JP2003534263A - 少なくとも１種のアリールオキシムを含む局所用組成物およびその調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種のアリールオキシムと（ｂ）少なくとも１種の乳化剤からなる局所用組成物において、成分（ｂ）が、カルボン酸残基がＣ₅〜Ｃ₁₆酸類から誘導され、ヒドロキシル残基が乳酸のモノマー類、ダイマー類またはトリマー類またはその塩類の１種から誘導されるエステル、またはポリグリセリン１モル当たり１〜３モルのカルボン酸が存在するグリセリン２〜１０分子のポリグリセリンから成る群から選ばれたものである局所用組成物に関する： 【化１】 式中、Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₂〜_{1 8}カルボキシアルキル、Ｃ₃〜₁₈カルボキシアルケニルまたはＣ₂〜₁₈アルカノイルを表し；Ｒは、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₂アルキル、Ｃ₂〜₁₂アルケニル、Ｃ₁〜₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す。さらに、本発明は、前記局所用組成物の調製法ならびに前記局所用組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】

本発明は、少なくとも１種のアリールオキシムを含んで成る局所用組成物に関
するものであり、該組成物は長期間安定であり、皮膚内への良好な浸透性を確実
にする。さらに、本発明は、前記局所用組成物の調製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

炎症（inflammation)は、症状(sympton)として多くの疾患に見られ、これらの
炎症は不意に、または病的変化による二次的徴候(manifestation)として発生す
る。さらに、それらは、外部からの化学的または物理的病毒(noxa)により発生す
る。炎症は種々の形態学的および機能的因子の多機能的事象である。ついでなが
ら、これらの因子は、細胞領域において、すなわち、血液循環において、障害、
たとえば、炎症によって引き起こされる浸出(transudation)および分泌(exudati
on)、浸潤(infiltration)および増殖(prolifieration)に関与する。これらの障
害と共にさらなる変化が生じる可能性があり、その結果、中でも海綿状浮腫(spo
ngiosis)、表皮肥厚（acanthosis)あるいは錯角化症(parakeratosis)が生じるこ
ととなる。

【０００３】 多くのこれら事象における放出、経過および調節の間に、介在システム(media
ting system)が関与する。つまり、感作Ｔ−リンパ球から放出されたリンフォカ
イニン(lymphokinin)類は、多くの生物学的効果を伴った細胞免疫応答に実質的
に関与している(Schoepf, E., Korting, G. W. [Editor] Dermatologie u. Prax
is Vol.1, Thieme: Stuttgart, New York [1980]) 。さらに、これに関連して、
キニン(kinin)類の作用、活性化補体因子(activated complement-factor)、リソ
ソーム酵素 (lysosomal enzyme) 類、環状ヌクレオチド類および種々の表皮性因
子(epidermal factor)が知られている。プロスタグランジン(prostaglandin)類
およびロイコトリエン(leukotriene)類は特有の役割を演じる。プロスタグラン
ジン類の作用の一例として、キニンによる、経時的に血管浸透性を減少させるロ
イコトリエン類に及ぼす化学走化性作用(chemotactic effect)が知られている。
一方、ロイコトリエン類は、顆粒球(granulocyte)に対し化学走化的に作用し、
血管の収縮性(contrability)と浸透性(permeability)に影響を及ぼす。

【０００４】 ヒスタミン(histamine)の放出の他に、ＵＶ−Ｂ紅斑(erythema)は、アラキド
ン酸カスケードに媒介され、これによって亢進したシクロオキシゲナーゼ(cyclo
-oxygenase)を介したプロスタグランジン、特にＰＧＥ₂およびＰＧＦ₂の合成が
生じる。５−ＨＰＥＴＥおよびＬＴＡ４を介したリポキシゲナーゼ(lipoxygenas
e)経路は、炎症組織における細胞湿潤や浮腫形成のような炎症の本質的要素へと
導く(レビュー中: Gallin, J., Goldstein, I. M., Snyderman, R. [Editor], i
nflammation: Basic principles and clinical correlates, New York, Raven P
ress[1988])。

【０００５】 炎症治療のための種々の有効剤が知られている。コルチコステロイド(cortico
steroid)類は、種々の皮膚病を導く上記の機構の治療に対し最も重要なものであ
る。弱から中強のコルチコステロイド、主としてヒドロコルチゾン(hydrocortis
one)の非フッ化誘導体が、炎症性(inflammatory)、アレルギー性(allergic)およ
び痒疹性(pruriginous)皮膚病の治療に主に使用されている。しかし、コルチコ
ステロイドによる治療時には、使用した有効剤、治療の形式と期間によって望ま
しくない副作用が生じるため、これらの物質を使用する際は、これらの副作用を
何らかの手段で観察し、考慮にしなければならない（レビュー：Symposium in T
opical Corticosteroids. In: Drugs Vol.36, 5 [1988]）。これらの理由により
、非ステロイド抗炎症有効剤の使用が好ましいが、現在知られている物質の治療
効率は非常に限られており、大抵の場合、ヒドロコルチゾンの治療効率を下回る
。これは、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ブフェキサマック(bufexamac)、
ベンダザック(bendazac)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、オキシフェンブ
タゾン(oxypghenbutazone)、ジフルミドン(difumidone)、インドメタシン(indom
ethacin)および部分的には抗ヒスタミン剤などの有効剤に関するものである（Gl
oor, M., Pharmakologie dermatologischer Extema. Springer Verlag Berlin H
eidelberg New York [1982]）。

