CN111529659A - 治疗缓慢性心律失常的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗缓慢性心律失常及其制备方法和应用，包括以下重量份的各组分，桂枝10～20份，菖蒲10～30份，郁金10～30份，细辛2～6份。本发明的优点是：诸药配伍共奏温心阳、散寒滞、祛痰浊、益气血之功，能够提高心率，减少长间歇，改善症状，用于治疗心阳不振、痰瘀互结为主要病机的窦缓、传导阻滞、窦性停搏导病窦疗效显著。

Description

治疗缓慢性心律失常的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种治疗缓慢性心律失常的药物组合物，具体而言，涉及一种治疗缓慢性心律失常的药物组合物及其制备方法。

背景技术

缓慢性心律失常(bradyarrhythmia，BA)是指有效心搏低于60次/ 分，包括窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦性停搏、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。窦性心动过缓可见于健康的成年人、运动员与睡眠状态，其他原因包括颅内疾患、严重缺氧、低温、甲状腺功能减退等，亦可致窦性缓慢性心律失常。心肌病变、冠脉血流异常及迷走神经张力增高等，可致传导阻滞、窦性停搏。应用洋地黄、β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓等药物，或心肌硬化与退行性变、淀粉样变性、纤维化与脂肪浸润等损害窦房结，可导致病态窦房结综合征。

缓慢性心律失常可出现心、脑等脏器供血不足的症状，如头晕、乏力、黑矇等，严重者可发生阿-斯综合征或心源性猝死。目前现代医学治疗缓慢性心律失常的药物主要有胆碱能受体阻断剂(阿托品)、β受体激动剂(异丙肾上腺素)和茶碱类(氨茶碱)等，但这些药物本身临床适应证并非针对缓慢性心律失常，其提高心率的效果只是药物的次要作用，且多存在许多副作用，不宜长期使用。如阿托品可引起口干、便秘、尿潴留及视物模糊等，异丙肾上腺素有诱发室性心律失常的风险。此外，对于心律矛盾的慢-快综合征，往往会产生用药困难。对于有症状的缓慢性心律失常，西医多安装心脏起搏治疗，但国内往往因为经济、患者接受意愿、基层医疗环境与技术问题等因素而受到限制。而对于有症状、不愿安装起搏器或存在手术禁忌症的患者，本方可显著提高心率，减少长间歇，平衡自主神经功能，改善临床症状，治疗缓慢性心律失常。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种中药组合物及其制备方法，所述中药组合物用于治疗缓慢性心律失常，所述缓慢性心律失常包括窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦性停搏、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。

本发明的技术方案是：

一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，包括以下重量份的各组分，桂枝10～20份，菖蒲10～30份，郁金10～30份，细辛2～6份。

还包括木香6～20份，檀香3～10份。

还包括丹参10～30份、苦参3～10份和太子参9～30份。

所述的桂枝15份，菖蒲20份，郁金20份，细辛4份，木香15份，檀香6份，丹参20份、苦参8份和太子参20份。

在该中药组合物内加上药学上可接受的赋形剂制成药学上的常规制剂。

所述赋形剂位崩解剂、润滑剂或黏合剂中的一种或多种，所述药学上的常规制剂优选汤剂、丸剂、散剂、膏方、胶囊或片剂的口服制剂。

7、根据权利要求1至4任意一项一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物在制备治疗缓慢性心律失常药物中的应用。

一种制备治疗缓慢性心律失常的中药组合物的方法，包括如下步骤：

(1)将各组分按照重量比称重；

(2)将步骤(1)中混合的各组分混合并置于容器内，加水没过药面，浸泡20～30分钟；

(3)用文火煎煮，至煮沸后再继续煎煮20～30分钟，共煎煮三次；

(4)将三次煎液合并、过滤，得到汤剂。

所述的步骤(3)中，煎煮时间为25分钟。

以下为各组分的作用和功效：

桂枝：辛、甘，温。归心、肺、膀胱经。具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气之功。可用于胸阳不振、心脉痹阻引起的胸痹心痛、心动悸、脉结代者。研究表明，桂枝可明显增加缓慢性心律失常大鼠的心率，还能改善冠脉循环，保护心肌细胞。

菖蒲：辛、苦，温。归心、胃经。具有开窍醒神、宁神益志、化湿和胃的功效。适用于失眠健忘、痰蒙清窍、热病神昏等症。现代药理研究表明其挥发油能够抑制异位起搏点，具有抗心律失常的作用，还能够降脂、解痉。

