DE10043456A1

DE10043456A1 - Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Stabilisierung von p53

Info

Publication number: DE10043456A1
Application number: DE10043456A
Authority: DE
Inventors: Joachim Buenger; Francois Marchio
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-09-04
Filing date: 2000-09-04
Publication date: 2002-03-14
Also published as: AU2001284028A1; WO2002020017A3; EP1315498A2; US20030199446A1; WO2002020017A2; JP2004508332A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b, DOLLAR F1 einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form davon, worin DOLLAR A R·1· H oder alkyl, DOLLAR A R·2· H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R·5·, DOLLAR A R·3· und R·4· jeweils unabhängig voneinander H oder OH, DOLLAR A n 1, 2 oder 3, DOLLAR A R·5· H, Alkylk, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und DOLLAR A Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A zur Stabilisierung von p53. DOLLAR A Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Stabilisierung von p53.

In den westlichen Industrieländern hat sich Krebs zu einer der am meisten gefürchteten Krankheiten entwickelt. Dies liegt zum einen daran, dass für manche Krebsarten noch keine wirksame Therapie gefunden wurde oder dass der jeweilige Krebs entweder ge gen Chemotherapie oder Strahlentherapie resistent geworden ist. Es wird davon ausge gangen, dass Krebs die Todesursache von 1/5 der Menschen in den westlichen Indu strienationen ist.

Der Prozeß der Entstehung von Krebs wird als Cancerogenese bezeichnet. Nach den gegenwärtigen Vorstellungen entstehen die Zellen eines Tumors aus einer gemeinsa men Stammzelle (Klonalität). Der Prozess, in dem eine Zelle zur Krebszelle entartet, d. h. eine maligne Transformation auftritt, wird auf die Umgehung oder Störung der nor malen Zellwachstumskontrolle zurückgeführt. Bei fehlerhaften Zellteilungen kann es zur Umordnung von Chromosomen oder Chromosomenteilen ohne Wiederherstellung durch zelleigene Reparaturmechanismen kommen. Dies hat die Aktivierung von vorhandenen Genen mit zentraler Bedeutung für die Regulation von Zellaktivitäten, sogenannten On cogenen, zur Folge. Diese Oncogene führen zur Störung der Wachstumskontrolle, z. B. durch die Produktion von Wachstumsfaktoren, die wieder auf die Zelle stimulierend rückwirken. Die unkontrollierte Steigerung der Zellvermehrung lässt biochemische und physikalische Veränderungen entstehen, die zum weiteren Verlust von Wachstums hemmung (Autonomie), zu zellulären und histologischen Abnormitäten und zur Entdiffe renzierung (Anaplasie) sowie Streuung über den gesamten Organismus (Metastasen) führen.

Als ursächliche Bedingungen für die Krebsentstehung sieht man genetische Faktoren, ionisierende Strahlen, UV-Licht, Viren und die Einwirkung von Carzinogenen in Form von Tabakrauch, Nahrung, Medikamenten oder durch Arbeitsplatz- oder umweltbedingte Aufnahme an. Auch die mangelnde Abwehr von Tumorzellen infolge von Störungen des Immunsystems trägt zur Entstehung von Krebserkrankungen bei. Hier liegt auch der Ansatzpunkt psychophysiologischer Theorien, die die Beteiligung von Stress und psy chischen Faktoren berücksichtigen.

Die Verbindung zwischen Cancerogenese und Mutagenese wurde für drei Krebsfakto ren festgestellt:

- chemische Carzinogene, die einfache lokale Veränderungen in der DIA-Sequenz verursachen;
- ionisierende Strahlung, die Chromosomenbrüche herbeiführen und Translokationen verursachen kann; und
- Viren, die fremde DNA in die Zellen einführen.

Es wird davon ausgegangen, dass die Zelle Mechanismen besitzt, um zu verhindern, dass die Fremd-DNA der Viren bzw. Bakterien an ihre Tochterzellen weitergegeben wird. Dies führte dazu, dass sich Krebsforscher den Tumor- oder Wachstumssuppres sorgenen, insbesondere dem p53-Gen, zuwandten.

Das p53-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 17, Bande 13 und ist ungefähr 20 Kilobasen (kb) lang. Dieses Gen ergibt ein 2,8 kb mRNA- Transkript und codiert für ein 53 kD Phosphorprotein, welches 393 Aminosäuren enthält.

