CN115837065B - 一种中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物，所述组合物有效成分原料的含有：生地黄、防己、夏枯草、桂枝、防风、炙甘草、炒栀子、法半夏、干姜，具有益肾凉肝、养阴安神、通脉降逆，配合化疗形神并调，达到减毒增效的作用。本发明的中药组合物具有治疗乳腺癌合并焦虑、抑郁、失眠等心身症状的作用。该组合物能够明显减轻和治愈乳腺癌患者焦虑、抑郁、失眠、乏力、认知功能下降等症状，效果显著。

Description

一种中药组合物及其用途

技术领域

本发明属于中医药技术领域，尤其涉及一种治疗乳腺癌合并焦虑、抑郁、失眠、乏力、认知功能下降等心身症状的中药组合物及其制备方法和用途。

背景技术

乳腺癌的诊断和治疗对于患者而言一次是重大的心理应激(psychologicalstress，PS)，心身问题时常贯穿于乳腺癌治疗的各个阶段，严重影响患者的生活质量，常见的心身问题如抑郁、焦虑、失眠、认知功能下降等，都可能导致患者治疗依从性降低、复发风险增加和生存率下降。化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，研究发现在乳腺癌化疗期间，患者不仅容易出现睡眠障碍、记忆障碍等精神心理症状，还会伴随疲乏，恶心呕吐和脱发等躯体症状，从而进一步促进焦虑、抑郁的发生风险。乳腺癌患者常常合并焦虑、抑郁状态等情绪问题，并且在乳腺癌化疗期间，由于化疗常伴随疲乏、恶心呕吐、认知功能下降、脱发等躯体症状，从而进一步促进焦虑、抑郁的发生发展。目前关于乳腺癌心身症状的治疗包括心理干预、生活方式调整和药物治疗。尚没有针对乳腺癌化疗患者的、规范化的药物治疗方法以综合改善乳腺癌患者的焦虑、抑郁、失眠等心身问题。

目前关于乳腺癌心身症状的治疗包括心理干预、生活方式调整和药物治疗：(1)心理干预在我国的患者接受度不高，需要花费较大的人力、物力；(2)生活方式的调整作用有限；(3)药物治疗常用5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitors,SSRIs)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin noradrenalin reuptakeinhibitors,SNRIs)、苯二氮卓类药物等，但部分SSRIs药物是潜在的不可逆的CYP2D6抑制剂，可以阻止他莫昔芬代谢成活性化合物，因此存在降低乳腺癌内分泌治疗药物疗效，且停药后易出现症状的反弹。

目前尚缺少针对乳腺癌化疗患者的、规范化的药物治疗方法以综合改善乳腺癌患者的焦虑、抑郁、失眠等心身问题。

中医药是祖国医学的瑰宝，历来注重情志的调护，对疾病的诊疗也多从症状着手，将“形与神俱”作为养生髎病的总则，注重整体观与辨证论治的结合，与现代医学的“生物-心理-社会医疗”模式，有异曲同工之处，因此中医理论及治疗方法有望为乳腺癌的心身健康的管理提供良好载体。一方面通过中医内服外治、功法锻炼等方法协助抗肿瘤治疗，并减轻肿瘤本身或治疗所带来的躯体症状，扶助正气，增强体魄；另一方面，遵循《灵枢·师传》：“告之以其败，语之以其善，导之以其所便，开之以其所苦”的原则，在望闻问切中予以患者言语疏导，灵活选用调神养心之方药，缓解患者焦虑抑郁之情绪，从而达到外调形、内养神的作用。

研究发现太极拳锻炼可以有效改善乳腺癌患者合并的抑郁、焦虑、失眠等精神和躯体不适感，对乳腺癌术后合并抑郁的患者应用逍遥散类方剂可改善抑郁症状，临床研究报道可用吴茱萸粉调醋或自拟宁神膏、天灸膏进行穴位贴敷对乳腺癌失眠有明显一定改善作用。

