JP2003528122A - 皮膚におけるストレスタンパク質を保護するためのエクトインまたはエクトイン誘導体の使用 - Google Patents

皮膚におけるストレスタンパク質を保護するためのエクトインまたはエクトイン誘導体の使用

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JP2003528122A
JP2003528122A JP2001570225A JP2001570225A JP2003528122A JP 2003528122 A JP2003528122 A JP 2003528122A JP 2001570225 A JP2001570225 A JP 2001570225A JP 2001570225 A JP2001570225 A JP 2001570225A JP 2003528122 A JP2003528122 A JP 2003528122A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚におけるストレスタンパク質を保護するため、下記の式１ａおよび式１ｂの化合物： 【化１】 （式中、Ｒ1は、Ｈまたはアルキルを示し、Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を示し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨを示し、ｎは１、２または３であり、Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基を示し、かつアルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を示す）、その生理学的に許容される塩、およびその立体異性体形態を含む群から選択される少なくとも１つの化合物の使用に関する。これらの化合物は局所用組成物の形態で本発明において使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、皮膚におけるストレスタンパク質を保護するためのエクトインまた
はエクトイン誘導体の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 皮膚は、ヒト身体の境界表面として、非常に多数の環境的ストレス因子にさら
されている。ヒトの皮膚は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細
胞、メルケル細胞および埋め込まれた感覚細胞などのさまざまな専門化した細胞
タイプによって、身体をさまざまな外的影響から保護する器官である。ヒトの皮
膚に対するこれらの外的影響は、影響が物理的または化学的または生物学なもの
であるかどうかに従って区別されなければならない。物理的な外的影響には、熱
作用および機械的作用が含まれ、そしてＵＶ放射線およびＩＲ放射線などの放射
線の作用もまた含まれる。化学的な外的影響とは、特に、トキシンおよびアレル
ゲンの作用を意味する。生物学的な外的影響には、異物生物およびその代謝産物
の作用が含まれる。さらなるストレス因子として、発熱、炎症、感染、細胞およ
び組織の外傷などの病理学的状態および疾患が挙げられ、そしてまた細胞分裂な
どの生理学的プロセスも挙げられる。
【０００３】 ストレスタンパク質の合成は、これらの異なるストレス因子に対する細胞応答
の重要な部分である。これらのストレスタンパク質は保護作用を有し、細胞に対
する損傷性影響に対抗する。したがって、ストレスタンパク質は分子シャペロン
としても知られている。
【０００４】 構成的なストレスタンパク質の一群もまた、ストレスを受けていない状態で、
すなわち、正常な状態で、そしてまた発達および分化のさまざまなプロセスの間
に発現している。その存在は、他のタンパク質の正しい折り畳み（ｆｏｌｄｉｎ
ｇ）、組み立て、安定化、転移および分解のためには不可欠である。さらに、細
胞は、ストレスによって引き起こされる損傷を相殺するためにストレスに応答し
て合成される一連の誘導性のストレスタンパク質を有する。
【０００５】 ストレスタンパク質は、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｐｈｉｌａ ｍｅ
ｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）において最初に発見された。ストレスタンパク質は、熱
ショックタンパク質（ＨＳＰ）の発現を生じさせる熱ショックによって生じてい
た。その後の研究により、さまざまなストレスタンパク質が、生きた生物におい
て、すなわち、細菌から植物を含めて哺乳動物に至るまで、そして臓器移植体に
おいて、そして細胞培養物においてどの細胞でも検出可能であることが明らかに
された（Ａ．Ｈｕｅｂｅｌ（１９９２）、熱ショック応答、Ｂｉｌｏｇｉｅ ｉ
ｎ ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ、３：２８１〜２８５）。ストレスタンパク質は
進化過程で系統発生学的に高度に保存されていることが見出されている。したが
って、細菌のＨＳＰは哺乳動物のＨＳＰと比較的わずかな程度で異なる。
【０００６】 それぞれの細胞は、構成的および誘導性のストレスタンパク質の固有的で、定
量的に、そして場合により定性的に特徴的なレパートリーを有する。ストレスに
さらされた後のこのレパートリーの変化は、ストレス応答と呼ばれており、細胞
の各タイプについて、そしてストレスの各タイプについて特異的に異なる。例え
ば、４２℃の温度は、ヒトの繊維芽細胞に対する熱ショックと見なされ、ストレ
ス応答を伴い（Ｍ．Ｊ．Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｒ．Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ｄｙｋｓ、Ｖ．
Ｍｅｒｒｅｔｔ、Ｈ．Ｍｏｒｇａｎ＆Ｍ．Ｏ’Ｄｏｎｏｖａｎ（１９９１）、ヒ
トの培養されたケラチノサイトおよび繊維芽細胞における熱ショックタンパク質
、Ｔｈｅ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔ．９６：３９２〜３９５；Ｈ．Ｍａ
ｒｓｈａｌｌ＆Ｃ．Ｋｉｎｄ（１９９４）、培養されたＳｗｉｓｓ３Ｔ３マウス
繊維芽細胞におけるストレス誘導された７２ｋＤ熱ショックタンパク質の検出お
よび細胞局在化、Ｔｏｘｉｃ．ｉｎ ｖｉｔｒｏ、８：５４５〜５４８）、一方
、肝細胞では、これよりも高い温度でストレス応答が開始されるだけである。同
じように、異なる生物の同一の細胞タイプのストレス応答は、その最適温度に依
存して異なる（Ｓ．Ｌｎｄｑｕｉｓｔ（１９８６）、熱ショック応答、Ａｎｎ．
Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５５：１１５１〜１１９１）。さまざまなストレス因
子に対するストレス応答も同様に異なる。発現したストレスタンパク質の組成お
よび量に関して多くの類似点にもかかわらず、熱ショック応答は低温ショック応
答とは異なる（Ｐ．Ｊｏｎｅｓ＆Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ（１９９４）、低温ショック
応答−最新のトッピクス、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１１：８１１〜８１８
）。ＵＶストレス応答とは異なることを示す証拠もまた見出されている（Ｔ．Ｍ
ｕｒａｍａｔｓｕ、Ｈ．Ｔａｄａ、Ｎ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｍ．Ｙａｍａｊｉ
、Ｔ．Ｓｈｉｒａｉ＆Ｔ．Ｏｈｎｉｓｈｉ（１９９２）、器官培養された正常な
ヒト皮膚における７２ｋＤ熱ショックタンパク質の誘導、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄ
ｅｒｍａｔ．９８：７８６〜７９０）。ストレスタンパク質のＨＳＰ６０、ＨＳ
Ｐ９０およびＨＳＰ７２／７３が見出され、研究されてきている。
【０００７】 ＨＳＰ６０は構成的なストレスタンパク質のクラスに属する。原核生物では、
ＨＳＰ６０は「ｇｒｏＥＬ」と呼ばれ、細菌の増殖には不可欠であると見なされ
ている。細菌では、ＨＳＰ６０は、ストレスを受けない状態で、タンパク質総量
の約１．５％を示す。
【０００８】 真核生物では、ＨＳＰ６０は、（テトラヒメナ（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ）、
酵母、ツメカエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）およびヒトの細胞において）ミトコンドリ
アテンプレートに存在している（Ｔ．Ｌａｎｇｅｒ、Ｃ．Ｌｕ、Ｈ．Ｅｃｈｏｌ
ｓ、Ｊ．Ｆｌａｎａｇａｎ、Ｍ．Ｈａｙｅｒ＆Ｆ．Ｈａｒｔｌ（１９９２）、シ
ャペロンにより媒介されるタンパク質の折り畳み経路に沿ったＤｎａＫ、Ｄｎａ
ＪおよびＧｒｏＥＬの連続した作用、Ｎａｔｕｒｅ、３５６：６８３〜６８９）
。機能の１つは、ミトコンドリア内の細胞質ゾルから輸送されて来たタンパク質
の正しい折り畳みおよび組み立ての媒介である。これは、Ｆ1−ＡＴＰａｓｅの
βサブユニットなどの、通常の場合にはミトコンドリアのテンプレートに特定さ
れるタンパク質においてだけでなく、ミトコンドリアの膜間腔にその目的地があ
るシトクロームｂ2などの複雑なプレ配列を有するタンパク質においても、ＨＳ
Ｐ６０によって行われている（Ｍ．Ｇｅｔｈｉｎｇ＆Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ（１
９９２）、細胞におけるタンパク質の折り畳み、Ｎａｔｕｒｅ、３５５：３３〜
４５）。後者は、そのプレ配列が切断された後、内側のミトコンドリア膜を横断
するために好適な形態に変換される。モノマーの「輸送可能な形態」から反応性
の１４量体形態への機能的なＨＳＰ６０の正しい折り畳みが自己媒介される（Ｄ
．Ａｎｇ、Ｋ．Ｌｉｂｅｒｅｋ、Ｋ．Ｓｋｏｗｙｒａ、Ｍ．Ｚｙｌｉｃｚ＆Ｃ．
Ｇｅｏｒｇｏｐｏｕｌｏｓ（１９９１）、全体的に保存された熱ショックタンパ
ク質の生物学的な役割および調節、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２４２３
３〜２４２３６）。
【０００９】 ストレスタンパク質ＨＳＰ９０もまた構成的なＨＳＰのグループに属する。し
たがって、ＨＳＰ９０もまた、ストレスを受けていない状態で発現する（Ｌ．Ｈ
ｉｇｈｔｏｗｅｒ（１９９１）、熱ショック、ストレスタンパク質、シャペロン
およびタンパク質毒性、Ｃｅｌｌ、６６：１９１〜１９７）。ＨＳＰ９０遺伝子
には２つの異なる型（構成的に発現する型および誘導型）が存在する（Ｄ．Ａｎ
ｇ、Ｋ．Ｌｉｂｅｒｅｋ、Ｋ．Ｓｋｏｗｙｒａ、Ｍ．Ｚｙｌｉｃｚ＆Ｃ．Ｇｅｏ
ｒｇｏｐｏｕｌｏｓ（１９９１）、全体的に保存された熱ショックタンパク質の