【０００６】 ＥＰ−Ａ−０１４９２４２において、１−（２−ヒドロキシアリール）−アル
カン−１−オンオキシム類がとりわけ皮膚病治療のための有効剤として提案され
ている。この状況での有効剤は、経口的に（orally)、舌下的に（perlingually)
、経直腸的に(rectally)、非経口的に（parenterally)、静脈内に（intravenous
ly)あるいは経皮的に(percutaneously)、またエアゾールで使用することができ
る。剤形としては、とりわけ懸濁液、乳液、パスタ剤(paste)、軟膏(ointment)
、ゲル、クリームおよびローションが挙げられる。例としては、２−ヒドロキシ
−５−メチル−ラウロフェノンオキシムが腹腔内に(intraperitoneally)投与さ
れ、ラット足のカラゲニン浮腫（carrageenin oedema)阻害が調べられた。

【０００７】 有効剤の性質と治療すべき皮膚領域の形態的機能的状態の他に、局所適用薬剤
の治療効果は主に使用した賦形剤の性質に依存している。要約すると、損傷皮膚
における有効剤の十分な最適濃度−時間プロフィルが要求される。

【０００８】 ＥＰ−Ｂ−３８９７７３は、有効剤、２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフ
ェノンオキシムの最適な生物学的利用能を有するガレニック（galenic)製剤の調
製法を開示している。この場合、コール酸が再吸収剤(resorbent)として使用さ
れている。使用しうるコール酸は、例えばデオキシまたはデヒドロコール酸また
はこれらの塩の形態における混合物である。この製剤は、溶液、懸濁液、カプセ
ル、顆粒剤、錠剤または糖衣剤(dragee)の形態において有効である。

【０００９】 ＤＥ−Ａ−４１１６１２３には、２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノ
ンオキシムに基づいた局所用組成物が開示されている。使用分野としては、製薬
産業、ヒトや家畜用（veterinary)医薬品、また化粧品が挙げられる。有効剤の
他に、この製剤はさらに、皮膚に典型的に存在する水和物質および／または保湿
剤(moisturizer)および／または浸透促進剤(penetration promoter)および他の
化合物を含む。有効剤の濃度は典型的には０．１〜５０％であり、上記の附加物
質は、０．１〜４０％の量で存在する。好ましい水和物質および／または保湿剤
としては尿素が使用される。好ましい浸透促進剤としてはプロピレングリコール
やコール酸が含まれる。局所用製剤は、Ｗ／Ｏ乳液、無水および／または含水か
つ親油性軟膏の形態のヒドロゲル剤または混合ゲル剤、含水親油性軟膏または非
イオン性クリーム、パスタ剤、振とう混合剤、ローションおよび乳液の形態であ
る。尿素の混合は、ヒトの皮膚の各層への有効剤の浸透および局所用製剤からの
有効剤の放出（liberation)を増大できる。浸透促進剤としてのプロピレングリ
コールやデオキシコール酸ナトリウムの添加は、さらにこの効果を増進できる。

【００１０】 上記化合物の局所使用における主要な問題は、化粧用および皮膚用（dermatol
ogical)製剤におけるそれらの溶解度の低さや製剤からの結晶化傾向である。特
に、有効剤は加熱により乳液系に溶解できるが、Ｏ／ＷおよびＷ／Ｏ乳液の双方
で、保存中に結晶形成が見られる。有効剤が乳液系内で溶解した状態を保持して
いたとしても、この製剤の塗布後に皮膚層内において結晶形成が生じる可能性が
ある。

【００１１】 溶解性の改善および結晶形成の防止が達成できる有効剤の最適組成物を得るた
めに数多くの研究が行われた。アリールオキシム、特に２−ヒドロキシ−５−メ
チル−ラウロフェノンオキシムは、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム
、２−フェニルエタノール、トリトン−Ｘ１００などの種々の溶媒に良好な溶解
性を有しているが、これらの賦形薬は化粧用および皮膚用製剤における使用には
適していないか、または限定された適性しかない。したがって、これらの賦形薬
は、無毒性、非発癌性、皮膚に調和的であり、さらに無香でなければならない。
さらにこれらの賦形剤、例えば溶媒または乳化剤は局所用組成物の主要部分、す
なわち水相または油相に相溶性を示す必要があり、分離相を形成したり、有効剤
の沈殿を形成させたりしてはならない。

【００１２】 溶解性、特に２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムの溶解性
に関する研究時に、紫外線排除下、室温で４日経過後も安定である溶液が調製で
きた。これらの溶解は有効剤のエタノール溶液であり、さらに０．８／１．０お
よび２．０％のＰＥＧ６００またはＰＥＧ６０００のような成分を含んでいた。
有効剤はこの溶液中に１０重量％の量であった。有効剤の量が増加すると結晶形
成が見られた。これらの溶液は、局所用製剤を調製するため水中に混合すること
ができる。しかし、製剤中の有効剤溶液の量が、１０〜２０重量％になると、あ
る場合には２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムの結晶の形成
が生じた。

【００１３】 さらに、代表的には望ましくない変色、例えば黄変が、有効剤が上記した製剤
の一つにされる場合に、生じる。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】

したがって、本発明の目的は、改善された溶解性、および有効剤の結晶形成を
防ぐ有効剤の安定性を示す、少なくとも１種のアリールオキシムを含んで成る局
所用組成物を提供することにある。このことによって、アリールオキシムの生物
学的利用可能性を増大することが達成される。加えるに、この組成物は、変色防
止、所望の作用部位への良好な浸透、有効剤の良好な放出、および良好な皮膚と
の適合性が成就されていることを保証する。

【００１５】 この目的は、 （ａ）式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のアリールオキシム、および （ｂ）少なくとも１種の乳化剤を含み、 成分（ｂ）が、Ｃ₅〜Ｃ₁₆酸類から誘導されたカルボン酸残基と乳酸のモノマー
類、ダイマー類あるいはトリマー類またはその塩の１種またはポリグリセリン１
モル当たり１〜３モルのカルボン酸が結合したグリセリン２〜１０分子のポリグ
リセリンから誘導されたヒドロキシル残基であるエステルから成る群から選ばれ
たものである 局所用組成物によって達成される：