Das p53-Protein ist in der Lage, zu speziellen Sequenzen zu binden, und es wird ange nommen, dass es ein Transkriptionsfaktor ist.

Das p53 reagiert auf DNA-Schäden oder abnorme Wachstumsbedingungen, indem es die Zelle in der G1-Phase der DNA-Replikation (Ruhephase) arretieren kann. Durch DNA-Strangbrüche und AT-Genprodukte wird die p53-Proteinsynthese verstärkt. Die p53-Proteine verstärken ihrerseits die Bildung negativer Wachstumsfaktoren und hem men die DNA-Replikation, positive Wachstumsfaktoren und GTP-Synthese via IMP- Dehydrogenase.

Ein weiterer Aspekt dieser Art der Regulierung beinhaltet die Kontrollfunktion von p53 in der Zelle, bei zu stark beschädigten Zellen den kontrollierten Zelltod oder Apoptosis herbeizuführen, bevor diese Zellen zu Tumoren heranwachsen können. Somit hat p53 eine bestimmte Rolle in der Zellantwort zur UV-Strahlung durch die Inhibition der DNA- Synthese, gefolgt von einer DNA-Schädigung.

Als am häufigsten zu beobachtende genetische Veränderung in menschlichen malignen Tumorzellen kommt es zu Veränderungen des p53-Gens und seines codierten Proteins. Insbesondere sind die Erbanlagen für p53 besonders häufig in Hauttumorzellen mutiert, wenn diese durch UV-Licht verursacht wurden. Eine übermäßige Sonnenstrahlung kann die Entstehung von Hauttumoren verursachen.

Eine Zelle, die p53-defizient ist oder mutiertes P53 exprimiert, tritt nicht in die G1- Arretierung oder die G0-Phase (Apoptosis) ein. Diese Unfähigkeit des mutierten p53 Apoptosis einzuleiten, kann ebenfalls erklären, warum die Strahlungstherapie in der Be handlung von verschiedenen Tumorzellen unwirksam ist.

Es gibt verschiedene Arten, wie die p53-Funktion deaktiviert werden kann. Dazu zählen Missense-Mutationen, Deletionen oder Nonsense-Mutationen des Gens, die dazu füh ren, dass das Protein nicht oligomerisiert oder tetramere Komplexe bilden kann, die zu speziellen DNA-Sequenzen binden können. Das p53-Gen besitzt mehrere "hot spots", d. h. Genbereiche, die schnell mutieren können. Weiterhin ist das p53-Gen sehr emp findlich gegenüber UV-Strahlen, welche leicht zu einer Mutation und dem damit verbun denen Funktionsverlust von p53 führen.

Da die Bedeutung von p53 insbesondere bei der Entstehung von Hauttumoren erkannt wurde, wurden bereits Vorschläge gemacht, wie die Wächterfunktion von p53 auch in Hautzellen funktionieren kann, in denen das p53-Gen durch starke Sonneneinstrahlung mutiert wurde. So wird in Bild der Wissenschaft 2/96, Seite 108 beschrieben, dass vor geschlagen wurde, biotechnisch hergestelltes p53-Protein in eine Lipidhülle zu verpacken und so in die Hautzellen zu verfrachten. Dieses p53-Präparat in Form einer Creme soll potentielle Krebszellen ausmerzen und möglicherweise sogar vorhandenen Haut krebs zurückbilden. Dieses Verfahren ist jedoch durch die Verwendung von p53 selbst sehr aufwendig und kostspielig.

Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die p53 auf DNA- und Protein-Ebene stabilisiert. Es soll somit eine Mutation und ein damit verbundener Funktionsverlust von p53 verringert werden, um die Apoptosis auch bei Tumorzellen einleiten zu können. Gleichzeitig soll die Synthese von p53 stimu liert werden, so dass unter Stressbedingungen, wie UV-Strahlung und chemischen No xen, p53 in ausreichender Konzentration zur Verfügung steht.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b,

einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form davon, worin
R¹ H oder Alkyl,
R² H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R⁵,
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R⁵ H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Stabilisierung von p53.

Die Verbindungen der Formeln 1a und 1b, die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln 1a und 1b und die stereoisomere Form der Verbindungen der Formeln 1a und 1b werden nachstehend auch als "Ectoin oder Ectoin-Derivate" be zeichnet.