生物学的な役割および調節、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２４２３３〜２
４２３６）。
【００１０】 ＨＳＰ９０は、不活性な形態でのその安定化（Ｈ．Ｗｉｅｃｈ、Ｊ．Ｂｕｃｈ
ｎｅｒ、Ｒ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ＆Ｕ．Ｊａｋｏｂ（１９９２）、ＨＳＰ９０
シャペロンタンパク質のインビトロでの折り畳み、Ｎａｔｕｒｅ、３５８：１６
９〜１７０）のために、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ５６との複合体で細胞の細胞質
ゾルにおいてさまざまなステロイドホルモン受容体と会合する（Ｅ．Ｓａｎｃｈ
ｅｚ、Ｌ．Ｆａｂｅｒ、Ｗ．Ｈｅｎｚｅｌ＆Ｗ．Ｐｒａｔｔ（１９９０）、形質
転換されていないステロイド受容体複合体において同定された５６〜５９キロダ
ルトンタンパク質は、７０キロダルトンおよび９０キロダルトンの両方の熱ショ
ックタンパク質との複合体で細胞質に存在する特異なタンパク質である、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９：５１４５〜５１５２；Ｍ．Ｃｚａｒ、Ｊ．Ｏｗｅｎ
ｓ−Ｇｒｉｌｌｏ、Ｋ．Ｄｉｔｔｍａｒ、Ｋ．Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ、Ａ．Ｚａ
ｃｈａｒｅｋ、Ｋ．Ｌｅａｃｈ、Ｍ．Ｄｅｉｂｅｌ＆Ｗ．Ｐｒａｔｔ（１９９４
）、熱ショックタンパク質（ｈｓｐ９０・ｈｓｐ７０・ｈｓｐ５６）のヘテロ複
合体を決定するタンパク質−タンパク質相互作用の特徴付け、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２６９：１１１５５〜１１１６１）。ステロイドホルモン（プロゲステ
ロン、エストロゲンおよびグルココルチコイド類）が存在する場合、それらはＨ
ＳＰ９０を放出させ、ステロイドホルモン受容体に結合し、その後、細胞の核に
おける活性化された受容体複合体としてＤＮＡと相互作用して転写を活性化させ
ることができる（Ａ．Ｂａｎｉａｈｍａｄ＆Ｍ．−Ｊ．Ｔｓａｉ（１９９３）、
ステロイドホルモン受容体による転写活性化の機構、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．５１：１５１〜１５６；Ｄ．Ｓｍｉｔｈ、Ｌ．Ｆａｂｅｒ＆Ｄ．Ｔｏｆｔ
（１９９０）、活性化されていないプロゲステロン受容体の精製および新規な受
容体結合型タンパク質の同定、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：３９９６〜４
００３）。ステロイドホルモン受容体におけるＨＳＰ９０の形成は、ステロイド
ホルモンとのその組み立てに必要な前提であると見なされている（Ｕ．Ｊａｋｏ
ｂ＆Ｊ．Ｂｕｃｈｎｅｒ（１９９４）、支援する自発性：分子シャペロンとして
のＨｓｐ９０および小さいＨｓｐの役割、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃ
ｉ．１９：２０５〜２１１）。
【００１１】 ＨＳＰ７２およびＨＳＰ７３は、いわゆる「ＨＳＰ７０ファミリー」の細胞質
存在型と見なされている（Ｒ．Ｂｅｃｋｍａｎｎ、Ｌ．Ｍｉｚｚｅｎ＆Ｗ．Ｗｅ
ｌｃｈ（１９９０）、Ｈｓｐ７０と新しく合成されたタンパク質との相互作用：
タンパク質の折り畳みおよび組み立てに対する密接な関係、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２
４８：８５０〜８５４）。このＨＳＰ７０ファミリーのさまざまなメンバーが、
原核生物、酵母および高等真核生物において検出されている。大腸菌における唯
一代表的なものがいわゆるＤｎａＫであり、一方、真核生物では、誘導型および
構成型の形態がいくつか存在する（Ｄ．Ｐａｌｌｅｒｏｓ、Ｌ．Ｓｈｉ、Ｋ．Ｒ
ｅｉｄ＆Ａ．Ｆｉｎｋ（１９９４）、ｈｓｐ７０タンパク質複合体、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３１０７〜１３１１４）。ＨＳＰ７０ファミリーのメ
ンバーはまた、細胞内では、核質内、プラスチド内、ミトコンドリア内、そして
小胞体内に局在化している（Ｓ．Ｒｅｎｓｉｎｇ＆Ｕ．Ｍａｉｅｒ（１９９４）
、ストレス−７０タンパク質ファミリーの系統発生学的分析、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖ
ｏｌｕｔ．３９：８０〜８６）。それらの機能は、新しく合成されたされたタン
パク質または損傷を受けたタンパク質の正しい折り畳みの媒介、および膜を通り
抜けるタンパク質の輸送におけるそれらが果たす役割であるようである。この機
能は、ＡＴＰの消費を伴ってこれらのＨＳＰによって達成されている（Ｇ．Ｆｌ
ｙｎｎ、Ｔ．Ｃｈａｐｐｅｌｌ＆Ｊ．Ｒｏｔｈｍａｎ（１９８９）、タンパク質
組み立ての触媒として関与するタンパク質によるペプチドの結合および放出、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２４５：３８５〜３９０）。これは、ＨＳＰと基質との結合を解
除するために必要である（Ｄ．Ｐａｌｌｅｒｏｓ、Ｌ．Ｓｈｉ、Ｋ．Ｒｅｉｄ、
Ｗ．Ｗｅｌｃｈ＆Ａ．Ｆｉｎｋ（１９９３）、ＡＴＰ誘導タンパク質−Ｈｓｐ７
０複合体の解離はＫ+を必要とし、ＡＴＰの加水分解を必要としない、Ｎａｔｕ
ｒｅ、３６５：６６４〜６６６）。
【００１２】 細胞の保護に関して、さまざまなストレス因子から細胞を防御するために十分
な濃度のストレスタンパク質が存在することは常に重要である。しかし、ストレ
スタンパク質の存在濃度はさまざまなストレス因子の作用によって低下し得る。
これにより、細胞の防御状態が弱くなり、その結果、種々のストレス因子に対し
て不十分な反応が生じる。すなわち、ストレスの影響は、ストレスタンパク質の
構成的な濃度が低すぎる状態、および／またはストレスタンパク質の合成が不十
分な速度で行われる状態をもたらし得る。
【００１３】 したがって、上記の問題を克服すること、または少なくとも改善し、かつ皮膚
細胞の防御状態を改善するためにストレスタンパク質が十分な濃度で存在し続け
るように皮膚におけるストレスタンパク質を保護する化合物を提供することは本
発明の目的の１つである。
【００１４】 （発明の開示） この目的は、皮膚におけるストレスタンパク質を保護するために、下記の式１
ａおよび式１ｂの化合物：
【００１５】
【化２】
【００１６】 （式中、 Ｒ1は、Ｈまたはアルキルを示し、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を示し、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨを示し、 ｎは１、２または３であり、 Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
を示し、かつ アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を示す） その生理学的に許容される塩、およびその立体異性体形態を含む群から選択され
る少なくとも１つの化合物を使用することによって達成される。
【００１７】 式１ａおよび式１ｂの化合物、式１ａおよび式１ｂの化合物の生理学的に許容
される塩、ならびに式１ａおよび式１ｂの化合物の立体異性体形態は、下記では
「エクトインまたはエクトイン誘導体」として示される。
【００１８】 エクトインおよびエクトイン誘導体は、さまざまな好塩性微生物から得られる
低分子量の環状アミノ酸誘導体である。エクトインおよびエクトイン誘導体はと
もに細胞の代謝を妨害しないという利点を有する。エクトインおよびエクトイン
誘導体は、化粧品において使用される保湿剤としてドイツ国特許ＤＥ４３４２５
６０に既に記載されている。
【００１９】 本発明において使用される化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセ
ミ体、双性イオン体、カチオン体、またはその混合物の形態の局所用調製物で提
供され得る。
【００２０】 本発明において使用される化合物は、好ましくは、Ｒ1がＨまたはＣＨ3を示し
、Ｒ2がＨまたはＣＯＯＨを示し、Ｒ3およびＲ4が独立してＨまたはＯＨを示し
、ｎが２である化合物である。本発明において使用される化合物の中で、（Ｓ）
−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（エ
クトイン）および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（ヒドロキシルエクトイン）が特に好
ましい。
【００２１】 用語「アミノ酸」は、下記化合物の立体異性体形態（例えば、Ｄ型およびＬ型
）を意味する：アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラ
ギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソ
ロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノブチラート、Ｎε−アセ
チルリシン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノブチラートお
よびＮα−アセチルジアミノブチラート。Ｌ−アミノ酸が好ましい。
【００２２】 アミノ酸残基は、その対応するアミノ酸から誘導される。
【００２３】 下記アミノ酸の残基が好ましい：アラニン、β−アラニン、アスパラギン、ア
スパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、バ
リン、γ−アミノブチラート、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオルニチ
ン、Ｎγ−アセチルジアミノブチラートおよびＮα−アセチルジアミノブチラー
ト。
【００２４】 ジペプチド残基およびトリペプチド残基は、化学的には酸アミドであり、加水
分解のもとで２個または３個のアミノ酸に分解する。ジペプチド残基およびトリ
ペプチド残基におけるアミノ酸はアミド結合により互いに結合している。好まし
いジペプチド残基およびトリペプチド残基は好ましいアミノ酸に基づく。
【００２５】 アルキル基には、メチル基ＣＨ3、エチル基Ｃ2Ｈ5、各種のプロピル基ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ3およびＣＨ（ＣＨ3）2、各種のブチル基ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｈ3Ｃ
ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＣ（ＣＨ3）3が含まれる。好まし
いアルキル基はメチル基である。
【００２６】 本発明において使用される化合物の好ましい生理学的に許容される塩として、