郁金：辛、苦，寒，归肝、心、肺经。功能活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄。适用于气滞血瘀诸痛、血热妄行、痰热闭阻等症。现代药理研究表明其水煎剂具有降低全血粘度，抑制血小板聚集的作用，还具有降脂、抗炎止痛、保护肝细胞等作用。

细辛：辛，温。有小毒。归肺、肾、心经。具有解表散寒、祛风止痛、温肺化饮之功。适用于阳虚外感、寒湿痹痛、水饮内停咳喘诸症。现代药理研究表明，其提取物有强心、舒张血管、改善心肌缺血、降压、抗血小板聚集、解热、抗炎、镇静等功效。

木香：辛、苦，温。归脾、胃、大肠、胆、三焦经。功效行气止痛，健脾消食。可用于治疗气滞、寒凝、血瘀之胸痹心痛，饮食积滞诸症。现代研究表明木香提取物具有扩张血管、降压、解痉镇痛、抗炎、抗氧化、促胃动力、利胆等作用。

檀香：辛，温。归脾、胃、心、肺经。具有行气止痛，散寒调中之功。用于寒凝气滞，胸腹冷痛之症。现代药理研究表明，檀香液对四逆汤、五加皮中毒所致心律失常具有拮抗作用，对小鼠中枢具有镇静作用，还可缓解肠道痉挛，调节胃肠道功能。

丹参：苦，微寒。归心、心包、肝经。具有活血祛瘀、凉血消痈、清心除烦的功效。适用于血瘀生热所致的心悸怔忡、失眠等症。现代研究表明丹参具有扩张冠脉、增加冠脉血流量、改善微循环、抗血栓形成、促进组织的修复与再生、降血脂等作用。

苦参：苦，寒。归心、肝、胃、大肠、膀胱经。具有清热燥湿、杀虫、利尿的功效。用于湿热内蕴引起的热痢、便血、尿闭、湿疹、疥癣等症。药理研究表明苦参具有抗心律失常、抗病原微生物、调节免疫、抗炎、抗过敏、利尿等功能。

太子参：甘、微苦，平。归脾、肺经。功能益气健脾、生津润肺。用于脾虚肺燥、气阴不足所致的倦怠乏力、自汗、口渴、干咳诸症。现代研究表明太子参具有保护心肌、调节免疫、抗炎、抗应激、抗氧化、降糖、降脂等作用。

缓慢性心律失常根据其临床症状归属于祖国医学中“心悸”、“迟脉”范畴。心藏神，主血脉，为“五脏六腑之大主”，主宰人体的生命活动。《濒湖脉学》曰：“迟来一息至惟三，阳不胜阴气血寒。”心为阳中之太阳，以阳气为用。年老久病、劳倦过度耗损心阳，或感受寒邪、贪凉饮冷伤及心阳，致心阳不振，无力推动血液运行，产生心悸、胸闷、气短、脉缓等症。嗜食肥甘、好烟嗜酒，损伤脾胃，运化失健，聚湿生痰；或平素精神紧张、情志不舒，气血运行不畅，气滞血瘀，或脾胃阳虚，寒邪内生，血脉凝滞，致痰瘀痹阻血脉，使脉管狭窄、滞涩，诱发胸闷、胸痛、脉来迟涩等症。年老气血渐亏，或先天不足，精血衰少，脉道无以充养，脏腑、形体、官窍失于濡养，导致头晕、乏力等症。可以看出，心阳不振、痰瘀痹阻会引起心脏调控血脉及脏腑的功能发挥失常，产生心悸、胸闷、胸痛、气短、头晕、乏力、脉来迟滞等症，严重者甚至出现黑矇、晕厥。缓慢性心律失常以心阳虚衰为本，气滞、痰浊、血瘀互结为标，治疗当以温通心阳、化痰祛瘀、理气活血为法。

桂枝辛温，归心、肺经，助阳化气、温振心阳为君药。心阳不振，阴寒偏盛，易于形成痰饮水湿，还可使血脉收引、凝滞导致血瘀，故当注重温补阳气，兼以祛邪。寒凝、气滞、痰浊、血瘀常相兼为患，因此散寒、化痰、活血、行气四者应当兼顾。菖蒲、郁金寒温并用，化痰开窍，行气解郁，活血止痛，为臣药。细辛达卫散寒、宣通气血，具有伸发阳气之功，能够助桂枝温阳通脉，为佐药。痰浊痹阻心阳，气血运行不畅，不通则痛，可见胸闷、胸痛等症。木香行气止痛，健脾助运，以杜生痰之源；檀香温中散寒，振奋阳气，理气活血止痛，使气血调和，诸症自安。痰瘀日久易于化热，症见心悸、心烦、口干、乏力等症，丹参养血活血、除烦安神，苦参清热凉血，太子参益气生津，三者并用又可复律定悸。诸药配伍，共奏温阳散寒、化痰祛瘀之功，主治心阳不振、痰瘀互结之缓慢性心律失常。