【００１６】

【化２】 式中、 Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₂〜_{1 8} カルボキシアルキル、Ｃ₃〜₁₈カルボキシアルケニルまたはＣ₂〜₁₈アルカノイ
ルを表し； Ｒは、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₂アルキル、Ｃ₂〜₁₂ア
ルケニル、Ｃ₁〜₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシ、ヒドロ
キシ、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す。

【００１７】 本発明は、また、下記ステップを含んで成る前記局所用組成物の調製法に関す
る： − 成分（ａ）と（ｂ）を混合することによりＡ相を調製すること、および − 賦形剤を含有するＢ相へ得られたＡ相を混合すること。

【００１８】 本発明による局所用組成物は、皮膚病および／または皮膚の炎症反応の予防お
よび／または治療に好適である。さらに、本発明による局所用組成物は皮膚の美
容ケアに使用できる。

【００１９】 驚くべきことに、アリールオキシム類がある種の乳化剤と共にある時、これら
の化合物が液晶（ＬＣ）相を形成し、この状態で安定化でき、結晶晶出が防げら
れることがわかった。この場合、いかなる結晶化現象をも永久的に抑制できる、
いわゆる、リポソーム様カプセル化(encapsulation)が生じる。カプセル化され
る有効剤の構造とそれぞれの賦形剤系との間の適合性が、本質的にこれら膜胞形
成膜の安定化にとって重要である。この場合、膜胞形成乳化剤における完全溶解
性が要件となる。この安定化が組成物の変色も防ぐ。

【００２０】

【発明の実施の形態】

本発明による局所用組成物は、成分（ａ）として式（Ｉ）の少なくとも１種の
アリールオキシムを含んで成る：

【００２１】

【化３】 式中、 Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₂〜_{1 8} カルボキシアルキル、Ｃ₃〜₁₈カルボキシアルケニルまたはＣ₂〜₁₈アルカノイ
ルを表し； Ｒは、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₂アルキル、Ｃ₂〜₁₂ア
ルケニル、Ｃ₁〜₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシ、ヒドロ
キシ、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す。

【００２２】 アルキル、アルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルカ
ノイル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびアラル
キルは、置換してなくても置換していてもよい。これらの内好適な置換基は、好
ましくは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、ア
ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カル
ボキシアルキル、ジアルキルアミン、スルホニルおよびこれらの組合せである。

【００２３】 アルキルは、それぞれ直鎖または分枝状アルキルであり、したがって、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよび
オクタデシルが好ましい。

【００２４】 アルケニルとは、指定されたアルキレン部分において１個以上の二重結合が存
在し得ることを意味する。

【００２５】 アリールは、芳香族Ｃ₆〜₂₀炭化水素残基であり、フェニルが好ましい。

【００２６】 アラルキルは、アリールで置換されたアルキル基であり、好ましくはベンジル
またはフェネチルを意味する。

【００２７】 シクロアルキルは、環式アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが好ま
しい。

【００２８】 ヘテロアリールは、ヘテロ原子を有する芳香族環であり、好ましくはピリジル
またはピリミジルなどの窒素含有環である。

【００２９】 ヘテロアラルキルとは、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味し、ピ
リジルメチルおよびピリミジルメチルが好ましい。

【００３０】 好適な縮合系は、好ましくはナフチル、ベンゾフリル、キノリニル、インドリ
ルまたはシンノリニル残基である。

【００３１】 ジアルキルアミンとは、Ｒ₅およびＲ₆が同一であっても異なっていてもよく、
Ｃ₁〜₁₂アルキルであるＮＲ₅Ｒ₆を意味する。

【００３２】 ＺおよびＹは、互いに独立して、水素原子；−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ
またはＮＲ₅Ｒ₆から選ばれる少なくとも１個の置換基を有することができるＣ₁
〜₆アルキル基；Ｒ₇が−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ₃Ｈから選ばれる少なく
とも１個の置換基を有することができるＣ₁〜₆アルキル基である−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇
により表されるアルカノイル基；またはＲ₈がＣ₆〜₂₀アリール基であるＣＯＮＨ
Ｒ₈であることが好ましい。ＺおよびＹは、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ
Ｈ₂）₁〜₆ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₁〜₆ＳＯ₃Ｈ
、−（ＣＨ₂）₁〜₆ＮＲ₅Ｒ₆またはＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）₁〜₆ＣＯＯＨであることが
特に好ましい。

【００３３】 置換基Ｒは、好ましくはＣ₁〜₁₂アルキル基であり、Ｃ₁〜₅およびＣ₁₁アルキ
ル基が特に好ましい。

【００３４】 置換基Ｒ₁は、好ましくは水素原子または塩素原子である。

【００３５】 置換基Ｒ₂は、好ましくは水素原子または塩素原子またはＣ₁〜₈アルキル基で
ある。水素原子、塩素原子およびメチル基が特に好ましい。

【００３６】 置換基Ｒ₃は、好ましくは水素原子またはＣ₁〜₆アルキル基、Ｃ₁〜₆アルコキ
シ基、Ｏ−シクロヘキシル基またはベンジル基である。

【００３７】 置換基Ｒ₄は、好ましくは水素原子または塩素原子である。

【００３８】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、可能ならば、例えば水溶性を増すために−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈまたは−ＮＲ₅Ｒ₆で置換されていることが好ましい。

