JP2002522368A - エクトインまたはエクトイン誘導体の化粧品製剤における使用 - Google Patents

エクトインまたはエクトイン誘導体の化粧品製剤における使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎが、請求項１に記載の意味を有する１つまたは複数の化合物の使用に関する。この化合物は、化粧品製剤の製造に使用する。例えば、ヒト皮膚の細胞、タンパク質および／または生体膜を保護するため、ヒト皮膚の微生物叢を保護するため、および／または皮膚バリアを安定化するために、この化合物を有利に使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、式ＩａおよびＩｂの化合物、
【０００２】
【化２】
【０００３】 生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩ
ｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは複数の化合物であって、上式
で Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5であり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれの場合において互いに独立に、ＨまたはＯＨであり、 ｎは、１、２、または３であり、 アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基である
化合物から選択された１つまたは複数の化合物、 および ストレス因子、特に、低い大気湿度を伴う高温または著しい低温の結果として
の乾燥および／または皮膚上の高い塩濃度からヒト皮膚を守るため、 ヒト皮膚の細胞、タンパク質および／または生体膜を保護するため、 ヒト皮膚の微生物叢を保護するため、および／または 皮膚バリアを安定化するための化粧品製剤を調製するための使用に関する。
【０００４】 （背景技術） 健康なヒト皮膚は、その表面、角質層上に、共生して生きている多くの微生物
がコロニーを形成している。これらの微生物の大きな多様性から見れば、ほんの
数種が皮膚上に継続的に生存し、常在皮膚フローラを形成しているに過ぎない。
ヒト皮膚上の常在フローラを代表する主なものは、ブドウ球菌、小球菌、コリネ
型細菌およびピチロスポラ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒａ）である。これらは、角質
層の表面上および外部表皮中に小さなコロニーとして生存する。第二のグループ
の微生物は、外部、具体的には皮膚の露出領域から一時的に移住するもので、一
過性フローラと呼ばれ、微小環境が主に常在微生物叢によって決定される健康な
皮膚上に永久的に定住することはできない。身体の様々な領域では、皮膚の微小
環境に応じて皮膚フローラの組成は異なる。微生物の密度はそれぞれの皮膚環境
に適合するので、微生物の過度の定着によって身体のこれらの領域の生態系が不
均衡となることはない。皮膚の正常状態に比べると、乾燥肌の場合には微生物数
が減少するが、湿った皮膚の場合、例えば、湿疹の場合の炎症性変化の結果とし
て、微生物数は１０００倍まで増加する。
【０００５】 皮膚は、人体のバリア層および表面であるため、多くの外部ストレス因子に曝
露される。ヒト皮膚は、ケラチノサイト、メラニン細胞、ランゲルハンス細胞、
メルケル細胞およびインターカレートされた感覚細胞といった多様で特殊化した
細胞タイプを有する器官であり、外部の影響から身体を保護する。ヒト皮膚に対
する外部の物理的、化学的、および生物学的影響の区別をすべきであろう。外部
の物理的影響には、熱的および機械的影響、および放射の作用が含まれる。外部
の化学的影響は、具体的には毒素およびアレルゲンの作用である。外部の生物学
的影響には、異種生物体およびその代謝産物の作用が含まれる。
【０００６】 ヒト皮膚の表面は、脂肪被膜に覆われており、この被膜は、その比率に応じて
水中油型または油中水型エマルジョンと考えられ、例えば、酵素およびビタミン
、例えばビタミンＤなどの多くの活性成分を含む。この脂肪被膜は、皮脂腺およ
びケラチノサイトから放出される脂質から形成され、皮膚の水分を保存し、好ま
しくない環境因子に対する皮膚バリアとして身体を保護する。皮膚バリアのこの
敏感な平衡は、外部または内部因子によって乱される。
【０００７】 ヒト皮膚の微生物は、様々なストレス因子を受ける。例えば、皮膚表面上の、
例えば、発汗後の乾燥または高い塩濃度によって損傷を受け、皮膚バリアの損傷
につながることがある。しかしながら、ブドウ球菌、小球菌、コリネバクテリウ
ム属およびブレビバクテリウム属といったこれらの微生物の一部は通常、乾燥ま
たは高い塩濃度から守るために適合溶質を生成する能力を有し、無傷の皮膚バリ
アの形成に寄与している。この適合溶質は、ストレス防御物質とも呼ばれ、細胞
質中の低分子量物質である。
【０００８】 これまで、それ自体が水と結合する親水性物質によって、皮膚水分の貯留を行
うことが主に試みられてきた（Ｅ．Ａ．Ｇａｌｉｎｓｋｉ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔ
ｉａ、４９巻、４８７〜４９６ページ、１９９３年）。しかしながら、これらの
親水性物質は、水和水の水分子ばかりでなく自由水分子とも結合する。このこと
は水分子の束縛をもたらすが、細胞、タンパク質および細胞膜の水和鞘の保護に
はつながらない。