例えば、アルカリ塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩、例えば、Ｎａ
塩、Ｋ塩、Ｍｇ塩またはＣａ塩などの塩、そしてまた有機塩基のトリエチルアミ
ンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンに由来する塩が挙げられる。本
発明において使用される化合物の他の好ましい生理学的に許容される塩は、塩酸
、硫酸およびリン酸などの無機酸との反応によって、あるいは酢酸、クエン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの
有機カルボン酸または有機スルホン酸との反応によって得られる。
【００２７】 塩基基および酸基（カルボキシル基またはアミノ基など）が等しい数で存在す
る式１ａおよび式１ｂの化合物は内部塩を形成する。
【００２８】 本発明において使用される化合物の製造はドイツ国特許ＤＥ４３４２５６０に
既に記載されている。あるいは、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
メチル−４−ピリミジンカルボン酸または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸は微生物学的
に得ることができる（Ｓｅｖｅｒｉｎら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂ．１３８（
１９９２）１６２９〜１６３８）。
【００２９】 本発明により、エクトインまたはエクトイン誘導体は通常的には局所用組成物
の形態で用いられる。
【００３０】 局所用組成物の製造は、本発明において使用される化合物の少なくとも１つを
、必要な場合には補助剤および／またはビヒクルと一緒に好適な配合形態に変換
することによって行われる。補助剤およびビヒクルは、ビヒクル、保存剤および
他の従来の補助剤を含む群から選択される。
【００３１】 本発明において使用される化合物の少なくとも１つに基づく局所用組成物は皮
膚または皮膚付属器に外用塗布される。
【００３２】 好適な投与形態の例として、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、
クリーム、ローション、粉末剤、石けん、界面活性剤含有洗浄用調製物、油剤お
よびスプレー剤を挙げることができる。本発明において使用される１つまたは複
数の化合物に加えて、任意の従来のビヒクル、補助剤、および必要な場合には他
の活性な物質を組成物に加えることができる。
【００３３】 好ましい補助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、着色
剤および香り改善剤を含む群から選択される。
【００３４】 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明において使用される１つまた
は複数の化合物に加えて、例えば、動物脂肪および植物脂肪、ワックス、パラフ
ィンワックス、デンプン、トラガントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト類、ケイ酸、タルカムパウダー、酸化亜鉛
、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００３５】 粉末剤およびスプレー剤は、本発明において使用される１つまたは複数の化合
物に加えて、従来のビヒクル、例えば、ラクトース、タルカムパウダー、ケイ酸
、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、またはこれらの物
質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、従来のエアロゾル噴射剤、
例えば、クロロフロオロカーボン、プロパン／ブタン、またはジエチルエーテル
をさらに含有することができる。
【００３６】 液剤および乳剤は、本発明において使用される１つまたは複数の化合物に加え
て、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの従来のビヒクル、例えば、水、エタノー
ル、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、オイル（特に
、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴ
マ油）、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂
肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００３７】 懸濁剤は、本発明において使用される１つまたは複数の化合物に加えて、従来
のビヒクル、例えば、液体希釈剤（例えば、水、エタノールまたはプロピレング
リコール）、懸濁化剤（例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタ
ンエステル）、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒
天、トラガントゴム、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００３８】 石けんは、本発明において使用される１つまたは複数の化合物に加えて、従来
のビヒクル、例えば、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸ハーフエステルの塩、脂
肪酸アルブミン加水分解物、イソチオナート類、ラノリン、脂肪族アルコール、
植物油、植物抽出物、グリセリン、糖、またはこれらの物質の混合物を含有する
ことができる。
【００３９】 界面活性剤含有洗浄用製品は、本発明において使用される１つまたは複数の化
合物に加えて、従来のビヒクル、例えば、脂肪族アルキルスルファートの塩、脂
肪族アルコールエーテルスルファート、スルホコハク酸ハーフエステル、脂肪酸
アルブミン加水分解物、イソチオナート類、イミダゾリニウム誘導体、メチルタ
ウラート類、サルコシナート類、脂肪族アミドエーテルスルファート、アルキル
アミドベタイン類、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノール
アミド、植物油および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化されたグリセリン
脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。
【００４０】 フェイスオイルおよびボディーオイルは、本発明において使用される１つまた
は複数の化合物に加えて、通常のビヒクル、例えば、合成油、例えば、脂肪酸エ
ステル、脂肪族アルコール、シリコーン油、および天然油（植物油および油脂植
物抽出物など）、パラフィンオイル、ラノリン油、またはこれらの物質の混合物
を含有することができる。
【００４１】 他の典型的な化粧用の投与形態として、リップスティク、リップケアスティッ
ク、マスカラ、アイライナー、アイシャドウ、ルージュ、粉おしろい、乳剤化粧
品、ワックス化粧品、日光遮蔽用調製物ならびに日焼け防止用調製物および日焼
け後用調製物が挙げられる。
【００４２】 本発明において使用される少なくとも１つの化合物は、組成物に基づいて、好
ましくは０．０００１重量％〜５０重量％の濃度で、より好ましくは０．００１
重量％〜１０重量％の濃度で、最も好ましくは０．１重量％〜１重量％の濃度で
局所用組成物中に存在する。
【００４３】 好ましくは、少なくとも１つの抗酸化剤および／またはＵＶ遮断剤が、エクト
インまたはエクトイン誘導体に加えて使用される。
【００４４】 本発明により、技術文献に開示されているさまざまな抗酸化剤を用いることが
できる。例えば、フラボノイド類、クマラノン類、アミノ酸（例えば、グリシン
、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール類
（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、ペプチド（Ｄ，Ｌ−カルノシン、
Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなど）およびその誘導体（例えば、アンセリン
）、カロテノイド類、カロテン類（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコ
ペン）およびその誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘
導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、金チオグルコース、プロピルチオウラシルお
よび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シス
チン、シスタミン、ならびにそれらのグリコシルエステル、Ｎ−アセチルエステ
ル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、アミルエステル、ブ
チルエステルおよびラウリルエステル、パルミトイルエステル、オレイルエステ
ル、γ−リノレイルエステル、コレステリルエステルおよびグリセリンエステル
）そしてまたそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸
ジステアリル、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペ
プチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩）そしてまたスルホキシミ
ン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン類、ホモシステインスルホキシミ
ン、ブチオニンスルホン類、ペンタチオニンスルホキシミン、ヘキサチオニンス
ルホキシミンまたはヘプタチオニンスルホキシミン）、さらには、（金属）キレ
ート化剤（例えば、α−ヒドロキシル脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラク
トフェリン）、α−ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フ
ミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ
およびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体、ビタミンＣおよび誘導
体（例えば、アスコルビルパルミタート、マグネシウムアスコルビルホスファー
ト、アスコルビルアセタート）、そしてまたベンゾインの安息香酸コニフェリル
、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフルグ
ルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒ
ドロキシアニソール、ノルドヒドログアイアレチン酸、ならびにトリヒドロキシ
ブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛お
よびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ4）、セレンおよびその誘導体（例
えば、セレノメチオニン）、ならびにスチルベン類およびその誘導体（例えば、
スチルベンオキシドおよびｔｒａｎｓ−スチルベンオキシド）を使用することが
できる。
【００４５】 抗酸化剤の混合物も同等に好適である。知られている市販の混合物には、例え
ば、活性成分として、レシチン、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミタートおよび
クエン酸を含有する混合物（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然ト
コフェロール類、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミタート、Ｌ−（＋）−アスコ
ルビン酸およびクエン酸を含有する混合物（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）
Ｋ ＬＩＱＵＩＤ）、天然源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−アスコ
ルビルパルミタート、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸を含有する混
合物（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ ＬＩＱＵＩＤ）、Ｄ，Ｌ−α−ト
コフェロール、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミタート、クエン酸およびレシチ
ンを含有する混合物（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）、またはブチル
ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−アスコルビルパルミタートおよび
クエン酸を含有する混合物（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）が挙
げられる。
【００４６】 本発明の好ましい実施形態において、使用される抗酸化剤はブチルヒドロキシ
トルエンである。別の好ましい実施形態において、使用される抗酸化剤は、フラ
ボノイド類および／またはクマラノン類を含む群から選択される１つ以上の化合
物を含む。
【００４７】 フラボノイド類は、フラボノン類、フラボン類、３−ヒドロキシフラボン類（
＝フラボノール類）、オーロン類、イソフラボン類およびロテノイドのグリコシ
ドを意味することが理解される（Ｒｏｅｍｐｐ Ｃｈｅｍｉｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ
、第９巻、１９９３）。しかし、本発明の目的のために、フラボノイド類はまた
、そのアグリコン（すなわち、アグリコスリック（ａｇｌｙｃｏｓｕｒｉｃ）成
分）ならびに前記フラボノイド類およびアグリコンの誘導体を包含することも理
解される。本発明の目的のために、クマラノン類もまたその誘導体を包含するこ
とが理解される。
【００４８】 好ましいフラボノイド類は、フラボノン類、フラボン類、３−ヒドロキシフラ
ボン類、オーロン類およびイソフラボン類に由来し、特に、フラボノン類、フラ
ボン類、３−ヒドロキシフラボン類およびオーロン類に由来する。
【００４９】 フラボノン類は下記の基本構造を特徴とする：
【００５０】
【化３】
【００５１】 フラボン類は下記の基本構造を特徴とする：
【００５２】
【化４】
【００５３】 ３−ヒドロキシフラボン（フラボノール）類は下記の基本構造を特徴とする：
【００５４】
【化５】
【００５５】 イソフラボン類は下記の基本構造を特徴とする：
【００５６】
【化６】
【００５７】 オーロン類は下記の基本構造を特徴とする：
【００５８】
【化７】
【００５９】 クマラノン類は下記の基本構造を特徴とする：
【００６０】
【化８】
【００６１】 好ましくは、フラボノイド類およびクマラノン類は、下記の式（Ｉ）の化合物
を含む群から選択される：
【００６２】
【化９】
【００６３】 式中、 Ｚ1〜Ｚ4は独立して、Ｈ、ＯＨ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基お
よびモノグリコシド基またはオリゴグリコシド基を示し、アルコキシ基およびヒ
ドロキシアルコキシ基は分枝状または非分枝状であり得るし、かつ１個〜１８個
の炭素原子を示し得るし、そして硫酸基またはリン酸基もまた前記基内のヒドロ
キシル基に結合していてもよく、 Ａは、下記の部分形態（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）：
【００６４】
【化１０】
【００６５】 （式中、 Ｚ5は、Ｈ、ＯＨまたはＯＲを示し、 Ｒは、モノグリコシド基またはオリゴグリコシド基を示し、 Ｚ6〜Ｚ10は、Ｚ1〜Ｚ4について上記に示される意味を有するか、または下記
の基：
【００６６】
【化１１】
【００６７】 を示す） を含む群から選択される。
【００６８】 アルコシキル基は、好ましくは直鎖状であり、かつ１個〜１２個（好ましくは
１個〜８個）の炭素原子を有する。したがって、これらの基は式−Ｏ−（ＣＨ2
）m−Ｈ（式中、ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり、特に１〜５
である）に一致する。
【００６９】 ヒドロキシアルコキシ基は、好ましくは直鎖状であり、かつ２個〜１２個（好
ましくは２個〜８個）の炭素原子を有する。したがって、これらの基は式−Ｏ−
（ＣＨ2）n−ＯＨ（式中、ｎは２、３、４、５、６、７または８であり、特に２
〜５であり、より好ましくは２である）に一致する。
【００７０】 モノグリコシド基およびオリゴグリコシド基は、好ましくは、１個〜３個のグ
リコシドユニットから構成される。好ましくは、これらのユニットは、ヘキソシ
ル残基、特にラムノシル残基およびグルコシル残基を含む群から選択される。あ
るいは、他のヘキソシル残基、例えば、アロシル、アルトロシル、ガラクトシル
、グロシル、イドシル、マンノシルおよびタロシルを、所望する場合には都合良
く使用することができる。あるいは、ペントシル残基を本発明において使用する
ことは好都合であり得る。
【００７１】 好ましい実施形態において、変化体の意味は下記の通りである： Ｚ1およびＺ3はそれぞれＨを示し、 Ｚ2およびＺ4はＨ以外であり、特にＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２−ヒド
ロキシエトキシを示し、 Ｚ5は、Ｈ、ＯＨ、または１個〜３個（好ましくは１個または２個）のグリコ
シドユニットからなるグリコシド残基を示し、 Ｚ6、Ｚ9およびＺ10はそれぞれＨを示し、 Ｚ7およびＺ8はＨ以外であり、好ましくはＯＨ、メトキシ、エトキシまたは２
−ヒドロキシエトキシを示す。
【００７２】 別の好ましい実施形態において、特に、フラボノイド類およびクマラノン類の
水溶性を増大させようとする場合には、硫酸基またはリン酸基がヒドロキシル基
に結合させられる。好適な対イオンは、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属のイオンであり、これらは、例えば、ナトリウムおよびカリウムを含む群
から選択される。
【００７３】 別の好ましい実施形態において、フラボノイド類は、下記の化合物を含む群か
ら選択される：４，６，３’，４’−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、
ルチン、イソケルセチン、アントシアニジン（シアニジン）、エリオジクチオー
ル、タキシホリン、ルテオリン、トリスヒドロキシエチルケルセチン（トロキセ
ケルセチン）、トリスヒドロキシエチルルチン（トロキセルチン）、トリスヒド
ロキシエチルイソケルセチン（トロキセイソケルセチン）およびトリスヒドロキ
シエチルルテオリン（トロキセルテオリン）ならびにそれらのスルファートおよ
びホスファート。
【００７４】 フラボノイド類の中で、ルチンおよびトロキセルチンが特に好ましく、特に好
ましいものはトロキセルチンである。
【００７５】 クマラノン類の中で、４，６，３’，４’−テトラヒドロキシベンジルクマラ
ノン−３が好ましい。
【００７６】 本発明により、抗酸化剤が従来の濃度で局所用組成物において使用される。
【００７７】 さらに、技術文献に開示されているさまざまなＵＶ遮断剤を本発明において使
用することができる。
【００７８】 好適な有機ＵＶ遮断剤は、当業者に知られている全てのＵＶａおよびＵＶｂの
遮断剤である。両方のＵＶ範囲に対して、例えば、下記のような多くの物質が技
術文献に開示されており、そして問題なく使用されている。
【００７９】 ベンジリデンショウノウ誘導体、例えば ・３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−ショウノウ（例えば、Ｅｕｓｏｌ
ｅｘ（登録商標）６３００） ・３−ベンジリデンショウノウ（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＤ） ・Ｎ−｛（２および４）−［（３−オキソボルン−４−イリデン）メチル］ベン
ジル｝アクリルアミドのポリマー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＷ）
・Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボルン−３−イリデンメチル）ア
ニリニウムメチルスルファート（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＫ）ま
たは ・α−（２−オキソボルニル−３−イリデン）トルエン−４−スルホン酸（例え
ば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＬ）など、 ベンゾイルメタン類またはジベンゾイルメタン類、例えば、 ・１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロ
パン−１，３−ジオン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０）または
・４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）
８０２０）など、 ベンゾフェノン類、例えば、 ・２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登
録商標）４３６０）または ・２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナ
トリウム塩（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＭＳ４０）など、 メトキシ桂皮酸類、例えば ・ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標
）２２９２） ・ｐ−メトキシ桂皮酸イソペンチル、例えば、異性体の混合物（例えば、Ｎｅｏ
Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）Ｅ１０００）など、 サリチル酸誘導体、例えば ・サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＳ）
・サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Ｍｅｇａｓｏｌ（登録商標）
）または ・サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ
（登録商標）ＨＭＳ）など、 ４−アミノ安息香酸およびその誘導体、例えば ・４−アミノ安息香酸 ・４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅ
ｘ（登録商標）６００７） ・エトキシル化された４−アミノ安息香酸エチル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録
商標）Ｐ２５）など、 他の物質、例えば、 ・２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅ
ｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ） ・２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム塩、
ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商
標）２３２） ・３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）−ビス（７，７−ジメチル−２
−オキソビシクロ［２，２，１］ヘプチル−１−メタンスルホン酸およびその塩
（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）および ・２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オ
キソ）−１，３，５−トリアジン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ１５０
）など。
【００８０】 これらの有機ＵＶ遮蔽剤は、通常、本発明において使用される局所用組成物に
おいて、０．５重量％〜１０重量％の濃度で、好ましくは１重量％〜８重量％の
濃度で用いられる。
【００８１】 他の好適な有機ＵＶ遮蔽剤として、下記が挙げられる： ・２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル
−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシ
ロキサニル）プロピル）フェノール（例えば、Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登録商
標）） ・４，４’−［（６−［４（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フ
ェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］−ビス
（２−エチルヘキシルベンゾアート）（例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）Ｈ
ＥＢ） ・α−（トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリル）オキシ］ポリ［オキシ
（ジメチル］［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカ
ルボニル］ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％のメ
チル［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル）フェノキシ）
プロペニル）および０．１％〜０．４％の（メチルヒドロゲン］シリレン］］（
ｎ≒６０）（例えば、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）ＳＬＸ） ・２，２’−メチレン−ビス（６−（２−Ｈ−ベンゾトリアゾリル−２）−４−
（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール（例えば、Ｔｉｎｏｓｏ
ｒｂ（登録商標）Ｍ） ・２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，
６−ジスルホン酸およびそのモノナトリウム塩 ・２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
スルホン酸およびそのモノナトリウム塩 ・２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
スルホン酸およびそのモノカリウム塩、ならびに ・２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシル］フ
ェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（例えば、
Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ）。
【００８２】 これらの有機遮蔽剤は、通常、本発明において使用される局所用組成物におい
て、０．５重量％〜２０重量％の濃度で、好ましくは１重量％〜１５重量％の濃
度で用いられる。
【００８３】 考えられる無機ＵＶ遮蔽剤は、二酸化チタン類、例えば、コーティングされた
二酸化チタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ２０００またはＥｕｓｏ
ｌｅｘ（登録商標）Ｔ−Ａｑｕａ）、酸化亜鉛類（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ
（登録商標））、酸化鉄類、あるいは酸化セリウム類を含む群から選択されるも
のである。これらの無機ＵＶ遮蔽剤は、通常、本発明において使用される局所用
組成物において、０．５重量％〜２０重量％の濃度で、好ましくは２重量％〜１
０重量％の濃度で用いられる。
【００８４】 好ましいＵＶ遮蔽剤は、酸化亜鉛、二酸化チタン、３−（４’−メチルベンジ
リデン）−ｄｌ−ショウノウ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（
４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾ
イルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシ桂皮酸オ
クチル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルア
ミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル
酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸なら
びにそのカリウム塩、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩である。
【００８５】 特に好ましいＵＶ遮蔽剤は酸化亜鉛および二酸化チタンである。
【００８６】 二酸化チタンが本発明において使用される場合、好ましくは、二酸化チタンに
加えて、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−ショウノウ、１−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−
ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノン、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸３，３，５−トリメチル
シクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−シ
アノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾ
イミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム塩、ナトリウム塩およびト
リエタノールアミン塩を含む群から選択される１つ以上のさらなるＵＶ遮蔽剤が
使用される。
【００８７】 二酸化チタンに加えて、ＵＶ遮蔽剤の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフ
ェノンおよび／またはメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシルを使用することは特に
好ましい。
【００８８】 本発明において、エクトインまたはエクトイン誘導体は、予防的に、すなわち
、ストレスがないときに、またはストレスが明かなときに使用することができる
。本発明において提案されるようなエクトインまたはエクトイン誘導体の使用に
より、正常な状態のもとで、そしてストレス状態のもとで、より高濃度のストレ
スタンパク質が産生される。したがって、皮膚におけるストレスタンパク質の濃
度の低下を効果的に回避することができる。さらに、ストレスタンパク質の合成
が、本発明において提案されるようなエクトインまたはエクトイン誘導体の使用
によって刺激される。それらが合わさって、ストレス因子に対する細胞防御機構
が改善される。
【００８９】 下記の配合物例により、本発明が例示される。化粧品配合物で使用され得るす
べての化合物または成分は、知られており、かつ市販されているか、または知ら
れている方法で合成することができる。
【００９０】 使用される出発物質のＩＮＣＩ名は下記の通りである（ＩＮＣＩ名は、定義と
して、常に英語名で表される）：
【００９１】
【表１】
【００９２】 実施例１ 下記の成分を下記のように配合して、エクトインを含有するスキンケアゲル（
Ｏ／Ｗ）を作製する：
【００９３】
【表２】
【００９４】 下記の化合物を保存剤として使用することができる： ０．０５％の４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（製品番号１０７４２７）または
０．１５％の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（製品番号１０６７５７）。