【００３９】 成分（ａ）の好ましい例としては下記を含む： ４−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒド
ロキシ−カプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒドロキシ−カプロフェノ
ン（Ｎ−フェニルカルバモイル）オキシム、５−メチル−２−ヒドロキシ−ラウ
ロフェノンオキシム（２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシム）
、３−クロロ−２−ヒドロキシ−カプロフェノンオキシム、４−ペントキシ−２
−ヒドロキシ−アセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−
アセトフェノンオキシム、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノ
ンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオフェノンオキシム、
４−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシ−アセトフェノンオキシム、
４−ペントキシ−２−ヒドロキシ−カプロフェノンオキシム、４−デシロキシ−
２−ヒドロキシ−カプロフェノンオキシム、４−オクチルオキシ−２−ヒドロキ
シ−ラウロフェノンオキシム、４−シクロヘキシル−オキシ−２−ヒドロキシ−
プロピオフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキシ−カプロフェノンオキ
シム、３−クロロ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノンオキシム、５−クロロ−２
−ヒドロキシ−ラウロフェノンオキシム、４−ブトキシ−２−ヒドロキシ−アセ
トフェノンオキシム、４−ドデシロキシ−２−ヒドロキシ−プロピオフェノンオ
キシム、４−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンオキシム、４
−オクタデシロキシ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンオキシム、４−デシロキ
シ−２−ヒドロキシ−ラウロフェノンオキシム、ならびに２−ヒドロキシ−５−
メチル−ラウロフェノンオキシムの以下のオキシム誘導体：

【００４０】

【化４】

【００４１】

【化５】

【００４２】

【化６】

【００４３】

【化７】

【００４４】

【化８】

【００４５】

【化９】

【００４６】 ２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムならびに上記オキシム
誘導体が特に好ましい。

【００４７】 成分（ａ）は、美容上または皮膚科の用途に相応しい十分な量で本発明による
組成物中に配合する。典型的には、成分（ａ）は、本発明の組成物中０．０５〜
５重量％、好ましくは０．０２〜２重量％、より好ましくは０．０５〜１．５重
量％の量である。

【００４８】 本発明の組成物は、成分（ｂ）として、上記の特定のエステル類から選ばれる
少なくとも１種の乳化剤を含んで成る。これらエステル類のカルボン酸残基は、
Ｃ₅〜Ｃ₁₆酸、好ましくはＣ₈〜₁₂酸から誘導される。カルボン酸残基の炭素鎖は
、飽和または部分的に不飽和であり得る。カルボン酸残基の好ましい例としては
、ヘキサン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノレイン酸およびそれらの混合
物、例えば、前記脂肪酸の混合物であるココナツ脂肪酸（「ココイル」と記され
るカルボン酸残基）、が挙げられる。

【００４９】 エステルのヒドロキシ残基は、乳酸のモノマー類、ダイマー類またはトリマー
類またはその塩類の１種から誘導できる。好ましくは、乳酸のモノマーまたはダ
イマーが使用される。さらに、乳酸は、その塩類の形態、すなわち乳酸塩として
使用されることが好ましい。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が特に好
ましく、中ではナトリウム塩が特にあげられる。さらに、エステルのヒドロキシ
残基は、グリセリン２〜１０分子のポリグリセリンから誘導できる。この場合、
ポリグリセリン１モル当たりカルボン酸１〜３モルが存在する。ポリグリセリン
１モル当たりカルボン酸２〜３モルが存在するのが特に好ましい。

【００５０】 本発明の組成物中に存在する成分（ｂ）の例として、ＤＥ−Ａ−１９７２２４
０５の２欄３８〜５６行ならびに実施例に記載された分散補助剤が挙げられる。
ポリグリセリン１０−トリカプリル酸エステル、ポリグリセリン１０−トリラウ
リン酸エステル、ポリグリセリン２−オレイン酸エステル、ラウリル乳酸ナトリ
ウム、ココイル乳酸ナトリウム、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリドおよび
それらの混合物が好ましい。ポリグリセリン２−オレイン酸エステルおよびココ
イル乳酸ナトリウムが特に好ましい。

【００５１】 成分（ｂ）は、有効剤（成分（ａ））を液晶（ＬＣ）相にするために、また、
この状態の有効剤を安定化させるために本発明による局所用組成物中に十分な量
で存在する。典型的には、成分（ｂ）は、本発明による局所用組成物中０．５〜
３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％の
量で含まれる。

【００５２】 有効剤（成分（ａ））の改良された溶解性と結晶形成の防止性に関して本発明
の局所用組成物の安定性をさらに改善するために、また同時に本発明の局所用組
成物の安定性を確実にするために、本発明の局所用組成物は、好ましくはさらに
成分（ｃ）として、グリセリンやソルビタンのエステル誘導体、ならびにセテア
リルアルコールおよびそのエステル誘導体およびこれらの物質の混合物から選ば
れる少なくとも１種の共乳化剤を含む。これらの共乳化剤は、本発明による局所
用組成物の基本構造を形成することになる液晶ゲルネットワークの構築に対し崩
壊作用を持たない。グリセリン、ソルビタンおよびセテアリルエステル誘導体は
、そのカルボン酸残基が、炭素鎖が飽和あるいは部分的に不飽和である、Ｃ₅〜_{1 6} 酸から誘導されるエステル類から典型的に誘導される。これらの内では、ステ
アリン酸グリセリン、ステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、
ジイソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸ソル
ビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキイソステアリ
ン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタ
ン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オクタン酸セテ
アリル、パルミチン酸セテアリル、イソノナン酸セテアリルおよびそれらの混合
物が特に好ましい。

【００５３】 成分（ｃ）は、局所用組成物をさらに安定化させるために、適切な量で本発明
による局所用組成物中に存在する。典型的には、成分（ｃ）は、０．１〜４０重
量％、好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％の量で本
発明による局所用組成物中に含まれる。