文献“加味防己地黄汤治疗乳腺癌内分泌治疗后失眠的疗效观察”(《世界中西医结合杂志》2022年17卷5期)报道了在防己地黄汤的基础上，增加了龙骨、牡蛎、法半夏、麸炒薏苡仁、百合、知母、炒酸枣仁、首乌藤、合欢皮和茯神，并发现加味防己地黄汤具有辅助内分泌治疗、减轻患者失眠的效果。但该方组成清肝解郁力量不足，未涉及对焦虑、抑郁应激症状的改善，且主要针对内分泌治疗期患者，而失眠、焦虑、抑郁、乏力、认知功能下降症状从化疗阶段就会出现，并长期伴随。

因此中医治疗思路需调整，就乳腺癌合并心身症状，特别是焦虑、抑郁、失眠、乏力、认知功能下降等症状的治疗方式探寻新的治疗方法。

发明内容

通过长期临床实践发现，化疗药物属大热之邪，进入人体杀伤癌细胞的同时也攻击机体正常组织，有形之体受损，反过来进一步扰乱以其为载体的人神，导致形神俱损。临床上化疗病人常出现肝肾阴虚，痰热瘀阻的表现。癌毒与化疗同属热毒之邪，两邪相争于体内，必耗气伤津，加上患者情志长期疏泄不畅，内外合邪化火，劫夺肝肾真阴，以致阴阳失衡，水火失济，虚火上炎，循脉入心，扰乱心神，故患者易见焦虑抑郁、五心烦热、心悸不安、形体消瘦、头晕耳鸣。肝郁失疏，横逆犯脾，脾失健运则易痰浊内生，胃失和降而其气上逆，故见恶心呕吐，食欲不振，脘腹胀满。津血不足，郁热煎熬气血，必有瘀血内生，故化疗患者常见舌质暗红少津有瘀斑，边有齿痕，少苔或无苔，脉细数。

为了克服上述现有技术中存在的不足，发明人创立了本发明——“防夏地黄方”，以益肾凉肝、养阴安神、通脉降逆，配合化疗形神并调，达到减毒增效的作用。本方在防已地黄汤的基础上加减化裁而来。防己地黄汤出自《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》，在临床中常常作为经方治疗神志病的专方。经过大量临床试验研究，最终确定了组方含有生地黄、防己、夏枯草、桂枝、防风、炙甘草、炒栀子、法半夏、干姜。

方中重用生地黄为君，经方大家胡希恕先生认为生地黄是“强壮性的祛瘀药”，在经方百合地黄汤、炙甘草汤、胶艾汤、肾气丸、薯蓣丸、黄土汤、大黄蛰虫丸中也有应用，是仲景治疗阴津不足、血分有热、血脉不通的重要用药。《神农本草经》中载其“主折跌绝筋，伤中，逐血痹，填骨髓，长肌肉”，故生地黄在本方中还具有补中填髓，改善化疗后骨髓抑制的功用；同时因质润，可兼顾润肠通便改善化疗所致便秘。

防己、夏枯草为臣，助君药清热凉肝。《神农本草经疏》载防己可治“热气诸痫”，与治疗神志病相通；配伍法半夏可加强燥湿化痰散结之用。夏枯草是清肝火、散郁结的要药，历代医家认为夏枯草还具有和阳养阴、补养厥阴血脉之功，退寒热无论虚实皆可用。

佐药之中，防风属芳香辛散之风药，可开通郁闭，发散郁热，“搜肝气”而不伤阴(《汤药本草》)，合生地涵木、桂枝平肝，调达肝气。桂枝能温通血脉，合生地交通心肾，与甘草相合则可安神定悸，对神志异常大有裨益。栀子清泻三焦火邪，加强本方解郁除烦之功，最新研究表明栀子的主要有效成分槲皮苷可以通过快速抗炎作用改善神经突触可塑性而快速起效抗抑郁。干姜与半夏配伍乃《金匮要略》半夏干姜散，加强温中化饮止呕的力量，适用于化疗期间出现的干呕或吐涎沫等本虚标实的患者，还可防止生地寒凉滋腻碍胃之弊。法半夏同时具有辛开散结消胸脘痞闷。