【００９５】 調製： 混合された相Ｂを攪拌下で相Ｃにゆっくり加える。その後、前もって溶解した
相Ａを加える。混合物を攪拌して、これらの相を混合し、均質な塊にする。その
後、相Ｄを加えて、均質な組成物が得られるまで攪拌を続ける。
【００９６】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） （２）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ） （３）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ（Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ） （４）ＢＡＳＦ ＡＧ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ） （５）Ｓｅｐｐｉｃ（Ｆｒａｎｋｒｅｉｃｈ）
【００９７】 実施例２ 下記の成分を下記のように配合して、エクトインを含有するスキンケアクリー
ム（Ｏ／Ｗ）を作製する：
【００９８】
【表３】
【００９９】 調製： 相Ａおよび相Ｂを、まず最初に、別々に７５℃まで加熱する。その後、相Ａを
攪拌下で相Ｂにゆっくり加えて、均質な混合物が形成されるまで攪拌を続ける。
エマルションをホモジネートした後、後者を攪拌下で３０℃に冷却して、相Ｃお
よび相Ｄを加え、均質な組成物が得られるまで攪拌を続ける。
【０１００】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） （２）Ｒｈｏｄｉａ （３）ＩＣＩ （４）ＩＳＰ （５）Ｄｒａｇｏｃｏ
【０１０１】 実施例３ 下記の成分を下記のように配合して、エクトインを含有する日焼け止めローシ
ョン（Ｏ／Ｗ）を作製する：
【０１０２】
【表４】
【０１０３】 下記の化合物を保存剤として使用することができる： ０．０５％の４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（製品番号１０７４２７）または
０．１５％の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（製品番号１０６７５７）。
【０１０４】 調製： 最初に、Ｅｕｓｏｌｅｘ Ｔ２０００を相Ｂに攪拌下で加え、混合物を８０℃
まで加熱する。その後、相Ａを７５℃まで加熱し、相Ｂを攪拌下でゆっくり加え
る。均質な組成物が得られるまで攪拌を続け、その後、混合物を攪拌下で３０℃
に冷却する。その後、相Ｃおよび相Ｄを加えて、均質な組成物が得られるまで攪
拌を続ける。
【０１０５】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） （２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ（Ｅｓｓｅｎ） （３）Ｈ．Ｌａｍｏｔｔｅ（Ｂｒｅｍｅｎ） （４）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ（Ｄｕｅｓｓｅｌｄｏｒｆ） （５）Ｕｎｉｃｈｅｍａ（Ｅｍｍｅｒｉｃｈ） （６）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ） （７）Ｈ．Ｂ．Ｆｕｌｌｅｒ（Ｌｕｎｅｂｕｒｇ） （８）Ｈｕｅｌｓ Ｔｒｏｉｓｄｏｒｆ ＡＧ（Ｗｉｔｔｅｎ）
【０１０６】 実施例４ 下記の成分を下記のように配合して、エクトインを含有するスキンケアクリー
ム（Ｏ／Ｗ）を作製する：
【０１０７】
【表５】
【０１０８】 調製： 相Ａおよび相Ｂを、まず最初に、別々に７５℃まで加熱する。その後、相Ａを
攪拌下で相Ｂにゆっくり加えて、均質な組成物が形成されるまで混合物を攪拌す
る。エマルションをホモジネートした後、混合物を攪拌下で３０℃に冷却する。
相Ｄを加えて、均質な組成物が得られるまで攪拌を続ける。
【０１０９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） （２）Ｒｈｏｄｉａ （３）ＩＣＩ （４）ＩＳＰ
【０１１０】 実施例５ エクトインを含有するヘアトニック
【０１１１】
【表６】
【０１１２】 調製： ビオチンを水およびイソプロピルアルコールに溶解した。その後、エクトイン
を溶解し、残りの出発物質を攪拌下で加えた。
【０１１３】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｈｏｅｃｈｓｔ （３）ＢＡＳＦ （４）Ｄｒａｇｏｃｏ
【０１１４】 実施例６ ツー・イン・ワン型シャンプー
【０１１５】
【表７】
【０１１６】 調製： Ｊａｇｕａｒ Ｃ１６２を水に分散し、クエン酸で水和した。残りの出発物質
を、攪拌下、示された順序で加えた。その後、粘度をＮａＣｌで調節し、ｐＨを
クエン酸で調節した。
【０１１７】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｒｈｏｄｉａ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）ＢＡＳＦ ＡＧ
【０１１８】 実施例７ ヘアスタイリングゲル
【０１１９】
【表８】
【０１２０】 調製： 真珠光沢顔料を相Ａの水／プロパノール混合物に分散し、そしてＣａｒｂｏｐ
ｏｌを攪拌下で分散させた。完全に溶解させた後、前もって溶解した相Ｂを攪拌
下でゆっくり加えた。
【０１２１】 備考： 推奨される真珠光沢顔料は、干渉性顔料、銀顔料、金顔料および酸化鉄顔料で
ある。
【０１２２】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ （３）ＢＡＳＦ ＡＧ （４）ＩＳＰ Ｇｌｏｂａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
【０１２３】 実施例８ 合成石けん
【０１２４】
【表９】
【０１２５】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｚｓｃｈｉｍｍｅｒ＆Ｓｃｈｗａｒｚ
【０１２６】 実施例９ シャワーゲル
【０１２７】
【表１０】
【０１２８】 調製： 相Ａを作製するために、顔料を水に攪拌下で加えた。Ｋｅｌｔｒｏｌ Ｔを攪
拌下でゆっくり分散させ、溶解するまで攪拌した。相Ｂおよび相Ｃを続けて加え
て、ゆっくりした攪拌を、すべての成分が均一に分布するまで続けた。
【０１２９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｋｅｌｃｏ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｈａａｎｍａｎｎ＆Ｒｅｉｍｅｒ ＧｍｂＨ
【０１３０】 実施例１０ ベビーパウダー
【０１３１】
【表１１】
【０１３２】 調製： 相Ｂを容器に入れ、プロペラ式攪拌機で混合した。相Ａを攪拌下で滴下して加
えた。
【０１３３】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ＆Ｃｈｍｉｃａｌ
【０１３４】 実施例１１ Ｏ／Ｗ型日焼け後ローション
【０１３５】
【表１２】
【０１３６】 調製： 相Ａおよび相Ｂを別々に７５℃まで加熱し、相Ｃを攪拌下で７５℃で相Ｂにゆ
っくり加え、均質になるまで混合物を攪拌した。その後、相Ａを混合物Ｂ／Ｃに
加え、全体をホモジネートした。攪拌しながら、得られた混合物を室温にまで冷
却した。
【０１３７】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｓｅｐｐｉｃ （３）Ｈｕｅｌｓ ＡＧ （４）Ｒｈｏｄｉａ ＧｍｂＨ
【０１３８】 実施例１２ 日焼け防止ローション（Ｗ／Ｏ）
【０１３９】
【表１３】
【０１４０】 調製： 相Ｂを８０℃まで加熱し、相Ａを７５℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに
ゆっくり加えた。混合物をホモジネートして、攪拌しながら冷却した。
【０１４１】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ （３）Ｈｅｎｒｙ Ｌａｍｏｔｔｅ ＧｍｂＨ （４）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （５）Ｕｎｉｃｈｅｍａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ （６）Ｐａｒａｍｅｌｔ （７）Ｈｕｅｌｓ ＡＧ
【０１４２】 実施例１３ 歯磨きゲル
【０１４３】
【表１４】
【０１４４】 調製： 相Ａおよび相Ｂを別々に予備混合した。相Ｃを５０℃まで加熱した。相Ａおよ
び相Ｂを攪拌下で相Ｃに加えて、混合物を真空下で攪拌した。相Ｄをゆっくり加
えた後、混合物を真空下でホモジネートにした。攪拌を、ゲルが透明な外観を有
するまで真空下で続けた。
【０１４５】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｃｒｉｓｓａ Ｄｒｅｂｉｎｇ ＧｍｂＨ （３）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ （４）ＢＡＳＦ ＡＧ （５）Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ
【０１４６】 実施例１４ 口内洗浄濃縮液
【０１４７】
【表１５】
【０１４８】 調製： すべての成分を、透明な溶液が得られるまで一緒に攪拌した。
【０１４９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｇｉｖａｕｄａｎ−Ｒｏｕｒｅ（Ｄｏｒｔｍｕｎｄ）
【０１５０】 実施例１５ リップ用軟膏
【０１５１】
【表１６】
【０１５２】 調製： すべての成分を７５℃まで加熱し、その後、混合物を攪拌下で室温にまで冷却
した。
【０１５３】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＧｍｂＨ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｓｃｈｕｅｍａｎｎ Ｓａｓｏｌ
【０１５４】 実施例１６ リップグロス
【０１５５】
【表１７】
【０１５６】 調製： 相Ｂの成分のすべてを秤量し、（６０℃〜７０℃に）加熱して、均質な組成物
が得られるまで十分に攪拌した。その後、相Ｂおよび相Ｃを加え、混合物を再び
十分に攪拌した。均質な混合物を５０℃〜６０℃で容器に詰めた。
【０１５７】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ａｍｏｃｏ （３）Ｒｈｅｏｘ （４）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （５）Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ
【０１５８】 実施例１７ リップヘルペスクリーム
【０１５９】
【表１８】