【０００９】 したがって、目的は、前述の皮膚の問題を克服（原文のまま）または少なくと
も軽減（原文のまま）し、特に ストレス因子、具体的には、低い大気湿度を伴う高温または著しい低温の結果
としての乾燥および／または皮膚上の高い塩濃度からヒト皮膚を守るため、 ヒト皮膚の細胞、タンパク質および／または生体膜を保護するため、 ヒト皮膚の微生物叢を保護するため、 および／または 皮膚バリアを安定化するために適当な化粧品製剤を提供することであった。
【００１０】 （発明の開示） 意外なことに、今回、本発明者らは、式ＩａおよびＩｂの化合物、
【００１１】
【化３】
【００１２】 生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩ
ｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは複数の化合物であって、上式
で Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5であり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれの場合において互いに独立に、ＨまたはＯＨであり、 ｎは、１、２、または３であり、 アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基である
化合物から選択された１つまたは複数の化合物から選択された１つまたは複数の
化合物を、化粧品製剤中で使用することによりこの目的が達成されることを見い
だした。
【００１３】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の範囲内では、式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａ
およびＩｂの化合物の塩、および式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選
択される上記および下記化合物のすべてを「エクトインまたはエクトイン誘導体
」と呼ぶ。
【００１４】 エクトイン含有化粧品製剤は、乾燥および水の離脱の結果としての損傷から、
皮膚の細胞、タンパク質、酵素、ビタミン、ＤＮＡ、細胞膜および生体膜を保護
する。エクトインの水和効果は、角質層および皮膚バリアの水平衡を安定化する
。エクトインは、乾燥肌および鱗状肌を保護する。
【００１５】 さらに、エクトイン含有化粧品製剤は、皮膚の微生物叢を保護するが、これは
発汗後の乾燥および高いイオン濃度に対抗する無傷の皮膚バリアに重要である。
エクトインまたはその誘導体による常在皮膚フローラの安定化は、皮膚の微小環
境の平衡および無傷の皮膚バリアの形成にとって重要な必須条件である。
【００１６】 エクトインおよびエクトイン誘導体は、低分子量の環状アミノ酸誘導体で、様
々な好塩微生物から得ることができる。エクトインとヒドロキシエクトインは共
に、細胞代謝と反応しないという利点を有している。
【００１７】 ＤＥ ４３ ４２ ５６０は、化粧品における水分供与体としてのエクトイン
およびエクトイン誘導体の使用について記載している。
【００１８】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択される化合物は、
光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、両性イオン、カチオンとして、また
はそれらの混合物として化粧品製剤中に存在することができる。式ＩａおよびＩ
ｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式Ｉ
ａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択される化合物のうち、Ｒ1が、Ｈま
たはＣＨ3、Ｒ2が、ＨまたはＣＯＯＨ、Ｒ3およびＲ4がそれぞれの場合において
互いに独立に、ＨまたはＯＨ、およびｎが２である化合物が好ましい。式Ｉａお
よびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならび
に式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択される化合物のうち、特に好
ましいのは、（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミ
ドカルボン酸（エクトイン）および（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ
−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸（ヒドロキシエクト
イン）である。
【００１９】 「アミノ酸」という用語は、以下の化合物の立体異性体、例えば、ＤおよびＬ
体を意味する。アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラ
ギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソ
ロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオ
ニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ−アミノ酪酸、Ｎε−アセチルリ
シン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ−アセチルジアミノ酪酸およびＮα−ア