炙甘草调和诸药为使药。

生地黄：性味甘，苦，寒。归心、肝经，清热凉血而除烦止血；入肾经，滋阴生津、润滑大肠而止咳、通便。长于清热凉血、热盛伤津及血热出血多用。

防己：性苦，寒。归膀胱、肺经。防己苦泄降，辛行散，寒能清，入膀胱、肾、脾经。祛风湿止痛力强，并能清热，治湿热痹痛尤佳；清热利水，除下焦湿热，治湿热疮疹、脚气浮肿、水肿间热可投。

夏枯草：性辛、苦，寒。归肝、胆经。清热泻火，明目，散结消肿。主治目赤肿痛、头痛眩晕、目珠夜痛；苦寒主入肝经，善泻肝火以明目；用治肝火上炎，目赤肿痛；瘰疬、瘿瘤。本品味辛能散结，苦寒能泄热，用以治肝郁化火，痰火凝聚之瘰疬；既能清热去肝火，又能散结消肿，可治乳痈肿痛。

桂枝：性味辛、甘，温。归心、肺、膀胱经。辛散温通，甘温助阳，温通流畅，湿助一身之阳气，流畅一身之血脉。入肺、膀胱经，善散风寒而解在表之风寒或风邪。入心经与血分，善温通助阳、散寒邪、通血脉、畅胸阳、温化水湿、止疼痛。具有发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气的功效。

防风：性味辛、甘，微温。防风辛微温发散，甘缓不峻，生用、炒炭性能有别。生用辛散甘缓，入膀胱、脾经，散外风、胜湿邪而发表止痛；入肝经，祛内风而止痉。治风通用药，散外风、息内风皆宜，治风寒、风热及表证夹湿皆可，风寒湿三邪客体用之最宜。炒炭，涩多散少，敛兼升散，入脾、肝经而长于止血、止泄，治崩漏下血及泄泻宜用。

炙甘草：药性甘，平。归心、肺、脾、胃经。具有补脾和胃，益气复脉的功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心动悸，脉结代。

炒栀子：果实具有泻火除烦，清热利尿，凉血解毒的效果，用于热病心烦，黄疸尿赤，血淋涩痛，血热吐衄，目赤肿痛，火毒疮疡；外治扭挫伤痛。其根具有泻火解毒，清热利湿，凉血散瘀的功效，用于传染性肝炎，跌打损伤，风火牙痛。

法半夏：性辛，温。归脾、胃、肺经。具有燥湿化痰的功效。主治痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛。

干姜：性辛，热。归脾、胃、肾、心、肺经。姜辛热温散，入脾、胃经，既祛脾胃寒邪，又助脾阳气，为温中祛寒之要药，无论实寒、虚寒皆宜。入心经，能回阳通脉，常辅助附子以回阳救逆，治亡阳欲脱。入肺经，能温肺化饮，治寒饮咳喘常投。有温中散寒，回阳通脉，温肺化饮的功效。

经长时间的研究证明，本发明在防己地黄汤的基础上进行药味增加获得的最终处方是最优选择。本发明加方所选择的各种药材相互配伍组合，组合后的治疗效果比使用其他药味的效果提高很多。

本发明的一方面，提供一种治疗乳腺癌合并焦虑、抑郁、失眠、乏力或认知功能下降等心身症状的中药组合物，所述的中药组合物所用原料药为：生地黄、防己、夏枯草、桂枝、防风、炙甘草、炒栀子、法半夏、干姜，优选其重量比为

