DE10014631A1 - Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression - Google Patents
Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter ImmunsuppressionInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b DOLLAR F1 einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin DOLLAR A R·1· H oder Alkyl, DOLLAR A R·2· H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R·5·, DOLLAR A R·3· und R·4· jeweils unabhängig voneinander H oder OH, DOLLAR A n 1, 2 oder 3, DOLLAR A R·5· H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest und DOLLAR A Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression. DOLLAR A Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression.
Die Haut ist als Grenzschicht und Oberfläche des menschlichen Körpers einer Vielzahl
externer Streßfaktoren ausgesetzt. Die menschliche Haut ist ein Organ, das mit
verschiedenartig spezialisierten Zelltypen, wie den Keratinozyten, den Melanozyten,
Langerhans-Zellen, Merkel-Zellen und eingelagerten Sinneszellen, den Körper vor
äußeren Einflüssen schützt. Hierbei ist zwischen äußeren physikalischen, chemischen
und biologischen Einflüssen auf die menschliche Haut zu unterscheiden. Zu den
äußeren physikalischen Einflüssen sind thermische und mechanische Einflüsse sowie
die Einwirkung von Strahlung, wie UV- und IR-Strahlung, zu zählen. Unter den äußeren
chemischen Einflüssen sind insbesondere die Einwirkung von Toxinen und Allergenen
zu verstehen. Die äußeren biologischen Einflüsse umfassen die Einwirkung fremder
Organismen und deren Stoffwechselprodukte. Weitere Streßfaktoren sind pathologische
Zustände und Krankheiten, wie Fieber, Entzündung, Infektion und Zell- und
Gewebetrauma, sowie physiologische Vorgänge, wie die Zellteilung.
Die menschliche Haut besitzt ein spezifisches immunologisches Abwehrsystem, das
sogenannte Hautimmunsystem. Im Bereich der Epidermis zählen insbesondere die
Langerhans-Zellen (LC) zu den zellulären Schlüsselelementen des Hautimmunsystems,
welches die Aufgabe hat, den menschlichen Organismus gegenüber schädlichen
Umwelteinflüssen, Krankheitserregern und transformierten Hautzellen zu schützen.
Eine starke Sonnenexposition der menschlichen Haut führt zu einer Schwächung des
Hautimmunsystems, was insbesondere mit der Wirkung der im Sonnenlicht enthaltenen
UV-B-Strahlung und UV-B-nahen UV-A-Strahlung zusammenhängt. Dieses Phänomen
ist als UV-induzierte lmmunsuppression bekannt. (M. L. Kripke, Adv. Cancer Res. 34,
1981, 69-106). Als zelluläre Schlüsselelemente des Hautimmunsystems sind
insbesondere die epidermalen LC von dieser UV-induzierten Immunsuppression
betroffen. Etwa 2 bis 4% der epidermalen Zellen sind Langerhans-Zellen, welche
normalerweise im suprabasalen Bereich der Epidermis lokalisiert sind und eine
dentritische Morphologie aufweisen. Mit ihren Ausläufern, den sogenannten Dentriten,
reichen die LC bis in die obersten Schichten der Epidermis, wie das Stratum
granulosum, und bilden ein dichtes, netzartiges Geflecht, das die gesamte Epidermis
durchzieht. Neben ihrer Morphologie lassen sich die LC zusätzlich durch die
histologischen Marker HLA-DR, CD1a, CD4 und membranständige ATPase
charakterisieren. Nach einer Sonnenlichtexposition bzw. UV-Bestrahlung kommt es
bezüglich der LC in der menschlichen Haut zu den folgenden markanten und
signifikanten Veränderungen:
Die Anzahl der LC reduziert sich in Abhängigkeit von der applizierten UV-Dosis. Die LC verlieren ihre dentritische Morphologie und kugeln sich ab. Außerdem verlieren die LC ihre Fähigkeit, Antigen zu präsentieren.
Die Anzahl der LC reduziert sich in Abhängigkeit von der applizierten UV-Dosis. Die LC verlieren ihre dentritische Morphologie und kugeln sich ab. Außerdem verlieren die LC ihre Fähigkeit, Antigen zu präsentieren.