セチルジアミノ酪酸。Ｌ−アミノ酸が好ましい。
【００２０】 アミノ酸基は、対応するアミノ酸に由来する。
【００２１】 以下のアミノ酸基が好ましい。アラニン、β−アラニン、アスパラギン、アス
パラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、バリ
ン、γ−アミノ酪酸、Ｎε−アセチルリシン、Ｎδ−アセチルオルニチン、Ｎγ
−アセチルジアミノ酪酸およびＮα−アセチルジアミノ酪酸。
【００２２】 ジおよびトリペプチド基は、それらの化学的性質による酸アミドであり、加水
分解により２個または３個のアミノ酸に分解する。ジおよびトリペプチド基中の
アミノ酸は、アミド結合によって互いに結合する。好ましいジおよびトリペプチ
ド基は、好ましいアミノ酸から構築する。
【００２３】 アルキル基には、メチル基ＣＨ3、エチル基Ｃ2Ｈ5、プロピル基ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ3およびＣＨ（ＣＨ3）2、およびブチル基ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、Ｈ3ＣＣＨＣ
Ｈ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2およびＣ（ＣＨ3）3が含まれる。好ましいアル
キル基はメチル基である。
【００２４】 生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の好ましい塩は、例えば、Ｎａ
、Ｋ、ＭｇまたはＣａ塩などのアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニ
ウム塩、およびトリエチルアミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン
といった有機塩基から誘導される塩である。生理学的に適合する式ＩａおよびＩ
ｂの化合物のさらに好ましい塩は、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、また
は酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との反応によって生じる。
【００２５】 カルボキシルまたはアミノ基などの塩基性および酸性の基が同数存在する式Ｉ
ａおよびＩｂの化合物は、内部塩を形成する。
【００２６】 式（原文のまま）ＩａおよびＩｂの化合物の調製は、文献（ＤＥ ４３ ４２
５６０）に記載されている。（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−ピリミジンカルボン酸または（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸はまた、微生物
学的に得ることができる（Ｓｅｖｅｒｉｎ他、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｍｉｃｒｏｂ．、１
３８巻、１６２９〜１６３８ページ、１９９２年）。
【００２７】 化粧品製剤は、式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａおよび
Ｉｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択さ
れた１つまたは複数の化合物を、任意選択で補助剤および／または坦体と共に適
当な剤形に変換することによって調製する。補助剤および坦体は、坦体、保存剤
および他の化粧用補助剤の群に由来する。
【００２８】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に基づく化粧品製剤は、外部から適用される。
【００２９】 挙げることができる適用形態の例は、水剤、懸濁剤、乳剤、パスタ剤、軟膏剤
、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、石鹸、界面活性剤含有クレンジン
グ製剤、油剤およびスプレー剤である。式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に
適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の
立体異性体から選択された１つまたは複数の化合物に加えて、任意の通常の坦体
、補助剤および任意選択でさらに活性成分を製剤に添加する。
【００３０】 好ましい補助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、溶解促進剤、ビタミン、着色
剤、臭気改善剤の群に由来する。
【００３１】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、通常の
坦体、例えば、動物および植物脂肪、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シ
リカ、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００３２】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、散剤およびスプレー剤は、通常の坦体、例えば、乳糖、
タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレー剤はさらに、通常の
噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエ
ーテルを含むことができる。
【００３３】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、水剤および乳剤は、通常の坦体、例えば、水、エタノー
ル、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ジエチレングリコールブチルエー
テル、油、具体的には、綿実油、落花生油、小麦胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油
およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソ
ルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などの溶媒、溶解促進剤
および乳化剤を含むことができる。
【００３４】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、懸濁剤は、通常の坦体、例えば、水、エタノールまたは
プロピレングリコールなどの液体希釈剤、例えば、エトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレ
ンソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含む
ことができる。
【００３５】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸ハーフエステ
ルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イソチオネート（原文のまま）、ラノリ
ン、脂肪アルコール、植物油、植物エキス、グリセロール、糖またはこれらの物
質の混合物などの通常の坦体を含むことができる。
【００３６】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、界面活性剤含有清浄製品は、脂肪アルコール硫酸塩、脂
肪アルコールエーテルサルフェート、スルホコハク酸ハーフエステル、脂肪酸タ
ンパク質加水分解物、イソチオネート（原文のまま）、イミダゾリニウム誘導体
、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、ア
ルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノー
ルアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシル化グリセロール脂肪
酸エステルまたはこれらの物質の混合物などの通常の坦体物質を含むことができ
る。
【００３７】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の
塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは
複数の化合物に加えて、フェイスオイルおよびボディーオイルは、脂肪酸エステ
ル、脂肪アルコール、シリコーン油などの合成油、植物油および油性植物エキス
などの天然油、パラフィン油、ラノリン油またはこれらの物質の混合物などの通
常の坦体物質を含むことができる。
【００３８】 さらに典型的な化粧用適用形態は、リップスティック、リップケアスティック
、マスカラ、アイライナー、アイシャドー、頬紅、おしろい、エマルジョンおよ
びワックスファンデーション、ならびに日焼け止め、プレサンおよびアフターサ
ン調製物でもある。
【００３９】 化粧品製剤中の、式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａおよ
びＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択
される化合物の割合は、化粧品製剤全体を基準として０．０００１から５０重量
％が好ましく、０．００１から１０重量％が特に好ましい。
【００４０】 乾燥からの皮膚の保護は、例えばｉｎ ｖｉｖｏで、例えば、ＴＥＷＬ（経表
皮水分喪失（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）、コルネ
オメトリ（皮膚の水分を測定）、マイクロトポグラフィ（皮膚の粗さを測定）ま
たはＳＥＬＳ（生きている皮膚の表面隆起（ｓｕｒｆａｃｅ ｅｌｅｖａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｓｋｉｎ））などの知られている検出方法によって証
明することができる。
【００４１】 例えば、エクトイン含有製剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の有害な
作用から皮膚バリアを保護することができる。化粧用エクトイン含有エマルジョ
ンを使用すると、経表皮水分喪失を、例えば４０％まで顕著に減らすことができ
る（図１）。エクトイン含有化粧品製剤で前処理した皮膚は、界面活性剤（ＳＤ
Ｓ）による皮膚バリアの損傷に対して敏感ではない。エクトイン含有エマルジョ
ンを使用する結果として、皮膚は、皮膚の界面活性剤による損傷およびこれに伴
う水分喪失からよりよく保護される。
【００４２】 化粧品の重要な目的は、皮膚の乾燥につながるストレス因子から皮膚を保護す
ることである。具体的には、寒いまたは極めて暑い気候条件での乾燥した空気は
、皮膚からの激しい水の損失につながる。エクトインは、例えば、化粧用Ｏ／Ｗ
