WO2002020017A2 - Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zur stabilisierung von p53 - Google Patents

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WO2002020017A2
WO2002020017A2 PCT/EP2001/009670 EP0109670W WO0220017A2 WO 2002020017 A2 WO2002020017 A2 WO 2002020017A2 EP 0109670 W EP0109670 W EP 0109670W WO 0220017 A2 WO0220017 A2 WO 0220017A2
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Joachim BÜNGER
Francois Marchio
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Definitions

  • cancerogenesis The process of developing cancer is called cancerogenesis.
  • the cells of a tumor arise from a common stem cell (clonality).
  • a cell degenerates into a cancer cell, i.e. malignant transformation occurs due to bypassing or disrupting normal cell growth control.
  • chromosomes or parts of chromosomes can be rearranged without being restored by the cell's own repair mechanisms.
  • oncogenes These oncogenes interfere with growth control, e.g. through the production of growth factors that have a stimulating effect on the cell again.
  • the causal conditions for the development of cancer are considered to be genetic factors, ionizing rays, UV light, viruses and the effects of carcinogens in the form of tobacco smoke, food, medication or due to workplace or environmental factors Recording on.
  • the lack of defense against tumor cells as a result of immune system disorders also contributes to the development of cancer. This is also the starting point for psychophysiological theories that take into account the involvement of stress and psychological factors.
  • the p53 responds to DNA damage or abnormal growth conditions by locking the cell in the G1 phase of DNA replication (resting phase). DNA strand breaks and AT gene products enhance p53 protein synthesis. The p53 proteins in turn increase the formation of negative growth factors and inhibit DNA replication, positive growth factors and GTP synthesis via IMP dehydrogenase. Another aspect of this type of regulation involves the control function of p53 in the cell, in the case of excessively damaged cells, of causing controlled cell death or apoptosis before these cells can grow into tumors. Thus p53 has a certain role in the cell response to UV radiation by inhibiting DNA synthesis, followed by DNA damage.
  • a cell that is p53 deficient or expresses mutant P53 does not enter the G1 arrest or the GO phase (apoptosis). This inability of the mutant p53 to induce apoptosis can also explain why radiation therapy is ineffective in the treatment of various tumor cells.
  • R 2 H COOH, COO-alkyl or CO-NH-R 5 ,
  • R 5 is H, alkyl, an amino acid residue, dipeptide residue or tripeptide residue, and
  • Alkyl is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms mean
  • Ectoin and the ectoin derivatives are low-molecular, cyclic amino acid derivatives that can be obtained from various halophilic microorganisms. Both ectoin and ectoin derivatives have the advantage that they do not interfere with cell metabolism. Ectoin and ectoin derivatives are already described in DE 43 42 560 as moisturizers in cosmetic products.
  • the compounds used according to the invention can be present in the topical compositions as optical isomers, diastereomers, racemates, zwitterions, cations or as a mixture thereof.
  • Preferred compounds used according to the invention are those in which R 1 is H or CH 3 , R 2 H or COOH, R 3 and R 4 are each, independently of one another, H or OH and n 2.
  • R 1 is H or CH 3 , R 2 H or COOH
  • R 3 and R 4 are each, independently of one another, H or OH and n 2.
  • the compounds used according to the invention are (S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid (ectoin) and (S, S) -1, 4,5,6-tetrahydro-5-hydroxy -2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid (hydroxyectoin) is particularly preferred.
  • amino acid means the stereoisomeric forms, for example D- and L-forms, of the following compounds: alanine, ⁇ -alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine , Lysine, methionine, phenylalanine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylornithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N ⁇ -acetyldiaminobutyrate.
  • L-amino acids are preferred.
  • Amino acid residues are derived from the corresponding amino acids.
  • the residues of the following amino acids are preferred: alanine, ⁇ -alanine, asparagine, aspartic acid, glutamine, glutamic acid, glycine, serine, threonine, valine, ⁇ -aminobutyrate, N ⁇ -acetyllysine, N ⁇ -acetylornithine, N ⁇ -acetyldiaminobutyrate and N ⁇ ,
  • di- and tripeptide residues are acid amides and they break down into two or three amino acids during hydrolysis.
  • the amino acids in the dipeptide and tripeptide residues are connected to one another by amide bonds.
  • Preferred di- and tripeptide residues are constructed from the preferred amino acids.
  • the alkyl groups include the methyl group CH 3 , the ethyl group C 2 H 5 , the propyl groups CH 2 CH 2 CH 3 and CH (CH 3 ) 2 and the butyl groups CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , H 3 CCHCH 2 CH 3 , CH 2 CH (CH 3 ) 2 and C (CH 3 ) 3 .
  • the preferred alkyl group is the methyl group.
  • Preferred physiologically tolerable salts of the compounds used according to the invention are, for example, alkali, alkaline earth or ammonium salts, such as Na, K, Mg or Ca salts, and salts derived from the organic bases triethylamine or tris (2-hydroxyethyl) ) amine are derived.
  • Further preferred physiologically compatible salts of the compounds used according to the invention result from reaction with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or with organic carboxylic or sulfonic acids, such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.
  • ectoin or ectoin derivatives are usually used in the form of a topical composition. Their use in the pharmaceutical sector and / or in the food sector is also possible.
  • the topical composition is produced by bringing at least one of the compounds used according to the invention, optionally with auxiliaries and / or carriers, into a suitable formulation.
  • auxiliaries and carriers come from the group of carriers, preservatives and other customary auxiliaries.
  • the topical composition based on at least one compound used according to the invention is applied externally to the skin or the skin adnexa.
  • any customary carriers, auxiliaries and, if appropriate, further active ingredients are added to the composition.
  • auxiliaries come from the group of preservatives, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, colorants and odor improvers.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • powders and sprays can contain the usual carriers, for example lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also contain the usual blowing agents, such as chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • solutions and emulsions can contain the customary carriers, such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol, oils, in particular Cottonseed oils, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol, oils, in particular Cottonseed oils, peanut oil, corn oil, olive oil, cast
  • suspensions can contain the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • soaps can contain the usual carriers, such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid semi-esters, fatty acid protein hydrolyzates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, vegetable extracts, glycerol, sugar or mixtures of these substances.
  • carriers such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid semi-esters, fatty acid protein hydrolyzates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, vegetable extracts, glycerol, sugar or mixtures of these substances.
  • surfactant-containing cleaning products can include the customary carriers, such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid half-esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amide fatty acids, fatty acid fatty acids, fatty alcohol ethylacides, fatty acid fatty acids Lanolin derivatives, ethoxylated glycerol fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • customary carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic acid half-esters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide
  • facial and body oils can contain the usual carriers, such as synthetic oils, such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils, such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils, such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • natural oils such as vegetable oils and oily plant extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • Other typical cosmetic forms of application are also lipsticks, lip care sticks, mascara, eyeliner, eye shadows, blush, powder, emulsion and wax make-up as well as sun protection, pre-sun and after-sun preparations.
  • At least one compound used according to the invention is in the topical composition in an amount of preferably 0.0001 to 50% by weight, particularly preferably 0.001 to 10% by weight, particularly preferably 0.1 to 1% by weight, based on the composition , in front.
  • At least one antioxidant and / or UV filter are preferably also used.
  • the antioxidants known from the specialist literature can be used, for example flavonoids, coumaranones, amino acids (for example glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles (for example urocanic acid) and their derivatives, peptides such as D, L-carnosine , D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (e.g. anserine), carotenoids, carotenes (e.g. ⁇ -carotene, ß-carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and their derivatives, lipoic acid and their derivatives (e.g.