本发明中药组合物还可加上药学上可接受的赋形剂制成药学上的常规制剂，所述赋形剂包括崩解剂、润滑剂、黏合剂等，所述药学上的常规制剂优选包括口服药制剂；其中，口服药制剂包括汤剂、丸剂、散剂、膏方、胶囊或片剂等。

本发明的另一个目的，还提供一种中药组合物在制备治疗缓慢性心律失常的药物中的用途，所述缓慢性心律失常包括窦性心动过缓、病态窦房结综合征、窦性停搏、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。

此外，本发明制备的中药组合物进行了临床有效性及安全性观察试验。试验证明本发明药物能够显著提高心率，减少长间歇，降低迷走神经张力，平衡自主神经功能，治疗心阳不振、痰瘀互结证缓慢性心律失常安全、有效。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，但不作为对本发明的限定。

实施例1：桂枝10克、菖蒲10克、郁金10克、细辛3克、木香10克、檀香10克、丹参20克、苦参10克和太子参20克。

将上述原料药物混合在一起，置于砂锅内，加水没过药面，浸泡 20～30分钟后用文火煎煮，煮沸后再继续煎煮30分钟，共煎煮三次，合并三次煎液过滤得到汤剂。使用指导：汤剂，每日一剂、水煎服，早晚各一次，28天为一疗程。

