JP2003528132A

JP2003528132A - エクトインまたはエクトイン誘導体のｕｖ誘発性免疫抑制の予防および／または治療のための使用

Info

Publication number: JP2003528132A
Application number: JP2001570248A
Authority: JP
Inventors: ヨアヒムブンガー，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2003-09-24
Also published as: WO2001072287A2; WO2001072287A3; DE10014631A1; US20030198609A1; EP1265613A2; WO2001072287B1; AU2001239301A1

Abstract

(57)【要約】式（１ａ、１ｂ）【化１】式中、Ｒ^１は、Ｈまたはアルキルを示し、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ^５を示し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＯＨを示し、ｎは、１、２または３であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基を示し、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示す、で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩、およびその立体異性体から選択される少なくとも１種の化合物の使用に関する。この化合物は、ＵＶ誘発性免疫抑制の予防および／または治療のために使用される。本発明では、これらの化合物は、一般的に局所組成物の形態で使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＵＶ誘発性免疫抑制の予防および／または治療へのエクトインまた
はエクトイン誘導体の使用に関する。

【０００２】人体の境界面としての皮膚は、多数の環境ストレス因子に暴露されている。人
の皮膚は、多様な専門化した細胞種、例えば、ケラチノサイト、メラノサイト、
ランゲルハンス細胞、メルケル細胞および組込まれた（embedded）感覚細胞など
により、身体を外的な影響から保護する器官である。ヒトの皮膚へのこれらの外
的な影響は、それが物理的な性質のものなのか、化学的な性質のものなのかまた
は生物学的な性質のものなのかにより区別できる。物理的な外的影響は、熱効果
および機械的効果、そしてまた、ＵＶおよびＩＲ照射などの照射の作用を含む。
化学的な外的影響からは、特に毒素およびアレルゲンの作用が意味される。生物
学的な外的影響は、外来生物およびそれらの代謝産物の作用を含む。他のストレ
ス因子は、発熱、炎症、感染、細胞および組織の外傷などの病的状態および疾患
、ならびにまた、細胞質分裂などの生理学的プロセスを含む。

【０００３】ヒトの皮膚は、専門の免疫防御システムである、いわゆる皮膚免疫系を有して
いる。表皮内およびその近傍において、ランゲルハンス細胞（ＬＣ）が皮膚の免
疫系における重要な機能を果たしており、損傷を与える環境因子、病原体および
トランスフォームした（transformed）皮膚細胞から人体を保護する目的を果た
している。

【０００４】ヒトの皮膚が過酷な条件下で太陽に暴露すると、特に日光内に存在するＵＶ−
Ｂ放射、および、近ＵＶ−ＢＵＶ−Ａ放射の作用により、皮膚免疫系の弱体化
が引き起こされる。この現象は、ＵＶ誘発性免疫抑制として知られている（M.L.
Kripke、Adv. Cancer Res. 34、1981、69-106）。皮膚免疫系の重要な細胞要素
である表皮ＬＣは、特にこのＵＶ誘発性免疫抑制により影響を受ける。表皮細胞
の約２〜４％はランゲルハンス細胞であり、通常、主に表皮の基底層直上（supr
abasal）領域に位置しており、樹状形態を有している。樹状突起として知られる
ＬＣの突起は、表皮の最上層、例えば顆粒層などにまで伸びており、表皮全体を
貫く密なネットワークを形成している。ＬＣは、その形態だけではなく、組織学
的マーカーであるＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ１ａ、ＣＤ４および膜ＡＴＰアーゼを用い
ることによっても同定することができる。日光またはＵＶ照射への暴露に引き続
き、ヒト皮膚内のＬＣは、以下の印象深く、有意な変化を起こす。

【０００５】ＬＣの数は適用されたＵＶの量に従って減少する。ＬＣはその樹状形態を失い
、より円形になる。さらに、ＬＣはその抗原提示特性を失う。従って、強い日光への暴露は、皮膚における免疫抑制を導く。従って、本発明の目的は、上記の問題を克服し、または少なくとも軽減し、そ
して、ＵＶ誘発性免疫抑制の予防および／または治療に好適な化合物を提供する
ことである。

【０００６】この目的は、式１ａおよび１ｂ

【化２】式中、Ｒ^１は、Ｈまたはアルキルを示し、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ^５を示し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＯＨを示し、ｎは、１、２または３であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
を示し、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示す、で表される化合物を含む群から選択される少なくとも１種の化合物、その生理学
的に許容し得る塩、およびその立体異性体の、ＵＶ誘発性免疫抑制の予防および
／または治療のための使用により達成される。

【０００７】式１ａおよび１ｂで表される化合物、式１ａおよび１ｂで表される化合物の生
理学的に許容し得る塩、および式１ａおよび１ｂで表される化合物の立体異性体
を、以下「エクトインまたはエクトイン誘導体」と呼ぶ。エクトインおよびエクトイン誘導体は、低分子の、環状アミノ酸誘導体であり
、様々な好塩微生物から得られる。エクトインおよびエクトイン誘導体は、両方
とも細胞代謝に干渉しないという利点を有する。エクトインおよびエクトイン誘
導体は、化粧品に使用するための保湿剤としてＤＥ４３４２５６０にすでに
記載されている。

【０００８】本発明に使用されている化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化
合物、両性イオン、カチオン、またはこれらの混合物の形態で、局所製剤中に存
在することができる。本発明に使用されている化合物は、Ｒ^１がＨまたはＣＨ_３を示し、Ｒ^２がＨま
たはＣＯＯＨを示し、Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨまたはＯＨを示し、ｎが２で
あるものが好ましい。本発明に使用されている化合物のうち、（Ｓ）−１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸(エクトイン)お
よび（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル
−４−ピリミジンカルボン酸(ヒドロキシルエクトイン)が特に好ましい。

【０００９】用語「アミノ酸」は、立体異性体、例えば、以下の化合物のＤおよびＬ体を意
味する：アラニン、b -アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸
、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、
トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸、Ｎε−アセチルリジン、
Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノ酪酸、およびＮα−アセチ
ルジアミノ酪酸。Ｌ−アミノ酸が好ましい。アミノ酸残基は、対応するアミノ酸から誘導される。