  • dihydroliponic acid Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (e.g. thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, butyl and lauryl, palmitoyl, oleyl -, ⁇ -linoleyl, cholesteryl and glyceryl esters) and their salts, diaurylthiodipropionate, distearylthiodipropionate, thiodipropioic acid and their derivatives (esters, ethers, peptides, lipids, nucleotides, nucleosides and salts) and sulfoximine compounds (eg buthioninsulfoximi ne, homocysteine sulfoximine, buthionine sulfones, pent
  • ⁇ -hydroxy fatty acids palmitic acid, phytic acid, lactoferrin
  • ⁇ -hydroxy acids e.g. citric acid, lactic acid, malic acid
  • Humic acid bile acid, bile extracts, bilirubin, biliverdin, EDTA, EGTA and their derivatives, unsaturated fatty acids and their derivatives, vitamin C and derivatives (eg ascorbyl palmitate, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl acetate) as well as coniferyl benzoate of the benzoin resin, rutinic acid and the like
  • Derivatives glycosyl rutin, ferulic acid, furfurylidene glucitol, camosin, butylhydroxyltoluene (BHT), butylhydroxyanisole, nordohydroguajaretic acid, trihydroxybutyrophenone, uric acid and its derivatives, mannose and its derivatives, zinc and its derivatives (eg Zn
  • antioxidants are also suitable.
  • Known and commercial mixtures are, for example, mixtures comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example Oxynex ® AP), role natural tocopherol, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (e.g. Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (e.g.
  • Oxynex ® L LIQUID DL- ⁇ -tocopherol, L - (+ ) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (e.g. Oxynex ® LM) or butylated hydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (e.g. Oxynex ® 2004).
  • butylated hydroxytoluene is used as the antioxidant.
  • one or more compounds selected from flavonoids and / or courmaranones are used as the antioxidant.
  • aglycones i.e. understood the sugar-free ingredients
  • coumaranones are also understood to mean their derivatives.
  • Preferred flavonoids are derived from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones, aurones and isoflavones, in particular from flavanones, flavones, 3-hydroxyflavones and aurones.
  • the 3-hydroxyflavones (flavonols) are characterized by the following basic structure:
  • the flavonoids and coumaranones are preferably selected from the compounds of the formula (I):
  • Zi to Z 4 each independently of one another are H, OH, alkoxy, hydroxyalkoxy, mono- or oligoglycoside radicals, where the alkoxy and hydroxyalkoxy groups can be branched and unbranched and can have 1 to 18 carbon atoms and wherein the hydroxyl groups of the radicals mentioned can also contain sulfate or Phosphate can be bound
  • R is a mono- or oligoglycoside residue
  • Z 6 to Z 10 have the meaning of the radicals Z ⁇ to Z, and
  • the alkoxy groups are preferably linear and have 1 to 12, preferably
  • the hydroxyalkoxy groups are preferably linear and have 2 to 12, preferably 2 to 8, carbon atoms. These groups thus correspond to the formula -O- (CH 2 ) n -OH, where n is 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, in particular 2 to 5 and particularly preferably 2.
  • the mono- and oligoglycoside residues are preferably composed of 1 to 3 glycoside units. These units are preferably selected from the group of the hexosyl residues, in particular the rhamnosyl residues and glucosyl residues. However, other hexosyl residues, for example allosyl, altrosyl, galactosyl, gulosyl, idosyl, mannosyl and talosyl, can also be used advantageously if appropriate. It can also be advantageous according to the invention to use pentosyl residues.
  • Z 2 and Z 4 have a different meaning than H, in particular they mean OH,
  • Z 5 is H, OH or a glycoside residue which is composed of 1 to 3, preferably 1 or 2, glycoside units.
  • Z 6 , Z 9 and Z 10 have the meaning H, and
  • Z and Z 8 have a different meaning than H, in particular they mean OH,
  • a sulfate or phosphate group is bonded to the hydroxyl groups.
  • Suitable counterions are, for example, the ions of the alkali or alkaline earth metals, these being selected, for example, from sodium or potassium.
  • the flavonoids are selected from the following compounds: 4,6,3 ', 4'-tetrahydroxyauron, quercetin, rutin, isoquercetin, anthocyanidin (cyanidin), eriodictyol, taxifolin, luteolin, trishydroxyethylquercetin (troxequercetin), trishydroxyethylrutin ( ), Trishydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) as well as their sulfates and phosphates.
  • rutin and troxerutin are particularly preferred.
  • Troxerutin is particularly preferred.
  • antioxidants are used according to the invention in the usual amounts in the topical composition.
  • UV filters known from the specialist literature can be used according to the invention.
  • UVA and UVB filters known to the person skilled in the art are suitable as suitable organic UV filters.
  • suitable organic UV filters there are many well-known and proven substances known from the specialist literature, e.g. Benzylidene camphor derivatives, such as
  • Benzoyl or dibenzoyl methanes such as - 1 - (4-tert-Butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyi) propan-1, 3-dione (e.g. Eusolex 9020) or
  • p-methoxycinnamic acid isopentyl ester for example as a mixture of the isomers (for example Neo Heliopan ® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as
  • 2-ethyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate e.g. Eusolex ® OCR
  • organic UV filters are generally used in an amount of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 8% by weight, in the topical composition used according to the invention.
  • organic filters are generally used in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, in the topical composition used according to the invention.
  • Conceivable inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides, conceivable, for example, coated titanium dioxide (for example Eusolex ® T-2000 or Eusolex ® T-Aqua), zinc oxides (eg Sachtotec® ®), iron oxides and also cerium oxides.
  • These inorganic UV filters are generally used in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 2 to 10% by weight, in the topical composition used according to the invention.
  • Preferred UV filters are zinc oxide, titanium dioxide, 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor, 1 - (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1, 3-dione, 4-isopropyldibenzoyl - methane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethylcyclohexyl salicylate, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate, 2-phenylbenzimidazole 5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts.
  • Zinc oxide and titanium dioxide are particularly preferred UV filters.
  • titanium dioxide is used according to the invention, it is preferred that, in addition to titanium dioxide, one or more further UV filters selected from 3- (4'-methylbenzylidene) dl-camphor, 1 - (4-tert-butylphenyl) -3- (4th -methoxyphenyl) propane-1,3-dione, 4-isopropyldibenzoyl-methane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, octyl methoxycinnamate, 3,3,5-trimethylcyclohexylsalicylate, 2-ethylhexyl 4- (dimethylamino) benzoate, 2-cyano- 2-ethylhexyl 3,3-diphenylacrylate, 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts can be used.
  • 3- (4'-methylbenzylidene) dl-camphor 1 - (4-tert-butylphenyl)
  • the UV filters 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone and / or p-methoxycinnamic acid 2-ethylhexyl ester are additionally used.
  • ectoin or ectoin derivatives can be used as medicaments for stabilizing p53.
  • prophylactic use ie use before stress, such as UV light or chemical pollutants, or therapeutic use as a result of this stress, for example as an "after-sun preparation" are possible.
  • a cosmetic use and a use in the near Funding area is also possible.
  • the use of ectoin or ectoin derivatives according to the invention leads to a stabilization of p53 at the DNA and protein level in the cells, so that the natural repair and the protective mechanisms of the skin and other tissues are improved.