【０１６０】 調製： すべての成分を７５℃まで加熱し、その後、混合物を攪拌下で室温にまで冷却
した。
【０１６１】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＧｍｂＨ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｓｃｈｕｍａｎｎ Ｓａｓｏｌ
【０１６２】 実施例１〜１７において調製された局所用組成物は、ストレスタンパク質の保
護が得られるように皮膚に塗布するためのものである。
【０１６３】 実施例１８ エクトイン含有ヒドロゲル
【０１６４】
【表１９】
【０１６５】 調製： 真珠光沢顔料を相Ａの水に分散し、Ｃａｒｂｏｐｏｌを攪拌下で加えた。完全
に溶解させた後、前もって溶解した相Ｂを攪拌下で加えた。最後に、相Ｃおよび
相Ｄを加えた。
【０１６６】 コメント： 不透明で光沢性の金色ゲル ｐＨ（２５℃）：６．５ 粘度（２５℃）：６００００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ） 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ （３）ＩＳＰ Ｇｌｏｂａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ （４）Ｇｕａｒｄｉａｎ
【０１６７】 実施例１９ ひげ剃り後のソフトクリーム
【０１６８】
【表２０】
【０１６９】 調製： 相Ａおよび相Ｂを別々に８０℃まで加熱した。相Ａを攪拌下で相Ｂに加えて、
混合物をホモジネートし、その後、攪拌しながら室温にまで冷却した。
【０１７０】 コメント： ｐＨ（２５℃）：７．２５ 粘度（２５℃）：３４０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ） 原料供給元： （１）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （２）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ （３）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ
【０１７１】 実施例２０ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するイブニングクリーム
【０１７２】
【表２１】
【０１７３】 調製： 真珠光沢顔料を相Ａの水に分散した。粘度を低下させるために、場合により、
混合物を数滴のクエン酸で酸性化した。Ｃａｒｂｏｐｏｌを攪拌下で分散させた
。完全に溶解させた後、前もって溶解した相Ｂを攪拌下でゆっくり加えた。相Ａ
／Ｂおよび相Ｃを８０℃まで加熱して、相Ｃを相Ａ／Ｂに攪拌化で加え、混合物
をホモジネートし、相Ｄで中和して、再びホモジネートし、そして攪拌しながら
冷却した。
【０１７４】 コメント： ｐＨ（２４℃）：５．８ 粘度：２４℃で３３０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピン
ドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１７５】 実施例２１ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有する日光浴前のソフトクリーム
【０１７６】
【表２２】
【０１７７】 調製： 相Ｂを相Ａに分散した。前もって溶解した相Ｃを攪拌下で相Ａ／Ｂに加え、混
合物を中和し、ホモジネートして、相Ｄを攪拌下で加えた。
【０１７８】 コメント： ｐＨ（２５℃）：５．５〜６．５ 粘度：２５℃で１１３０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、１０ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１７９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （３）Ｃｏｎｄｅａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ （４）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ ＧｍｂＨ （５）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ （６）Ｓｉｓｔｅｒｎａ Ｃ．Ｖ．／Ｄａｉ−Ｉｃｈｉ （７）Ｄｒａｇｏｃｏ
【０１８０】 実施例２２ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するリッチナイトクリーム
【０１８１】
【表２３】
【０１８２】 調製： 相Ａおよび相Ｂを別々に８０℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに加えた。
混合物をホモジネートして、相Ｃを約３５℃で加えた。その後、混合物を室温に
まで冷却した。
【０１８３】 コメント： 粘度：２５℃で６５００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピンド
ルＣ、２０ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１８４】 原料供給元： （１）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ （２）Ｐａｒａｍｅｌｔ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｄｒａｇｏｃｏ Ｇｅｒｂｅｒｄｉｎｇ＆Ｃｏ．ＡＧ （５）Ｃｏｎｄｅａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ （６）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ
【０１８５】 実施例２３ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するスキンケアクリーム
【０１８６】
【表２４】
【０１８７】 調製： 相Ａを７５℃まで加熱した。相Ｂを８０℃まで加熱し、その後、攪拌下で相Ａ
に加えた。混合物をホモジネートして、相Ｃを約３５℃で加えた。その後、混合
物を攪拌しながら室温にまで冷却した。
【０１８８】 コメント： ｐＨ（２５℃）：５．１ 粘度：２４℃で３４２０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、２．５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１８９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｃｏｎｄｅａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ （５）Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ
【０１９０】 実施例２４ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するリフレッシングクリーム（Ｗ
／Ｏ）
【０１９１】
【表２５】
【０１９２】 調製： 相Ａおよび相Ｂを別々に７５℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに加えた。
混合物をホモジネートして、相Ｃを約３５℃で加えた。混合物を攪拌しながら室
温にまで冷却した。
【０１９３】 コメント： 粘度：２４℃で４１０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピン
ドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１９４】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｕｎｉｑｅｍａ （３）Ｃｏｎｄｅａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ
【０１９５】 実施例２５ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するスキンケアクリーム（Ｗ／Ｏ
）
【０１９６】
【表２６】
【０１９７】 調製： 相Ａおよび相Ｂを８０℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに加えた。混合物
をホモジネートして、混合物を攪拌しながら室温にまで冷却した。
【０１９８】 コメント： 粘度：２４℃で２２００００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＤ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０１９９】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｃｌａｒｉａｎｔ ＧｍｂＨ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）Ｐａｒａｍｅｌｔ （５）Ｓｃｈｕｍａｎｎ Ｓａｂｏｌ
【０２００】 実施例２６ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するＷ／Ｏ／Ｗナイトクリーム
【０２０１】
【表２７】
【０２０２】 調製： 相Ａおよび相Ｂを７５℃まで加熱した。相Ａを攪拌下で相Ｂにゆっくり加えた
。混合物をホモジネートし、場合により水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして
攪拌しながら冷却した。
【０２０３】 コメント： ｐＨ（２２℃）：５．７ 粘度（２４℃）：４２０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０２０４】 原料供給元： （１）Ｕｎｉｑｅｍａ （２）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ ＧｍｂＨ （３）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （４）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （５）Ｒｈｏｄｉａ ＧｍｂＨ
【０２０５】 実施例２７ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するスプレー可能な日焼け止めロ
ーション
【０２０６】
【表２８】
【０２０７】 調製： 相Ａおよび相Ｂを８０℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに加え、そして混
合物を室温において相Ｃで中和し、ホモジネートした。