Eine starke Sonnenexposition führt somit zu einer lmmunsuppression in der Haut.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend genannten
Probleme zu beseitigen oder zumindest zu mindern und eine Verbindung zur Verfügung
zu stellen, die zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter
Immunsuppression geeignet ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verwendung mindestens einer
Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der Formel 1a, 1b,
einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon,
worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression.
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression.
Die Verbindungen der Formeln 1a und 1b, die physiologisch verträglichen Salze der
Verbindungen der Formeln 1a und 1b und die stereoisomere Form der Verbindungen
der Formeln 1a und 1b werden nachstehend auch als "Ectoin oder Ectoin-Derivate"
bezeichnet.
Bei Ectoin und den Ectoin-Derivaten handelt es sich um niedermolekulare, cyclische
Aminosäurederivate, die aus verschiedenen halophilen Mikroorganismen gewonnen
werden können. Sowohl Ectoin als auch Ectoin-Derivate besitzen den Vorteil, daß sie
nicht in den Zellstoffwechsel eingreifen. Ectoin und Ectoin-Derivate werden bereits in der
DE 43 42 560 als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten beschrieben.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den topischen
Zusammensetzungen als optische Isomere, Diastereomere, Racemate, Zwitterionen,
Kationen oder als Gemisch derselben vorliegen.
Als erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin R1 H
oder CH3, R2 H oder COOH, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH und
n 2 bedeuten. Von den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind die
Verbindungen (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Ectoin) und
(S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure (Hydroxyectoin)
besonders bevorzugt.
Unter dem Begriff "Aminosäure" werden die stereoisomeren Formen, z. B. D- und L-
Formen, folgender Verbindungen verstanden: Alanin, β-Alanin, Arginin, Asparagin,
Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin,
Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin,
γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und
Nα-Acetyldiaminobutyrat. L-Aminosäuren sind bevorzugt.
Aminosäurereste leiten sich von den entsprechenden Aminosäuren ab.
Die Reste folgender Aminosäuren sind bevorzugt: Alanin, β-Alanin, Asparagin,
Asparaginsäure, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Serin, Threonin, Valin,
γ-Aminobutyrat, Nε-Acetyllysin, Nδ-Acetylornithin, Nγ-Acetyldiaminobutyrat und
Nα-Acetyldiaminobutyrat.
Die Di- und Tripeptidreste sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen
bei der Hydrolyse in zwei oder drei Aminosäuren. Die Aminosäuren in den Di- und
Tripeptidresten sind durch Amidbindungen miteinander verbunden. Bevorzugte Di- und
Tripeptidreste sind aus den bevorzugten Aminosäuren aufgebaut.
Die Alkylgruppen umfassen die Methylgruppe CH3, die Ethylgruppe C2H5, die
Propylgruppen CH2CH2CH3 und CH(CH3)2 sowie die Butylgruppen CH2CH2CH2CH3,
H3CCHCH2OH3, CH2CH(CH3)2 und C(CH3)3. Die bevorzugte Alkylgruppe ist die
Methylgruppe.
Bevorzugte physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen sind beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wie Na-, K-,
Mg- oder Ca-Salze, sowie Salze, die von den organischen Basen Triethylamin oder Tris-
(2-hydroxy-ethyl)amin abgeleitet sind. Weitere bevorzugte physiologisch verträgliche
Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ergeben sich durch Umsetzung
mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit
organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure.
Verbindungen der Formeln 1a und 1b, in denen basische und saure Gruppen, wie
Carboxyl- oder Aminogruppen, in gleicher Zahl vorliegen, bilden innere Salze.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird in der
DE 43 42 560 beschrieben. (S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbonsäure
oder (S,S)-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure können auch
mikrobiologisch gewonnen werden (Severin et al., J. Gen. Microb. 138 (1992)
1629-1638).
Ectoin oder Ectoin-Derivate werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer
topischen Zusammensetzung verwendet.
Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder
Trägerstoffen in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und
Trägerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und
anderer üblicher Hilfsstoffe.
Die topischen Zusammensetzungen auf der Grundlage mindestens einer
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden äußerlich auf der Haut oder den
Hautadnexen angewendet.
Als Anwendungsform seien z. B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige
Reinigungspräparate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige
übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe,
Antioxidantien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und
Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und
pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate,
Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder
Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische
dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether.
Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat,
Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylglykol, Öle,
insbesondere Baumwollsaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl,
Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder
Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser,
Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole,
Polyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose,
Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser
Stoffe, enthalten.
Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von
Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol,
Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten,
Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernsteinsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten,
Isothionaten, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate,
Fettsäureamidethersulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride,
Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte
Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß
verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie
Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige
Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte,
Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder, Emulsions- und
Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Verbindung liegt in der topischen
Zusammensetzung und einer Menge von vorzugsweise 0,0001 bis 50 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-%,
bezogen auf die Zusammensetzung, vor.
Vorzugsweise werden neben Ectoin oder den Ectoin-Derivaten zusätzlich mindestens
ein Antioxidationsmittel und/oder UV-Filter verwendet.
Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel
verwendet werden, z. B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z. B. Glycin, Histidin,
Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z. B. Urocaninsäure) und deren
Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z. B.
Anserin), Carotinoide, Carotine (z. B. α-Carotin, β-Carotin, Lycopin) und deren Derivate,
Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z. B.
Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z. B.
Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-,
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl,
Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat,
Distearylthiodipropionat, Thiodipropiosäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide,
Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z. B.
Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-,
Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-) Chelatoren (z. B. α-Hydroxyfettsäuren,
Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z. B. Citronensäure,
Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin,
EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin
C und Derivate (z. B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat)
sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate,
α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxyltoluol (BHT),
Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und
deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z. B. ZnO,
ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z. B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate
(z. B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche
Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe
Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex® AP), natürliche
Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure
(z. B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen,
L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z. B. Oxynex® L LIQUID),
DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z. B. Oxynex® LM)
oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z. B. Oxynex®
2004).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel
Butylhydroxytoluol verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als
Antioxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden
und/oder Courmaranonen, verwendet.
Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen
(= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie
Lexikon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter
jedoch auch die Aglykone, d. h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der
Flavonoide und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.
Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen,
Auronen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen
und Auronen, ab.
Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den
Verbindungen der Formel (I):
worin bedeuten:
Z1 bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydroxygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (IA), (IB) und (IC)
Z1 bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydroxygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
A ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (IA), (IB) und (IC)
Z5 H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 die Bedeutung der Reste Z1 bis Z4 besitzen, und
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 die Bedeutung der Reste Z1 bis Z4 besitzen, und
Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise
1 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -O-(CH2)m-H, wobei m
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.
Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12,
vorzugsweise 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel
-O-(CH2)n-OH, wobei n 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders
bevorzugt 2 bedeutet.
Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten
aufgebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der
Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere
Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und
Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß
vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Z1 und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugsweise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z8 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
Z1 und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z4 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, vorzugsweise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z8 eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die
Wasserlöslichkeit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die
Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen
sind teispielsweise die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z. B. aus
Natrium oder Kalium ausgewählt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus
folgenden Verbindungen: 4,6,3',4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin,
Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin
(Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin
(Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und
Phosphaten.
Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders
bevorzugt ist Troxerutin.
Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.
Die Antioxidationsmittel werden erfindungsgemäß in üblichen Mengen in der topischen
Zusammensetzung verwendet.
Weiterhin können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter
verwendet werden.
Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als
auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur
bekannte und bewährte Substanzen, z. B.
Benzylidenkampferderivate, wie
Benzylidenkampferderivate, wie
- - 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z. B. Eusolex®6300),
- - 3-Benzylidenkampfer (z. B. Mexoryl® SD),
- - Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}acrylamid (z. B. Mexoryl® SW),
- - N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z. B. Mexoryl® SK) oder
- - α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z. B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie
- - 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion (z. B. Eusolex® 9020) oder
- - 4-Isopropyldibenzoylmethan (z. B. Eusolex® 8020),
Benzophenone, wie
- - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z. B. Eusolex® 4360) oder
- - 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z. B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester; wie
- - p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 2292),
- - p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z. B. als Gemisch der Isomere (z. B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate, wie
- - 2-Ethylhexylsalicylat (z. B. Eusolex® OS),
- - 4-Isopropylbenzylsalicylat (z. B. Megasol®) oder
- - 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z. B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie
- - 4-Aminobenzoesäure,
- - 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® 6007),
- - ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z. B. Uvinul® P25),
und weitere Substanzen, wie
- - 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z. B. Eusolex® OCR),
- - 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol aminsalze (z. B. Eusolex® 232),
- - 3,3'-(1,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z. B. Mexoryl® SX) und
- - 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1,3,5-triazin (z. B. Uvinul® T 150).