Bei Ectoin und den Ectoin-Derivaten handelt es sich um niedermolekulare, cyclische Aminosäurederivate, die aus verschiedenen halophilen Mikroorganismen gewonnen werden können. Sowohl Ectoin als auch Ectoin-Derivate besitzen den Vorteil, daß sie nicht in den Zellstoffwechsel eingreifen. Ectoin und Ectoin-Derivate werden bereits in der DE 43 42 560 als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten beschrieben.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den topischen Zusammen setzungen als optische Isomere, Diastereomere, Racemate, Zwitterionen, Kationen oder als Gemisch derselben vorliegen.

Als erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin R¹ H oder CH₃, R² H oder COOH, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder OH und n 2 bedeuten. Von den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Ectoin) und (S,S)-1,4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Hydroxyectoin) besonders be vorzugt.

Unter dem Begriff "Aminosäure" werden die stereoisomeren Formen, z. B. D- und L- Formen, folgender Verbindungen verstanden: Alanin, β-Alanin, Arginin, Asparagin, As paraginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Ly sin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylomithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat. L-Aminosäuren sind bevorzugt.

Aminosäurereste leiten sich von den entsprechenden Aminosäuren ab.

Die Reste folgender Aminosäuren sind bevorzugt: Alanin, β-Alanin, Asparagin, Aspa raginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Serin, Threonin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyilysin, Nδ-Acetylomithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat.

Die Di- und Tripeptidreste sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in zwei oder drei Aminosäuren. Die Aminosäuren in den Di- und Tri peptidresten sind durch Amidbindungen miteinander verbunden. Bevorzugte Di- und Tripeptidreste sind aus den bevorzugten Aminosäuren aufgebaut.

Die Alkylgruppen umfassen die Methylgruppe CH₃, die Ethylgruppe C₂H₅, die Propyl gruppen CH₂CH₂CH₃ und CH(CH₃)₂ sowie die Butylgruppen CH₂CH₂CH₂CH₃, H₃CCHCH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂ und C(CH₃)₃. Die bevorzugte Alkylgruppe ist die Methyl gruppe.

Bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbin dungen sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wie Na-, K-, Mg- oder Ca-Salze, sowie Salze, die von den organischen Basen Triethylamin oder Tris-(2- hydroxy-ethyl)amin abgeleitet sind. Weitere bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ergeben sich durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Gitronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Verbindungen der Formeln 1a und 1b, in denen basische und saure Gruppen, wie Car boxyl- oder Aminogruppen, in gleicher Zahl vorliegen, bilden innere Salze.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird in der DE 43 42 560 beschrieben. (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure oder (S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure können auch mikrobiologisch gewonnen werden (Severin et al., J. Gen. Microb. 138 (1992) 1629-1638).

Ectoin oder Ectoin-Derivate werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topi schen Zusammensetzung verwendet. Möglich ist auch deren Verwendung im pharma zeutischen Bereich und/oder im Nahrungsmittelbereich.

Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trä gerstoffen, in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und Trä gerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.

Die topischen Zusammensetzung auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wird äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen angewen det.

Als Anwendungsform seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pas ten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Ver bindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.

Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidan tien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylen glykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäu re, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stof fe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether.

Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß ver wendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Ben zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baum wolisaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stof fe, enthalten.

Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß ver wendeten Ver bindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte l sostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindun gen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehal bestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionaten, lmidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidether sulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und. synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen deten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflege stifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.

Mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Verbindung liegt in der topischen Zu sammensetzung in einer Menge von vorzugsweise 0,0001 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vor.

Vorzugsweise werden neben Ectoin oder den Ectoin-Derivaten zusätzlich mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder UV-Filter verwendet.

Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel verwendet werden, z. B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydrolipon säure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glyce rylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipro piosäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoxi min. Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-) Chelato ren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxy säuren (z. B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallen extrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium- Ascorbyl-phosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin säure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Camosin, Butylhydroxyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybu tyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO, ZnSO₄), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).

Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecit hin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® AP), natürliche Tocophe role, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® 2004).

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butyl hydroxytoluol verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Anti oxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Courmaranonen, verwendet.

Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie Lexi kon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch auch die Aglykone, d. h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.

Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auro nen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab.

Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die 3-Hydroxyflavone (Flavonoie) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:

Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbin dungen der Formel (I):

worin bedeuten:
Z₁ bis Z₄ jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydroxygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebun den sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (IA), (IB) und (IC)

Z₅ H, CH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z₆ bis Z₁₀ die Bedeutung der Reste Z₁ bis Z₄ besitzen, und

Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH₂)_m-H, wobei m 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.

Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugswei se 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH₂)_n-OH, wobei n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevorzugt 2 bedeutet.

Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten auf gebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl reste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosyl reste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteil haft sein, Pentosylreste zu verwenden.

In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Z₁ und Z₃ die Bedeutung H,
Z₂ und Z₄ eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z₅ die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vor zugsweise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist,
Z₆, Z₉ und Z₁₀ die Bedeutung H, und
Z₇ und Z₈ eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die Wasserlöslich keit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen sind beispielswei se die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z. B. aus Natrium oder Kalium ausgewählt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin, Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin (Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und Phosphaten.

Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Troxerutin.

Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.

Die Antioxidationsmittel werden erfindungsgemäß in üblichen Mengen in der topischen Zusammensetzung verwendet.

Weiterhin können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter ver wendet werden.

Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z. B. Benzylidenkampferderivate, wie

- 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex® 6300),
- 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl® SD),
- Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}acrylamid (z. B. Mexoryl® SW),
- N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z. B. Mexoryl® SK) oder
- α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl® SL),

Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie

- 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex® 9020) oder
- 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex® 8020),

Benzophenone, wie

- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul® MS-40),

Methoxyzimtsäureester; wie

- p-Methoxyzimtsäur-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 2292),
- p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan® E 1000),

Salicylatderivate, wie

- 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex® OS),
- 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol®) oder
- 3,3,5-Trimethylcyclohexylsaücylat (z. B. Eusolex® HMS),

4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie

- 4-Aminobenzoesäure,
- 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 6007), ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul® P25),

und weitere Substanzen, wie

- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® OCR),
- 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol aminsalze (z. B. Eusolex 232),
- 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul® T 150).

Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten topi schen Zusammensetzung eingesetzt.

Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.

- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3, 3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb® HEB),
- α-(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy) propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (z. B. Parsol® SLX),
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,33-tetramethyl butyl)phenol (z. B. Tinosorb® M),
- 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz),
- 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz),
- 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-5-sulfonsäure,
- Monokaliumsalz und
2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (z. B. Tinosorb® S).

Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, in der erfindungsgemäß vernrendeten topischen Zusam mensetzung eingesetzt.

Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z. B. gecoatetes Titandioxid (z. B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z. B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung einge setzt.

Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1, 3-dion, 4-Isopropyldibenzoyl methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.

Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.

Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)- dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure octylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenz imidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze, verwen det werden.

Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester verwendet werden.

Ectoin oder Ectoin-Derivate können erfindungsgemäß als Arzneimittel zur Stabilisierung von p53 verwendet werden. Zum einen kommen eine prophylaktische Anwendung, d. h. eine Anwendung vor einer Stressbelastung, wie UV-Licht oder chemischen Noxen, oder eine therapeutische Anwendung infolge dieser Stressbelastung, z. B. als "After-Sun- Präpacat", in Frage. Eine kosmetische Verwendung und eine Verwendung im Nah rungsmitelbereich ist ebenfalls möglich. Die erfindungsgemäße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten führt dabei zu einer Stabilisierung von p53 auf DNA- und Protein ebene in den Zellen, so dass die natürliche Reparatur und die Schutzmechanismen der Haut und anderer Gewebe verbessert werden. Die Mutation des p53-Gens durch UV- Licht oder chemische Noxen kann durch Ectoin oder Ectoin-Derivate weitgehend ver hindert werden, so dass krebsgeschädigte Zellen durch p53 abgetötet werden können, bevor sie zu Krebsherden heranwachsen. Desweiteren führen Ectoin oder Ectoin- Derivate zu einer höheren Konzentration an p53 unter Stressbedingungen, da Ectoin die Synthese von p53 stimuliert. Das p53-Protein wird durch Ectoin oder Ectoin-Derivate geschützt, indem der Wirkstoff eine Hydrathülle um das Protein bildet. Dies führt dazu, dass Wassermoleküle aus der Proteinstruktur von p53 nicht entfernt werden können, so dass die 3D-Struktur des p53-Proteins konserviert wird. Insgesamt kommt es damit zu einer Verbesserung des Abwehrstatus der Zellen, insbesondere der Hautzellen.

Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Verbin dungen oder Komponenten, die in den kosmetischen Formulierungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.

Die INCI-Namen der verwendeten Rohstoffe sind wie folgt (die INCI-Namen werden de fintionsgemäß in englischer Sprache angegeben):

Rohstoff	INCI-Name
Mandelöl	Sweet Almond Oil (Prunus Dulcis)
Eutanol G	Octyldodecanol
Luvitol EHO	Cetearyl Octanoate
Oxynex K flüssig	PEG-8, Tocopherol, Ascorbyl Palmitate, Ascorbic Acid, Citric Acid
Panthenol	Panthenol
Kanon F flüssig	Sorbitol
Sepigel 305	Polyacrylamide, C13-14 Isoparaffin, Laureth-7
Paraffin, dünnflüssig	Mineral Oil (Paraffinum Liquidum)
Mirasil CM 5	Cyclomethicone
Arlacel 165	Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate
Germaben II	Propylene Glycol, Diazolidinyn Urea, Methylparaben, Propylparaben
Parfüm Bianca	Parfum
Abil WE 09	Polyglyceryl-4 Isostearate, Cetyl Dimethicone Copolyol, Hexyl Laurate
Jojobaöl	Jojoba Oil (Buxus Chinensis)
Cetiol V	Decyl Oleate
Prisorine IPIS 2021	Isopropyl Isostearate
Ricinusöl	Castor Oil (Ricinus Communis)
Lunacera M	Cera Microcristallina
Miglyol 812 Neutralöl	Caprylic/Capric Triglyceride
Eusolex T-2000	Titanium Dioxide, Alumina, Simethicone

Beispiel 1

Aus folgenden Komponenten wird ein Hautpflegegel (O/W), enthaltend Ectoin, herge stellt:

Als Konservierungsmittel können
0,05% Propyl-4-hydroxybenzoat (Art.-Nr. 107427) oder
0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat (Art.-Nr. 106757)
verwendet werden.

Herstellung

Die vereinigte Phase B wird unter Rühren langsam in die Phase C eingetragen. Danach wird die vorgelöste Phase A zugesetzt. Es wird gerührt, bis die Phasen homogen ge mischt sind. Anschließend wird Phase D zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Gustav Heess, Stuttgart
(3) Henkel KGaA, Düsseldorf
(4) BASF AG, Ludwigshafen
(5) Seppic, Frankreich

Beispiel 2

Aus folgenden Komponenten wird eine Hautpflegecreme (O/W), enthaltend Ectoin, her gestellt:

Herstellung

Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt. Danach wird Phase A unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht. Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 30°C abgekühlt, die Phasen C und D werden zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP
(5) Dragoco

Beispiel 3

Aus folgenden Komponenten wird eine Sonnenschutzlotion (W/O), enthaltend Ectoin, hergestellt:

Herstellung

Zunächst wird Eusolex T-2000 in Phase B eingerührt und auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase A auf 75°C erwärmt, und unter Rühren wird Phase B langsam zugegeben. Es wird bis zur Homogenität gerührt und anschließend unter Rühren auf 30°C abge kühlt. Danach werden die Phasen C und D zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt:

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Th. Goldschmidt AG, Essen
(3) H. Lamotte, Bremen
(4) Henkel KGaA, Düsseldorf
(5) Unichema, Emmerich
(6) Gustav Heess, Stuttgart
(7) H. B. Fuller, Lüneburg
(8) Hüls Troisdorf AG, Witten

Beispiel 4

Herstellung

Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt. Danach wird Phase A unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht. Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 30°C abgekühlt, Phase D wird zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP

Beispiel 5

Haartonikum mit Ectoin

Herstellung

Biotin wurde in Wasser und 2-Propanol gelöst. Anschließend wurde Ectoin gelöst und die restlichen Rohstoffe wurden unter Rühren hinzugefügt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Hoechst
(2) BASF
(3) Dragoco

Beispiel 6

2 in 1 Shampoo

Herstellung

Jaguar C-162 wurde in Wasser dispergiert und mit Zitronensäure hydratisiert. Die restli chen Rohstoffe wurden in der angegebenen Reihenfolge unter Rühren zugegeben. An schließend wurde mit NaCl die Viskosität und mit Zitronensäure der pH-Wert eingestellt.