作为本发明优选的技术方案，各原料药的重量用比为：

生地黄30份、防己10份、夏枯草15份、桂枝6份、防风10份、炙甘草6份、炒栀子10份、法半夏9份、干姜9份；或

生地黄60份、防己12份、夏枯草20份、桂枝12份、防风12份、炙甘草9份、炒栀子12份、法半夏12份、干姜12份；或

生地黄15份、防己6份、夏枯草10份、桂枝3份、防风6份、炙甘草3份、炒栀子6份、法半夏6份、干姜6份。

在使用过程中，每天用药可按照以下处方使用：生地黄15-60g，防己6-12g、夏枯草10-20g、桂枝3-12g、防风6-12g、炙甘草3-9克，炒栀子6-12g，法半夏6-12g，干姜6-12g。可以根据患者体重、身体状态等条件，在该用量范围内进行适当调整。例如：生地黄60g、防己12g、夏枯草20g、桂枝12g、防风12g、炙甘草9g、炒栀子12g、法半夏12g、干姜12g；或，生地黄15g、防己6g、夏枯草10g、桂枝3g、防风6g、炙甘草3g、炒栀子6g、法半夏6g、干姜6g的用量用药。

在临床使用中，生地黄30g，防己10g、夏枯草15g、桂枝6g、防风10g、炙甘草6克，炒栀子10g，法半夏9g，干姜9g的组方使用最为普遍。

本领域中药的常规煎煮方法优选将药物一起混合后直接加水煎煮，煎煮过程按照通常中药汤剂煎煮方法进行。当然也可以根据具体条件，将药物分别煎煮后进行合并。为了减少服用药液体积，也可以将煎煮得到的水煎液进行一定程度的浓缩。

当药物量比较大时，例如在工业化生产过程中，将药味加水浸泡，侵泡后的药味加水煎煮，煎煮三次，每次1-2小时；煎液滤过药渣，合并。为获得浓缩液，滤液可进行浓缩。

本发明的中药组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成中药内服制剂，例如将原料药物进行水煎，或用醇水混合物提取，然后浓缩干燥水煎液或提取液，制成干燥浸膏粉，将浸膏粉与药物添加适当的辅料，用本领域技术人员常规的制药方法，制备成中药内服制剂，包括片剂、颗粒剂、口服液、合剂等。也可以按照药材配比配置成一份中药材组合，提供给患者自己煎煮成汤剂。

也可以在上述中药的基础上加入其它药物，组合成多种组方，发挥不同程度的功效。

在本发明的另一方面，提供一种所述的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

全部药味加水煎煮2次，第1次60min，第2次30min，滤过药渣，合并两次煎煮所得药液，搅拌均匀，即得。可按照要服用的次数，将其均分为相应的份数，例如提供一天的药量，一天分两次服用，可以将其均分为二。

在本发明的一个优选实施方案中，其服用方法包括：将所述组分混合后进行水煎，每天1剂，分两次服用。进一步优选的，其服用方法还包括：每个化疗周期第3天开始服用，连续用药14d，两个化疗周期为一个疗程。更进一步优选的，其服用方法还包括：每个化疗周期第8天开始服用，连续用药14d，两个化疗周期为一个疗程。

在本发明的另一方面，提供上述中药组合物在制备治疗乳腺癌合并心身症状的药物中的应用，所述乳腺癌合并心身症状包括焦虑、抑郁、失眠、乏力、认知功能下降等症状。

本发明的有益效果是：

1、本发明的中药药物组成具有滋水涵木、散热除烦、化瘀降逆的作用。

2、配合化疗可以起到形神并调，同时改善焦虑、抑郁、失眠、疲乏等症状。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1