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis
10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten
topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z. B.
- - 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1,3,3,3-tetramethyl-1- (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z. B. Silatrizole®),
- - 4,4'-[(6-[4-((1,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z. B. Uvasorb® HEB),
- - α-(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyl(2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogen]silylen]] (n≈60) (z. B. Parsol® SLX,
- - 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,33-tetramethyl butyl)phenol (z. B. Tinosorb® M),
- - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz,
- - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz,
- - 2,2'-(1,4-Phenylen)bis-(1H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Monokaliumsalz und
- - 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazin (z. B. Tinosorb® S).
Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%,
vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen
Zusammensetzung eingesetzt.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z. B.
gecoatetes Titandioxid (z. B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide
(z. B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen
UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise
2 bis 10 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung
eingesetzt.
Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer,
1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-Isopropyldibenzoyl
methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäureoctylester,
3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester,
2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure
sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.
Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid
zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)-
dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1,3-dion,
4-Isopropyldibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon,
Methoxyzimtsäureoctylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat,
4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-
2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und
Triethanolaminsalze, verwendet werden.
Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter
2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester
verwendet werden.
Ectoin oder Ectoin-Derivate können erfindungsgemäß zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von UV-induzierter lmmunsuppression verwendet werden. Die
erfindungsgemäße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten führt dabei
insbesondere zu einem Schutz von Langerhans-Zellen in der Haut. Desweiteren wird
durch die erfindungsgemäße Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten die
dentritische Morphologie der Langerhans-Zellen, sowie deren Fähigkeit, Antigen zu
präsentieren, bewahrt. Insgesamt kann die UV-induzierte Immunsuppression somit
wirksam vermieden werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Alle Verbindungen oder
Komponenten, die in den kosmetischen Formulierungen verwendet werden können, sind
entweder bekannt und käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden
synthetisiert werden.
Die INCI-Namen der verwendeten Rohstoffe sind wie folgt (die INCI-Namen werden
defintionsgemäß in englischer Sprache angegeben):
Rohstoff | |
INCI-Name | |
Glycerin | Glycerin |
Paraffin, dünnflüssig | Mineral Oil (Paraffinum Liquidum) |
Mirasil CM 5 | Cyclomethicone |
Arlacel 165 | Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate |
Germaben II | Propylene Glycol, Diazolidinyl Urea, Methylparaben, Propylparaben |
Isopropylmyristat | Isopropyl Myristate |
Wasser, demineralisiert | Aqua |
Stearinsäure | stearic acid |
Biotin wurde in Wasser und 2-Propanol gelöst. Anschließend wurde Ectoin gelöst und
die restlichen Rohstoffe wurden unter Rühren hinzugefügt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Hoechst
- 3. BASF
- 4. Dragoco
Jaguar C-162 wurde in Wasser dispergiert und mit Zitronensäure hydratisiert. Die
restlichen Rohstoffe wurden in der angegebenen Reihenfolge unter Rühren zugegeben.
Anschließend wurde mit NaCl die Viskosität und mit Zitronensäure der pH-Wert einge
stellt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Rhodia
- 3. Cognis GmbH
- 4. BASF AG
Das Perlglanzpigment wurde im Wasser/Propanol-Gemisch der Phase A dispergiert und
das Carbopol wurde unter Rühren eingestreut. Nach vollständiger Lösung wurde die
vorgelöste Phase B langsam eingerührt.
Empfohlene Perlglanzpigmente sind Interferenzpigmente, Silberpigmente,
Goldpigmente, Eisenoxidpigmente.
- 1. Merck KGaA
- 2. BF Goodrich GmbH
- 3. BASF AG
- 4. ISP Global Technologies
- 1. Merck KGaA
- 2. Zschimmer & Schwarz
Für Phase A wurde das Pigment in das Wasser eingerührt. Keltrol T wurde unter Rühren
langsam eingestreut und es wurde gerührt, bis es gelöst war. Die Phasen B und C
wurden nacheinander hinzugefügt, und es wurde dabei langsam gerührt, bis alles
homogen verteilt war.
