DE10025555A1 - Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut - Google Patents
Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der HautInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I) DOLLAR F1 worin bedeuten: DOLLAR A Y, Z unabhängig voneinander H, C¶1-18¶-Alkyl, C¶2-18¶-Alkenyl, C¶2-18¶-Carboxyalkyl, C¶3-18¶-Carboxyalkenyl oder C¶2-18¶-Alkanoyl; DOLLAR A R C¶1-18¶-Alkyl, C¶2-18¶-Alkenyl, C¶3-8¶-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme; DOLLAR A R¶1¶, R¶2¶, R¶3¶, R¶4¶ unabhängig voneinander H, C¶1-12¶-Alkyl, C¶2-12¶-Alkenyl, C¶1-12¶-Alkoxy, C¶3-8¶-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl, DOLLAR A zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut. DOLLAR A Durch die prophylaktische Verwendung dieser Verbindung kommt es bereits im Vorfeld bei klinischen hautgesunden Patienten und/oder im klinisch erscheinungsfreien Intervall zur Suppression einer Erythembildung oder Entzündungsreaktionen der Haut.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem
Aryloxim zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der
Haut.
Bei vielen Krankheiten sind Entzündungen als Symptome zu beobachten, die entweder
ursächlich oder infolge krankhafter Veränderungen sekundär in Erscheinung treten. Sie
können ebenfalls durch chemische oder physikalische Noxen, Bakterien, Viren und Fil
zen hervorgerufen werden. Eine Entzündung ist ein multifunktioneller Vorgang von un
terschiedlichen morphologischen und funktionellen Faktoren. Diese Faktoren betreffen
dabei sowohl Störungen im zellulären Bereich, bei der Blutzirkulation, entzündungsbe
dingte Trans- und Exsudation, Infiltration und Proliferation. Im Gefolge dieser Störungen
können weitere Veränderungen auftreten, so daß u. a. Spongiose, Akanthose oder Para
keratose auftreten.
Bei Auslösung, dem Ablauf und der Steuerung vieler dieser Vorgänge sind Mediator
systeme beteiligt. So sind die von sensibilisierten T-Lymphozyten abgegebenen
Lymphokinine maßgeblich mit einer großen Zahl biologischer Wirkungen an der zellulä
ren Immunantwort beteiligt (Schöpf, E., Korting, G. W. (Herausgeber) Dermatologie u.
Praxis, Bd. 1, Thieme: Stuttgart, New York (1980)). Weiterhin sind in diesem Zusam
menhang die Wirkung von Kininen, aktivierten Komplementfaktoren, lysosomalen En
zymen, zyklischen Nukleotiden und verschiedenen epidermalen Faktoren bekannt. Eine
besondere Rolle spielen die Prostaglandine und Leukotriene. Als Beispiel einer
Prostaglandinwirkung ist eine chemotaktische Wirkung auf Leukotriene bekannt, die
zeitlich nach den Kininen die Gefäßpermeabilität vermindert. Dagegen wirken Leukotrie
ne chemotaktisch auf Granulozyten und beeinflussen die Kontraktibilität und Permeabi
lität von Gefäßen.
Ein UV-B Erythem wird, abgesehen von der Histaminfreisetzung, durch die Arachidon
säurekaskade vermittelt, wobei eine gesteigerte Cyclooxygenase-vermittelte
Prostaglandinsynthese, insbesondere von PGE2 und PGF2, vorliegt. Der Lipoxygenaseweg
über 5-HPETE und LTA4 führt zu wesentlichen Elementen der Entzündung, wie
zelluläre Infiltration des entzündeten Gewebes und Ödembildung (Übersicht bei:
Gallin, J., Goldstein, I. M., Snyderman R. (Herausgeber), Inflamation. Basic principles
and clinical correlates, New York, Raven Press (1988)).
Zur Behandlung von Entzündungen sind verschiedene Wirkstoffe bekannt. Die größte
Bedeutung in der Behandlung der vorstehend genannten Mechanismen, die zu unter
schiedlichen Hauterkrankungen führen, haben Corticosteroide. Schwache bis mittelstar
ke Corticosteroide, meist nicht fluorierte Derivate des Hydrocortison, werden vorwiegend
zur Therapie entzündlicher, allergischer und pruriginöser Hauterkrankungen eingesetzt.