  • the INCI names of the raw materials used are as follows (by definition, the INCI names are given in English):
  • Paraffin, thin fluid Mineral Oil Paraffinum Liquidum
  • Perfume Bianca perfume Abil WE 09 polyglyceryl-4 isostearate, cetyl dimethicone copolyol,
  • IPIS 2021 isopropyl isostearate castor oil castor oil (Ricinus Communis) Lunacera M Cera Microcristallina Miglyol 812 neutral oil Caprylic / Capric Triglyceride Eusolex T-2000 Titanium Dioxide, Alumina, Simethicone
  • a skin care gel (O / W) containing ectoin is made from the following components:
  • Oxynex K liquid (item no.108324) (D 0.05
  • phase B is slowly introduced into phase C with stirring. Then the pre-dissolved phase A is added. The mixture is stirred until the phases are homogeneously mixed. Phase D is then added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • a skin care cream (O / W) containing ectoin is made from the following components:
  • phase A and B are heated separately to 75 ° C. Then phase
  • phase B A slowly added to phase B with stirring and stirred until homogeneous
  • a sun protection lotion (W / O) containing ectoin is produced from the following components:
  • Eusolex T-2000 is stirred into phase B and heated to 80 ° C. Then phase A is heated to 75 ° C. and phase B is slowly added with stirring. It is stirred until homogeneous and then cooled to 30 ° C. with stirring. Then phases C and D are added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • a skin care cream (O W) containing ectoin is made from the following components:
  • phases A and B are heated separately to 75 ° C. Then phase A is slowly added to phase B with stirring and stirred until a homogeneous mixture is obtained. After homogenizing the emulsion, the mixture is cooled to 30 ° C. with stirring, phase D is added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • Biotin was dissolved in water and 2-propanol. Ectoin was then dissolved and the remaining raw materials were added with stirring.
  • Citric acid d Citric Acid q.s.
  • Jaguar C-162 was dispersed in water and hydrated with citric acid. The remaining raw materials were added in the order given with stirring. The viscosity was then adjusted with NaCl and the pH with citric acid
  • Triethanolamine pure 108377 (1) Triethanolamine 1.20 RonaCare TM Ectoin 130 200 0) (Ectoin) 1.00 water, demineralized Aqua (Water) 45.60
  • the pearlescent pigment was dispersed in the water / propanol mixture of phase A and the Carbopol was sprinkled in with stirring. After complete dissolution, the pre-dissolved phase B was slowly stirred in.
  • Zetasap 813 A disodium lauryl sulfosuccinate, So- 90.0 dium cocoyl isothionate,
  • Texapon ASV (3) Magnesium Oleth Sulfate, So0.65 dium Oleth Sulfate, Magnesium Laureth-8 Sulfate, Sodium Laureth-8 Sulfate, Magnesium Laureth Sulfate, Sodium Laureth Sulfate
  • Citric acid monohydrate 130137 (1) Citric acid 0.15
  • phase A the pigment was stirred into the water.
  • Keltrol T was slowly sprinkled in with stirring and stirred until dissolved.
  • Phases B and C were added sequentially and slowly stirring until everything was homogeneously distributed.
  • Magnesium hydroxide- 105827 (1) magnesium carbonate hydroxi- 10.00 carbonate de
  • Phase B was introduced and mixed with a propeller stirrer. Phase A was added dropwise with stirring.
  • Phases A and B were separately heated to 75 ° C, phase C was slowly added to B at 75 ° C with stirring and stirring was continued until a homogeneous mixture was formed. Phase A was then added to the mixture B / C and homogenized. The mixture obtained was cooled to room temperature with stirring.
  • Abil WE 09 (2) polyglyceryl-4-isostearate, 5.00 cetyl dimethicone copolyol, hexyl laurate
  • Jojoba Oil Buxus Chinensis (Jojoba Oil) 3.00
  • Phase B was heated to 80 ° C and phase A was heated to 75 ° C. Phase B was slowly stirred into phase A. The mixture was homogenized and cooled with stirring Bezuqs provoken:
  • Phases A and B were premixed separately. Phase C was heated to 50 ° C. Phases A and B were stirred into phase C and mixed under vacuum. After phase D was slowly added, the mixture was homogenized under vacuum. The stirring was continued under vacuum until the gel was clear.
  • N-cetylpyridinium chloride (item no.102340) (1) 0.50 ethanol (96%) (item no.100971) d) 70.00 peppermint flavor 77526-34 (2) 0.15 water, demineralized ad 100 00
  • phase B All components of phase B were weighed together, heated (60-70 ° C) and stirred well until a homogeneous mass was obtained. Then phases B and C were added and the mixture was stirred again. The homogeneous mixture was filled at 50-60 ° C.
  • RonaCare TM Ectoin (1) (Ectoin) 1, 00 (Item No. 130200)
  • Acyclovir (9 - [(2-Hydroxyethoxy) - 5.00 methyljguanine)
  • the topical compositions prepared in Examples 1 to 17 are applied to the skin to stabilize p53 in the skin cells.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel (1a, 1b), einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form davon, worin R1 H oder Alkyl, R2, H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R?5, R3 und R4¿ jeweils unabhängig voneinander H oder OH, n 1,2 oder 3, R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, zur Stabilisierung von p53, insbesondere um die Apoptose auch bei Tumorzellen einzuleiten. Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet.

Description

Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Stabilisierung von p53
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Stabilisierung von p53.
In den westlichen Industrieländern hat sich Krebs zu einer der am meisten gefürchteten Krankheiten entwickelt. Dies liegt zum einen daran, dass für manche Krebsarten noch keine wirksame Therapie gefunden wurde oder dass der jeweilige Krebs entweder gegen Chemotherapie oder Strahlentherapie resistent geworden ist. Es wird davon ausgegangen, dass Krebs die Todesursache von 1/5 der Menschen in den westlichen Industrienationen ist.
Der Prozeß der Entstehung von Krebs wird als Cancerogenese bezeichnet. Nach den gegenwärtigen Vorstellungen entstehen die Zellen eines Tumors aus einer gemeinsamen Stammzelle (Klonalität). Der Prozess, in dem eine Zelle zur Krebszelle entartet, d.h. eine maligne Transformation auftritt, wird auf die Umgehung oder Störung der normalen Zellwachstumskontrolle zurückgeführt. Bei fehlerhaften Zellteilungen kann es zur Umordnung von Chromosomen oder Chromosomenteilen ohne Wiederherstellung durch zelleigene Reparaturmechanismen kommen. Dies hat die Aktivierung von vorhandenen Genen mit zentraler Bedeutung für die Regulation von Zellaktivitäten, sogenannten On- cogenen, zur Folge. Diese Oncogene führen zur Störung der Wachstumskontrolle, z.B. durch die Produktion von Wachstumsfaktoren, die wieder auf die Zelle stimulierend rückwirken. Die unkontrollierte Steigerung der Zellvermehrung lässt biochemische und physikalische Veränderungen entstehen, die zum weiteren Verlust von Wachstumshemmung (Autonomie), zu zellulären und histologischen Abnormitäten und zur Entdiffe- renzierung (Anaplasie) sowie Streuung über den gesamten Organismus (Metastasen) führen.
Als ursächliche Bedingungen für die Krebsentstehung sieht man genetische Faktoren, ionisierende Strahlen, UV-Licht, Viren und die Einwirkung von Carzinogenen in Form von Tabakrauch, Nahrung, Medikamenten oder durch Arbeitsplatz- oder umweltbedingte Aufnahme an. Auch die mangelnde Abwehr von Tumorzellen infolge von Störungen des Immunsystems trägt zur Entstehung von Krebserkrankungen bei. Hier liegt auch der Ansatzpunkt psychophysiologischer Theorien, die die Beteiligung von Stress und psychischen Faktoren berücksichtigen.
Die Verbindung zwischen Cancerogenese und Mutagenese wurde für drei Krebsfaktoren festgestellt:
- chemische Carzinogene, die einfache lokale Veränderungen in der DNA-Sequenz verursachen;
- ionisierende Strahlung, die Chromosomenbrüche herbeiführen und Translokationen verursachen kann; und
- Viren, die fremde DNA in die Zellen einführen.
Es wird davon ausgegangen, dass die Zelle Mechanismen besitzt, um zu verhindern, dass die Fremd-DNA der Viren bzw. Bakterien an ihre Tochterzellen weitergegeben wird. Dies führte dazu, dass sich Krebsforscher den Tumor- oder Wachstumssuppres- sorgenen, insbesondere dem p53-Gen, zuwandten.