【０２０８】 コメント： ｐＨ（２１℃）：７．０ 粘度：水と類似 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｐａｒｏｘｉｔｅ Ｌｔｄ． （３）Ｃｒｏｄａ ＧｍｂＨ （４）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ （５）Ｎｅｗ Ｐｈａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ （６）Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ （７）Ｂｉｅｓｔｅｒｆｅｌｄ
【０２０９】 実施例２８ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するＯ／Ｗクリーム
【０２１０】
【表２９】
【０２１１】 調製： 相Ａおよび相Ｂを８０℃まで加熱した。相Ｂを攪拌下で相Ａに加え、混合物を
ホモジネートして、冷えるまで攪拌した。
【０２１２】 コメント： ｐＨ（２３℃）：５．４ 粘度（２４℃）：９５０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、スピ
ンドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０２１３】 原料供給元： （１）Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ （２）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （３）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ ＧｍｂＨ （４）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ
【０２１４】 実施例２９ ＲｏｎａＣａｒｅ（商標）エクトインを含有するＯ／Ｗモイスチャークリーム
【０２１５】
【表３０】
【０２１６】 調製： 相Ａを７５℃まで加熱し、そして相Ｂを冷時で十分に混合し、その後、７５℃
まで加熱した。その後、相Ｂを攪拌下で相Ａに加えて、混合物をホモジネートし
、中和して、冷えるまで攪拌した。
【０２１７】 コメント： ｐＨ（２２℃）：６．５ 粘度（２１℃）：１０９０００ｍＰａ・ｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ、ス
ピンドルＣ、５ｒｐｍ、Ｈｅｌｉｐａｔｈ）。
【０２１８】 原料供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ （２）Ｓｉｓｔｅｒｎａ Ｃ．Ｖ．／Ｄａｉ−Ｉｃｈｉ （３）Ｃｏｇｎｉｓ ＧｍｂＨ （４）ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ＧｍｂＨ
【０２１９】 実施例３０ インビトロ実験により、エクトインで処理されたヒト皮膚細胞は、未処理の皮
膚細胞よりも著しく良好にストレス因子から保護され得ることが明らかにされて
いる。これは、初代ヒトケラチノサイトを顕微鏡用スライドガラスに広げ、細胞
をＫＧＭ２培地において３７℃で３日間の期間にわって培養することによって確
認された（細胞システム）。ヒトケラチノサイトを約６０％のコンフルエンスに
までインキュベーションし、その後、培養物の一部を、培養培地の上清に基づい
て１％のエクトインで処理した。培養物の未処理部分はコントロールとして役立
った。処理後、ヒトケラチノサイトを３７℃でさらに１６時間インキュベーショ
ンした。その後、温度を３７℃から４４℃に素早く上げることによって培養物を
熱ショックに供した。これらの実験は、Ｈｏｌｌａｎｄら（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９３）、１０１：１９６〜１９９）により提案された
方法によって行われた。この熱ショック処理後、インキュベーションを３７℃で
さらに２時間行った。その後、細胞を固定した。固定を下記の３段階で行った：
・固定液Ａ（脱イオン水中１％ＣＨ3ＣＯＯＨ／４０％エタノール（ｖ／ｖ）、
４℃）、５分間 ・固定液Ｂ（脱イオン水中９６％エタノール（ｖ／ｖ）、４℃）、５分間 ・固定液Ａ、５分間 産生されたストレスタンパク質を、下記の工程を含む免疫蛍光によって染色し
た： ・ブロッキング剤（１０％ＢＳＡを含むリン酸塩緩衝液）による非特異的結合部
位のブロッキング：３７℃で４５分間 ・一次抗体の抗ＨＳＰ７２／７３（リン酸塩緩衝液で１：２００希釈）とのイン
キュベーション：３７℃で４５分間 ・ヤギ抗マウスのＦＩＴＣ結合二次抗体（リン酸塩緩衝液で１：２００希釈）と
のインキュベーション：３７℃で４５分間 ・蛍光カバー培地およびスライドカバーガラスによる標本のカバー。
【０２２０】 ストレスタンパク質を顕微鏡（ＢＸ４０、フィルター：ＷＢ、バーナー：Ｕ−
ＲＦＬ−Ｔ、Ｏｌｙｍｐｕｓ）でＨＳＰ７２／７３として定量的に測定した。
【０２２１】 この分析の結果を図２に示す。ここに示される未処理培養物およびエクトイン
処理培養物の細胞ストレス応答の顕微鏡評価から理解され得るように、エクトイ
ンによる予備処理により、未処理培養物の場合よりも著しく早いＨＳＰ７２／７
３ストレスタンパク質の誘導がもたらされた。具体的には、エクトインで処理さ
れた皮膚細胞では、ＨＳＰ７２／７３濃度の最大値がわずかに３０分後に達成さ
れたが、未処理の皮膚細胞の場合には、ＨＳＰ７２／７３ストレスタンパク質の
濃度は６０分後に１００％に達しただけであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例３０に記載されるようなストレスタンパク質の誘導に対する試験の要約
を表す図である。
【図２】 実施例３０で行われたＨＳＰ実験によりもたらされる、６０分間にわたるＨＳ
Ｐ７２／７３の濃度としての細胞ストレス応答の顕微鏡評価を示す図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１０月１０日（２００２．１０．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、 Ｒ1は、Ｈまたはアルキルを示し、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を示し、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨを示し、 ｎは１、２または３であり、 Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
を示し、かつ アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を示す） を含む群から選択される少なくとも１つの化合物の皮膚におけるストレスタンパ
ク質を保護するための使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/075 Ａ６１Ｋ 7/075 7/11 7/11 7/16 7/16 7/18 7/18 7/26 7/26 7/40 7/40 7/42 7/42 7/50 7/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ブュンガー、 ヨアヒム ドイツ連邦共和国 64823 グロス−ウム シュタット ヴィルヘルム−ロイシュナー −シュトラーセ 181 (72)発明者 マルキオ、 フランソワ アメリカ合衆国 10583 ニューヨーク州 スカーズデイル ブレンドン ヒル ロ ード 137 Ｆターム(参考） 4C083 AA112 AA122 AA162 AB032 AB172 AB222 AB232 AB242 AB282 AB322 AB332 AB362 AB432 AB472 AC012 AC022 AC072 AC102 AC122 AC132 AC172 AC182 AC212 AC242 AC302 AC312 AC342 AC352 AC372 AC402 AC422 AC472 AC482 AC542 AC642 AC682 AC692 AC712 AC742 AC762 AC782 AC792 AC842 AC851 AC852 AC862 AC902 AD022 AD042 AD072 AD092 AD152 AD162 AD172 AD212 AD222 AD242 AD352 AD532 AD612 AD642 AD662 BB51 CC01 CC02 CC04 CC05 CC12 CC19 CC21 CC23 CC32 CC38 CC41 DD08 DD17 DD21 DD22 DD23 DD27 DD28 DD31 DD32 DD33 DD34 DD41 EE12 EE13 EE17 EE28 EE29 EE31 EE32

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 皮膚におけるストレスタンパク質を保護するために下記の式
    １ａおよび式１ｂの化合物： 【化１】 （式中、 Ｒ1は、Ｈまたはアルキルを示し、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5を示し、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、ＨまたはＯＨを示し、 ｎは１、２または３であり、 Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド残基またはトリペプチド残基
    を示し、かつ アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を示す） を含む群から選択される少なくとも１つの化合物を使用する方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物（１つまたは複数）が局所組成物中に存在する、
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 少なくとも１つの請求項１に記載される化合物が、組成物に
    基づいて０．０００１重量％〜５０重量％の濃度で局所組成物中に存在する、請
    求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 （Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−
    ピリミジンカルボン酸および／または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒド
    ロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸が使用される、請
    求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
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