【００１０】以下のアミノ酸の残基が好ましい：アラニン、b −アラニン、アスパラギン、
アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、
バリン、γ−アミノ酪酸、Ｎε−アセチルリジン、Ｎδ−アセチルオルニチン、
Ｎγ−アセチルジアミノ酪酸、およびＮα−アセチルジアミノ酪酸。ジペプチドおよびトリペプチド残基は、化学的性質から酸アミドであり、加水
分解により分解し、２個また３個のアミノ酸を形成する。ジペプチドおよびトリ
ペプチド残基は、互いにアミド結合で結合している。好ましいジペプチドおよび
トリペプチド残基は、好ましいアミノ酸に基づいている。

【００１１】アルキル基は、メチル基ＣＨ_３、エチル基Ｃ_２Ｈ_５、プロピル基ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびブチル基ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｈ _３ＣＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、およびＣ（ＣＨ_３）_３を含む
。好ましいアルキル基は、メチル基である。本発明で使用される化合物の好ましい生理学的に許容し得る塩は、例えば、Ｎ
ａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａ塩などのアルカリ塩、アルカリ土類金属塩またはアンモ
ニウム塩、およびまた、有機塩基であるトリエチルアミンまたはトリス(２−ヒ
ドロキシエチル)アミンから誘導される塩である。本発明で使用される、化合物
の他の好ましい生理学的に許容し得る塩は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機
酸、または酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ
−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との反応により得
られる。

【００１２】カルボキシル基またはアミノ基などの塩基性基および酸性基が同数存在する式
１ａおよび１ｂで表される化合物は、内部塩（internal salts）を形成する。本発明で使用される化合物の製造は、ＤＥ４３４２５６０に記載されてい
る。（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカル
ボン酸または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２
−メチル−４−ピリミジンカルボン酸は、代替的に微生物学的に得てもよい(Sev
erin et al、J. Gen. Microb. 138（1992）1629-1638)。

【００１３】本発明に関して、エクトインまたはエクトイン誘導体は、通常、局所組成物の
形態で用いられる。局所組成物の製造は、本発明で使用される少なくとも１種の化合物を、随意的
に添加物（adjuvant）および／またはビヒクルと共に、好適な製剤形態に変換す
ることによって行なう。添加物およびビヒクルは、ビヒクル、保存料、および他
の従来の添加物を含む群から選択される。

【００１４】少なくとも１種の本発明で使用される化合物に基づく局所組成物は、皮膚また
は皮膚付属器に外部から適用する。好適な投与形態の例として、溶液、懸濁液、エマルジョン、ペースト、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有洗浄製剤、オイ
ル、およびスプレーを挙げることができる。１種または２種以上の本発明で使用
される化合物に加えて、任意の従来のビヒクル、添加物、そして、随意的に、他
の活性物質を組成物に加えてもよい。

【００１５】好ましい添加物は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、ソリュタイザー（solutizer
）、ビタミン、着色剤および臭気改善剤（odor improver）を含む群から選択さ
れる。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、１種または２種以上の本発明で使用
される化合物に加えて、従来のビヒクル、例えば、動物性および植物性脂肪、ワ
ックス、パラフィンワックス、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルカムパウ
ダー、酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。

【００１６】パウダーおよびスプレーは、１種または２種以上の本発明で使用される化合物
に加えて、従来のビヒクル、例えば、乳糖、タルカムパウダー、ケイ酸、水酸化
アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミドパウダー、またはこれらの物質の
混合物を含んでもよい。スプレーは、加えて、従来のエアロゾル噴射剤、例えば
、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタン、またはジメチルエーテルを含む
ことができる。溶液およびエマルジョンは、１種または２種以上の本発明で使用される化合物
に加えて、溶剤、ソリュタイザーおよび乳化剤などの従来のビヒクル、例えば、
水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、
オイル、特に綿実油、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油（maize germ oil
）、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチ
レングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物を含ん
でもよい。

【００１７】懸濁液は、１種または２種以上の本発明で使用される化合物に加えて、例えば
、水、エタノールまたはプロピレングリコールなどの液体溶媒、例えばエトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、およ
びポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの懸濁化剤、微結晶性セルロース
、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、
寒天、トラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などの従来のビヒクルを
含んでもよい。石鹸は、１種または２種以上の本発明で使用される化合物に加えて、脂肪酸の
アルカリ金属塩、脂肪酸ハーフエステルの塩、脂肪酸アルブミン加水分解物、イ
ソチオネート、ラノリン、脂肪族アルコール、植物油、植物抽出物、グリセリン
、砂糖またはこれらの物質の混合物などの従来のビヒクルを含んでもよい。

【００１８】界面活性剤含有洗浄製品は、１種または２種以上の本発明で使用される化合物
に加えて、脂肪族アルキルサルフェート（fatty alkyl sulphate）の塩、脂肪族
アルコールエーテルサルフェート（fatty alcohol ether sulfate）、スルホコ
ハク酸ハーフエステル、脂肪酸アルブミン加水分解物、イソチオネート、イミダ
ゾリニウム誘導体、メチルタウレート（methyl taurate）、サルコシネート、脂
肪族アミドエーテルサルフェート（fatty amide ether sulfate）、アルキルア
ミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド
、植物油および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセリン脂肪酸エステ
ルまたはこれらの物質の混合物などの従来のビヒクルを含んでもよい。フェイスオイルおよびボディオイルは、１種または２種以上の本発明で使用さ
れる化合物に加えて、合成油、例えば脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコ
ーンオイル、および、植物油および油性植物抽出物などの天然油、パラフィン油
、ラノリン油またはこれらの物質の混合物などの通常のビヒクルを含んでもよい
。

【００１９】典型的には化粧関係の、他の投与形態は、リップスティック、リップケアステ
ィック、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、口紅、パウダーメークアップ
、エマルジョンメークアップ、ワックスメークアップ、日焼け止め製剤、プレサ
ン（pre-sun）製剤、アフターサン製剤である。局所組成物中に、少なくとも１種の本発明で使用される化合物が、組成物を基
礎として、好ましくは０．０００１〜５０重量％、より好ましくは０．００１〜
１０重量％、そして最も好ましくは０．１〜１重量％の濃度で存在する。好ましくは、少なくとも１種の抗酸化剤および／またはＵＶフィルターが、エ
クトインまたはエクトイン誘導体に加えて使用される。