Das p53-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 17, Bande 13 und ist ungefähr 20 Kilobasen (kb) lang. Dieses Gen ergibt ein 2,8 kb mRNA- Transkript und codiert für ein 53 kD Phosphorprotein, welches 393 Aminosäuren enthält.
Das p53-Protein ist in der Lage, zu speziellen Sequenzen zu binden, und es wird angenommen, dass es ein Transkriptionsfaktor ist.
Das p53 reagiert auf DNA-Schäden oder abnorme Wachstumsbedingungen, indem es die Zelle in der G1 -Phase der DNA-Replikation (Ruhephase) arretieren kann. Durch DNA-Strangbrüche und AT-Genprodukte wird die p53-Proteinsynthese verstärkt. Die p53-Proteine verstärken ihrerseits die Bildung negativer Wachstumsfaktoren und hemmen die DNA-Replikation, positive Wachstumsfaktoren und GTP-Synthese via IMP- Dehydrogenase. Ein weiterer Aspekt dieser Art der Regulierung beinhaltet die Kontrollfunktion von p53 in der Zelle, bei zu stark beschädigten Zellen den kontrollierten Zelltod oder Apoptosis herbeizuführen, bevor diese Zellen zu Tumoren heranwachsen können. Somit hat p53 eine bestimmte Rolle in der Zellantwort zur UV-Strahlung durch die Inhibition der DNA- Synthese, gefolgt von einer DNA-Schädigung.
Als am häufigsten zu beobachtende genetische Veränderung in menschlichen malignen Tumorzellen kommt es zu Veränderungen des p53-Gens und seines codierten Proteins. Insbesondere sind die Erbanlagen für p53 besonders häufig in Hauttumorzellen mutiert, wenn diese durch UV-Licht verursacht wurden. Eine übermäßige Sonnenstrahlung kann die Entstehung von Hauttumoren verursachen.
Eine Zelle, die p53-defizient ist oder mutiertes P53 exprimiert, tritt nicht in die G1- Arretierung oder die GO-Phase (Apoptosis) ein. Diese Unfähigkeit des mutierten p53 Apoptosis einzuleiten, kann ebenfalls erklären, warum die Strahlungstherapie in der Behandlung von verschiedenen Tumorzellen unwirksam ist.
Es gibt verschiedene Arten, wie die p53-Funktion deaktiviert werden kann. Dazu zählen Missense-Mutationen, Deletionen oder Nonsense-Mutationen des Gens, die dazu führen, dass das Protein nicht oligomerisiert oder tetramere Komplexe bilden kann, die zu speziellen DNA-Sequenzen binden können. Das p53-Gen besitzt mehrere "hot spots", d.h. Genbereiche, die schnell mutieren können. Weiterhin ist das p53-Gen sehr empfindlich gegenüber UV-Strahlen, welche leicht zu einer Mutation und dem damit verbundenen Funktionsverlust von p53 führen.
Da die Bedeutung von p53 insbesondere bei der Entstehung von Hauttumoren erkannt wurde, wurden bereits Vorschläge gemacht, wie die Wächterfunktion von p53 auch in Hautzellen funktionieren kann, in denen das p53-Gen durch starke Sonneneinstrahlung mutiert wurde. So wird in Bild der Wissenschaft 2/96, Seite 108 beschrieben, dass vorgeschlagen wurde, biotechnisch hergestelltes p53-Protein in eine Lipidhülle zu verpak- ken und so in die Hautzellen zu verfrachten. Dieses p53-Präparat in Form einer Creme soll potentielle Krebszellen ausmerzen und möglicherweise sogar vorhandenen Hautkrebs zurückbilden. Dieses Verfahren ist jedoch durch die Verwendung von p53 selbst sehr aufwendig und kostspielig. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die p53 auf DNA- und Protein-Ebene stabilisiert. Es soll somit eine Mutation und ein damit verbundener Funktionsverlust von p53 verringert werden, um die Apoptosis auch bei Tumorzellen einleiten zu können. Gleichzeitig soll die Synthese von p53 stimuliert werden, so dass unter Stressbedingungen, wie UV-Strahlung und chemischen Noxen, p53 in ausreichender Konzentration zur Verfügung steht.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b,
Figure imgf000005_0001
H
Figure imgf000005_0002
einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
zur Stabilisierung von p53.
Die Verbindungen der Formeln 1a und 1b, die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formeln 1a und 1b und die stereoisomere Form der Verbindungen der Formeln 1a und 1b werden nachstehend auch als „Ectoin oder Ectoin-Derivate" bezeichnet.
Bei Ectoin und den Ectoin-Derivaten handelt es sich um niedermolekulare, cyclische Aminosäurederivate, die aus verschiedenen halophilen Mikroorganismen gewonnen werden können. Sowohl Ectoin als auch Ectoin-Derivate besitzen den Vorteil, daß sie nicht in den Zellstoffwechsel eingreifen. Ectoin und Ectoin-Derivate werden bereits in der DE 43 42 560 als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten beschrieben.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den topischen Zusammensetzungen als optische Isomere, Diastereomere, Racemate, Zwitterionen, Kationen oder als Gemisch derselben vorliegen.
Als erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin R1 H oder CH3, R2 H oder COOH, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH und n 2 bedeuten. Von den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Ectoin) und (S,S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Hydroxyectoin) besonders bevorzugt.
Unter dem Begriff „Aminosäure" werden die stereoisomeren Formen, z.B. D- und L- Formen, folgender Verbindungen verstanden: Alanin, ß-Alanin, Arginin, Asparagin, As- paraginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Ly- sin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat. L-Aminosäuren sind bevorzugt.
Aminosäurereste leiten sich von den entsprechenden Aminosäuren ab. Die Reste folgender Aminosäuren sind bevorzugt: Alanin, ß-Alanin, Asparagin, Aspa- raginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Serin, Threonin, Valin, γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und Nα-Acetyldiaminobutyrat.
Die Di- und Tripeptidreste sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in zwei oder drei Aminosäuren. Die Aminosäuren in den Di- und Tri- peptidresten sind durch Amidbindungen miteinander verbunden. Bevorzugte Di- und Tripeptidreste sind aus den bevorzugten Aminosäuren aufgebaut.
Die Alkylgruppen umfassen die Methylgruppe CH3, die Ethylgruppe C2H5, die Propyl- gruppen CH2CH2CH3 und CH(CH3)2 sowie die Butylgruppen CH2CH2CH2CH3, H3CCHCH2CH3, CH2CH(CH3)2 und C(CH3)3. Die bevorzugte Alkylgruppe ist die Methylgruppe.
Bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wie Na-, K-, Mg- oder Ca-Salze, sowie Salze, die von den organischen Basen Triethylamin oder Tris-(2- hydroxy-ethyl)amin abgeleitet sind. Weitere bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ergeben sich durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Verbindungen der Formeln 1a und 1b, in denen basische und saure Gruppen, wie Car- boxyl- oder Aminogruppen, in gleicher Zahl vorliegen, bilden innere Salze.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird in der
DE 4342 560 beschrieben. (S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure oder (S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure können auch mikrobiologisch gewonnen werden (Severin et al., J. Gen. Microb. 138 (1992)
1629-1638). Ectoin oder Ectoin-Derivate werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet. Möglich ist auch deren Verwendung im pharmazeutischen Bereich und/oder im Nahrungsmittelbereich.
Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen, in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und Trägerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.
Die topischen Zusammensetzung auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wird äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen angewendet.