- 1. Merck KGaA
- 2. Kelco
- 3. Cognis GmbH
- 4. Haanmann & Reimer GmbH
Phase B wurde vorgelegt und mit einem Propellerrührer gemischt. Unter Rühren wurde
tropfenweise Phase A zugeben.
- 1. Merck KGaA
- 2. National Starch & Chemical
Phasen A und B wurden getrennt auf 75°C erhitzt, Phase C wurde bei 75°C unter
Rühren langsam zu B zugegeben und es wurde gerührt, bis eine homogene Mischung
entstand. Anschließend wurde Phase A zu der Mischung B/C gegeben und homo
genisiert. Unter Rühren wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Seppic
- 3. Hüls AG
- 4. Rhodia GmbH
Phase B wurde auf 80°C und Phase A wurde auf 75°C erhitzt. Phase B wurde langsam
in Phase A eingerührt. Das Gemisch wurde homogenisiert und unter Rühren abgekühlt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Th. Goldschmidt AG
- 3. Henry Lamotte GmbH
- 4. Cognis GmbH
- 5. Unichema Chemie GmbH
- 6. Paramelt
- 7. Hüls AG
Phasen A und B wurden getrennt vorgemischt. Phase C wurde auf 50°C erhitzt. Phasen
A und B wurden in die Phase C eingerührt und unter Vakuum vermischt. Nach
langsamer Zugabe von Phase D wurde unter Vakuum homogenisiert. Es wurde weiter
unter Vakuum gerührt, bis das Gel klar war.
- 1. Merck KGaA
- 2. Crissa Drebing GmbH
- 3. Th. Goldschmidt AG
- 4. BASF AG
- 5. Degussa AG
Alle Bestandteile wurden bis zur klaren Lösung gerührt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Givaudan-Roure, Dortmund
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf
Raumtemperatur abgekühlt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Goldschmidt GmbH
- 3. Cognis GmbH
- 4. Schümann Sasol
Alle Bestandteile der Phase B wurden zusammen eingewogen, erhitzt (60-70°C) und gut
durchgerührt, bis eine homogene Masse entstand. Dann wurden die Phasen B und C
zugegeben und nochmals durchrührt. Die homogene Mischung wurde bei 50-60°C
abgefüllt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Amoco
- 3. Rheox
- 4. Cognis GmbH
- 5. Dow Corning
Alle Bestandteile wurden auf 75°C erhitzt und anschließend unter Rühren auf
Raumtemperatur abgekühlt.
- 1. Merck KGaA
- 2. Goldschmidt GmbH
- 3. Cognis GmbH
- 4. Schumann Sasol
Zum Nachweis der Wirksamkeit der Ectoin-Verbindungen wurde eine O/W Emulsion,
enthaltend Ectoin (Beispiel 14) auf ihre zyto-protektive Wirkung auf die Anzahl der
Langerhans-Zellen in UV-lichtbestrahlter menschlicher Haut untersucht, und mit einer
O/W Emulsion, die kein Ectoin enthielt (Vergleichsbeispiel 1), verglichen.
Aus folgenden Komponenten wird eine Creme (O/W), enthaltend Ectoin, hergestellt:
Zunächst werden die Phasen A und B getrennt auf 75°C erwärmt. Danach wird Phase A
unter Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene
Mischung entsteht. Nach Homogenisierung der Emulsion wird unter Rühren auf 30°C
abgekühlt. Anschließend wird auf 35°C erwärmt, die Phase C zugegeben und bis zur
Homogenität gerührt.
- 1. Merck KGaA, Darmstadt
- 2. Rhodia
- 3. ICI
- 4. ISP
- 5. Dragoco
Aus folgenden Komponenten wird eine Creme (O/W), ohne Ectoin, hergestellt:
Die Phasen A und B werden getrennt auf 75°C erwärmt. Danach wird Phase A unter
Rühren langsam zu Phase B gegeben und solange gerührt, bis eine homogene
Mischung entsteht.