【００５４】 さらに、成分（ｄ）として少なくとも１種の親油性溶媒は、有効剤の溶解度を
改良するために本発明の組成物中に存在することが好ましい。局所用製剤に好適
な典型的な親油性溶媒としては、ジメチコン(dimethicone)、シクロメチコン(cy
clomethicone)、鉱油、イソステアリン酸イソステアリル、パルミチン酸オクチ
ル、プロピレングリコール／ジカプリン酸エステル／ジカプリル酸エステル、安
息香酸Ｃ₁₂〜₁₅アルキル、オクチルデカノール、セテス(ceteth)−１、セテス−
２、セテス−３、セテス−４、セテス−５、セテス−６およびセテス−１０など
のセチルアルコールのエーテル誘導体、エチルブチルアセチルアミノプロピオン
酸エステル、エタノール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピルおよび
それらの混合物が挙げられる。これらの中で、エチルブチルアセチルアミノプロ
ピオン酸エステル、エタノール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピル
およびそれらの混合物が特に好ましい。親油性溶媒の添加により、有効剤の溶解
度を改良でき、その結果、本発明の組成物内の有効剤（成分（ａ））の含有量を
増加することができる。成分（ｄ）を加える場合、本発明の組成物中の成分（ａ
）量は、０．０１〜３０重量％の範囲内にあるのが好ましい。

【００５５】 成分（ｄ）は、典型的には有効剤の溶解度を改善するために十分な量で本発明
の組成物中に存在し、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．３〜
１７重量％の量で存在する。

【００５６】 さらに、成分（ｅ）として、抗酸化剤およびＵＶフィルタから選ばれる少なく
とも１種の補助剤が、本発明の組成物に含まれる。

【００５７】 ラジカルによる細胞損傷の防止、またはＵＶ照射とその損傷作用の防止などの
ような抗酸化剤およびＵＶフィルタの知られた効果の他に、この抗酸化剤および
／またはＵＶフィルタは、さらに有効剤（成分（ａ））を安定化できる。これは
、例えば、本発明の組成物の保存安定性を有利に増強する効果を有する。

【００５８】 それぞれの分野における文献から知られた以下の抗酸化剤、例えば、フラボノ
イド類、クマラノン類、アミノ酸類（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン
、トリプトファン）およびそれらの誘導体、イミダゾール類（例えば、ウロカニ
ン酸）およびそれらの誘導体、Ｄ、Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カル
ノシンおよびその誘導体（例えば、アンセリン）のようなペプチド類、カロチノ
イド類、カロチン類（例えば、α−カロチン、β−カロチン、リコペン）および
それらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例
えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシル、およ
び他のチオール類（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シス
チン、シスタミン、ならびに、これらのグルコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エ
チル、プロピル、アミル、ブチル、およびラウリル、パルミトイル、オレイル、
γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル類）ならびにこれらの
塩、ジアウリルチオジプロピオン酸エステル、ジステアリルチオジプロピオン酸
エステル、チオジプロピオン酸およびこれらの誘導体（エステル類、エーテル類
、ペプチド類、リピド類、ヌクレオチド類、ヌクレオシド類および塩）ならびに
スルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン類、ホモシステイン
スルホキシミン、ブチオニンスルホン類、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニン
スルホキシミン）、さらに（金属）キレート化剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪
酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば
、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、コール酸、コール酸エキス、ビリル
ビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸
およびそれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（例えば、パルミチン酸アスコ
ルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビル）ならびに安息香
酸樹脂の安息酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチ
ン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ノルドヒドログアイアレチ
ン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびそれらの誘導体、マンノース
およびその誘導体、亜鉛および誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ₄）、セレンお
よびその誘導体（例えば、セレンメチオニン）、スチルベン類およびその誘導体
（例えば、酸化スチルベン、酸化トランス−スチルベン）およびメラトニンが本
発明の組成物中に存在できる。

【００５９】 抗酸化剤の混合物はまた、本発明の組成物における使用に好適である。公知か
つ商品として入手できる混合物は、例えば、有効成分として、レシチン、パルミ
チン酸Ｌ−（＋）−アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録
商標）ＡＰ）、天然トコフェロール類、パルミチン酸Ｌ−（＋）−アスコルビル
、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商
標）Ｋ ＬＩＱＵＩＤ）、天然源からのトコフェロールエキス、パルミチン酸Ｌ
−（＋）−アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば
、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、
パルミチン酸Ｌ−（＋）−アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏ
ｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パ
ルミチン酸Ｌ−（＋）−アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（
登録商標）２００４）を含有する混合物である。

【００６０】 本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物には、抗酸化剤としてブ
チルヒドロキシトルエンを含有する。

【００６１】 本発明の他の好ましい実施形態において、本発明の局所用組成物には、抗酸化
剤としてフラボノイド類および／またはクマラノン類から選ばれる１種または複
数の化合物を含有する。

【００６２】 フラボノイド類は、フラボノン類、フラボン類、３−ヒドロキシフラボン類（
＝フラバノール類）、オーロン類、イソフラボン類およびロテノイド類のグリコ
シドであることが理解される（Rompp Chemie Lexikon,Vol.9,1993）。しかしな
がら、本発明の範囲内で、アグリコン類、すなわち無糖成分、およびフラボノイ
ド類およびアグリコン類の誘導体もまた包含する。本発明の範囲内で、クマラノ
ン類はまた、その誘導体も包含する。

【００６３】 好ましいフラボノイド類は、フラバノン類、フラボン類、３−ヒドロキシフラ
ボン類、オーロン類およびイソフラボン類、特にフラバノン類、フラボン類、３
−ヒドロキシフラボン類およびオーロン類から誘導される。