Als Anwendungsform seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidan- tien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylen- glykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether. Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Ben- zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure- ester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionaten, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidether- sulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten. Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflege- stifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Verbindung liegt in der topischen Zusammensetzung in einer Menge von vorzugsweise 0,0001 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.%, bezogen auf die Zusammensetzung, vor.
Vorzugsweise werden neben Ectoin oder den Ectoin-Derivaten zusätzlich mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder UV-Filter verwendet.
Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel verwendet werden, z.B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydrolipon- säure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glyce- rylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipro- piosäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoxi- min, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-) Chelato- ren (z.B. -Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxy- säuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium- Ascorbyl-phosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutin- säure und deren Derivate, -Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Camosin, Butylhydroxyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybu- tyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocophe- role, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)- Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butylhydroxytoluol verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Antioxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Courmaranonen, verwendet.
Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie Lexikon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch auch die Aglykone, d.h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.
Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auronen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab.
Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000011_0001
Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0001
Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0002
Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000012_0003
Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000013_0001
Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Figure imgf000013_0002
Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbindungen der Formel (I):
Figure imgf000013_0003
worin bedeuten: Zi bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydroxygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (IA), (IB) und (IC)
Figure imgf000014_0001
H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 ie Bedeutung der Reste Z^ bis Z besitzen, und
Figure imgf000014_0002
Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise
1 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH2)m-H, wobei m
1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.
Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH2)n-OH, wobei n 2,3,4,5,6,7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevorzugt 2 bedeutet.
Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten aufgebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl- reste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosyl- reste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Z-i und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH,
Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugsweise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z und Z8 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH,
Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die Wasserlöslichkeit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen sind beispielsweise die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z.B. aus Natrium oder Kalium ausgewählt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin, Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin (Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und Phosphaten.
Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Troxerutin.
Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.
Die Antioxidationsmittel werden erfindungsgemäß in üblichen Mengen in der topischen Zusammensetzung verwendet.
Weiterhin können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter verwendet werden.
Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B. Benzylidenkampferderivate, wie
- 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300),
- 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
- Polymere von N-<! (2 und 4)-[(2-oxobom-3-yliden)methyl]benzyl !>acrylamid (z.B Mexoryl® SW),
- N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder
- -(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie - 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyi)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex 9020) oder
- 4-lsopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone, wie
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester; wie
- p-Methoxyzimtsäur-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 2292),
- p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate, wie
- 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS),
- 4-lsopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder
- 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie
- 4-Aminobenzoesäure,
- 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007),
- ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
und weitere Substanzen, wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol- aminsalze (z.B. Eusolex® 232), - 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z.B. Uvinul® T 150).
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1 , 1 -Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
- -(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylen]] (n«60) (z.B. Parsol® SLX,
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,33-tetramethyl- butyl)phenol (z.B. Tinosorb® M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz,
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz,
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure,
- Monokaliumsalz und
2,4-bis-ι1 [4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl !>-6-(4-rτιethoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin (z.B. Tinosorb® S).
Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt. Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoyl- methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.
Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)- dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoyl-methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenz- imidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze, verwendet werden.
Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester verwendet werden.
Ectoin oder Ectoin-Derivate können erfindungsgemäß als Arzneimittel zur Stabilisierung von p53 verwendet werden. Zum einen kommen eine prophylaktische Anwendung, d.h. eine Anwendung vor einer Stressbelastung, wie UV-Licht oder chemischen Noxen, oder eine therapeutische Anwendung infolge dieser Stressbelastung, z.B. als "After-Sun- Präparat", in Frage. Eine kosmetische Verwendung und eine Verwendung im Nah- rungsmitelbereich ist ebenfalls möglich. Die erfindungsgemäße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten führt dabei zu einer Stabilisierung von p53 auf DNA- und Proteinebene in den Zellen, so dass die natürliche Reparatur und die Schutzmechanismen der Haut und anderer Gewebe verbessert werden. Die Mutation des p53-Gens durch UV- Licht oder chemische Noxen kann durch Ectoin oder Ectoin-Derivate weitgehend verhindert werden, so dass krebsgeschädigte Zellen durch p53 abgetötet werden können, bevor sie zu Krebsherden heranwachsen. Desweiteren führen Ectoin oder Ectoin- Derivate zu einer höheren Konzentration an p53 unter Stressbedingungen, da Ectoin die Synthese von p53 stimuliert. Das p53-Protein wird durch Ectoin oder Ectoin-Derivate geschützt, indem der Wirkstoff eine Hydrathülle um das Protein bildet. Dies führt dazu, dass Wassermoleküle aus der Proteinstruktur von p53 nicht entfernt werden können, so dass die 3D-Struktur des p53-Proteins konserviert wird. Insgesamt kommt es damit zu einer Verbesserung des Abwehrstatus der Zellen, insbesondere der Hautzellen.
Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den kosmetischen Formulierungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
Die INCI-Namen der verwendeten Rohstoffe sind wie folgt (die INCI-Namen werden de- fintionsgemäß in englischer Sprache angegeben):
Rohstoff INCI-Name
Mandelöl Sweet Almond Oil (Prunus Dulcis)
Eutanol G Octyldodecanol
Luvitol EHO Cetearyl Octanoate
Oxynex K flüssig PEG-8, Tocopherol, Ascorbyl Palmitate, Ascorbic Acid,
Citric Acid
Panthenol Panthenol
Karion F flüssig Sorbitol
Sepigel 305 Polyacrylamide, C13-14 Isoparaffin, Laureth-7
Paraffin, dünnflüssig Mineral Oil (Paraffinum Liquidum)
Mirasil CM 5 Cyclomethicone Arlacel 165 Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate Germaben II Propylene Glycol, Diazolidinyl Urea, Methylparaben, Pro- pylparaben
Parfüm Bianca Parfüm Abil WE 09 Polyglyceryl-4 isostearate, Cetyl Dimethicone Copolyol,
Hexyl Laurate
Jojobaöl Jojoba Oil (Buxus Chinensis) Cetiol V Decyl Oleate
Prisorine IPIS 2021 Isopropyl Isostearate Ricinusöl Castor Oil (Ricinus Communis) Lunacera M Cera Microcristallina Miglyol 812 Neutralöl Caprylic/Capric Triglyceride Eusolex T-2000 Titanium Dioxide, Alumina, Simethicone
Beispiel 1
Aus folgenden Komponenten wird ein Hautpflegegel (O/W), enthaltend Ectoin, hergestellt:
Gew.-%
A) Mandelöl (2) 8,0
Eutanol G (3) 2,0
Luvitol EHO (4) 6,0
Oxynex K flüssig (Art-Nr. 108324) (D 0,05
B) Panthenol (Art. -Nr. 501375) (D 0,5
Karion F flüssig (Art-Nr. 102993) (D 4,0
Konservierungsmittel q.s.
Wasser, demineralisiert ad 100
C) Sepigel 305 (5) 3,0
D) RonaCare™ Ectoin (D 1 ,0 Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-4-hydroxybenzoat (Art-Nr. 107427) oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat (Art-Nr. 106757) verwendet werden.
Herstellung:
Die vereinigte Phase B wird unter Rühren langsam in die Phase C eingetragen. Danach wird die vorgelöste Phase A zugesetzt Es wird gerührt, bis die Phasen homogen gemischt sind. Anschließend wird Phase D zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Gustav Heess, Stuttgart
(3) Henkel KGaA, Düsseldorf
(4) BASF AG, Ludwigshafen
(5) Seppic, Frankreich
Beispiel 2
Aus folgenden Komponenten wird eine Hautpflegecreme (O/W), enthaltend Ectoin, hergestellt:
Gew.-%
A) Paraffin, dünnflüssig (Art-Nr. 107174) (D 8,0
Isopropylmyristat (Art-Nr. 822102) (D 4,0
Mirasil CM 5 (2) 3,0
Stearinsäure (1) 3,0
Arlacel 165 (3) 5,0
B) Glycerin, 87% (Art-Nr. 104091) (1) 3,0
Germaben II (4) 0,5
Wasser, demineralisiert ad 100
C) Parfüm Bianca (5) 0,3 D) RonaCare™ Ectoin (1) 1 ,0
Herstellung:
Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt Danach wird Phase
A unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene
Mischung entsteht. Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 30°C abgekühlt, die Phasen C und D werden zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.