エマルジョンを乾燥から保護する（図２）。乾燥の保護に加え、エクトイン含有
化粧品製剤は、エクトインを含まないがやはりグリセロール３％を含む、対応す
る基礎製剤（プラセボ）に比べて著しく良好な皮膚水分をもたらす。さらに、エ
クトイン含有化粧品製剤は、２４時間後であっても未処置の皮膚領域またはプラ
セボのみで処理した皮膚領域に比較して著しく高い皮膚水分をもたらす。エクト
イン含有化粧品製剤は、急速な乾燥、皮膚に直接適用された強力な吸湿性シリカ
ゲルからさえ皮膚を保護する。皮膚の水分は、長期間エクトイン含有化粧品製剤
を局所的に適用することによって乾燥から保護することができる。したがって、
エクトイン含有化粧品製剤は、乾燥肌に対する予防に極めて適している。
【００４３】 生体膜の安定化は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで証明することができる。ここ
では、皮膚細胞の膜が無傷であれば、ヨウ化プロピジウムが細胞に取り込まれず
、死細胞または膜が損傷した細胞はヨウ化プロピジウムに対して透過性で、ヨウ
化プロピジウムの吸収の結果として赤く着色しやすいという事実を利用する。
【００４４】 例えばＤＭＳＯの添加による損傷の前にエクトインで前処理された細胞培養物
と、前処理しなかった細胞を比較することにより、引き続くヨウ化プロピジウム
処理後の生体膜の安定化に対するエクトインまたはその誘導体の効果を確認する
ことができる。
【００４５】 界面活性剤の細胞膜およびタンパク質損傷作用を測定するために、例えば、Ｒ
ＢＣ試験を用いることができる。この場合、赤血球を、例えば、ドデシル硫酸ナ
トリウム（ＳＤＳ）と、例えば、１０分間インキュベートする。ＳＤＳが未処理
細胞の膜を不安定化するため、細胞は部分的に溶解され、ヘモグロビンなどの内
容物が放出される。細胞壁損傷中に放出されるヘモグロビンは、ＳＤＳによる膜
損傷を分光学的に測定するときの指示薬としての役割を果たす。放出されたヘモ
グロビンを基準にして、破壊された赤血球数を測定することができる。
【００４６】 エクトインは、ＳＤＳによる損傷から細胞を保護する（図３）。エクトインで
前処理された赤血球は、未処理の細胞に比べ、ＳＤＳによる膜損傷に抵抗性であ
る。エクトイン濃度が高くなるにつれて、膜損傷に対する保護効果も大きくなる
。
【００４７】 細胞をエクトインで長く前処理するほど、膜損傷に対する防護効果は大きくな
る（図４）。細胞膜の安定化は、エクトイン濃度とエクトイン前処理の時間との
両方に依存する。エクトイン濃度が高ければ高いほど、赤血球との接触時間が長
ければ長いほど、細胞膜の保護も強まる。
【００４８】 常在微生物叢の安定化は、例えばｉｎ ｖｉｖｏで証明することができる。皮
膚のある領域、例えば前腕をエクトインで処理した後、気候が制御された室内で
皮膚を、例えば、乾燥および／または熱ストレスにさらす。次いで、前腕から細
菌を分離し、生体染色および反応速度決定のための生長曲線を用い、例えば、培
養プレート上の細菌のプレートアウト（平板法）または伝導性測定を用いるイン
ピーダンス法によって「生細胞数測定」を行う。これらの結果と前処理していな
い皮膚の領域の結果とを比較すると、常在微生物叢の安定化に対するエクトイン
またはその誘導体の効果の証拠が得られる。
【００４９】 化粧品製剤で使用することができる化合物または成分はすべて、知られていて
市販されているか、知られている方法によって合成することができる。
【００５０】 下記の実施例は、本発明を例示するためのものであり、決して制限と見なされ
るべきものではない。すべてのパーセンテージは、重量パーセンテージである。
【００５１】 使用した原料のＩＮＣＩ名は以下の通りである（ＩＮＣＩ名は、英語で示す定
義による）： 原料 ＩＮＣＩ名 アーモンド油 甘扁桃油（Ｐｒｕｎｕｓ Ｄｕｌｃｉｓ） Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇ オクチルドデカノール Ｌｕｖｉｔｏｌ ＥＨＯ オクタン酸セテアリール Ｏｘｙｎｅｘ Ｋ 液体 ＰＥＧ−８、トコフェロール、アスコロビルパルミ テート、アスコルビン酸、クエン酸 Ｐａｎｔｈｅｎｏｌ Ｐａｎｔｈｅｎｏｌ Ｋａｒｉｏｎ Ｆ 液体 ソルビトール Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５ ポリアクリルアミド、Ｃ１３〜１４ イソパラフィン、Ｌａｕｒｅｔｈ−７ パラフィン、低粘度 鉱油（Ｐａｒａｆｆｉｎｉｕｍ Ｌｉｑｕｉｄｕｍ ） Ｍｉｒａｓｉｌ ＣＭ５ シクロメチコン（Ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ） Ａｒｌａｃｅｌ １６５ グリセリルステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレ ート Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ プロピレングリコール、ジアゾリジニル尿素、メチ ルパラベン、プロピルパラベン Ｂｉａｎｃａ香料 Ｐａｒｆｕｍ（原文のまま） Ａｂｉｌ ＷＥ ０９ ポリグリセリル−４ イソステアレート、セチルジ メチコンコポリオール、ラウリル酸ヘキシル Ｊｏｊｏｂａ油 Ｊｏｊｏｂａ油（Ｂｕｘｕｓ Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ ） Ｃｅｔｉｏｌ Ｖ オレイン酸デシル Prisorine IPSI 2021 イソステアリン酸イソプロピル ヒマシ油 ヒマシ油（Ｒｉｃｉｎｕｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｓ） Ｌｕｎａｃｅｒａ Ｍ Ｃｅｒａ Ｍｉｃｒｏｃｒｉｓｔａｌｌｉｎａ Miglyol 812 中性油 カプリリック／カプリックトリグリセリド Ｅｕｓｏｌｅｘ T−2000 二酸化チタン、アルミナ、シメチコン（Ｓｉｍｅｔ ｈｉｃｏｎｅ） （実施例１） 下記の成分を使用し、エクトインを含む本発明によるスキンケアゲル（Ｏ／Ｗ