- 1. Merck KGaA, Darmstadt
- 2. Rhodia
- 3. ICI
- 4. ISP
- 5. Dragoco
Die Untersuchung erfolgte unter Verwendung folgender Geräte und
Verbrauchsmaterialien:
Bezeichnung/Typ: | |
Hersteller: | |
Sonnensimulator SOL 500 mit H2 Filter | Dr. Hönle |
UVB-Messgerät | Dr. Hönle |
Kühl/Gefrierschrank | Bosch |
CO2-Inkubator: Hera cell | Heraeus |
Vakuumpumpe ME2 | Vacuumbrand |
Vakuummeßgerät | Vacuumbrand |
Saugnäpfe | Spezialanfertigung Skin Investigation and Technology Hamburg GmbH |
Vakuumverteilerblock | Spezialanfertigung Skin Investigation and Technology Hamburg GmbH |
Mikropipetten 100-1000 µl | Labsystems |
Mikroskop: CK40 | Olympus |
Mikroskop: DXC-950 OP | Olympus |
Pipettierhilfe: Pipetus-akku | Hirschmann |
Vortex: Reaxtop | Heidolph |
Waage: AR61 | Mettler Toledo |
Bezeichnung/Typ: | |
Hersteller/Bestellnummer: | |
Sterile Spitzen für Mikropipetten | Greiner und Labsystems |
24-Lochplatten | Greiner |
Cacodylatpuffer | Sigma |
Formaldehyd | Merck KGaA |
ATP | Sigma |
MgSO4 | Merck KGaA |
Pb(NO3)2 | Merck KGaA |
Trismal-Puffer | Sigma |
NaCl | Sigma |
Saccharose | Merck KGaA |
Ammoniumsulfid-Lösung | Merck KGaA |
PBS2- | Gibco BRL |
Mowiol | Aldrich |
Das Probandenkollektiv für die Untersuchung setzte sich aus 10 hautgesunden
Probanden (5 männlichen und 5 weiblichen Probanden; Phototyp II-IV) zusammen. Die
Probanden wiesen ein mittleres Alter von 42,1 ± 11,4 Jahren und eine Altersverteilung
von 27,4 bis 69,7 Jahren auf.
Die beiden Unterarme jedes Probanden wurden in zwei je 4 × 4 cm große Prüfareale
unterteilt. Die Prüfareale wurden ab 48 Stunden vor Beginn der Prüfung nicht mehr
eingecremt und für eine Woche vor Beginn der Prüfung keiner UV-Strahlung ausgesetzt.
Zwei der Prüfareale wurden über einen Zeitraum von 14 Tagen zweimal täglich mit der
entsprechenden Cremes gemäß Beispiel 14 bzw. Vergleichsbeispiel 1 (ca. 2,0 mg/cm2)
behandelt.
Zur Erfassung der individuellen minimalen Erythemdosis (MED) wurde, basierend auf
der dermatologischen Einschätzung hinsichtlich des Phototyps des Probanden, jeder
Proband mit einer Lichttreppe mittels eines Sonnensimulators bestrahlt. Hierbei wurden
6 Areale auf dem seitlichen Teil eines der beiden Unterarme (außerhalb der Prüfareale)
in ca. 20 bis 25 cm Abstand zur Bestrahlungsquelle mit unterschiedlichen
Bestrahlungszeiten zwischen 2 min. 0 sec. und 18 min. 38 sec., je nach Phototyp des
Probanden, bestrahlt. Dabei wurde von Areal 1 bis Areal 6 die Bestrahlungszeit jeweils
erhöht. Im Anschluß daran wurde eine Behandlung der Prüfareale mit der
entsprechenden Creme gemäß Beispiel 14 bzw. Vergleichsbeispiel 1 vorgenommen.
Zur Ermittlung der MED wurden nach 24 Stunden die bestrahlten Areale der Probanden
visuell begutachtet. Wenn nach 24 Stunden eindeutig ein leichtes oder mäßiges
Erythem auf einem bzw. zwei der sechs Bestrahlungsareale zu verifizieren war, wurde
der Proband entlassen und für die Bestrahlung der eigentlichen Prüfareale 13 Tage
später erneut bestellt. Wenn bei dem Probanden kein eindeutiges Erythem
nachzuweisen war, wurde er am anderen Unterarm seitlich außerhalb der Prüfareale mit
einer Lichttreppe mit erhöhter Dosis, d. h. mit einem kürzeren Abstand zur
Bestrahlungsquelle und/oder einer längeren Bestrahlungszeit, erneut entsprechend
bestrahlt und nach weiteren 24 Stunden erneut zur Bewertung der UV-lichtinduzierten
Hautveränderungen auf den 6 Bestrahlungsarealen visuell begutachtet. Aus der
Bewertung der UV-lichtinduzierten Erytheme wurde die individuelle MED für jeden
Probanden bestimmt.