Bezugsquellen:
(D Merck KGaA, Darmstadt
(2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP
(5) Dragoco
Beispiel 3
Aus folgenden Komponenten wird eine Sonnenschutzlotion (W/O), enthaltend Ectoin, hergestellt:
Gew.-%
A) Abil WE 09 (2) 5,0 Jojoba Öl (3) 6,0 Cetiol V (4) 6,0 Prisorine 2021 (5) 4,5 Ricinusöl (6) 1 ,0 Lunacera M (?) 1,8 Miglyol 812 Neutralöl (8) 4,5
B) Eusolex T-2000 (Art-Nr. 105373) (1) 3,0 Glycerin, 87% (Art-Nr. 104091) d) 2,0 Natriumchlorid (Art-Nr. 106400) (1) 0,4 Konservierungsmittel q.S.
Wasser, demineralisiert ad 100 C) Parfüm (5) 0,3
D) RonaCare™ Ectoin (1) 1 ,0
Als Konservierungsmittel können 0,05% Propyl-4-hydroxybenzoat (Art-Nr. 107427) oder 0,15% Methyl-4-hydroxybenzoat (Art-Nr. 106757) verwendet werden.
Herstellung:
Zunächst wird Eusolex T-2000 in Phase B eingerührt und auf 80°C erwärmt. Danach wird Phase A auf 75°C erwärmt, und unter Rühren wird Phase B langsam zugegeben. Es wird bis zur Homogenität gerührt und anschließend unter Rühren auf 30°C abgekühlt. Danach werden die Phasen C und D zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Th. Goldschmidt AG, Essen
(3) H. Lamotte, Bremen
(4) Henkel KGaA, Düsseldorf
(5) Unichema, Emmerich
(6) Gustav Heess, Stuttgart
(7) H.B. Füller, Lüneburg
(8) Hüls Troisdorf AG, Witten
Beispiel 4
Aus folgenden Komponenten wird eine Hautpflegecreme (O W), enthaltend Ectoin, hergestellt:
A) Paraffin, dünnflüssig (Art-Nr. 107174) d) 8,0 Isopropylmyristat (Art-Nr. 822102) (1) 4,0 Mirasil CM 5 (2) 3,0 Stearinsäure (1) 3,0 ArlaceM65 V (3) 5,0
B) Glycerin, 87% (Art-Nr. 104091) (1) 3,0 Germaben II (4) 0,5 Wasser, demineralisiert ad 100
C) RonaCare™ Ectoin (1) 2,5
Herstellung:
Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt. Danach wird Phase A unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 30°C abgekühlt, Phase D wird zugegeben, und es wird bis zur Homogenität gerührt.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA, Darmstadt
(2) Rhodia
(3) ICI
(4) ISP Beispiel 5
Haartonikum mit Ectoin
ROHSTOFF 1NCI Gew.%
MERCARE® Biotin (1) Biotin 0,05
Art. Nr. 130220
RonaCare™ Ectoin (Ectoin) 1 ,00
Art. Nr. 130200
Octopirox (2) Piroctone Olamine 0,10
D(+)Pantothenyl Alcohol (3) Panthenol 0,30
(Art. Nr. 501375)
Salicylsäure (D Salicylic Acid 0,10
(Art. Nr. 100631)
N-Cety.-N.N.N-trimethyl- (1) Cetrimonium Bromide 0,10 ammoniumbromid
Figure imgf000026_0001
ragop ant amamelis (4) Aqua, Alcohol Dentat, Hamamelis 1 ,00 Virginiana
2-Propanol (D Isopropyl Alcohol 45,00
(Art-Nr. 100995)
Demin. Wasser Aqua ad 100
Herstellunq:
Biotin wurde in Wasser und 2-Propanol gelöst. Anschließend wurde Ectoin gelöst und die restlichen Rohstoffe wurden unter Rühren hinzugefügt.
Bezuqsquellen:
0) Merck KGaA
(2) Hoechst
(2) BASF
(3) Dragoco Beispiel 6
2 in 1 Shampoo
ROHSTOFF INCI Gew.%
Jaguar C-162 (2) Hydroxypropyl Guar 0,20 Hydroxypropyltrimonium Chloride
Miranol Ultra C32 (2) Sodium Cocoamphoacetat 10,00
(3) Sodium Laureth Sulfate 32,00 3) d) Niacinamid 0,10
d) Biotin 0,05
Figure imgf000027_0001
RonaCare™ Ectoin d) (Ectoin) 1 ,00
Figure imgf000027_0002
D-Panthenol (4) Panthenol 0,50
Natriumchlorid d) Sodium Chloride 1,0
Figure imgf000027_0003
Parfüm
Konservierungsmittel q.s.
Zitronensäure d) Citric Acid q.s.
(Art. Nr. 130137)
Demin. Wasser Aqua ad 100
Herstellunα:
Jaguar C-162 wurde in Wasser dispergiert und mit Zitronensäure hydratisiert. Die restlichen Rohstoffe wurden in der angegebenen Reihenfolge unter Rühren zugegeben. Anschließend wurde mit NaCI die Viskosität und mit Zitronensäure der pH-Wert eingestellt
Bezuqsquellen:
(D Merck KGaA
(2) Rhodia
(3) Cognis GmbH
(4) BASF AG Beispiel 7
Hair StvIinα Gel
ROHSTOFF Art-Nr. INCI Gew.c
A
Perlglanzpigmente 0) 1 ,00
Carbopol ETD 2001 (2) Carbomer 0,50
2-Propanol z.A. 1.09634 (1) Isopropyl Alcohol 20,00
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 30,00
R
Luviskol K 30 Pulver (3) PVP 1 ,60 Germaben II (4) Propylene Glycol, 0,20
Diazolidinyl Urea,
Methylparaben,
Propylparaben
Triethanolamin reinst 108377 (1) Triethanolamine 1,20 RonaCare™ Ectoin 130200 0) (Ectoin) 1,00 Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 45,60
Herstellunα:
Das Perlglanzpigment wurde im Wasser/Propanol-Gemisch der Phase A dispergiert und das Carbopol wurde unter Rühren eingestreut. Nach vollständiger Lösung wurde die vorgelöste Phase B langsam eingerührt.
Bemerkungen:
Empfohlene Perlglanzpigmente sind Interferenzpigmente, Silberpigmente, Goldpigmente, Eisenoxidpigmente. Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) BF Goodrich GmbH
(3) BASF AG
(4) ISP Global Technologies
Beispiel 8
Svndet-Waschstück
ROHSTOFF INCI Gew.%
Zetasap 813 A (2) Disodium Lauryl Sulfosuccinate, So- 90,0 dium Cocoyl Isothionate,
Cetearyl Alcohol, Com Starch, Gly- ceryl Stearate, Paraffin,
Titanium Dioxide
RonaCare™ Ectoin (1) (Ectoin) 1 ,00 (Art-Nr. 130200) Parfüm Parfüm 1 ,00
Demin. Wasser Aqua (Water) 8,00
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Zschimmer & Schwarz
Beispiel 9
Duschqel
ROHSTOFF Art. -Nr. INCI Gew.
