时间亦长。

2.参菊降压贴一次贴敷，观察五天内降压效应，结果见表8。

                                        表8参菊降压贴对高血压患者一次贴敷

                                                五天降压效应参数（单位：mmHg）

与给药前相比P＜0.05;

＊＊与给药前相比P＜0.01

由表8可见，各期高血压患者，用药后1小时即显效，收缩压和舒张压均降低，到第1-2天即降至最低点，第3-4天开始回升，第5天仍未恢复至原血压水平，P值仍小于0.01。表明本品降压作用之持久。但因观察时间较久，为免发生意外，本次实验未设对照组。

3.参菊降压贴每3天换贴贴敷一次，观察一周内降压效应，结果见表9。

                                                                表9参菊降压贴对高血压患者三天换贴

                                                        一次一周内降压效应参数（单位mmHg）

与给药前相比P＞0.05;

＊＊P＜0.01

由表9可见，用药12小时即可开始降压，一般第3-4天降至最低点，直至第6天一直维持在低水平，总的来看收缩压降低更为显著，P值多小于0.01，舒张压的降低在第Ⅰ期高血压降压效果最好，而对Ⅲ期高血压则稍差，P值多小于0.05。

4.长期服用复方降压片血压未能降至正常，改用降压贴（每三天一次）后的降压效应，病例安排及降压效果见表10。

                                                表10参菊降压贴对长期服“复降片”未降至

                                                正常血压患者降压效果参数（单位：mmHg）

＊＊与给药前比P＜0.05

由表4可见，长期服用复方降压片的高血压患者，在血压降到一定程度，再连续服用三周，无论收缩压和舒张压不再有明显变化。而改用参菊降压贴的患者，收缩压还可明显降低（P值＜0.01）。使用一周舒张压仍有降低，但并不显著。第二周收缩压继续降低，舒张压也有显著降低，P值＜0.01。二者均降低到正常血压范围内。第三周继续维持在此水平。因此，长期服用复方降压片但无法降到正常血压的高血压患者，改用或加用本品仍可产生显著降压效果。

因此，参菊降压贴外用贴敷于脐部神厥穴，对各型高血压病人不论收缩压和舒张压均可产生明显降压效果，改用或加用本品也有明显降压作用。不仅降压效果好，而且维持时间长，每三天应用一次即可长期维持疗效。

（注：本实验由南京医学院附属第一医院中医科、南京铁道医学院附属医院内科、皖南医学院附属戈肌山医院内科、南京市下关激光医院、南京市中医院协作完成。）

与其它降压药物在临床用药禁忌上的对比：结果见表11。

                                        表11        参菊降压贴与11种降压药物

                                                        在临床用药禁忌上的对比

+：可用;        -：禁用;        ±：谨用。

由表11可知，参菊降压贴与其它降压药物相比，临床应用更广泛，适用于伴有其它症状的高血压患者。

综上所述，本发明对于各期高血压均有很好的降压效果，而且起效迅速，药效持久，无明显毒副作用。本发明采用脐疗方法，在剂型上做了创新，既避免胃肠反应，以及和其它口服药的拮抗作用和副作用，又能方便使用，不污染衣服。

以下结合具体实施例，对本发明做进一步的说明。

实施例1;

处方：

玄参15g牛膝12g生石决明30g天麻5g夏枯草15g青葙子15g黄芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g远志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g泽泻15g黄芪20g薄荷油0.2%吐温-80        0.4%甘油10%

将根茎等药材切片（段），辛夷包煎，全蝎加少量水，-2℃冷冻，绞碎。生石决明先入煎30分钟，除全蝎单煎1小时外，其它药材浸泡至透心，与生石决明一起加水浸没煎煮二次。合并二次煎煮滤液，及全蝎煎煮滤液，离心机加滤布格层过滤，滤液浓缩至1.2∶1（煎液ml：药材g）。加适量活性炭，搅拌均匀加入乙醇（95%），搅拌，至含量达65-80%，静置，沉淀，取上清液，活性炭涂层过滤。滤液减压回收乙醇，使药液中仍保持10-20%的含醇量。调节pH值至4.0-5.4。按制剂总量，取0.2%薄荷油，0.4%吐温-80，10%甘油混合后加入药液，搅匀。灌封于1ml特制瓶中。使用时将药液挤入用医用脱脂棉、纱布、乳胶圈制成的脐眼贴，并用特制的胶布带固定。

Claims (4)

1、一种参菊降压贴，其特征在于是由参菊降压贴用液，加特制帽状胶套包裹的脱脂棉及纱布构成，其参菊贴用药液的处方为：

玄参15g牛膝12g生石决明30g天麻5g夏枯草15g青葙子15g黄芩15g野菊花15g青木香9g全蝎3g远志20g茯苓15g川芎9g辛夷9g泽泻15g黄芪20g薄荷油0.2%吐温-800.4%甘油10%。

2、如权利要求1所述的参菊降压贴，其特征在于参菊贴用药液的处方中去除吐温-80、薄荷油、甘油、乙醇即可作为口服药。

3、如权利要求1所述的参菊降压贴，其特征在于参菊贴用药液的处方中野菊花可用菊花替代或与菊花同用。

4、一种制备参菊降压贴的方法，其特征在于将权利要求1中所述处方的根茎等药材切片（段），辛夷包煎，全蝎加少量水，-2℃冷冻，绞碎，生石决明先入煎30分钟，除全蝎单煎1小时外，其它药材浸泡至透心，与生石决明一起加水浸没煎煮二次，合并二次煎煮滤液及全蝎煎煮滤液，离心机加滤布格层过滤，滤液浓缩至1.2∶1（煎液ml：药材g），加适量活性炭，搅拌均匀加入乙醇（95%），搅拌，至含量达65-80%，静置，沉淀，取上清液，活性炭涂层过滤，滤液减压回收乙醇，使药液中仍保持10-20%的含醇量，调节pH值至4.0-5.4，按制剂总量，取0.2%薄荷油，0.4%吐温-80，10%甘油混合后加入药液，搅匀，灌封于1ml特制瓶中，使用时将药液挤入医用脱脂棉、纱布、乳胶圈制成的脐眼贴，并用特制的胶布带固定。