14 Tage nach Beginn der erstmaligen Applikation der Cremes gemäß Beispiel 14 bzw.
Vergleichsbeispiel 1 wurde eine letzte Applikation auf den entsprechenden Arealen ca.
20 Minuten vor der Bestrahlung der Prüfareale vorgenommen. Dann erfolgte eine
Bestrahlung der dafür vorgesehenen drei Prüfareale (ein unbehandeltes und die beiden
mit je einer Creme (gemäß Beispiel 14 oder Vergleichsbeispiel 1) behandelten Areale)
mit einer Dosis von 1,5 MED. Die Dosis wurde über die Variation des Abstands des
Unterarms zur Bestrahlungsquelle und über die Zeitdauer der Bestrahlung definiert. Ein
unbehandeltes viertes Prüfareal blieb als Kontrolle unbestrahlt. Zur Vermeidung von
Randeffekten wurde jedes Prüfareal einzeln bestrahlt (d. h., immer nur ein Areal von 4 ×
4 cm Größe pro Unterarm).
48 Stunden (± 2 Stunden) nach Beginn der vorangegangenen Bestrahlung wurde je ein
Saugnapf, der eine lichte Öffnung von 5 mm aufwies, mittels Pflasterstreifen auf den
Prüfarealen befestigt. Durch das Anlegen eines Unterdrucks von 750 bis 700 mbar
entstanden unter den Saugnäpfen innerhalb von 2 bis 2,5 Stunden kleine Saugblasen
mit einem Durchmesser von ca. 5 mm. Die Blasendächer wurden steril mittels eines
chirurgischen Feinbestecks abpräpariert und bis zur weiteren Verwendung (ATPase-
Färbung) kurz in kalter physiologischer Pufferlösung gesammelt.
Für die Untersuchungen wurden die Blasendächer der so gewonnenen Saugblasen
eingesetzt. Die Präparate wurden in 24-Loch-Gewebekulturplatten in einem Volumen
von jeweils 1,0 ml pro Napf einer Färbeprozedur unterzogen. Das Präparat
(Saugblasendach) wurde im ersten Schritt kurz in PBS gespült. Dann wurde das
Präparat für 20 Minuten bei 4°C in 0,2 M Cacodylatpuffer inkubiert. Es folgten 3
Spülschritte in 0,9%iger NaCl-Lösung bei 4°C (Gesamtzeitdauer ca. 10 min.)
Anschließend wurde das Präparat für 30 Minuten bei 37°C in einer Färbelösung, welche
durch Mischen von 10 mg ATP in 5 ml 10%iger MgSO4-Lösung mit 3 ml 2%iger
Pb (NO3)2-Lösung und 42 ml 0,2 M Trismal-Puffer erhalten wurde, inkubiert. Daran
schloß sich ein zweimaliges Spülen mit 0,9%iger NaCl-Lösung bei 4°C für je 5 Minuten
an. Die anschließende Inkubation in einer 1%igen Ammoniumsulfid-Lösung führte zur
Bildung eines dunklen PbS-Niederschlags. Abschließend wurde noch zweimal bei 4°C
für insgesamt 5 Minuten gespült (PBS) und das Präparat dann mit einem Tropfen PBS
auf einen Objektträger überführt und eingedeckelt. Das Eindeckelmedium wurde
dadurch erhalten, daß 1 g Mowiol in 3 ml PBS unter Erhitzen gelöst wurden.
Die Anzahl der gefärbten Langerhans-Zellen in einem Präparat wurde durch
mikroskopische Auswertung bestimmt und die erhaltenen Zellzahlen in Langerhans-
Zellen pro mm2 umgerechnet. Tabellen I und II fassen die so ermittelten Zellzahlen der
entsprechenden Prüfareale jedes Probanden zusammen.