Allerdings treten bei der Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit von dem an
gewandten Wirkstoff, der Art und Dauer der Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen
auf, die unbedingt bei der Anwendung dieser Substanzen beachtet und berücksichtigt
werden müssen (Übersicht: Symposium in Topical Corticosteroids. In: Drugs Bd. 36, 5
(1988)). Aus diesen Gründen werden vorzugsweise nichtsteroidale entzündungshem
mende Wirkstoffe eingesetzt, wobei von den bisher bekannten Substanzen die thera
peutische Effektivität allerdings sehr begrenzt ist und meist unter der von Hydrocortison
liegt. Das betrifft Wirkstoffe, wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Bendazac,
Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Diflumidon, Indometacin und teilweise auch Anti
histaminika (Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer Verlag Berlin
Heidelberg New York, (1982)).
In der EP-A-0149 242 werden als Wirkstoffe u. a. zur Behandlung von Hauterkrankungen
1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime vorgeschlagen. Die Wirkstoffe können dabei oral,
perlingual, rektal, parenteral, intravenös oder percutan sowie als Aerosol angewendet
werden. Als pharmazeutische Zubereitung werden u. a. Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes und Lotionen genannt. In einem Beispiel wurde
2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim intraperitonal appliziert, und die Hemmung des
Carrageeninödems der Rattenpfote wurde untersucht.
Die vorstehend genannten Wirkstoffe werden jedoch nur als entzündungshemmend be
schrieben, sind also bei der Behandlung von Entzündungen geeignet. Es werden in den
vorstehend genannten Druckschriften jedoch keine Angaben über Wirkstoffe gemacht,
die bereits prophylaktisch eine Erythembildung oder Entzündungsreaktion der Haut verhindern
können. Es ist jedoch von Vorteil, nicht nur nach einem Auftreten von Erythem
bildung oder Entzündungsreaktionen diese zu behandeln, sondern bereits bei hautge
sunden Menschen diese Erythembildung oder Entzündungen zu verhindern.
Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu stel
len, das zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut
geeignet ist, so daß diese Erkrankungen wirksam vermieden werden können oder daß
Patienten mit z. B. atopischem Ekzem in den erscheinungsfreien Intervallen prophylak
tisch behandelt werden können, um die Entwicklung einer klinisch manifesten Erkran
kung zu verhindern.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von mindestens
einem Aryloxim der Formel (I)
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18- Carboxyalkyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18- Carboxyalkyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
Es wurde überraschend gefunden, daß Aryloxime der Formel (I) nicht nur bei der Be
handlung von Entzündungen eingesetzt werden können, sondern daß es bereits im
Vorfeld bei klinisch hautgesunden Patienten und/oder im klinisch erscheinungsfreien
Intervall zur Suppression einer Erythembildung oder Entzündungsreaktion der Haut
kommt.
Das erfindungsgemäß verwendete Aryloxim wird durch die Formel (I) dargestellt:
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18- Carboxyalkyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl.
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18- Carboxyalkyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl.
Alkyl, Alkenyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkanoyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy
und Aralkyl können unsubstituiert oder substituiert sein. Als Substituenten dieser Grup
pen kommen vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaralkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Dialkylamin, Sulfonyl und Kombinatio
nen davon in Frage.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und bedeutet daher bevor
zugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl,
Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptade
cyl und Octadecyl.
Alkenyl bedeutet, daß in dem spezifizierten Alkylen eine oder mehrere Doppelbindungen
vorhanden sein können.
Aryl steht für einen aromatischen C6-20-Kohlenwasserstoffrest und bedeutet vorzugswei
se Phenyl.
Aralkyl bedeutet eine mit Aryl substituierte Alkylgruppe und hat vorzugsweise die Be
deutung von Benzyl oder Phenethyl.
Cycloalkyl bedeutet eine cyclische Alkylgruppe und ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyc
lobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen Ring mit Heteroatomen, vorzugsweise für einen
stickstoffhaltigen Ring, wie Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
Heteroaralkyl bedeutet eine mit Heteroaryl substituierte Alkylgruppe und ist vorzugswei
se Pyridinylmethyl und Pyrimidinylmethyl.
Als kondensierte Systeme kommen vorzugsweise die Reste Naphthyl, Benzofuryl, Chi
nolinyl, Indolyl oder Cinnolinyl in Betracht.