【００６４】 フラバノン類は、以下の基本構造により特徴付けられる：

【００６５】

【化１０】

【００６６】 フラボン類は、以下の基本構造により特徴付けられる：

【００６７】

【化１１】

【００６８】 ３−ヒドロキシフラボン類（フラバノール類）は、以下の基本構造により特徴
付けられる：

【００６９】

【化１２】

【００７０】 イソフラボン類は、以下の基本構造により特徴付けられる：

【００７１】

【化１３】

【００７２】 オーロン類は、以下の基本構造により特徴付けられる：

【００７３】

【化１４】

【００７４】 クマラノン類は、以下の基本構造により特徴付けられる：

【００７５】

【化１５】

【００７６】 好ましくは、フラボノイド類およびクマラノン類は、下記式（１）の化合物か
ら選択される：

【００７７】

【化１６】 式中、 Ｚ₁〜Ｚ₄は、各々互いに独立してＨ、ＯＨ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ
、モノ−またはオリゴグリコシド残基を表す。アルコキシ基およびヒドロキシア
ルコキシ基は、分枝状でも非分枝状でもよく、１〜１８個のＣ−原子を有し得る
。上記残基のヒドロキシ基にまた、硫酸エステルまたはリン酸エステルが結合で
き、

【００７８】 Ａは、下部構造（１Ａ）、（１Ｂ）および（１Ｃ）から成る群から選ばれ：

【００７９】

【化１７】

【００８０】

【化１８】

【００８１】

【化１９】 Ｚ₅は、Ｈ、ＯＨまたはＯＲを表し、 Ｒは、モノ−またはオリゴグリコシド残基を表し、 Ｚ₆〜Ｚ₁₀は、残基Ｚ₁〜Ｚ₄と同じであり、および

【００８２】

【化２０】 は

【００８３】

【化２１】 又は

【００８４】

【化２２】 を意味する。

【００８５】 アルコキシ基は、好ましくは線状であり、１〜１２個、好ましくは１〜８個の
Ｃ−原子を有する。したがって、これらの基は、式−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｈ（ｍが
１、２、３、４、５、６、７または８、特に１〜５を表す）に相当する。

【００８６】 ヒドロキシアルコキシ基は、好ましくは線状であり、２〜１２個、好ましくは
２〜８個のＣ−原子を有する。したがって、これらの基は、式−Ｏ−（ＣＨ₂）_n −ＯＨ（ｎが２、３、４、５、６、７または８、好ましくは２〜５、特に好まし
くは２を表す）を表す。

【００８７】 モノ−およびオリゴグリコシド残基は、好ましくは１〜３個のグリコシド単位
から作られる。好ましくは、これらの単位は、ヘキソシル残基、特にラムノシル
残基およびグリコシル残基の群から選ばれる。しかしながら、他のヘキソシル残
基、例えばアロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グロシル、イドシル、マン
ノシルおよびタロシルも、場合によっては有利に使用できる。さらに、ペントシ
ル残基を使用することは、本発明にとり有利である。

【００８８】 好ましい実施形態において、置換基は以下を意味する： Ｚ₁およびＺ₃は、Ｈを意味し、 Ｚ₂およびＺ₄は、Ｈと異なる意味であり、特にそれらはＯＨ、メトキシ、エトキ
シまたは２−ヒドロキシエトキシを表し、 Ｚ₅は、Ｈ、ＯＨまたは１〜３個、好ましくは１個または２個のグリコシド単位
から作られたグリコシド残基を意味し、 Ｚ₆、Ｚ₉およびＺ₁₀は、Ｈを意味し、 Ｚ₇およびＺ₈は、Ｈと異なる意味であり、特にそれらはＯＨ、メトキシ、エトキ
シまたは２−ヒドロキシエトキシを表す。

【００８９】 他の好ましい実施形態において、特にフラボニド類およびクマラノン類の水溶
性を増大する必要がある場合、硫酸塩基またはリン酸塩基をヒドロキシ基に結合
させる。好適な対イオンは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオ
ン類であって、これらは、例えばナトリウムまたはカリウムから選ばれる。

【００９０】 他の好ましい実施形態において、フラボノイド類は、以下の化合物から選ばれ
る：４，６，３’，４’−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、ルチン、イ
ソケルセチン、アントシアニジン（シアニジン）、エリオジクチオール、タキシ
フォリン、ルテオリン、トリスヒドロキシエチルケルセチン（トロキセケルセチ
ン）、トリスヒドロキシエチルルチン（トロキセルチン）、トリスヒドロキシエ
チルイソケルセチン（トロキセイソケルセチン）、トリスヒドロキシエチルルテ
オリン（トロキセルテオリン）ならびにその硫酸塩およびリン酸塩。

【００９１】 フラボノイド類の中では、ルチンおよびトロキセルチンが特に好ましい。トロ
キセルチンが格別に好ましい。

【００９２】 クマラノン類中では、４，６，３’，４’−テトラヒドロキシベンジルクマラ
ノン−３が好ましい。

【００９３】 抗酸化剤は、典型的には０．００１〜５重量％、好ましくは０．５〜５重量％
の量で、本発明の組成物に混合される。

【００９４】 好適な有機ＵＶフィルタは、全て公知のＵＶＡフィルタから選ぶことができる
が、当業者に知られたＵＶＢフィルタ類からも選ぶことができる。双方のＵＶ範
囲については、専門の文献から知られた信頼すべき物質、例えば下記のような、
がある：

【００９５】 下記のようなベンジリデンカンファー誘導体、 − ３−（４’−メチルベンジリデン）ｄｌ−カンファー（例えば、Ｅｕｓｏｌ
ｅｘ（登録商標）６３００）、 − ３−ベンジリデンカンファー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＤ）
、 − Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボルン−３−イリデン）メチル］ベ
ンジル｝アクリルアミドのポリマー（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＷ
）、 − Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボルン−３−イリデン−メチル
）アニリニウム メチル硫酸塩（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＫ）、
または − α−（２−オキソボルン−３−イリデン）トルエン４−スルホン酸（例えば
、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＬ）、