）を調製する。
【００５２】 重量％ Ａ アーモンド油 （２） ８．０ Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇ （３） ２．０ Ｌｕｖｉｔｏｌ ＥＨＯ （４） ６．０ Ｏｘｙｎｅｘ Ｋ液体（商品番号１０８３２４） （１） ０．０５ Ｂ Ｐａｎｔｈｅｎｏｌ（商品番号５０１３７５） （１） ０．５ Ｃａｒｉｏｎ Ｆ液体（商品番号１０２９９３） （１） ４．０ 保存剤 適量 純水 ａｄ１００ Ｃ Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５ （５） ３．０ Ｄ エクトイン （１） １．０ 使用できる保存剤は、 ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（商品番号１０７４２７）０．０５％または ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（商品番号１０６７５７）０．１５％ 調製： 合わせた相Ｂを、かき混ぜながら相Ｃにゆっくりと導入する。次いであらかじ
め溶かした相Ａを添加する。相が均一に混ざるまで、混合物をかき混ぜる。次い
で、相Ｄを添加し、均一になるまでかき混ぜる。 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ （２）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （３）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ （４）ＢＡＳＦ ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ （５）Ｓｅｐｐｉｃ、Ｆｒａｎｃｅ （実施例２） 下記の成分を使用し、エクトインを含む本発明によるスキンケアクリーム（Ｏ
／Ｗ）を調製する。
【００５３】 重量％ Ａ パラフィン、低粘度（商品番号１０７１７４） （１） ８．０ ミリスチン酸イソプロピル（商品番号８２２１０２） （１） ４．０ Ｍｉｒａｓｉｌ ＣＭ ５ （２） ３．０ ステアリン酸 （１） ３．０ Ａｒｌａｃｅｌ １６５ （３） ５．０ Ｂ グリセロール、８７％（商品番号１０４０９１） （１） ３．０ Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ （４） ０．５ 純水 ａｄ１００ Ｃ Ｂｉａｎｃａ香料 （５） ０．３ Ｄ エクトイン （１） １．０ 調製： まず、相ＡおよびＢを、別々に７５℃まで温める。次いで、相Ａをゆっくりと
相Ｂに加え、均一な混合物が生成するまでかき混ぜる。エマルジョンを均一にし
た後、３０℃まで冷却し、かき混ぜながら相ＣおよびＤを加え、均一になるまで
混合物をかき混ぜる。 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ （２）Ｒｈｏｄｉａ （３）ＩＣＩ （４）ＩＳＰ （５）Ｄｒａｇｏｃｏ （実施例３） 下記の成分を使用し、エクトインを含む本発明による日焼け止めローション（
Ｏ／Ｗ）を調製する。
【００５４】 重量％ Ａ Ａｂｉｌ ＷＥ ０９ （２） ５．０ Ｊｏｊｏｂａ油 （３） ６．０ Ｃｅｔｉｏｌ Ｖ （４） ６．０ Ｐｒｉｓｏｒｉｎｅ ２０２１ （５） ４．５ ヒマシ油 （６） １．０ Ｌｕｎａｃｅｒａ Ｍ （７） １．８ Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２中性油 （８） ４．５ Ｂ Ｅｕｓｏｌｅｘ Ｔ−２０００（商品番号１０５３７３） （１） ３．０ グリセロール、８７％（商品番号１０４０９１） （１） ２．０ 塩化ナトリウム（商品番号１０６４００） （１） ０．４ 保存剤 適量 純水 ａｄ１００ Ｃ 香料 （５） ０．３ Ｄ エクトイン （１） １．０ 使用できる保存剤は、 ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（商品番号１０７４２７）０．０５％または ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（商品番号１０６７５７）０．１５％ 調製： まず、Ｅｕｓｏｌｅｘ Ｔ−２０００を相Ｂ中でかき混ぜ、８０℃まで加熱す
る。次いで、相Ａを７５℃まで加熱し、かき混ぜながら相Ｂをゆっくり加える。
次いで、均一になるまで混合物をかき混ぜ、次いで、かき混ぜながら３０℃まで
冷却する。次いで、相ＣおよびＤを加え、均一になるまで混合物をかき混ぜる。 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ （２）Ｔｈ． Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧ、Ｅｓｓｅｎ （３）Ｈ．Ｌａｍｏｔｔｅ、Ｂｒｅｍｅｎ （４）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ （５）Ｕｎｉｃｈｅｍａ、Ｅｍｍｅｒｉｃｈ （６）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （７）Ｈ．Ｂ．Ｆｕｌｌｅｒ、Ｌｕｎｅｂｕｒｇ （８）Ｈｕｌｓ Ｔｒｏｉｓｄｏｒｆ ＡＧ、Ｗｉｔｔｅｎ （実施例４） 下記の成分を使用し、エクトインを含むスキンケアクリーム（Ｏ／Ｗ）を調製