Dialkylamin steht für NR5R6, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können
und C1-12-Alkyl bedeuten.
2 und Y sind vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-
Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -SO3H
oder NR5R6, besitzen kann, eine Alkanoylgruppe, dargestellt durch -C(O)R7, worin R7
eine C1-6-Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH
-COOH oder -SO3H besitzen kann, oder eine CONHR8-Gruppe, worin R8 eine C6-20-
Arylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Z und Y unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, -(CH2)1-6COOH, -CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)1-6SO3H, -(CH2)1-6NR5R6
oder C(O)(CH2)1-6COOH.
Der Substituent R ist vorzugsweise eine C1-12-Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt sind
C1-5 und C11-Alkylgruppen.
Der Substituent R1 ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.
Der Substituent R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine
C1-6-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt sind ein Wasserstoffatom, ein Chloratom und
eine Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe,
eine C1-6-Alkoxygruppe, eine O-Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe.
Der Substituent R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.
R1, R2, R3 und R4 können, wenn möglich, vorzugsweise mit -OH, -COOH, -SO3H oder
-NR5R6 substituiert sein, um z. B. die Wasserlöslichkeit zu erhöhen.
Bevorzugte Beispiele des erfindungsgemäß verwendeten Aryloxims beinhalten:
4-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim,
5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-(N-phenylcarbamoyl)-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-
laurophenon-oxim (2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim), 3-Chlor-2-hydroxy-
caprophenon-oxim, 4-Pentoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-
acetophenon-oxim, 4-Benzyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-
propiophenon-oxim, 4-Butoxy-5-n-hexyl-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Pentoxy-2-
hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Octyloxy-2-
hydroxy-laurophenon-oxim, 4-Cyclohexyl-oxy-2-hydroxy-propiophenon-oxim, 5-Chlor-2-
hydroxy-caprophenon-oxim, 3-Chlor-2-hydroxy-laurophenon-oxim, 5-Chlor-2-hydroxy-
laurophenon-oxim, 4-Butoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Dodecyloxy-2-hydroxy-
propiophenon-oxim, 4-Hexadecyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4 Octadecyloxy-2-
hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-laurophenon-oxim, sowie die folgen
den Oximderivate von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim:
sowie Mischungen dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim sowie seine vorste
hend genannten Oximderivate.
Die Aryloxime der Formel (I) werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topi
schen Zusammensetzung verwendet.
Mindestens ein Aryloxim der Formel (I) wird erfindungsgemäß in der topischen Zusam
mensetzung in einer ausreichenden Menge verwendet, um für eine prophylaktische An
wendung geeignet zu sein. Üblicherweise wird mindestens ein 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-
1-on-oxim der Formel (I) in der topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,005
bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,02 bis 2 Gew.%, noch bevorzugter 0,05 bis 1,5 Gew.%,
verwendet.
Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trä
gerstoffen, in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und Trä
gerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer
üblicher Hilfsstoffe.
Die topischen Zusammensetzung auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemäß
verwendeten Verbindung wird äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen prophylak
tisch angewendet.
Als Anwendungsform seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pas
ten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Stifte, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungsprä
parate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen
deten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Trägerstoffe,
Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidan
tien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und
pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylen
glykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, Xanthangummi, Glyce
rin, Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäu
re, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stof
fe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe,
Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß ver
wendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Ben
zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baum
wollsaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure
ester, Polyethylenglykole, Xanthangummi, Glycerin, Carboxypolymethylen und Fettsäu
reester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Ver
bindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser,
Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Po
lyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose,
Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth, Xanthangummi, Glycerin,
Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindun
gen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalb
estern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle,
Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten,
Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionaten, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidether
sulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide,
pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester
oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen
deten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie Fettsäureester,
Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge,
Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflege
stifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up
sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Es ist besonders bevorzugt, daß neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen
deten Verbindungen zusätzlich als Emulgator mindestens ein Ester verwendet wird,
dessen Carbonsäurerest sich von C5- bis C16-Säuren ableitet und dessen Hydroxylrest
von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der Milchsäure oder eines ihrer Salze oder
einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen Glycerin ableitet, wobei pro mol Polyglycerin
1 bis 3 mol Carbonsäure vorliegen. Dieser Emulgator dient dazu, eine verbesserte Sta
bilität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung zu bewirken.