【００２０】本発明に関して、技術的文献に開示されている抗酸化剤、例えば、フラボノイ
ド、クマラノン、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン）およびその誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）およびその
誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチド
およびその誘導体（例えばアンセリン）、カロチノイド、カロチン（例えば、α
−カロチン、β−カロチン、リコピン）およびその誘導体、クロロゲン酸および
その誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、金チオグル
コース、プロピルチオウラシルおよびその他のチオール（例えば、チオレドキシ
ン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびこれらのグリコシ
ル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル
、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリル、およびグリセリン
エステル）およびまたこれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロ
ピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エー
テル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）およびまたスル
ホキシイミン(sulfoximine)化合物（例えば、ブチオニンスルホキシイミン、ホ
モシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−また
はヘプタ−チオニンスルホキシイミン）、さらに（金属）キレート剤（例えば、
α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒ
ドロキシル酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁
抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不
飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体（例えばパルミチン
酸アスコルビル、リン酸アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビルアセテート
（ascorbyl acetate））およびまたベンゾインの安息香酸コニフェリル（conife
ryl benzoate）、ルチン酸（rutinic acid）およびその誘導体、α−グリコシル
ルチン、フェルラ酸、フルフルグルシトール（furfurglucitol）、カルノシン、
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒ
ドログアイヤレチックアシッド（nordihydroguaiaretic acid）、およびトリヒ
ドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体
、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ_４）、セレンおよびその誘
導体（例えば、セレノメチオニン）、およびスチルベンおよびその誘導体（例え
ば、スチルベンオキシドおよびトランス−スチルベンオキシド）を用いてもよい
。

【００２１】抗酸化剤の混合物も同様に好適である。既知の市販の混合物は、例えば、活性
成分として、レシチン、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸
混合物(例えば、Oxynex（登録商標）AP)、天然トコフェロール、Ｌ−（＋）−パ
ルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸混合物(
例えば、Oxynex（登録商標）K LIQUID)、天然ソースからのトコフェロール抽出
物、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およ
びクエン酸混合物(例えば、Oxynex（登録商標）L LIQUID)、Ｄ，Ｌ−α−トコフ
ェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、クエン酸およびレシチン混
合物(例えば、Oxynex（登録商標）LM)、または、ブチルヒドロキシトルエン(BHT
)、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、およびクエン酸混合物(例えば、Ox
ynex（登録商標）2004)を含む混合物である。本発明の好ましい態様において、使用される抗酸化剤はブチルヒドロキシトル
エンである。他の好ましい態様において、使用される抗酸化剤は、フラボノイド
および／またはクマラノンを含む群から選択される１種または２種以上の化合物
を含む。

【００２２】フラボノイドは、フラバノンのグリコシド、フラボン、３−ヒドロキシフラボ
ン（＝フラボノール）、オーロン、イソフラボンおよびロテノイド（Roempp Che
mie Lexikon、Vol. 9、1993）を意味するとされる。しかしながら、本発明に関
して、それらはまた、アグリコン、すなわち非糖質成分、および前記フラボノイ
ドおよびアグリコンの誘導体も含むとされる。本発明に関して、クマラノンも、
その誘導体を含むとされる。好ましいフラボノイドは、フラバノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン、
オーロン、およびイソフラボンから、特にフラバノン、フラボン、３−ヒドロキ
シフラボンおよびオーロンから誘導される。

【００２３】フラバノンは、以下の基本構造を特徴とする。

【化３】フラボンは、以下の基本構造を特徴とする。

【化４】

【００２４】３−ヒドロキシフラボン（フラボノール）は、以下の基本構造を特徴とする。

【化５】イソフラボンは、以下の基本構造を特徴とする。

【化６】

【００２５】オーロンは、以下の基本構造を特徴とする。

【化７】クマラノンは、以下の基本構造を特徴とする。

【化８】

【００２６】好ましくは、フラボノイドおよびクマラノンは、式（Ｉ）

【化９】式中、Ｚ_１〜Ｚ_４は、独立してＨ、ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシおよび
モノ−またはオリゴ−グリコシド基を示し、ここでアルコキシおよびヒドロキシ
アルコキシ基は、分枝または非分枝であることができ、そして、１〜１８個の炭
素を有することができ、および、ここで前記基の水酸基に硫酸塩またはリン酸塩
が結合していてもよく、

【００２７】Ａは、部分形態（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）

【化１０】

【００２８】式中、Ｚ_５は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＲを示し、Ｒは、モノグリコシドまたはオリゴグリコシド基を示し、Ｚ_６〜Ｚ_１０は、上記のＺ_１〜Ｚ_４について与えられた意味を有し、または

【化１１】を含む群から選択される、で表される化合物を含む群から選択される。

【００２９】アルコキシル基は、好ましくは直線状であり、１〜１２個、そして好ましくは
１〜８個の炭素を有する。従って、これらの基は、ｍが１、２、３、４、５、６
、７または８、そして特に１〜５である、式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｈに一致する
。ヒドロキシアルコキシ基は、好ましくは直線状であり、２〜１２個、そして好
ましくは２〜８個の炭素を有する。従って、これらの基は、ｎが２、３、４、５
、６、７または８、好ましくは２〜５、そしてより好ましくは２である、式−Ｏ
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨに一致する。

【００３０】モノグリコシドおよびオリゴグリコシド基は、好ましくは、１〜３個のグリコ
シド単位で構成される。好ましくは、これらの単位は、ヘキソシル残基、そして
特にラムノシル（rhamnosyl）残基およびグルコシル残基を含む群から選択され
る。あるいは、他のヘキソシル残基、例えば、アロシル（allosyl）、アルトロ
シル（altrosyl）、ガラクトシル、グロシル（gulosyl）、イドシル（idosyl）
、マンノシルおよびタロシル（talosyl）を、所望であれば有利に使用してもよ
い。あるいは、本発明において、ペントシル（pentosyl）残基を使用することも
有利かもしれない。

【００３１】好ましい態様において、変種（variant）の意味は以下のとおりである。Ｚ_１およびＺ_３は、それぞれＨを示し、Ｚ_２およびＺ_４は、Ｈ以外であり、そして特にＯＨ、メトキシ、エトキシまた
は２−ヒドロキシエトキシを示し、Ｚ_５は、Ｈ、ＯＨ、または、１〜３個、そして、好ましくは１または２個のグ
リコシド単位から構成されるグリコシド残基を示し、Ｚ_６、Ｚ_９およびＺ_１０は、それぞれＨを示し、そしてＺ_７およびＺ_８は、Ｈ以外であり、そして好ましくはＯＨ、メトキシ、エトキ
シ、または２−ヒドロキシエトキシを示す。