する。
【００５５】 重量％ Ａ パラフィン、低粘度（商品番号１０７１７４） （１） ８．０ ミリスチン酸イソプロピル（商品番号８２２１０２） （１） ４．０ Ｍｉｒａｓｉｌ ＣＭ ５ （２） ３．０ ステアリン酸 （１） ３．０ Ａｒｌａｃｅｌ １６５Ｖ （３） ５．０ Ｂ グリセロール、８７％（商品番号１０４０９１） （１） ３．０ Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ （４） ０．５ 純水 ａｄ１００ Ｄ エクトイン （１） Ｘ Ｘ＝０（プラセボ）、２．５重量％ 調製： まず、相ＡおよびＢを、別々に７５℃まで加熱する。次いで、相Ａをゆっくり
と相Ｂに加え、均一な混合物が生成するまでかき混ぜる。エマルジョンを均一に
した後、かき混ぜながら３０℃まで冷却し、相Ｄを加え、均一になるまで混合物
をかき混ぜる。 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ （２）Ｒｈｏｄｉａ （３）ＩＣＩ （４）ＩＳＰ （実施例４ａ） 実施例４に記載のエクトインを含むスキンケアクリーム（Ｏ／Ｗ）を用い、Ｓ
ＤＳ処理による皮膚バリア損傷後の経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）のｉｎ ｖｉｖ
ｏ測定を行う。まず、被験者（Ｎ＝５）の前腕上の皮膚を、エクトイン２％およ
び５％を含むＯ／Ｗエマルジョン（２ｍｇ／ｃｍ2）およびエクトインを含まな
いエマルジョン（プラセボ）で１日２回、一週間にわたって処理する。角質バリ
アに対する損傷の結果としてＴＥＷＬを人為的に増加させるため、皮膚をアルミ
ニウム槽内に密封して２４時間にわたりドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ、２％
水溶液）８０μｌで処理する。ＴＥＷＬ測定は、ＴＭ２１０ ＴＥＷＡ計を使用
し、２２℃で大気湿度６０％に気候的に制御された室内で行った。図１は、エク
トイン含有エマルジョンによる処置の前後、およびＳＤＳによる皮膚バリア損傷
後のＴＥＷＬを示す。図１の値を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】 （実施例４ｂ） 実施例４に記載のエクトインを含むスキンケアクリーム（Ｏ／Ｗ）を用い、エ
クトイン処理およびシリカゲルによる脱水後の皮膚水分のｉｎ ｖｉｖｏ測定を
行う。まず、被験者（Ｎ＝５）の前腕上の皮膚を、エクトイン２％および５％を
含む化粧品製剤（２ｍｇ／ｃｍ2）およびエクトインを含まない製剤（プラセボ
）で１日２回、一週間にわたって処理する。適用前および最終適用後１週間４時
間後の皮膚の水分含有量を測定する。次いで、シリカゲル６０（０．２ｇ／ｃｍ2 ）を、前腕の試験領域に２時間、密封して適用する（脱水）。シリカゲルを取
り除いて１０分、２時間、４時間および２４時間後、２２℃で大気湿度６０％に
気候的に制御された室内で皮膚の水分を測定する。結果を図２に示す。 （実施例５） ＰＢＳ緩衝液（リン酸水素二ナトリウム２２．２ｍｍｏｌ／ｌ、リン酸二水素
カリウム５．６ｍｍｏｌ／ｌ、塩化ナトリウム１２３．３ｍｍｏｌ／ｌおよびグ
ルコース１０ｍｍｏｌ／ｌ）で緩衝されたエクトイン水溶液を用い、エクトイン
で前処理したヒト赤血球のＳＤＳに対する膜安定化作用の測定を行う。この際、
ＲＢＣ試験を用いる。エクトインで前処理された細胞の膜安定性パーセンテージ
を測定する。
【００５８】 ヒト赤血球（２×１０8細胞／ｍｌ）を、エクトイン０％、０．１％、０．５
％、１％および５％で１時間処理する。次いで、細胞を０から０．０４％ＳＤＳ
溶液で１０分間ストレスをかける。次いで、分光光度法を用い、遊離のヘモグロ
ビン含有量を基準にしていくつの細胞が溶解したかを測定する。図３は、前処理
のエクトイン濃度を関数として、未処理対照と比較した溶解細胞の差のパーセン
テージを示す。実験はＮ＝５回行う。
【００５９】 さらに、ヒト赤血球（２×１０8細胞／ｍｌ）を、エクトイン１％で、０（対
照）、６、１８および２４時間処理する。次いで、細胞を０から０．０４％ＳＤ
Ｓ溶液で１０分間ストレスをかける。次いで、分光光度法を用い、遊離のヘモグ
ロビン含有量を基準にしていくつの細胞が溶解したかを測定する。図４は、前処
理のエクトイン濃度を関数として、未処理対照と比較した溶解細胞の差のパーセ
ンテージを示す。実験はＮ＝５回行う。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例４ａにおけるエクトイン含有エマルジョンによる処置の前後、およびＳ
ＤＳによる皮膚バリア損傷後のＴＥＷＬを示すグラフである。
【図２】 実施例４ｂにおけるエクトイン処理およびシリカゲルによる脱水後の前腕上の
ヒト皮膚の水分含有量を示すグラフである。
【図３】 実施例５におけるエクトインで前処理したヒト赤血球のＳＤＳに対する膜安定
性を、エクトイン濃度に関して示すグラフである。
【図４】 実施例５におけるエクトインで前処理したヒト赤血球のＳＤＳに対する膜安定