A
Timiron Splendid Green 1.17477 (D Cl 77891 (Titanium Dioxide), 0,10
Mica, Silica
Keltrol T (2) Xanthan Gum 0,75
Wasser, demineralisiert Aqua Water) 62,10
R
Plantacare 2000 (3) Decyl Glucoside 20,00
Texapon ASV (3) Magnesium Oleth Sulfate, So0,65 dium Oleth Sulfate, Magnesium Laureth-8 Sulfate, Sodium Laureth-8 Sulfate, Magnesium Laureth Sulfate, Sodium Laureth Sulfate
Bronidox L (3) Propylene Glycol 5-Bromo-5- 0,20 Nitro-1 ,3-dioxane
Parfümöl Everest 79658 SB (4) Parfüm 0,05
RonaCare™ Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1 ,00
C
Citronensäure Monohydrat 130137 (1) Citric Acid 0,15
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 10,00
Herstellung:
Für Phase A wurde das Pigment in das Wasser eingerührt. Keltrol T wurde unter Rühren langsam eingestreut und es wurde gerührt, bis es gelöst war. Die Phasen B und C wurden nacheinander hinzugefügt, und es wurde dabei langsam gerührt, bis alles homogen verteilt war. Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Kelco
(3) Cognis GmbH
(4) Haanmann & Reimer GmbH
Beispiel 10
Babypuder
ROHSTOFF Art-Nr. INCI Gew.%
A
IR 3535 TM 111887 (1) Ethylbutylacetylaminopropionate 4,00
B
Magnesiumhydroxid- 105827 (1) Magnesium Carbonate Hydroxi- 10,00 carbonat de
Dry Flo PC (2) Aluminium Starch 86,00
Octenylsuccinate
RonaCare™ Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1 ,00
Herstellung:
Phase B wurde vorgelegt und mit einem Propellerrührer gemischt. Unter Rühren wurde tropfenweise Phase A zugeben.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) National Starch & Chemical Beispiel 11
Figure imgf000032_0001
ROHSTOFF Art-Nr. INCI Gew..
A
MERCARE® Bisabolol 130170 (1) Bisabolol 0,30 Montanov 68 (2) Cetearyl Alcohol, 4,00 Cetearyl Glucoside
Miglyol 812, Neutraiöl (3) Caprylic/Capric Triglyceride 12,00 Mirasil CM5 (4) Cyclomethicone 2,00 Mirasil DM 350 (4) Dimethicone 1 ,00
B
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 77,20 Glycerin (87% reinst) 104091 (1) Glycerin 3,00 Konservierungsmittel q.s. RonaCare™ Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1 ,00
C
Rhodicare-S (4) Xanthan Gum 0,50
Herstellung:
Phasen A und B wurden getrennt auf 75°C erhitzt, Phase C wurde bei 75°C unter Rühren langsam zu B zugegeben und es wurde gerührt, bis eine homogene Mischung entstand. Anschließend wurde Phase A zu der Mischung B/C gegeben und homogenisiert. Unter Rühren wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bezugsquellen:
d) Merck KGaA
(2) Seppic
(3) Hüls AG
(4) Rhodia GmbH Beispiel 12
Sonnenschutzlotion (W/O)
ROHSTOFF Art-Nr. INCI Gew..
A
Eusolex 8300 105385 (1) 4-Methylbenzylidene 4,00
Camphor
Eusolex 2292 105382 (1) Octylmethoxycinnamate, 7,00 BHT
Abil WE 09 (2) Polyglyceryl-4-lsostearate, 5,00 Cetyl Dimethicone Copolyol, Hexyl Laurate
Jojobaöl (3) Buxus Chinensis (Jojoba Oil) 3,00
Cetiol V (4) Decyloleate 3,00
Prisorine 2021 (5) Isopropyl Isostearate 2,00
Paracera M (6) Microwax 1 ,00
Miglyol 812, Neutralöl (7) Caprylic/Capric Triglyceride 3,00
Propyl-4-hydroxybenzoat 1.07427 (1) Propylparaben 0,05
R
Eusolex T-Aqua 105401 (1) Aqua (Water), 16,00
Titanium Dioxide, Alumina, Sodium Metaphosphate, Phenoxyethanol, Sodium Methylparabθn
Glycerin (87% reinst) 104091 (1) Glycerin 2,00
Natriumchlorid 106400 (1) Sodium Chloride 0,40
RonaCare™ Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1,00
Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 53,40
Methyl-4-hydroxybenzoat 106757 (1) Methylparaben 0,15
Herstellunq:
Phase B wurde auf 80°C und Phase A wurde auf 75°C erhitzt. Phase B wurde langsam in Phase A eingerührt. Das Gemisch wurde homogenisiert und unter Rühren abgekühlt Bezuqsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Th. Goldschmidt AG
(3) Henry Lamotte GmbH
(4) Cognis GmbH
(5) Unichema Chemie GmbH
(6) Paramelt
(7) Hüls AG
Beispiel 13
Zahnqel
ROHSTOFF Art-Nr. INCI Gew.%
A
Natriumfluorid 106441 (1) Sodium Fluoride 0,06 Karion F flüssig 152698 (1) Sorbitol 48,39 Natriumbenzoat 106290 (1) Sodium Benzoate 0,16 Natriumsaccharinat 0,16
RonaCare™ Ectoin 130200 (1) (Ectoin) 1 ,00 Wasser, demineralisiert Aqua (Water) 29,12
B
MERCARE® Olaflur 111680 (1) Olaflur, Propylene Glycol 1 ,17 Bromchlorophen 1.03281 (1) Bromochlorophene 0,08 Aroma 35049 (2) 0,78
C
Polyethylenglycol 400 807485 (1) PEG-8 2,34 Tego Betain ZF (3) Cocamidopropyl Betaine 3,89 Sicomet Patent Blau (4) 0,62
(E131), 0,1 % in Wasser
D
Sident 12 (5) Silica 7,40 Sipemat 22 S (5) Hydrated Silica 5,84 Herstelluno:
Phasen A und B wurden getrennt vorgemischt. Phase C wurde auf 50°C erhitzt. Phasen A und B wurden in die Phase C eingerührt und unter Vakuum vermischt. Nach langsamer Zugabe von Phase D wurde unter Vakuum homogenisiert. Es wurde weiter unter Vakuum gerührt, bis das Gel klar war.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Crissa Drebing GmbH
(3) Th. Goldschmidt AG
(4) BASF AG
(5) Degussa AG
Beispiel 14
Mundwasser-Konzentrat
ROHSTOFF Gew.%
RonaCare™ Ectoin d) 1 ,00
N-Cetylpyridiniumchlorid (Art-Nr. 102340) (1) 0,50 Ethanol (96%) (Art-Nr. 100971) d) 70,00 Pfefferminz-Aroma 77526-34 (2) 0,15 Wasser, demineralisiert Ad 100,00
Herstellung:
Alle Bestandteile wurden bis zur klaren Lösung gerührt.
Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Givaudan-Roure, Dortmund Beispiel 15
Lippenbalsam
ROHSTOFF INCI Gew.%
RonaCare™ Ectoin (1) (Ectoin) 1,00 (Art-Nr. 130200) Tagat S2 (2) PEG-20 Glyceryl Stearate 10,00 Lanette O (3) Cetearyl Alcohol 20,00 Glycerin (87%) (1) Glycerin 20,00 (Art-Nr. 104091) Vaseline (4) Petrolatum 35,00
Herstellung
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Bezugsquellen:
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Schümann Sasol
Beispiel 16
Lip Gloss
ROHSTOFF Art. -Nr. INCI Gew.c
Δ
Perlglanzpigmente (1) 10,00 B
Indopol H 100 (2) Polybutene 59,95
Bentone Gel MIO V (3) Quaternium-18 Hectorite, 20,00 Propylene Carbonate Paraffinum Liquidum (Mineral Oil)
Eutanol G (4) Octyldodecanol 6,00
MERCARE® 130180 (1) Tocopheryl Acetate 1 ,00
Tocopherolacetat 1,00
Dow Corning 1403 Fluid (5) Dimethiconol, Dimethicone, 3,00
Propyl-4-hydroxybenzoat 1.07427 (1) Propylbarabene 0,05
C
RonaCare™ Ectoin (1) (Ectoin) 1 ,00
Herstellung:
Alle Bestandteile der Phase B wurden zusammen eingewogen, erhitzt (60-70°C) und gut durchgerührt, bis eine homogene Masse entstand. Dann wurden die Phasen B und C zugegeben und nochmals durchrührt. Die homogene Mischung wurde bei 50-60°C abgefüllt.