【００３２】他の好ましい態様において、特にフラボノイドおよびクマラノンの水への溶解
性を上げるべき場合は、水酸基に硫酸基またはリン酸基が結合される。好適な対
イオンは、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンであって、こ
れらは、例えばナトリウムおよびカリウムを含む群から選択される。他の好ましい態様において、フラボノイドは、以下の化合物を含む群から選択
される：４，６，３’，４’−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、ルチン
、イソケルセチン、アントシアニジン（シアニジン）、エリオジクチオール（er
iodictyol）、タキシホリン、ルテオリン、トリスヒドロキシエチルケルセチン(
トロキセケルセチン)、トリスヒドロキシエチルルチン(トロキセルチン)、トリ
スヒドロキシエチルイソケルセチン(トロキセイソケルセチン)およびトリスヒド
ロキシエチルルテオリン(トロキセルテオリン)、およびこれらの硫酸塩およびリ
ン酸塩。

【００３３】フラボノイドのうち、ルチンおよびトロキセルチンがとりわけ好ましく、トロ
キセルチンが特に好ましい。クマラノンの中では、４，６，３’，４’−テトラヒドロキシベンジルクマラ
ノン−３が好ましい。本発明に関して、抗酸化剤は、局所組成物において従来の濃度で使用される。さらに、技術的文献に開示されたＵＶフィルターを本発明に使用することがで
きる。

【００３４】好適な有機ＵＶフィルターは、当業者に知られる全てのＵＶａおよびＵＶｂフ
ィルターである。両方のＵＶレンジについて、技術的文献に開示され、首尾よく
使用されている多くの物質があり、例えば、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンフル(例えば、Eusolex（登録
商標）6300)、３−ベンジリデンカンフル(例えば、Mexoryl（登録商標）SD)、Ｎ−｛（２および４）−［（−３−オキソボーン（oxoborn）−４−イリデン)
メチル]ベンジル}アクリルアミドのポリマー（例えば、Mexoryl（登録商標）SW)
、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボーン−３−イリデンメチル)ア
ニリニウムメチルサルフェート(例えば、Mexoryl（登録商標）SK)または α−（２−オキソボーニル（oxobornyl）−３−イリデン)トルエン−４−スル
ホン酸(例えば、Mexoryl（登録商標）SL)、などのベンジリデンカンフル誘導体、

【００３５】１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
パン−１，３−ジオン(例えば、Eusolex（登録商標）9020)または４−イソプロピルジベンゾイルメタン(例えば、Eusolex（登録商標）8020)、
などのベンゾイル−またはジベンゾイル−メタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Eusolex（登録商標
）4360)または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナ
トリウム塩（例えば、Uvinul（登録商標）MS 40)、などのベンゾフェノン、

【００３６】ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル（例えば、Eusolex（登録商標）2292)
、ｐ−メトキシ桂皮酸イソペンチル、例えば、異性体の混合物としてのもの（例
えば、Neo Heliopan（登録商標）E 1000)、などのメトキシ桂皮酸塩、サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Eusolex（登録商標）OS)、サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Megasol（登録商標）)またはサリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Eusolex（登録
商標）HMS)、などのサリチル酸誘導体、

【００３７】４−アミノ安息香酸、４−（ジメチルアミノ)安息香酸２−エチルヘキシル（例えば、Eusolex（登録
商標）6007)、４−アミノ安息香酸エトキシ化エチル（例えば、Uvinul（登録商標）P25)、などの４−アミノ安息香酸およびこれらの誘導体、および２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（例えば、
Eusolex（登録商標）OCR)、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸およびそのカリウム、ナト
リウムおよびトリエタノールアミン塩（例えば、Eusolex（登録商標）232）３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）−ビス（７，７−ジメチル−２
−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプチル−１−メタンスルホン酸およびこれら
の塩（例えば、Mexoryl（登録商標）SX)、および２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オ
キソ）−１，３，５−トリアジン（例えば、Uvinul（登録商標）T 150) などのその他の物質が挙げられる。

【００３８】これらの有機ＵＶフィルターは、通常、本発明で使用する局所組成物に、０．
５〜１０重量％、そして、好ましくは１〜８重量％の濃度で用いられる。

【００３９】他の好適な有機ＵＶフィルターは、例えば、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４メチル−６−（２−メチル
−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ)ジシ
ロキサニル)プロピル)フェノール（例えば、Silatrizole（登録商標）)、４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）
フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］−ビ
ス（２−エチルヘキシルベンゾエート)（例えば、Uvasorb（登録商標）HEB)、 α−(トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル（オキシ［ポリ］オキシ
）ジメチル］［および、約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシ
カルボニル）ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％の
メチル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］フェノキシ
］プロペニル］および０．１〜０．４％の（メチルハイドロジェン）シリレン）
]（ｎ≫ ６０)（例えば、Parsol（登録商標）SLX）

【００４０】２，２’−メチレン−ビス（６−（２−Ｈ−ベンゾトリアゾリル−２）−４−
（１，１，３，３−テトラメチルブチル)フェノール（例えば、Tinosorb（登録
商標）M)、２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４
，６−ジスルホン酸およびそのモノナトリウム塩、２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５
−スルホン酸およびそのモノナトリウム塩、２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５
−スルホン酸およびそのモノカリウム塩、および２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシル］フ
ェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（例えば、
Tinosorb（登録商標）S) である。

【００４１】これらの有機ＵＶフィルターは、通常、本発明で使用する局所組成物に、０．
５〜２０重量％、そして、好ましくは１〜１５重量％の濃度で用いられる。考えられる無機ＵＶフィルターは、二酸化チタン、例えば、被覆二酸化チタン
（例えば、Eusolex（登録商標）T 2000またはEusolex（登録商標）T-Aqua)、酸
化亜鉛（例えば、Sachtotec（登録商標）)、酸化鉄または、代替的に酸化セリウ
ムを含む群から選択されるものである。これらの無機ＵＶフィルターは、通常、
本発明で使用する局所組成物に、０．５〜２０重量％、そして、好ましくは２〜
１０重量％の濃度で用いられる。