实施例2：桂枝12克、菖蒲20克、郁金20克、细辛6克、木香12克和檀香6克，制备服用方法如实施例1。

实施例3：

桂枝15克、菖蒲15克、郁金15克、细辛6克、木香15克、檀香9克和丹参15克，制备服用方法如实施例1。

实施例4：桂枝10克、菖蒲20克、郁金20克、细辛3克、木香10克、檀香10克、丹参20克和苦参6克，制备服用方法如实施例1。

实施例5：桂枝15克、菖蒲30克、郁金30克、细辛5克、丹参20克、苦参10克和太子参15克。

制备服用方法如实施例1。

实施例6：

桂枝10克、菖蒲20克、郁金20克、细辛3克、檀香6克、丹参10克、苦参6克和太子参10克。

制备服用方法如实施例1。

实施例7：

桂枝12克、菖蒲20克、郁金20克、细辛6克、檀香10克、丹参20克和太子参12克。

制备服用方法如实施例1。

实施例8：

桂枝15克、菖蒲15克、郁金15克、细辛3克、木香12克、丹参20克、苦参9克和太子参15。

制备服用方法如实施例1。

实施例9：

桂枝12克、菖蒲12克、郁金12克、细辛3克、木香9克、丹参10克和太子参12克。

制备服用方法如实施例1。

实施例10：

桂枝20克、菖蒲30克、郁金30克、细辛6克、木香15克、檀香10克、丹参15克、苦参10克和太子参20克。

散剂包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起；

(2)将上述中药组分干燥后磨粉，药物粉末为60～100目为宜；

(3)将药物粉末分装，得到散剂。

实施例11：桂枝15克、菖蒲15克、郁金15克、细辛6克、木香10克、檀香9克、丹参15克、苦参6克和太子参12克。

水丸剂包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起；

(2)将上述中药组分干燥后磨粉，药物粉末为60～100目为宜；

(3)加入适量水至药物粉末中；

(4)混匀后，手工或机器成型，得到水丸。

实施例12：桂枝12克、菖蒲10克、郁金10克、细辛3克、木香10克、檀香6克、丹参12克、苦参6克和太子参12克。

糊丸剂包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起；

(2)将上述中药组分干燥后磨粉，药物粉末为60～100目为宜；

(3)加入适量淀粉糊或米糊至药物粉末中；

(4)混匀后，手工或机器成型，得到糊丸。

实施例13：桂枝10克、菖蒲20克、郁金20克、细辛3克、木香12克、檀香6克、丹参10克、苦参6克和太子参15克。

胶囊剂包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起；

(2)将上述中药组分干燥后磨粉，药物粉末为80～100目为宜；

(3)将药物粉末制粒，干燥；

(4)将药粒用机器灌装入胶囊，得到胶囊剂。

实施例14：桂枝12克、菖蒲15克、郁金15克、细辛6克、木香12克、檀香9克、丹参15克、苦参9克和太子参12克。

蜜丸包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起；

(2)将上述中药组分干燥后磨粉，药物粉末为60～100目为宜；

(3)以药粉的重量按1∶1～1.5的比例称量蜂蜜，熬炼蜂蜜至中蜜；

(4)将药粉与中蜜混匀后，手工或机器成型，得到蜜丸。

实施例15：桂枝15克、菖蒲30克、郁金30克、细辛6克、木香15克、檀香10克、丹参20克和太子参20克。

膏方包括如下步骤：

(1)将上述原料药物混合在一起，切碎成适宜的片、段或磨成粗末；

(2)将上述中药组分混合并置于煎煮器内，加水湿润1～2小时，再加水煎煮，煎煮持续2～5小时，取出煎液用适宜滤器过滤，得到滤液；

(3)残渣加水继续煎煮，至煎液气味单薄，取出煎液备用；

(4)残渣压榨，榨出液与全部煎液混合，静置1～2小时，用滤器滤净；

(5)取上述滤液，置于蒸发锅中，浓缩至稠膏状，得到清膏；

(6)取与清膏等重量或倍量的蜂蜜加入清膏，得到膏方；

(7)装入无菌容器中密封。

临床试验研究

研究目的为观察本发明药物的临床疗效和安全性，病例来源于本院门诊及病房的缓慢性心律失常患者64例，经动态心电图明确诊断，且符合《实用心脏病学》(2016版 陈灏珠主编 上海科学技术出版社) 及《中药新药临床研究指导原则》(1995年)中相关的诊断标准。患者随机分为治疗和对照组各32例，治疗组男18例，女14例，年龄15～80岁，平均年龄(59.28±17.17)岁，其中冠心病5例，高脂血症4例，无心血管病23例；对照组男15例，女17例，年龄15～80岁，平均年龄(59.47± 15.51)岁，其中冠心病4例，高脂血症7例，无心血管病21例。对照组因未复诊脱落2例，按照意向性分析原则，采用SPSS22.0软件进行统计分析。两组患者性别、年龄、病情及疗前各指标等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

治疗方案：治疗组服用本发明制备的中药颗粒剂，服用方法：每日早晚各一次，服用8周。

对照组服用心宝丸，组成为洋金花、人参、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥。药物产自广东太安堂药业(批号：国药准字Z44022728)。服用方法：5粒/次，3次/天，服用8周。

观察指标：服药前后各查一次24h动态心电图，观察总心搏、最慢心率、平均心率、最长RR间期及心率变异性指标SDNN、SDANN、 PNN50、RMSSD的变化，评价缓慢性心律失常的疗效；观察服药期间有无不良反应及对肝肾功能、血、尿、便常规的影响。

疗效评价标准：

研究结果：

1.临床疗效比较：

治疗后，缓慢性心律失常疗效比较，治疗组显效13例，有效15例，无效4例，总有效率87.5％；对照组显效4例，有效17例，无效11例，总有效率65.6％，治疗组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。中医证候积分比较，治疗组显效9例，有效20例，无效3例，总有效率90.6％；对照组显效3例，有效17例，无效12例，总有效率62.5％，治疗组优于对照组(P＜0.05)。

治疗后两组患者心率24h动态心电图总心搏数、最慢心率及平均心率都明显提高，最长RR间期明显缩短，心率变异性指标SDNN、RMSSD 均明显降低，且治疗组提高总心搏次数、最慢心率，缩短长间歇，降低自主神经总张力指标SDNN、迷走神经张力指标PNN50、RMSSD的效果优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。，治疗组显效13例，有效15例，无效4例，总有效率87.5％；对照组显效4例，有效17例，无效11例，总有效率65.6％，治疗组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。中医证候积分比较，治疗组显效9例，有效20例，无效3例，总有效率 90.6％；对照组显效3例，有效17例，无效12例，总有效率62.5％，治疗组优于对照组(P＜0.05)。

治疗后两组患者心率24h动态心电图总心搏数、最慢心率及平均心率都明显提高，最长RR间期明显缩短，心率变异性指标SDNN、RMSSD 均明显降低，且治疗组提高总心搏次数、最慢心率，缩短长间歇，降低自主神经总张力指标SDNN、迷走神经张力指标PNN50、RMSSD的效果优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1：治疗后两组缓慢性心律失常疗效比较

表1

表2：治疗后两组中医证候积分比较

表2

表3：治疗后两组24h动态心电图心率指标比较

表3

表4：治疗后两组24h动态心电图心率变异性指标比较

组别	SDNN(ms)	SDANN(ms)	PNN50(％)	RMSSD(ms)
					治疗组	149.95±33.81	161.49±40.57	20.03±12.93	82.52±40.81
对照组	175.27±45.50	157.25±46.04	27.92±15.60	111.75±63.55
					P值	0.014	0.698	0.031	0.035