处方

生地黄60g，防己12g、夏枯草20g、桂枝12g、防风12g、炙甘草9克，炒栀子12g，法半夏12g，干姜12g

制法

全部药味加水煎煮2次，第1次60min，第2次30min，滤过药渣，合并两次煎煮所得药液，搅拌均匀，均分为二，即得。

实施例2

处方

生地黄15g，防己6g、夏枯草10g、桂枝3g、防风6g、炙甘草3克，炒栀子6g，法半夏6g，干姜6g

制法

全部药味加水煎煮2次，第1次60min，第2次30min，滤过药渣，合并两次煎煮所得药液，搅拌均匀，均分为二，即得。

实施例3

处方

生地黄30g，防己10g、夏枯草15g、桂枝6g、防风10g、炙甘草6克，炒栀子10g，法半夏9g，干姜9g

制法

全部药味加水煎煮2次，第1次60min，第2次30min，滤过药渣，合并两次煎煮所得药液，搅拌均匀，均分为二，即得。

实施例4

处方

地黄333.3g、夏枯草166.7g、防己111.1g、桂枝66.7g、防风111.1g、干姜100.0g、法半夏100.0g、炒栀子111.1g、炙甘草66.7克

制法

以上九味，加水浸泡30分钟，煎煮三次，每次1.5小时，煎液滤过，滤液合并减压浓缩，加入适量抑菌剂水溶液，加水搅匀，滤过，药用聚丙烯瓶灌装分装，药用聚酯/铝/聚丙烯封口垫片热封，105℃灭菌30min，即得。

试验例

1资料与方法

选取就诊于北京中医药大学第三附属医院乳腺科、北京中医药大学厦门医院胸外乳腺科门诊或病房的乳腺癌患者。

(1)诊断标准

西医诊断标准：乳腺癌诊断标准参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2021年版)；分期标准参照美国癌症联合委员会(AJCC)乳腺癌TNM分期标准(第八版，2017)。

中医证候诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则》和《早期乳腺癌中医辨证内治专家共识》，制定肝肾阴虚，瘀热扰神证中医证候诊断如下：

主症：①精神抑郁或急躁②头晕耳鸣③腰膝酸软④五心烦热，潮热。

次症：①失眠②健忘③脱发④足跟疼痛⑤体倦乏力⑥爪甲变黑或不泽，形体消瘦⑦口咽干燥⑧盗汗。

舌脉：舌质暗红少津有瘀斑，少苔或无苔、脉细数。

证型确定：具备主症2项(第1项必备)加次症2项，参考舌脉即可诊断。

(2)纳入标准

(1)年龄18-70岁女性；

(2)经病理学诊断的、临床分期为I～III期的乳腺癌术后患者；

(3)正在行术后辅助化疗；

(4)ECOG评分0-2；

(5)符合肝肾阴虚，瘀热扰神的中医证候诊断；

(6)签署知情同意，自愿参加本研究。

(3)排除标准

(1)合并严重的心、脑血管、肝、肾、造血系统疾病或其他恶性肿瘤者；

(2)对研究药物过敏者；

(3)不知晓乳腺癌诊断者；

(4)合并严重精神障碍病史；

(5)近三个月内接受过心理治疗或心理干预；

(6)妊娠期、哺乳期妇女。

(4)干预方案

干预药物：在规范化疗方案的基础上，给予实施例1至3制备的中药复方防夏地黄方，其中约80％患者使用实施例3处方。针对患者的特点，部分患者使用的是实施例1、2的处方。

用药方法：每日1剂，分早、晚温服。于每次化疗后第3天开始服用，连服14天。共观察2个化疗周期。

安全性检查与不良反应处理：每周期化疗均行三大常规、肝肾功能、肿瘤标志物、心电图、双乳及腋下B超。化疗期间出现骨髓抑制的患者给予皮下注射吉粒芬(重组人粒细胞集落刺激因子)等对症处理，出现恶心呕吐等胃肠道反应予昂丹司琼对症处理，出现肝损伤者根据损伤程度予对症保肝治疗。

(5)观察指标

一般情况

姓名、性别、年龄、联系方式、既往史等。入组时记录。

疾病资料

诊断方式、原发部位、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、病理类型、分子分型、组织分化程度、Ki-67表达水平、TNM分期和新辅助化疗方案。入组时记录。