【００４２】好ましいＵＶフィルターは、酸化亜鉛、二酸化チタン、３−（４’−メチルベ
ンジリデン）−ｄｌ−カンフル、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−
（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベン
ゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシ桂皮酸
オクチル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチル
アミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３
−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸
、およびこれらのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。特に好ましいＵＶフィルターは酸化亜鉛および二酸化チタンである。

【００４３】本発明に二酸化チタンを用いる場合、二酸化チタンに加え、３−（４’−メチ
ルベンジリデン）−ｄｌ−カンフル、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−
３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジ
ベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシ桂
皮酸オクチル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメ
チルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル２−シアノ−３
，３−ジフェニルアクリレート、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホ
ン酸、およびこれらのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩を含
む群から選択される、１種または２種以上のさらなるＵＶフィルターを使用する
のが好ましい。二酸化チタンに加え、ＵＶフィルターである２−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンゾフェノンおよび／またはｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを用いるの
が特に好ましい。

【００４４】本発明において、エクトインまたはエクトイン誘導体は、ＵＶ誘発性免疫抑制
の予防および／または治療に使用することができる。本発明で提案されているエ
クトインまたはエクトイン誘導体の使用は、皮膚におけるランゲルハンス細胞の
保護をもたらす。さらに、本発明で提案されているエクトインまたはエクトイン
誘導体の使用は、ランゲルハンス細胞の樹状形態および抗原提示能力を維持する
。全体的な結果として、ＵＶ誘発性免疫抑制を効果的に回避することができる。以下の例は本発明を説明するものである。化粧製剤に使用できる全ての化合物
または成分は、既知で市販されているか、または、既知の方法で合成できる。

【００４５】使用する出発物質のＩＮＣＩ名は以下のとおりである（ＩＮＣＩ名は、その定
義から、常に英語で記載される）：

【表１】

【００４６】例１エクトイン含有ヘアトニック

【表２】

【００４７】調製ビオチンを、水およびイソプロピルアルコールに溶解した。次に、エクトイン
を溶解し、残りの出発物質を攪拌しながら添加した。供給元（１）Merck KGaA （２）Hoechst （３）BASF （４）Dragoco

【００４８】例２ツ−インワンシャンプー

【表３】

【００４９】調製真珠光沢顔料を相Ａの水／プロパノール混合液に分散し、Carbopolを攪拌によ
り拡散した。完全に溶解した後、予備溶解した相Ｂをゆっくりと攪拌注入した。
コメント推奨される真珠光沢顔料は、干渉顔料、銀顔料、金顔料および酸化鉄顔料であ
る。供給元（１）Merck KGaA （２）BF Goodrich GmbH （３）BASF AG （４）ISP Global Technologies

【００５０】例４合成石鹸

【表４】供給元（１）Merck KGaA （２）Zschimmer & Schwarz

【００５１】例５シャワージェル

【表５】

【００５２】調製Ａ相を作製するため、顔料を水に攪拌注入した。Keltrol Tを攪拌によりゆっ
くりと拡散させ、それが溶解するまで攪拌を続けた。相ＢおよびＣを遂次加え、
そして、全ての成分が均一に分配されるまでゆっくりと攪拌を続けた。供給元（１）Merck KGaA （２）Kelco （３）Cognis GmbH （４）Haanmann & Reimer GmbH

【００５３】例６ベビーパウダー

【表６】調製相Ｂを初期バッチとして使用し、プロペラ型攪拌器で混合した。相Ａを、攪拌
しながら点滴添加した。供給元（１）Merck KGaA （２）National Starch & Chemical

【００５４】例７Ｏ／Ｗアフターサンローション

【表７】

【００５５】調製相ＡおよびＢを別々に75℃に加熱し、相Ｃを７５℃で攪拌しながらゆっくりと
相Ｂに添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。次に相Ａを混合物Ｂ／Ｃに添
加し、ホモゲナイズした。攪拌により、生成した混合物を室温に冷却した。供給元（１）Merck KGaA （２）Seppic （３）Huels AG （４）Rhodia GmbH

【００５６】例８日焼け止めローション（Ｗ／Ｏ）

【表８】

【００５７】調製相Ｂを８０℃に、そして、相Ａを７５℃に加熱した。相Ｂをゆっくりと相Ａに
攪拌注入した。混合物をホモゲナイズし、攪拌しながら冷却した。供給元（１）Merck KGaA （２）Th. Goldschmidt AG （３）Henry Lamotte GmbH （４）Cognis GmbH （５）Unichema Chemie GmbH （６）Paramelt （７）Huels AG

【００５８】例９トゥースジェル

【表９】

【００５９】調製相Ａと相Ｂを別々に予備混合した。相Ｃを５０℃に加熱した。相Ａと相Ｂを相
Ｃに攪拌注入し、混合物を減圧下で攪拌した。相Ｄをゆっくりと添加した後、混
合物を減圧下でホモゲナイズした。ジェルが透明になるまで、減圧下で攪拌を続
けた。供給元（１）Merck KGaA （２）Crissa Drebing GmbH （３）Th. Goldschmidt AG （４）BASF AG （５）Degussa AG

【００６０】例１０マウスウォッシュ濃縮液

【表１０】調製透明な溶液が得られるまで、成分を一緒に攪拌した。供給元（１）Merck KGaA （２）Givaudan-Roure、Dortmund

【００６１】例１１リップバルサム（Lip Balsam）

【表１１】調製成分を７５℃に加熱し、次に、攪拌しながら室温に冷却した。供給元（１）Merck KGaA （２）Goldschmidt GmbH （３）Cognis GmbH （４）Schuemann Sasol

【００６２】例１２リップグロス

【表１２】

【００６３】調製相Ｂの全ての成分を一緒に秤量し、加熱し（６０〜７０℃）、そして均一な組
成物となるまでよく攪拌した。次に相ＢとＣを加え、混合物をよく攪拌した。均
一な混合物を５０〜６０℃でボトルに詰めた。供給元（１）Merck KGaA （２）Amoco （３）Rheox （４）Cognis GmbH （５）Dow Corning

【００６４】例１３口唇ヘルペス用クリーム（Lip Herpes Cream）

【表１３】

【００６５】調製全ての成分を７５℃に加熱し、次に混合物を攪拌しながら室温に冷却した。供給元（１）Merck KGaA （２）Goldschmidt GmbH （３）Cognis GmbH （４）Schumann Sasol