Der Carbonsäurerest dieser Ester leitet sich von C5-16-Säuren, vorzugsweise C8-12-
Säuren ab. Die Kohlenstoffkette des Carbonsäurerests kann gesättigt oder teilweise
ungesättigt sein. Bevorzugte Beispiele des Carbonäurerests beinhalten Hexansäure,
Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Be
hensäure, Ölsäure, Linolsäure und Mischungen davon, z. B. Kokosfettsäure (deren Car
bonsäurereste durch "Cocoyl" gekennzeichnet sind), die ein Gemisch aus den vorste
hend genannten Fettsäuren darstellt.
Der Hydroxylrest des Esters kann sich von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der
Milchsäure oder eines ihrer Salze ableiten. Vorzugsweise wird ein Monomeres oder Di
meres der Milchsäure eingesetzt. Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Milchsäure in
Salzform, d. h. als Lactylat, verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Alkalimetall- und
Erdalkalimetallsalze, wobei insbesondere Natriumsalze hervorzuheben sind. Außerdem
läßt sich der Hydroxylrest des Esters aus einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen
Glycerin ableiten. Dabei liegen pro mol Polyglycerin 1 bis 3 mol Carbonsäure vor. Be
sonders bevorzugt liegen pro mol Polyglycerin 2 bis 3 mol Carbonsäure vor.
Typische Beispiele dieses Emulgators beinhalten die Dispergierhilfsmittel, die in der
DE-A-197 22 405 Spalte 2, Zeilen 38 bis 56 sowie in den Beispielen offenbart werden.
Bevorzugt sind Polyglycerin-10-tricaprylat, Polyglycerin-10-trilaurat, Polyglycerin-2-oleat,
Natriumlauryllactat, Natriumcocoyllactat, Caprin/Caprylsäuretriglycerid und Mischungen
davon. Besonders bevorzugt sind Polyglycerin-2-oleat und Natriumcocoyllactylat.
Üblicherweise wird dieser Emulgator in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.%, vorzugswei
se 0,5 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß ver
wendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Um die Stabilität der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung und
der darin enthaltenen Aryloxime der Formel (I) zu gewährleisten, wird vorzugsweise
weiterhin mindestens ein Coemulgator, ausgewählt aus Glycerin- und Sorbitanesterderi
vaten sowie Cetearylalkohol und Esterderivaten davon und Mischungen dieser Verbin
dungen, verwendet. Die Glycerin-, Sorbitan- und Cetearylesterderivate leiten sich übli
cherweise von Estern ab, deren Carbonsäurereste sich von C5-16-Säuren herleiten, de
ren Kohlenstoffketten gesättigt oder teilweise ungesättigt sein können. Besonders be
vorzugt sind davon Glycerinstearat, Sorbitanstearat, Sorbitanisostearat, Sorbitandi
isostearat, Sorbitandioleat, Sorbitandistearat, Sorbitanlaurat, Sorbitanpalmitat, Sorbitan
sesquiisostearat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantriisostearat, Sorbitantrioleat, Sorbi
tantristearat, Cetearyloctanoat, Ceterarylpalmitat, Cetearylisononanoat und Mischungen
davon.
Dieser Coemulgator wird in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.%, vorzugs
weise 0,5 bis 15 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß
verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Zu einer weiteren Verbesserung der Löslichkeit der erfindungsgemäß verwendeten Ver
bindungen ist vorzugsweise weiterhin mindestens ein lipophiles Lösungsmittel in der
topischen Zusammensetzung enthalten. Übliche lipophile Lösungsmittel, die für eine
topische Formulierung geeignet sind, beinhalten Dimethicon, Cyclomethicon, Mineralöl,
Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Propylenglycol/Dicaprat/Dicaprylat, C12-15-Alkyl
benzoat, Octyldecanol, Etherderivate von Cetylalkohol, wie Ceteth-1, Ceteth-2, Ceteth-
3, Ceteth-4, Ceteth-5, Ceteth-6 und Ceteth 10, Ethylbutylacetylaminopropionat, Ethanol,
isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon. Davon sind Ethylbutylacetylami
nopropionat, Ethanol, Isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon besonders
bevorzugt.
Das lipophile Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.%,
noch bevorzugter 0,3 bis 17 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen
Zusammensetzung eingesetzt.