表4

2.不良反应比较：

治疗后两组患者血常规、肝肾功能、尿常规、便常规均未见异常，服药期间治疗组患者出现胃部不适1例(3.12％)；对照组出现心慌加重 1例(3.12％)，胃部不适2例(6.25％)。两组患者均无严重不良反应。

结果说明，本发明中药组合物治疗缓慢性心律失常效果显著，能够提高心率，降低迷走神经张力，平衡自主神经功能，且安全性良好，值得临床推广及应用。

病例：

病例1：

于某，女，80岁，因“心率慢4年余”就诊，白天心率30-40次/分，夜晚30次/分。时胸闷痛，憋气，心烦，腹胀，双下肢轻度水肿，纳眠差。既往冠心病、高血压、糖尿病病史。拒绝安装起搏器。动态心电图示：窦性停搏，结性逸搏，结性心律，RR大于2.0s次数6402次，最长 RR间期6.94s，最慢心率16次/分，平均心率39次/分，总心搏55727次 /24h。予本发明中药组合物：桂枝10g、菖蒲20g、郁金20g、细辛3g、木香10g、檀香10g、丹参20g、苦参10g、太子参20g等，每日一剂，水煎，分两份，早晚饭后1小时温服。服药2月后查动态心电图示：RR大于2.0s次数10次，最长RR间期2.20s，最慢心率38次/分，平均心率69次/ 分，总心搏次100759次/24h。胸闷痛、憋气诸症改善。

病例2：

韩某，女，78岁，反复头晕4年，发作一过性晕厥2次，胸闷、憋气。既往“脑梗死”、“颈动脉斑块”、“下肢动脉斑块”病史。动态心电图示：窦性停搏，最长7.7s，大于2.5s次数73次，最慢心率28次/分，平均心率56次/分，总心搏79828次/24h，房早1062次/24h，室早108次 /24h。经服本发明中药组合物：桂枝10g、菖蒲20g、郁金20g、细辛3g、木香10g、檀香10g、丹参20g、苦参10g、太子参20g，每日一剂，颗粒剂，分两份，早晚各一份。服药5个月后，头晕、胸闷、憋气愈，晕厥未发，复查动态心电图：窦性停搏，最长2.8s，大于2.5s次数2次，最慢心率38次/分，平均心率64次/分，总心搏90644次/24h，房早2532次/24h，室早10次/24h。

病例3：

陈某，女，15岁，体检发现停搏及传导阻滞，时头晕、胸闷。动态心电图示：窦性停搏，最长2.6s，大于2.0s次数71次，最慢心率26次/ 分，平均心率59次/分，总心搏68238次/24h，房早43次/24h，一度房室传导阻滞，二度一型房室传导阻滞，二度二型房室传导阻滞，高度房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，过缓的交界性逸搏，室性逸搏，可见窦性夺获。经服本发明中药组合物：桂枝10g、菖蒲20g、郁金20g、细辛3g、木香10g、檀香10g、丹参20g、苦参10g、太子参20g，每日一剂，颗粒剂，分两份，早晚各一份。服药半年后，诸症痊愈，已无停搏，坚持服药一年后复查动态心电图：停搏0，最慢心率37次/分，平均心率79次/分，总心搏101814次/24h，二度房室传导阻滞。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征及本发明的优点。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明基本原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的各组分，桂枝10～20份，菖蒲10～30份，郁金10～30份，细辛2～6份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，还包括木香6～20份，檀香3～10份。

3.根据权利要求2所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，

还包括丹参10～30份、苦参3～10份和太子参9～30份。

4.根据权利要求3所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，桂枝15份，菖蒲20份，郁金20份，细辛4份，木香15份，檀香6份，丹参20份、苦参8份和太子参20份。

5.根据权利要求4所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，在该中药组合物内加上药学上可接受的赋形剂制成药学上的常规制剂。

6.根据权利要求4所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物，其特征在于，所述赋形剂位崩解剂、润滑剂或黏合剂中的一种或多种，所述药学上的常规制剂优选汤剂、丸剂、散剂、膏方、胶囊或片剂的口服制剂。

7.根据权利要求1至4任意一项一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物在制备治疗缓慢性心律失常药物中的应用。

8.一种制备如权利要求1至4所述的一种治疗缓慢性心律失常的中药组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将各组分按照重量比称重；

(2)将步骤(1)中混合的各组分混合并置于容器内，加水没过药面，浸泡20～30分钟；

(3)用文火煎煮，至煮沸后再继续煎煮20～30分钟，共煎煮三次；

(4)将三次煎液合并、过滤，得到汤剂。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，煎煮时间为25分钟。