【００６６】例１４および比較例１エクトイン化合物の有効性を確認するために、エクトインを含むＯ／Ｗエマル
ジョン（例１４）を、ＵＶ照射ヒト皮膚におけるランゲルハンス細胞数に対する
その細胞保護作用にてついて試験し、エクトインを含まないＯ／Ｗエマルジョン
（比較例１)と比較した。この実験は、図１で図式的に説明してある。

【００６７】例１４以下の成分をエクトインを含むクリーム（Ｏ／Ｗ）を作製するために使用した
。

【表１４】

【００６８】調製まず最初に、相ＡとＢを別々に７５℃に加熱する。次に、相Ａをゆっくりと攪
拌しながら相Ｂに加え、均一な混合物が形成されるまで攪拌を続ける。エマルジ
ョンをホモゲナイズした後、混合物を攪拌しながら３０℃に冷却する。次に、混
合物を３５℃に加熱し、相Ｃを添加し、混合物を均一になるまで攪拌する。供給元（１）Merck KGaA、Darmstadt （２）Rhodia （３）ICI （４）ISP （５）Dragoco

【００６９】比較例1 以下の成分をエクトインを含まないクリーム（Ｏ／Ｗ）を作製するために使用
した。

【表１５】

【００７０】調製相ＡとＢを別々に７５℃に加熱する。次に、相Ａをゆっくりと攪拌しながら相
Ｂに加え、均一な混合物が形成されるまで攪拌を続ける。供給元（１）Merck KGaA、Darmstadt （２）Rhodia （３）ICI （４）ISP （５）Dragoco

【００７１】実験は、以下の装置および材料を用いて行なった。装置

【表１６】

【００７２】材料

【表１７】

【００７３】プロバンド（Probands）本実験に参加したプロバンドの群は、１０名の皮膚科学的に健康なプロバンド
（男性５名および女性５名、フォトタイプＩＩ〜ＩＶ）からなる。プロバンドは
、４２．１±１１．４歳の平均年齢を有し、その年齢は２７・４〜６９．７歳の
範囲であった。試験エリア各プロバンドの各前腕に２箇所の試験エリアを区画し、各試験エリアは４ｘ４
ｃｍの寸法であった。試験開始前４８時間の間、試験エリアにクリームをつけず
、試験エリアは、本実験開始前１週間はＵＶ放射に暴露されなかった。適用試験エリアのうち２箇所を、１４日の期間中、１日２回、例１４および比較例
１に記載されたクリームでそれぞれ処置した（約２．０ｍｇ／ｃｍ^２）。

【００７４】最小紅斑線量（MED) 個体の最小紅斑線量（ＭＥＤ）を確認するため、各プロバンドは、太陽シミュ
レータ（sun simulator）により、プロバンドのフォトタイプの皮膚評価に基づ
き、段階的光フィルター（stepped light filter）を通して照射を受けた。この
目的のために、各前腕の側面領域の６エリア（試験エリアの外側）を、照射源か
ら約２０〜２５ｃｍの距離から、プロバンドのフォトタイプに応じて、２分０秒
〜１８分３８秒の様々な照射時間で照射した。照射時間を、エリア１からエリア
６へと徐々に増加させた。次に、例１４および比較例１に記載されたクリームに
より、それぞれ試験エリアの処置を行なった。

【００７５】ＭＥＤを決定するために、プロバンドの照射エリアを、２４時間経過後に視覚
的に評価した。２４時間後に、６箇所の照射エリアのうち１箇所または２箇所に
わずかなまたは弱い紅斑が認識できた場合、そのプロバンドを試験から外し、保
存された試験エリアの照射について、１３日後に面接を受けるよう要求した。被
験者が明確な紅斑を示さなかった場合、他方の前腕の試験エリア外の側面領域を
、段階的光フィルターを通して、照射源からの距離を低減することにより、およ
び／または、より長い照射時間を用いることにより、増加する線量で照射し、さ
らに２４時間後、ＵＶ誘発性皮膚変化の程度を決定するために、６箇所の照射エ
リアを視覚的に観察した。ＵＶ誘発性紅斑の評価は各被験者の個体ＭＥＤの決定
に用いた。

【００７６】暴露例１４および比較例１に記載されたクリームのそれぞれの最初の塗布開始の１
４日後に、関係するエリアへのそれらの最終の塗布は、試験エリアの照射の約２
０分前に行なわれた。３箇所の保存された試験エリア（無処置エリア１箇所、お
よび、例１４と比較例１のクリームで処置されたエリア２ヶ所）を、次にそれぞ
れ１．５ＭＥＤの線量で照射した。線量は、照射源からの前腕の距離の変更およ
び暴露時間の調節によって達成した。無処置で非照射の第４の試験エリアを、コ
ントロールとして残した。エッジ効果を回避するために、１度に１の前腕につき
４ｘ４ｃｍの寸法の試験エリア１ヶ所だけを照射した。

【００７７】吸引水疱の作製先の暴露開始の４８時間（±２時間）後、各試験エリアに、一片の絆創膏によ
り、５ｍｍの内径を有するサクションカップを適用した。７５０〜７００ｍｂａ
ｒの陰圧の適用により、約５ｍｍの直径を有する小さな吸引水疱が、２〜２．５
時間後に、サクションカップの下に形成された。水疱の皮膚を、無菌条件下、鋭
利な外科器具により丁寧に除去し、さらなる使用（ＡＴＰアーゼ染色）を待つた
め、冷生理緩衝液中に短時間回収した。

【００７８】ＡＴＰアーゼ染色こうして形成された吸引水疱の水疱の皮膚を用いて分析を行なった。それぞれ
の場合、１カップ当たり１．０ｍｌの容量を有する２４穴組織培養プレート内で
、標本を染色過程に供した。最初の工程で、標本（吸引水疱の皮膚）を、ＰＢＳ
中で短時間洗浄した。次に、標本を、０．２Ｍカコジル酸塩緩衝液中、２０分間
、４℃でインキュベートした。引き続き、０．９％の濃度のＮａＣｌ溶液中、４
℃で３回洗浄後（合計時間、約１０分）、５ｍｌの１０％の濃度のＭｇＳＯ_４溶
液中の１０ｍｇのアデノシン三リン酸を、３ｍｌの２％の濃度のＰｂ（ＮＯ_３） _２溶液および４２ｍｌの０．２Ｍ trismal緩衝液と混合して得た染色試薬中で、
標本を３７℃で３０分インキュベートした。これに続き、毎回０．９％の濃度の
ＮａＣｌ溶液中、４℃で５分間、２回洗浄した。引き続き１％の濃度の硫化アン
モニウム中でインキュベートすることにより、暗色のＰｂＳ沈殿が生じた。最後
に、さらに２回、４℃で合計５分間洗浄（ＰＢＳ）を行ない、次に調製物を１滴
のＰＢＳと共に顕微鏡用スライドへ運び、カバーした。カバー媒体は、１ｇのＭ
ｏｗｉｏｌを３ｍｌのＰＢＳに加熱溶解して得た。