Es wurden je Proband 4 Saugblasen-Präparate gewonnen und nach der ATPase-
Färbung bezüglich der Anzahl ATPase-positiver Langerhans-Zellen pro mm2 analysiert.
Hierzu wurde je Präparat eines Probanden ein willkürlich gewählter Bereich von 3
verschiedenen Personen ausgezählt und der Mittelwert bestimmt. Die Ergebnisse dieser
histologischen Bewertung sind in Tabelle I als Langerhans-Zellen pro mm2 dargestellt.
Im Mittel ergab sich für das gänzlich unbehandelte Areal aller 10 Probanden eine
Langerhans-Zelldichte von 1073 ± 214 Zellen pro mm2. 48 Stunden nach einer
Bestrahlung mit je 1,5 MED ging die Langerhans-Zelldichte in den unbehandelten
Arealen auf 623 ± 210 Zellen pro mm2 zurück. Wurden die Areale 14 Tage vor der
Bestrahlung zweimal täglich mit der Creme nach Beispiel 14 bzw. Vergleichsbeispiel 1
behandelt, waren 48 Stunden nach der Bestrahlung im Mittel noch 844 ± 233 bzw. 680
± 157 bzw. Langerhans-Zellen pro mm2 nachweisbar (s. Tabelle I).
Betrachtet man die auf die unbehandelte Situation relativierten Daten in % (s. Tabelle II),
so zeigt sich, daß im Fall der unbehandelten Situation nach der Bestrahlung die Anzahl
an Langerhans-Zellen pro Fläche auf ca. 58% abnahm. Eine Vorbehandlung mit der
Creme des Vergleichsbeispiels 1 führte zu einer Reduktion auf ca. 64% des
Ausgangswertes an Langerhans-Zellen und eine Vorbehandlung mit der Creme des
Beispiels 14 zu einer Reduktion auf ca. 78%.
Die Behandlung mit der Creme des Vergleichsbeispiels 1 führte zu keiner signifikanten
Reduktion der UV-lichtvermittelten Abnahme an Langerhans-Zellen (beim Vergleich mit
unbehandelt, bestrahlt). Eine Vorbehandlung mit der Ectoin-haltigen Creme nach
Beispiel 14 reduzierte hochsignifikant die UV-lichtvermittelte Abnahme an hautständigen
Langerhans-Zellen (Vergleich mit unbehandelt, bestrahlt). Die erfindungsgemäße
Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten in Form einer O/W Emulsion zeigte im
Rahmen der gewählten Versuchsbedingungen signifikant zyto-protektive Eigenschaften
in bezug auf die UV-lichtvermittelte Abnahme an hautständigen Langerhans-Zellen.
Claims (5)
1. Verwendung mindestens einer Verbindung, gewählt aus einer Verbindung der
Formel 1a, 1b
einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression.
einem physiologisch verträglichen Salz davon oder einer stereoisomeren Form davon, worin
R1 H oder Alkyl,
R2 H, COOH, COO-Alkyl oder CO-NH-R5,
R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H oder OH,
n 1, 2 oder 3,
R5 H, Alkyl, einen Aminosäurerest, Dipeptidrest oder Tripeptidrest, und
Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zum Schutz von Langerhans-Zellen in der Haut.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer topischen Zusammensetzung.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
mindestens eine gemäß Anspruch 1 verwendete Verbindung in einer topischen
Zusammensetzung in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die
Zusammensetzung, vorliegt.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
(S)-1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und/oder (S,S)-1,4,5,6-
Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure verwendet werden.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10014631A DE10014631A1 (de) | 2000-03-24 | 2000-03-24 | Verwendung von Ectoin oder Ectoin-Derivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von UV-induzierter Immunsuppression |
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PCT/EP2001/002988 WO2001072287A2 (de) | 2000-03-24 | 2001-03-15 | Verwendung von ectoin oder ectoin-derivaten zur prophylaxe und/oder behandlung von uv-induzierter immunsuppression |
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US10/239,073 US20030198609A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-03-15 | Use of ectoin or ectoin derivatives for the prophylaxis and/or treatment of uv-induced immunosuppression |
AU2001239301A AU2001239301A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-03-15 | Use of ectoin or ectoin derivatives for the prophylaxis and/or treatment of uv-induced immunosuppression |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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