性を、エクトインによる前処理時間に関して示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ドリラー、ハンス−ユルゲン ドイツ連邦共和国 デー−64823 グロス −ウームシュタット ザント−ティルソ− リンク 71 (72)発明者 マーティン、ローラント ドイツ連邦共和国 デー−69469 ヴァイ ンハイム カスタニーンヴェーク 21 Ｆターム(参考） 4C083 AA031 AA032 AA112 AA122 AB222 AB242 AB332 AC012 AC092 AC122 AC132 AC242 AC342 AC352 AC422 AC482 AC642 AC682 AC851 AC852 AD092 AD152 AD172 AD612 BB01 CC04 CC05 CC12 CC13 CC14 CC19 DD08 DD11 DD17 DD21 DD23 DD27 DD30 DD31 DD39 DD41 EE10 EE12

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩａおよびＩｂの化合物、 【化１】 生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩ
    ｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは複数の化合物であって、上式
    で Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ2は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキルまたはＣＯ−ＮＨ−Ｒ5であり、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれの場合において互いに独立に、ＨまたはＯＨであり、 ｎは、１、２、または３であり、 アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ5が、Ｈ、アルキル、アミノ酸基、ジペプチド基またはトリペプチド基である
    １つまたは複数の化合物の、 ヒト皮膚を乾燥および／または高い塩濃度から保護するための化粧品製剤を調
    製するための使用。
  2. 【請求項２】 ヒト皮膚中で細胞、タンパク質および／または生体膜を保護
    するための化粧品製剤を調製するための、請求項１に記載の式ＩａおよびＩｂの
    化合物、生理学的に適合する式ＩａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式Ｉａお
    よびＩｂの化合物の立体異性体から選択された１つまたは複数の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 ヒト皮膚の微生物叢を保護するための化粧品製剤を調製する
    ための、請求項１に記載の式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉ
    ａおよびＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体か
    ら選択された１つまたは複数の化合物の使用。
  4. 【請求項４】 皮膚バリアを安定化するための化粧品製剤を調製するための
    、請求項１に記載の式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａおよ
    びＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択
    された１つまたは複数の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａおよ
    びＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択
    された１つまたは複数の化合物が、水剤、懸濁剤、乳剤、パスタ剤、軟膏、ゲル
    剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製剤
    、油剤、リップスティック、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、
    アイシャドー、頬紅、おしろい、エマルジョンおよびワックスファンデーション
    、日焼け止め、プレサンおよびアフターサン調製物またはスプレー剤の形で外用
    に使用されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 【請求項６】 式ＩａおよびＩｂの化合物、生理学的に適合する式Ｉａおよ
    びＩｂの化合物の塩、ならびに式ＩａおよびＩｂの化合物の立体異性体から選択
    される化合物の割合が、化粧品製剤全体を基準として０．０００１から５０重量
    ％であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 式ＩａおよびＩｂの化合物が、（Ｓ）−１，４，５，６−テ
    トラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸および（Ｓ，Ｓ）−１，４
    ，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボ
    ン酸から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の
    使用。
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