【００７９】標本中の染色ランゲルハンス細胞数を顕微鏡下で評価し、得られた細胞数を「
１ｍｍ^２あたりのランゲルハンス細胞」に変換した。表ＩおよびＩＩは、各被験
者の該当する試験エリアにおいて得られた細胞数を示している。

【００８０】顕微鏡学的評価各被験者について４個の吸引水疱標本が得られ、それらを、ＡＴＰアーゼ染色
の後、１ｍｍ^２あたりのＡＴＰアーゼ陽性ランゲルハンス細胞を決定するために
分析した。この目的のために、被験者から得られた各標本について、３つの異な
る箇所の任意のエリアを選択し、平均をとった。この組織学的評価の結果は、表
Ｉに１ｍｍ^２当たりのランゲルハンス細胞として与えられている。平均して、１
０名の被験者全員の完全に無処置のエリアは、１０７３±２１４細胞／ｍｍ^２の
ランゲルハンス細胞密度を与えた。１．５ＭＥＤの線量での照射の４８時間後に
は、無処置エリアのランゲルハンス細胞密度は、６２３±２１０細胞／ｍｍ^２に
落ちた。エリアを、例１４および比較例１に記載のクリームで、それぞれ１日２
回、照射前１４日間処置した場合、照射４８時間後の数は、平均で、それぞれ、
１ｍｍ^２当たり８４４±２３３および６８０±１５７のランゲルハンス細胞だっ
た（表Ｉ参照）。

【００８１】データを、無処置標本に対するパーセンテージとしてみたとき（表ＩＩ参照）
、無処置状態の場合、照射により単位面積当たりのランゲルハンス細胞数は約５
８％に減少する。比較例１のクリームによる事前処置により、ランゲルハンス細
胞は元の数値の約６４％に減少し、例１４のクリームによる事前処置により、約
７８％に減少した。

【００８２】比較例１のクリームでの処置によっては、ＵＶ誘発性のランゲルハンス細胞の
減少は、有意には軽減されなかった（無処置、非照射標本との比較による）。例
１４の、エクトインを含むクリームでの事前処置により、ＵＶ誘発性の表皮ラン
ゲルハンス細胞の減少が極めて有意に軽減された（無処置、非照射皮膚標本との
比較による）。本発明で提案した、エクトインおよびエクトイン誘導体の、Ｏ／
Ｗエマルジョンの形態での使用は、用いた実験条件の範囲内で、ＵＶ誘発性の表
皮ランゲルハンス細胞の減少に対して有意な細胞保護特性を示した。

【００８３】

【表１８】

【００８４】

【表１９】

【００８５】例１５エクトイン含有ハドロゲル

【表２０】

【００８６】調製真珠光沢顔料を相Ａの水中に分散させ、Ｃａｒｂｏｐｏｌを攪拌しながら添加
した。完全に溶解した後、予備溶解した相Ｂを攪拌しながら注入した。最後に、
相ＣおよびＤを添加した。コメント不透明、金色光沢ジェルｐＨ（２５℃):６．５粘度：２５℃で６０，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm、
Helipath）供給元（１）Merck KGaA （２）BF Goodrich GmbH （３）ISP Global Technologies （４）Guardian

【００８７】例１６アフターシェーブソフトクリーム（After-Shave Soft-Cream）

【表２１】

【００８８】調製相ＡとＢを別々に８０℃に加熱した。相Ａを相Ｂに攪拌しながら添加し、混合
物をホモゲナイズし、次に、攪拌しながら室温に冷却した。コメントｐＨ（２５℃):７．２５粘度（２５℃）:３４，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm
、Helipath)供給元（１）Cognis GmbH （２）BF Goodrich GmbH （３）Merck KGaA

【００８９】例１７ RonaCare（登録商標）エクトイン含有イブニングクリーム（evening-Creme）

【表２２】

【００９０】調製真珠光沢顔料を相Ａの水中に分散させた。粘度を減少させるために、混合物を
、できる限り数滴のクエン酸で酸性化させた。Ｃａｒｂｏｐｏｌを攪拌により拡
散させた。完全に溶解した後、予備溶解した相Ｂをゆっくりと攪拌注入した。相
Ａ／Ｂと相Ｃを８０℃に加熱し、相Ｃを相Ａ／Ｂに攪拌注入し、混合物をホモゲ
ナイズし、相Ｄで中和し、再度ホモゲナイズし、攪拌により冷却した。コメントｐＨ（２４℃):５．８粘度:３３，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm、Helipath)
、２４℃

【００９１】例１８ RonaCare（登録商標）エクトイン含有プレソラリウムソフトクリーム（Pre-Sola rium Soft-Creme）

【表２３】

【００９２】調製相Ｂを相Ａに分散させた。予備溶解した相Ｃを攪拌しながら相Ａ／Ｂに添加し
、混合物を中和およびホモゲナイズし、相Ｄを攪拌しながら添加した。コメントｐＨ（２５℃):５．５〜６．５粘度:１１３，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、10 rpm、Helipa
th)、２５℃供給元（１）Merck KGaA （２）Cognis GmbH （３）Condea Chemie GmbH （４）Gustav Heess GmbH （５）BF Goodrich GmbH （６）Sisterna C.V./ Dai-Ichi （７）Dragoco

【００９３】例１９ RonaCare（登録商標）エクトイン含有リッチナイトクリーム（Rich Night Cream ）

【表２４】

【００９４】調製相Ａと相Ｂを別々に８０℃に加熱した。相Ｂを攪拌しながら相Ａに加えた。混
合物をホモゲナイズし、相Ｃを約３５℃で加えた。混合物を攪拌しながら室温に
冷却した。コメント粘度:６，５００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、20 rpm、Helipath)
、２５℃供給元（１）Th. Goldschmidt AG （２）Paramelt （３）Cognis GmbH （４）Dragoco Gerberding & Co. AG （５）Condea Chemie GmbH （６）Merck KGaA