【００９６】 下記のようなベンゾイルまたはジベンゾイルメタン類： − １−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン
１，３−ジオン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０）、または − ４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標
）８０２０）、

【００９７】 下記のようなベンゾフェノン類、 − ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（
登録商標）４３６０）、または − ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン５−スルホン酸およびそのナ
トリウム塩（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＭＳ−４０）、

【００９８】 下記のようなメトキシケイ皮酸エステル： − ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅ
ｘ（登録商標）２２９２）、 − ｐ−メトキシケイ皮酸イソペンチルエステル，例えば異性体混合物として（
例えば、Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）Ｅ １０００）、

【００９９】 下記のようなサリチル酸エステル誘導体： − サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＳ
）、 − サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Ｍｅｇａｓｏｌ（登録商標
））、または − サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅ
ｘ（登録商標）ＨＭＳ）、

【０１００】 下記のような４−アミノ安息香酸およびその誘導体、 − ４−アミノ安息香酸、 − ４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシルエステル（例えば、Ｅ
ｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６００７）、 − エトキシ化４−アミノ安息香酸エチルエステル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登
録商標）Ｐ２５）、

【０１０１】 および、さらに下記のような物質、 − ２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシルエステル（
例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ）、 − ２−フェニルベンズイミダゾール ５−スルホン酸ならびにそのカリウム塩
、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録
商標）２３２）、 − ３，３’−（１，４−フェニレンジメチレン）−ビス−（７，７’−ジメチ
ル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプチ−１−イルメタンスルホン酸なら
びにその塩（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）、および − ２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１−オ
キシ）１，３，５−トリアジン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ １５０
）。

【０１０２】 これらの有機ＵＶフィルタ類は、典型的には０．５〜１０重量％、好ましくは
１〜８重量％の量で本発明の組成物に混合される。

【０１０３】 さらに、好適な有機ＵＶフィルタ類としては、例えば下記のものがある： − ２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−（２−メ
チル−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）
ジシロキサニル）プロピル）フェノール（例えば、Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登
録商標））、 − ４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル
）フェニルアミノ］１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジアミノ］ビス
（安息香酸２−エチルヘキシルエステル）（例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標
）ＨＥＢ）、 − α−（トリメチルシリル）−ω［トリメチルシリル）オキシ］ポリ［オキシ
（ジメチル］［および約６％メチル［２−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカル
ボニル］ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］および約１．５％メチル
［３−［ｐ−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル）フェノキシ）プロ
ペニル）および０．１〜０．４％（メチルヒドロゲン］シリレン］］（ｎ＝約６
０）（例えば、Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）ＳＬＸ）、 − ２，２’−メチレン−ビス（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）
４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール）（例えば、Ｔｉｎｏ
ｓｏｒｂ（登録商標）Ｍ）、 − ２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４
，６−ジスルホン酸のモノナトリウム塩、 − ２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−スルホン酸のモノナトリウム塩、 − ２，２’−（１，４−フェニレン）−ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４
，６−ジスルホン酸のモノカリウム塩、および − ２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フ
ェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（例えば、
Ｔｉｎｏｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ）。

【０１０４】 これらの有機フィルタ類は、典型的には０．５〜２０重量％、好ましくは１〜
１５重量％の量で本発明の組成物に混合される。

【０１０５】 無機ＵＶフィルタ類は、二酸化チタン、例えば被覆二酸化チタン（例えば、Ｅ
ｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−２０００またはＥｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−
Ａｑｕａ）、酸化亜鉛（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄ま
たは酸化セリウムの群から選ぶことができる。これらの無機ＵＶフィルタ類は、
典型的には０．５〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％の量で本発明の組成
物に混合される。

【０１０６】 好ましいＵＶフィルタ類は、酸化亜鉛、二酸化チタン、３−（４’−メチルベ
ンジリデン）ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）３−（４−メ
トキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメ
タン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、４−メトキシケイ皮酸２
−エチルヘキシルエステル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル
、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシルエステル、２−シアノ−
３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシルエステル、２−フェニルベン
ズイミダゾール−５−スルホン酸、ならびにそれらのカリウム塩、ナトリウム塩
およびトリエタノールアミン塩である。

【０１０７】 格別に好ましいＵＶフィルタ類は、酸化亜鉛および二酸化チタンである。

【０１０８】 二酸化チタンを含有する本発明の組成物の中では、二酸化チタンの他に、さら
に３−（４’−メチルベンジリデン）ｄｌ−カンファー、１−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イ
ソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシルエステル、サリチル酸３，３，５−
トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシ
ルエステル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシルエ
ステル、２−フェニルベンズイミダゾール５−スルホン酸、ならびにそれらのカ
リウム塩、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩から選ばれる１種以上の
ＵＶフィルタ類を含むものが好ましい。

【０１０９】 これらの組成物の中では、二酸化チタンの他に、加えるに２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンゾフェノンおよび／またはメトキシケイ皮酸オクチルエステルの
ＵＶフィルタ類を含むものが特に好ましい。

【０１１０】 皮膚の保護および皮膚の免疫抑制を改善するために、アリールオキシム類とエ
クトイン(ectoin）およびエクトイン誘導体との組合せは特に効果的である。

【０１１１】 その使用によって、本発明の組成物は必要によってさらに、賦形剤、防腐剤、
安定化剤、溶媒、ビタミン類、着色剤、香りを改良する剤、膜形成剤、増粘剤お
よび保湿剤などの補助薬および／または賦形薬を含むことができる。

【０１１２】 本発明の組成物を使用する剤形としては、例えば、溶液、懸濁液、乳液、パス
タ剤(paste)、軟膏(ointment)、ゲル剤、クリーム、ローション、界面活性剤含
有洗浄剤およびオイル剤が挙げられる。