Vorzugsweise werden neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Ver
bindungen mindestens ein Antioxidationsmittel verwendet. Die Antioxidationsmittel
dienen zu einem Schutz vor einer Zellschädigung durch Radikale.
Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel
verwendet werden, z. B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin,
Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und derer
Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B.
Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate,
Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B. Dihydrolipon
säure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B. Thioredoxin, Glutathi
on, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylestar)
sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropiosäure
und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze)
sowie Sulfoximinverbindungen (z. B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin,
Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-)Chelatoren
(z. B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren
(z. B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte,
Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und de
ren Derivate, Vitamin C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbyl
phosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und
deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydro
xyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon,
Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate
(z. B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und de
ren Derivate (z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche
Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Leci
thin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® AP), natürliche Tocophe
role, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® K
LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat,
L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex® LM) oder Butylhydro
xytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® 2004).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butyl
hydroxytoluol verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Antioxidationsmittel eine oder
mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Coumaranonen, verwen
det.
Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen
(= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie Lexi
kon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch
auch die Aglykone, d. h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide
und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter
Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.
Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auro
nen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und
Auronen, ab.
Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet
Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbin
dungen der Formel (1):
worin bedeuten:
Z1 bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, und wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydro xygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (1A), (1B) und (1C),
Z1 bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, und wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydro xygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (1A), (1B) und (1C),
Z5 H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 die Bedeutung der Reste Z1 bis Z4 besitzen, und
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 die Bedeutung der Reste Z1 bis Z4 besitzen, und
Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8
C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH2)m-H, wobei m
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.
Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugswei
se 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel
-O-(CH2)n-OH, wobei n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevor
zugt 2 bedeutet.
Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten auf
gebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl
reste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosyl
reste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl,
sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteil
haft sein, Pentosylreste zu verwenden.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Z1 und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugs weise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z81 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
Z1 und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugs weise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z81 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die Wasserlöslich
keit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen
eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen sind beispielsweise
die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z. B. aus Natrium oder Kalium
ausgewählt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus
folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin,
Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin
(Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin
(Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und
Phosphaten.
Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders
bevorzugt ist Troxerutin.
Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.
Die Antioxidationsmittel werden in der Regel in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%,
vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.% erfindungsgemäß in der topischen Zusammensetzung
verwendet.
Weiterhin können vorzugsweise neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwen
deten Verbindungen mindestens ein UV-Filter verwendet werden. Es können erfin
dungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter verwendet werden. Übliche
Mengen an UV-Filter, die erfindungsgemäß verwendet werden, betragen 0,05 bis 30 Gew.%,
vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 15 Gew.%.
Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als
auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur
bekannte und bewährte Substanzen, z. B.
Benzylidenkampferderivate, wie
Benzylidenkampferderivate, wie
- - 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex®6300),
- - 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl® SD),
- - Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}acrylamid (z. B Mexo ryl® SW),
- - N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z. B. Mexoryl® SK) oder
- - α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie
- - 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex® 9020) oder
- - 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex® 8020),
Benzophenone, wie
- - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex® 4360) oder
- - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester; wie
- - p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 2292),
- - p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate, wie
- - 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex® OS),
- - 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol®) oder
- - 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z. B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie
- - 4-Aminobenzoesäure,
- - 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 6007),
- - ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul® P25),
und weitere Substanzen, wie
- - 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® OCR),
- - 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol aminsalze (z. B. Eusolex® 232),
- - 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl® SX) und
- - 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul® T 150).
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis
10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topi
schen Zusammensetzung eingesetzt.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.
- - 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole®),
- - 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin-
- - 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb® HEB),
- - α-(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n ≈ 60) (z. B. Parsol® SLX,
- - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,33-tetramethyl butyl)phenol (z. B. Tinosorb® M),
- - 2,2-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz,
- - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz,
- - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Monokaliumsalz und
- - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (z. B. Tinosorb® S).
Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%,
vorzugsweise 1 bis 15 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusam
mensetzung eingesetzt.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z. B. ge
coatetes Titandioxid (z. B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z. B.
Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter
werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 2 bis
10 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung
eingesetzt.
Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer,
1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoyl
methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester,
3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester,
2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.
Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid
zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)-
dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyl
dibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2-
ethylhexylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-
ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenz
imidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze, verwen
det werden.
Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester ver
wendet werden.
Zur Verbesserung des Hautschutzes und einer Immunsuppression der Haut ist die
Kombination von Aryloximen mit Ectoin und Ectoinderivaten besonders gut wirksam.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.
Als Prüfsubstanz wurde eine 10%ige Lösung von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim
in absolutem Ethanol verwendet. Die Radiomarkierung erfolgte mit 2-Hydroxy-5-methyl-
[1-14C]-laurophenon-oxim, spezifische Aktivität: 110 MBq/g, so daß für die Tests 100 µl
einer 10%igen Lösung eine Aktivität von 27,46 µCi enthielt.
Die Untersuchungen wurden auf humaner Haut von Operationspräparaten nach Mam
maamputation durchgeführt. Postoperativ wurde die Subkutis abpräpariert, die Haut auf
die zum Test notwendige Flächengröße zugeschnitten, in Aluminiumfolie verpackt und
kurzfristig bei -20°C gelagert. Das Testverfahren wurde gemäß Dermatol. Mon. schr. 167
(1981) S. 277-283 durchgeführt.
Das zu untersuchende Hautstück wurde ohne Spannung auf einem Kunstfasersieb an
den Ecken mit Nadeln befestigt, nachdem auf der Haut eine Fläche von 4 cm2 gekenn
zeichnet wurde. Auf das Testareal wurden 20 µl der 14C-markierten Wirkstofflösung auf
gebracht und im Testareal gleichmäßig verstrichen. Unmittelbar nach der Applikation
wurde das Kunstfasersieb in einem Glasgefäß mit physiologischer NaCl-Lösung so be
festigt, daß die mit einem Magnetrührer ständig bewegte NaCl-Lösung Kontakt mit der
unteren Fläche der Haut hatte. Die gesamte Apparatur wurde in einen Brutschrank
montiert, so daß während der gesamten Versuchsdauer eine Temperatur von 32°C kon
stant gehalten werden konnte.
Die Penetrationsmessungen wurden an jeweils zwei oder drei verschiedenen Opera
tionspräparaten durchgeführt. Die Aufarbeitung der Haut erfolgte 30, 300 und 1000 Mi
nuten nach der Applikation der Substanzlösung. Dazu wurde die Hautoberfläche zunächst
mit Watte abgewischt und auf einer Kunststoffunterlage befestigt. Danach wurde
auf dem Testareal eine Schablone befestigt, in der eine Fläche von 1 cm2 ausgespart
wurde. Auf dieser Fläche erfolgte die schichtweise Abtragung der Hornschicht mit einem
Klebefilm durch Abrisse, wobei jeder Abriß einzeln in ein Probeglas überführt wurde.
Nach Entfernung der Hornschicht wurden mittels einer schnell rotierenden Stanze
(Durchmesser 4 mm) mehrere Hautzylinder ausgestanzt und am Gefriermikrotom Hori
zontalschnitte angefertigt. Zunächst wurden 20 µm Schnitte bis zu einer Gewebetiefe
von 200 µm hergestellt, wobei vereinfacht als Epidermis eine Hauttiefe bis 160 µm an
gesehen wurde. Das übrige Gewebe, die Dermis, wurde in 40 µm Schnitten vollständig
aufgearbeitet. Jeder Schnitt kam, wie bei den Hornschichtabrissen, einzeln in ein Pro
beglas. Zur Szintillationsmessung wurden die Gewebeschnitte zur Solubilisierung mit je
0,2 ml Protosol (New England Nuclear) für ca. 12 Stunden inkubiert und anschließend
mit 2 ml Methanol versetzt. Zur Messung im Flüssigkeitsszintillationsspektrophotometer
wurden alle Probegläser mit je 10 ml Szintillatorflüssigkeit (4,0 g PPO + 0,1 g POPOP +
1000 ml Toluol) beschickt. Der jeweilige Quench wurde mit Hilfe eines externen Stan
dards berücksichtigt. Zur Umrechnung von cpm in dpm dienten Eichkurven. Über weite
re Eichkurven wurden die dpm in µCi umgerechnet. Durch Kenntnis der applizierten
Substanzmenge der spezifischen Aktivität, der Fläche der gestrippten Hautstelle, des
Volumens (Fläche und Schichtdicke) der histologischen Schnitte sowie deren Zuord
nung zu den einzelnen Hautschichten konnte die Menge der penetrierten Substanz in
Prozent der aufgetragenen Menge oder in molarer Konzentration in der entsprechenden
Hautschicht berechnet werden.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Durch Zusammenfassung aller in den Hornschichtabrissen wiedergefundenen Aktivitä
ten läßt sich für jede Penetrationszeit der prozentuale Anteil der in der Hornschicht pe
netrierten Menge des extern applizierten Wirkstoffs bestimmen. Entsprechendes ist
durch die Summation der Meßwerte der Gewebeschnitte bis zu einer Schichttiefe von
160 µm für die Epidermis und der übrigen Meßwerte für die Dermis möglich.