【００９５】例２０ RonaCare（登録商標）エクトイン含有スキンケアクリーム

【表２５】

【００９６】調製相Ａを７５℃に加熱した。相Ｂを８０℃に加熱し、攪拌しながら相Ａに添加し
、混合物をホモゲナイズし、相Ｃを約３５℃で添加した。混合物を攪拌しながら
室温に冷却した。コメントｐＨ（２５℃):５．１粘度:２４℃で、３４２，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、2.5
rpm、Helipath)供給元（１）Merck KGaA （２）Th. Goldschmidt AG （３）Cognis GmbH （４）Condea Chemie GmbH （５）Dow Corning

【００９７】例２１ RonaCare（登録商標）エクトイン含有リフレッシングクリーム（Ｗ／Ｏ）

【表２６】

【００９８】調製相Ａおよび相Ｂを別々に７５℃に加熱した。相Ｂを攪拌しながら相Ａに添加し
た。混合物をホモゲナイズし、相Ｃを約３０℃で添加した。混合物を攪拌しなが
ら室温に冷却した。コメント粘度:２４℃で、４１，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm
、Helipath)供給元（１）Merck KGaA （２）Uniqema （３）Condea Chemie GmbH

【００９９】例２２ RonaCare（登録商標）エクトイン含有スキンケアクリーム（Ｗ／Ｏ）

【表２７】

【０１００】調製相Ａと相Ｂを８０℃に加熱した。相Ｂを相Ａに攪拌しながら添加した。混合物
をホモゲナイズし、攪拌しながら室温に冷却した。コメント粘度:２４℃で、２２０，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle D、5 rp
m、Helipath)供給元（１）Merck KGaA （２）Clariant GmbH （３）Cognis GmbH （４）Paramelt （５）Schuemann Sabol

【０１０１】例２３ RonaCare（登録商標）エクトイン含有Ｗ／Ｏ／Ｗナイトクリーム

【表２８】

【０１０２】調製相Ａと相Ｂを７５℃に加熱した。相Ａを相Ｂにゆっくりと攪拌注入し、混合物
をホモゲナイズし、できる限り水酸化ナトリウムで中和し、攪拌しながら冷却し
た。コメントｐＨ（２２℃):５．７粘度２４℃:４２，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm、Hel
ipath)供給元（１）Uniqema （２）Gustav Heess GmbH （３）Merck KGaA （４）Cognis GmbH （５）Rhodia GmbH

【０１０３】例２４ RonaCare（登録商標）エクトイン含有スプレー可能（Sprayable）日焼け止めロ
ーション

【表２９】

【０１０４】調製相Ａと相Ｂを８０℃に加熱した。相Ｂを攪拌しながら相Ａに添加し、混合物を
相Ｃによって室温で中和し、ホモゲナイズした。コメントｐＨ（２１℃):７．０粘度:水様供給元（１）Merck KGaA （２）Paroxite Ltd. （３）Croda GmbH （４）BF Goodrich GmbH （５）New Phase Technologies （６）Dow Corning （７）Biesterfeld

【０１０５】例２５ RonaCare（登録商標）エクトイン含有Ｏ／Ｗクリーム

【表３０】

【０１０６】調製相Ａと相Ｂを８０℃に加熱した。相Ｂを攪拌しながら相Ａに添加した。混合物
をホモゲナイズし、冷えるまで攪拌した。コメントｐＨ（２３℃):５．４粘度（２４℃):９５，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm、
Helipath)供給元（１）Goldschmidt AG （２）Cognis GmbH （３）Gustav Heess GmbH （４）Merck KGaA

【０１０７】例２６ RonaCare（登録商標）エクトイン含有Ｏ／Ｗモイスチャークリーム

【表３１】

【０１０８】調製相Ａを７５℃に加熱し、相Ｂを冷間でよく混合してから７５℃に加熱した。次
に、相Ｂを攪拌しながら相Ａに添加し、混合物をホモゲナイズし、中和し、冷え
るまで攪拌した。コメントｐＨ（２２℃):６．５粘度（２１℃):１０９，０００ｍＰａｓ（Brookfield RVT、spindle C、5 rpm
、Helipath)供給元（１）Merck KGaA （２）Sisterna C.V./ Dai-Ichi （３）Cognis GmbH （４）BF Goodrich GmbH

【図面の簡単な説明】

【図１】ランゲルハンス細胞保護剤としてのエクトインの有効性を証明するための、例
１４および比較例1で行なわれた実験の概略図である。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月２４日（２００２．９．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】式中、Ｒ^１は、Ｈまたはアルキルを示し、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ^５を示し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＯＨを示し、ｎは、１、２または３であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
を示し、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示す、で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩、およびその立体異性体から選
択される少なくとも１種の化合物の、皮膚におけるランゲルハンス細胞の保護の
ための使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ブンガー，ヨアヒムドイツ連邦共和国 64823 グロス−ウムシュタット、ウィルヘルム−ロイシュナー −シュトラーセ 181 Ｆターム(参考） 4C083 AA122 AB102 AB172 AB242 AB432 AC012 AC022 AC072 AC092 AC122 AC242 AC302 AC342 AC422 AC482 AC642 AC692 AC782 AC792 AC851 AC852 AD202 AD352 AD532 AD612 BB46 CC01 CC02 CC19 CC32 CC38 DD33 EE17 4C086 AA01 AA02 BC42 MA05 MA17 MA28 MA63 NA14 ZA89 ZA92

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式１ａおよび１ｂ【化１】式中、Ｒ^１は、Ｈまたはアルキルを示し、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ^５を示し、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立してＨまたはＯＨを示し、ｎは、１、２または３であり、Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
を示し、およびアルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を示す、で表される化合物、その生理学的に許容し得る塩、およびその立体異性体を含む
群から選択される少なくとも１種の化合物を、ＵＶ誘発性免疫抑制の予防および
／または治療のために使用する方法。
【請求項２】皮膚におけるランゲルハンス細胞の保護のための、請求項１
に記載の方法。
【請求項３】化合物が局所組成物中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】請求項１に記載の少なくとも１種の化合物が、局所組成物中
に、組成物を基礎として０．０００１〜５０重量％の濃度で存在する、請求項１
〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−
ピリミジンカルボン酸および／または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒド
ロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸が使用されている
、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。