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Rhodia
(3) Cognis GmbH
(4) BASF AG

Beispiel 7

Hair Styling Gel

Herstellung

Das Perlglanzpigment wurde im Wasser/Propanol-Gemisch der Phase A dispergiert und das Carbopol wurde unter Rühren eingestreut. Nach vollständiger Lösung wurde die vorgelöste Phase B langsam eingerührt.

Bemerkungen

Empfohlene Perlglanzpigmente sind Interferenzpigmente, Silberpigmente, Goldpigmen te, Eisenoxidpigmente.

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) BF Goodrich GmbH
(3) BASF AG
(4) ISP Global Technologies

Beispiel 8

Syndet-Waschstück

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Zschimmer & Schwarz

Beispiel 9

Duschgel

Herstellung

Für Phase A wurde das Pigment in das Wasser eingerührt. Keltrol T wurde unter Rühren langsam eingestreut und es wurde gerührt, bis es gelöst war. Die Phasen B und C wur den nacheinander hinzugefügt, und es wurde dabei langsam gerührt, bis alles homogen verteilt war.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Kelco
(3) Cognis GmbH
(4) Haanmann & Reimer GmbH

Beispiel 10

Babypuder

Herstellung

Phase B wurde vorgelegt und mit einem Propellerrührer gemischt. Unter Rühren wurde tropfenweise Phase A zugeben.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) National Starch & Chemical

Beispiel 11

O/W After Sun Lotion

Herstellung

Phasen A und B wurden getrennt auf 75°C erhitzt, Phase C wurde bei 75°C unter Rüh ren langsam zu B zugegeben und es wurde gerührt, bis eine homogene Mischung ent stand. Anschließend wurde Phase A zu der Mischung B/C gegeben und homogenisiert. Unter Rühren wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Seppic
(3) Hüls AG
(4) Rhodia GmbH

Beispiel 12

Sonnenschutzlotion (W/O)

Herstellung

Phase B wurde auf 80°C und Phase A wurde auf 75°C erhitzt. Phase B wurde langsam in Phase A eingerührt. Das Gemisch wurde homogenisiert und unter Rühren abgekühlt.

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Th. Goldschmidt AG
(3) Henry Lamotte GmbH
(4) Cognis GmbH
(5) Unichema Chemie GmbH
(6) Paramelt
(7) Hüls AG

Beispiel 13

Zahngel

Herstellung

Phasen A und B wurden getrennt vorgemischt. Phase C wurde auf 50°C erhitzt. Phasen A und B wurden in die Phase C eingerührt und unter Vakuum vermischt. Nach langsa mer Zugabe von Phase D wurde unter Vakuum homogenisiert. Es wurde weiter unter Vakuum gerührt, bis das Gel klar war.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Crissa Drebing GmbH
(3) Th. Goldschmidt AG
(4) BASF AG
(5) Degussa AG

Beispiel 14

Mundwasser-Konzentrat

Herstellung

Alle Bestandteile wurden bis zur klaren Lösung gerührt.

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Givaudan-Roure, Dortmund

Beispiel 15

Lippenbalsam

Herstellung

Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raum temperatur abgekühlt.

Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Schümann Sasol

Beispiel 16

Lip Gloss

Herstellung

Alle Bestandteile der Phase B wurden zusammen eingewogen, erhitzt (60-70°C) und gut durchgerührt, bis eine homogene Masse entstand. Dann wurden die Phasen B und C zugegeben und nochmals durchrührt. Die homogene Mischung wurde bei 50-60°C abgefüllt.

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Amoco
(3) Rheox
(4) Cognis GmbH
(5) Dow Corning

Beispiel 17

Lippenherpescreme

Herstellung

Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Schumann Sasol

Die in den Beispielen 1 bis 17 hergestellten topischen Zusammensetzungen werden zur Stabilisierung von p53 in den Hautzellen auf die Haut appliziert.

Claims

1. Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b
einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form da von, worin
R¹ H oder Alkyl,
R² H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R⁵,
R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R⁵ H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Stabilisierung von p53.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei p53 als Gen vorliegt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei p53 als Protein vorliegt.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer topischen Zusammensetzung.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer Nahrungsmittelzu sammensetzung.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine gemäß Anspruch 1 verwendete Verbindung in einer topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und/oder (S,S)-1,4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure verwendet werden.