主要观察指标

(1)广泛性焦虑量表(Generalized Anxiety Disor-der Scale，GAD-7)

(2)PHQ-9量表：病人健康问卷抑郁量表(Patient Health QuestionnaireDepression Module，PHQ-9)

次要观察指标

(1)匹茨堡睡眠质量指数(PSQI)：

(2)中文版Piper疲乏修订量表(RPFS-CV)

以上主要及次要项指标均于入组时、治疗结束后进行评估。

安全性指标

每个化疗周期均检测血、尿便常规、肝肾功能、心电图，记录治疗期间的不良反应。

(6)统计学方法

采用SPSS26.0软件进行数据统计分析：计量资料以均数±标准差表示。计量资料组内治疗前后数据满足正态分布时，釆用配对检验，不满足时采用两相关样本非参数检验；统计采用双侧差异性检验，P小于0.05时认为具有统计学意义。

(7)结果

各指标治疗前后变化详见下表1和表2。

受试者在临床研究期间均未见原发肿瘤病情进展，无严重不良事件的出现。

表1治疗前后GAD-7、PHQ-9、PSQI得分对比

表2治疗前后RPFS-CV对比

经过本发明防夏地黄方治疗后，乳腺癌化疗患者的焦虑、抑郁得分及睡眠指数均较治疗前明显下降，差异具有统计学意义；疲乏方面，经中药干预后，患者的疲乏得分从各个维度均有显著改善，差异具有统计学意义。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种治疗乳腺癌合并心身症状的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物所用原料药为：生地黄、防己、夏枯草、桂枝、防风、炙甘草、炒栀子、法半夏、干姜，所用各原料药的重量份为：

生地黄15-60份

防己6-12份

夏枯草10-20份

桂枝3-12份

防风6-12份

炙甘草3-9份

炒栀子6-12份

法半夏6-12份

干姜6-12份。

2.根据权利要求1所述治疗乳腺癌合并心身症状的中药组合物，其特征在于，所述乳腺癌合并心身症状为焦虑、抑郁、失眠、乏力或认知功能下降。

3.根据权利要求1所述治疗乳腺癌合并心身症状的中药组合物，其特征在于，所用各原料药的重量份为：

生地黄24-36份

防己8-12份

夏枯草12-18份

桂枝5-7份

防风6-8份

炙甘草5-7份

炒栀子8-12份

法半夏7-11份

干姜7-11份。

4.根据权利要求1所述治疗乳腺癌合并心身症状的中药组合物，其特征在于，所述各原料药的重量份为：

生地黄30份、防己10份、夏枯草15份、桂枝6份、防风10份、炙甘草6份、炒栀子10份、法半夏9份、干姜9份；或

生地黄60份、防己12份、夏枯草20份、桂枝12份、防风12份、炙甘草9份、炒栀子12份、法半夏12份、干姜12份；或

生地黄15份、防己6份、夏枯草10份、桂枝3份、防风6份、炙甘草3份、炒栀子6份、法半夏6份、干姜6份。

5.用于治疗乳腺癌合并心身症状的中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

根据权利要求1-4任一项的原料药及其重量份投料；

将全部药味加水煎煮，滤过药渣，合并煎煮所得药液，搅拌均匀。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述煎煮过程为煎煮2至4次。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

将全部药味加水煎煮2次，第1次60min，第2次30min，滤过药渣，合并两次煎煮所得药液，搅拌均匀。

8.根据权利要求5-7任意一项所述制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：将所获得的药液进一步制备成口服制剂。

9.一种治疗乳腺癌合并心身症状的中药制剂，其特征在于该中药制剂含有权利要求1至4任意一项的中药组合物或权利要求5至8任意一项制备方法所获得的中药组合物。

10.权利要求1-4任意一项所述的中药组合物或权利要求9所述的中药制剂在制备治疗乳腺癌合并心身症状的药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，所述乳腺癌合并心身症状为焦虑、抑郁、失眠、乏力或认知功能下降。