Es Läßt sich nach den aus Tabelle 1 ersichtlichen Meßergebnissen feststellen, daß die
überwiegende in die menschliche Haut eingedrungene Wirkstoffmenge in der Hornschicht
zu finden ist. Die Verteilung der in das Stratum corneum penetrierten Wirkstoff
mengen innerhalb der Hornschicht wird in Tabelle 2 gezeigt. Der Wirkstoff dringt relativ
schnell in die oberflächlichen Hornlagen ein mit einem deutlichen Konzentrationsgefälle
zu den tieferen Hornschichten. Dieses Verhältnis verschiebt sich mit zunehmender Ein
wirkungsdauer immer mehr, so daß nach 1000 Minuten eine über die gesamte Horn
schicht nahezu gleichmäßig verteilte Wirkstoffmenge vorliegt.
Dem entsprechen die erreichten Wirkstoffkonzentrationen in den einzelnen Hautschich
ten mit zunehmender Einwirkungszeit, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. So läßt sich erst
nach längeren Einwirkungszeiten ein Anstieg der epidermalen Wirkstoffkonzentra
tion erkennen, der im dermalen Bereich deutlich niedriger ausfällt.
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, daß 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim ein
Wirkstoffdepot bildet, das die prophylaktische Verwendung bzw. Pflege zum Schutz der
Haut gegen pro-inflammatorische Faktoren ermöglicht.
Claims (6)
1. Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I)
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Carboxyal kyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Hete roaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8- Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Carboxyal kyl, C3-18-Carboxyalkenyl oder C2-18-Alkanoyl;
R C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Hete roaralkyl oder kondensierte Systeme;
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8- Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
2. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer topischen Zusammensetzung.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Aryloxim
der Formel (I) in einer topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,02 bis 2 Gew.%,
bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegt.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die topische Zu
sammensetzung weiterhin mindestens ein Antioxidationsmittel und/oder mindestens ei
nen UV-Filter enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidationsmittel in
der topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%, bezogen auf
die Zusammensetzung, vorliegt.
6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der UV-Filter in der topi
schen Zusammensetzung in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.%, bezogen auf die Zu
sammensetzung, vorliegt.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000125555 DE10025555A1 (de) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut |
US10/296,059 US20030157037A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-05-08 | Use of aryl oximes for the prophylaxis and/or treatment of erythema formation and/or inflammatory reaction of the skin |
EP01940418A EP1286654A1 (de) | 2000-05-24 | 2001-05-08 | Verwendung von aryloximen zur prophylaxe und/oder behandlung von erythembildung und/oder entzündungsreaktionen der haut |
PCT/EP2001/005222 WO2001089468A1 (de) | 2000-05-24 | 2001-05-08 | Verwendung von aryloximen zur prophylaxe und/oder behandlung von erythembildung und/oder entzündungsreaktionen der haut |
AU74002/01A AU7400201A (en) | 2000-05-24 | 2001-05-08 | Use of aryl oximes for the prophylaxis and/or treatment of erythema formation and/or inflammatory reactions of the skin |
JP2001585714A JP2003534262A (ja) | 2000-05-24 | 2001-05-08 | 紅斑形成および/または皮膚の炎症反応の予防および/または治療のためのアリールオキシム類の使用 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000125555 DE10025555A1 (de) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE10025555A1 true DE10025555A1 (de) | 2001-11-29 |
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Family Applications (1)
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DE2000125555 Pending DE10025555A1 (de) | 2000-05-24 | 2000-05-24 | Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut |
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- 2000-05-24 DE DE2000125555 patent/DE10025555A1/de active Pending
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