Bezugsguellen:
d) Merck KGaA
(2) Amoco
(3) Rheox
(4) Cognis GmbH
(5) Dow Corning Beispiel 17
Lippenherpescreme
ROHSTOFF INCI Gew.%
RonaCare™ Ectoin (1) (Ectoin) 1 ,00 (Art-Nr. 130200) Aciclovir (9-[(2-Hydroxyethoxy)- 5,00 methyljguanin)
Tagat S2 (2) PEG-20 Glyceryl Stearate 10,00 Lanette O (3) Cetearyl Alcohol 20,00 Glycerin (87%) Glycerin 20,00 (Art-Nr.104091) Vaseline (4) Petrolatum 35,00 Demin. Wasser Aqua (Water) ad 100
Herstellung:
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt
Bezugsguellen:
(1) Merck KGaA
(2) Goldschmidt GmbH
(3) Cognis GmbH
(4) Schumann Sasol
Die in den Beispielen 1 bis 17 hergestellten topischen Zusammensetzungen werden zur Stabilisierung von p53 in den Hautzellen auf die Haut appliziert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1 b
Figure imgf000039_0001
H
Figure imgf000039_0002
einem physiologisch verträglichen Salz davon und einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1 , 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten, zur Stabilisierung von p53.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei p53 als Gen vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei p53 als Protein vorliegt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer topischen Zusammensetzung.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer pharmazeutischen Zusammmensetzung.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer Nahrungsmittelzusammensetzung.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine gemäß Anspruch 1 verwendete Verbindung in einer topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und/oder (S, S)-1 ,4,5,6- Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure verwendet werden.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003097A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1414846A2 (de) * 2001-08-10 2004-05-06 Medical Research Council P53-stabilisierendes peptid
DE10214257A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Merck Patent Gmbh Verwendung von kompatiblen Soluten zur Inhibierung der Freisetzung von Ceramiden
TWI280136B (en) * 2003-05-30 2007-05-01 Lytone Enterprise Inc Composition containing dipeptide of histidine and alanine for reducing uric acid
RU2418633C2 (ru) 2004-04-08 2011-05-20 Байоматрика, Инк. Объединение процессов хранения образцов и управление образцами в медико-биологических науках
US20080176209A1 (en) * 2004-04-08 2008-07-24 Biomatrica, Inc. Integration of sample storage and sample management for life science
US20060286050A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-21 L'oreal Moisturizing lipstick compositions
US8519125B2 (en) * 2009-05-11 2013-08-27 Biomatrica, Inc. Compositions and methods for biological sample storage
EP2598660B1 (de) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Zusammensetzungen zur stabilisierung von dna, rna und proteinen in blut- und anderen biologischen proben während des transports und der lagerung bei umgebungstemperaturen
EP2598661B1 (de) 2010-07-26 2017-09-27 Biomatrica, INC. Zusammensetzungen zur stabilisierung von dna, rna und proteinen in speichel- und anderen biologischen proben während des transports und der lagerung bei umgebungstemperaturen
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
WO2015191632A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Biomatrica, Inc. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
CN113588501A (zh) 2015-12-08 2021-11-02 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
US11304968B2 (en) 2018-11-16 2022-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide
US10639294B2 (en) 2018-10-02 2020-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical compositions comprising a hydroxyethylquercetin glucuronide metabolite

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0553884A1 (de) * 1992-01-30 1993-08-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Gereinigte Tetrahydropyrimidinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19933460A1 (de) * 1998-07-10 2000-01-13 Beiersdorf Ag Verwendung von Ectoinen und sulfonierten UV-Filtern
WO2000007558A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten in kosmetischen formulierungen
WO2000076528A2 (de) * 1999-06-12 2000-12-21 Bitop Gmbh Proteinenthaltende pharmazeutische zubereitung
WO2001058446A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung Verwendung von kompatiblen soluten als inhibitoren des enzymatischen abbaus von makromolekularen biopolymeren
DE10006578A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-23 Bitop Gmbh Verwendung von kompatiblen Soluten als Inhibitoren des enzymatischen Abbaus von makromolekularen Biopolymeren
WO2001072263A2 (de) * 2000-03-24 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zum schutz der stressprotein in der haut

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09143167A (ja) * 1995-11-17 1997-06-03 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酵素の安定化法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0553884A1 (de) * 1992-01-30 1993-08-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Gereinigte Tetrahydropyrimidinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19933460A1 (de) * 1998-07-10 2000-01-13 Beiersdorf Ag Verwendung von Ectoinen und sulfonierten UV-Filtern
WO2000007558A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten in kosmetischen formulierungen
WO2000076528A2 (de) * 1999-06-12 2000-12-21 Bitop Gmbh Proteinenthaltende pharmazeutische zubereitung
WO2001058446A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 bitop Aktiengesellschaft für biotechnische Optimierung Verwendung von kompatiblen soluten als inhibitoren des enzymatischen abbaus von makromolekularen biopolymeren
DE10006578A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-23 Bitop Gmbh Verwendung von kompatiblen Soluten als Inhibitoren des enzymatischen Abbaus von makromolekularen Biopolymeren
WO2001072263A2 (de) * 2000-03-24 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zum schutz der stressprotein in der haut

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMS, J. L. ET AL.: "cis-4-Carboxy-6-(mercaptomethyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-one, a potent inhibitor of mammalian dihydroorotase" J. MED. CHEM., Bd. 31, Nr. 7, 1988, Seiten 1355-1359, XP001074178 *
BEYER, N. ET AL: "Ectoin - a innovative, multi-functional active substance for the cosmetic industry" SOFW JOURNAL (2000), 126(12), 26,28-29 , XP001041687 *
BUENGER J: "NEUE WIRKSTOFFKLASSE SCHUETZT UND PFLEGT DIE HAUT. ECTOINE STABILISIEREN BIOPOLYMERSTRUKTUREN" PARFUMERIE UND KOSMETIK, HUETHIG, HEIDELBERG, DE, Bd. 79, Nr. 11, 1998, Seiten 32-34-35, XP000852629 ISSN: 0031-1952 *
DATABASE WPI Section Ch, Week 199732 Derwent Publications Ltd., London, GB; Class B04, AN 1997-347460 XP002214202 & JP 09 143167 A (DAINIPPON PHARM CO LTD), 3. Juni 1997 (1997-06-03) *
KREZEL, I: "Antitumor activity of new derivatives of 1,3-diazaheterocycles" PHARMAZIE, Bd. 53, Nr. 9, 1998, Seiten 614-617, XP001074183 *
SAUER T ET AL: "ECTOINE - BIOTECHNISCHE PRODUKTION UND MOEGLICHE ANWENDUNGSBEREICHE" GIT FACHZEITSCHRIFT FUER DAS LABORATORIUM, DARMSTADT, DE, Bd. 39, Nr. 10, 1995, Seiten 892-896, XP000918716 ISSN: 0016-3538 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005003097A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
KR100768021B1 (ko) * 2003-06-17 2007-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-2,4,5-트리아릴-이미다졸린
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
CN100465163C (zh) * 2003-06-17 2009-03-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 顺式-2,4,5-三芳基-咪唑啉类化合物

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