【０１１３】 軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲル剤は、通常の賦形剤、例えば、動植物油
類、ワックス類、パラフィン類、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、シリカ、滑石および酸
化亜鉛、キサンタンガム、グリセリン、カルボキシポリメチレンまたはこれら化
合物の混合物を含むことができる。

【０１１４】 溶液および乳液は、溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば水、エタノール、イソ
プロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、オイル類、特に綿実油
、ピーナツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリ
ン脂肪酸のエステル類、ポリエチレングリコール類、キサンタンガム、グリセリ
ン、カルボキシポリメチレンおよびソルビタンの脂肪酸エステル類またはこれら
化合物の混合物などの通常の賦形剤を含むことができる。

【０１１５】 懸濁液は、液体希釈剤、例えば水、エタノールまたはポリエチレングリコール
、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレン
ソルビタンエステル類およびポリオキシエチレンソルビットエステル類、微結晶
セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天ガムお
よびトラガカント、キサンタンガム、グリセリン、カルボキシポリメチレンまた
はこれら化合物の混合物などの通常の賦形剤を含むことができる。

【０１１６】 界面活性剤含有洗浄製剤は、脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪族エーテル硫酸塩
、スルホコハク酸セミエステル類、脂肪酸蛋白質水解物、イソチオナート類、イ
ミダゾリニウム誘導体、タウリン酸メチル、サルコシナート類、脂肪酸アミドエ
ーテル硫酸エステル、アルキルアミドベタイン類、脂肪族アルコール類、脂肪酸
グリセリド類、脂肪酸ジエタノールアミド類、植物油および合成油、ラノリン誘
導体、エトキシ化グリセリン脂肪酸エステル類またはこれら化合物の混合物など
の通常の賦形剤を含むことができる。

【０１１７】 顔用および身体用オイル剤は、脂肪酸エステル類、脂肪族アルコール類、シリ
コーンオイル類などの合成油、植物油および油性植物抽出物などの天然油、パラ
フィン油、ラノリン油またはこれら化合物の混合物などの通常の賦形剤を含むこ
とができる。

【０１１８】 本発明の組成物は、通常の方法に従って調製できる。異なる方法技術は、本発
明に従う組成物の成分をできるだけ緊密に混合するために使用できる。必要な混
合の度合によって、連続的に、または並列して１つ以上の化合物混合方法が使用
される。

【０１１９】 化学的な加工技術において、用語の「混合」とは、最大に可能な範囲まで化合
物を均質化する基本操作として理解される。形成された混合物の部分量において
、個々の成分ができるだけ均質な組成が得られるような様式で化合物の動きが組
み合わされる必要がある。

【０１２０】 混合の特殊な形態の１つは均質化と呼ばれる。これは、通常互いに混和しない
相の混合である。したがって、均質化は、乳液および懸濁液内相の分配および粒
子径の変化であり、そのため均質系は、顕微鏡下で観察しながら形成され、分配
相は外力作用なしで壊れたり、あるいはクリーム分離をしたりしない。

【０１２１】 分散は、１つの化合物（分散相）が、他の化合物（分散剤）に最も細かく分配
（分散）されている２相以上の相から成る化合物系の混合として理解される。分
散相ならびに分散剤の粒子は、固体、液体または気体であってもよい。分散の例
としては、エアゾール、乳液、懸濁液またはコロイド液である。

【０１２２】 化粧品の製剤において他の通常タイプの混合は乳化である。これは、互いに混
和しないか、または僅かしか混和しない２つの液の混合であり、それによって液
体の１つが、他の液体に細かく分配される。外相は、連続相または分散剤として
示され、その中に分散している液体は、内の、不連続なまたは分散した相として
示される。化粧品乳液は、大抵の場合、水性の極性相および非極性の油相から成
る。

【０１２３】 一方、懸濁は、固体化合物または液体の分子粒子ではないが極めて小さい粒子
の分配である。乳化と同様に、懸濁は、目で見て不透明なことが多く、重力の影
響下で沈殿する傾向がある。

【０１２４】 上記の混合方法は、本発明の組成物調製にとって好適である。本発明の組成物
は、均質化、分散または乳化により調製することが特に好ましい。

【０１２５】 成分（ａ）と（ｂ）は、Ａ相を調製するためにそれらを賦形剤に混合する前に
混合する。これは、本発明の局所用組成物における、成分（ａ）の溶解度と安定
性を確実にする目的に役立つ。この混合は、上昇した温度で攪拌しながら実施す
ることが好ましい。混合工程中の温度は、好ましくは６０〜１００℃、より好ま
しくは７０〜９０℃である。Ａ相の調製後、前記相をＢ相に混合する。Ｂ相のタ
イプ、特にそれに含まれている賦形剤のタイプは、上記に掲げた本発明の局所用
組成物の使用タイプに依存する。だから、Ｂ相は水相または油相であることが好
ましい。

【０１２６】 Ａ相をＢ相に混合するステップは、ホット／ホット法で行うのが好ましく、す
なわち両相は混合ステップ前に互いに別個に加熱する。この温度は、好ましくは
６０〜１００℃、より好ましくは７０〜９０℃である。しかし、ある場合におい
て、両相の１つ、好ましくはＢ相の温度が、２０〜３０℃であり得る。この方法
は、ホット／コールド法と呼ばれる。さらに、両相とも２０〜３０℃の温度で使
用することも可能である（コールド／コールド法）。

【０１２７】 他の成分、特に、場合によっては本発明の局所用組成物に含まれる成分（ｃ）
と（ｄ）が、Ａ相および／またはＢ相に存在し得る。また、これらの成分を、Ａ
相をＢ相へ混合した後、添加することも可能である。

【０１２８】 本発明に従って得られた局所用組成物は、皮膚病および／または皮膚の炎症反
応の予防、ケアおよび／または治療に好適である。特に、以下の皮膚病および皮
膚の炎症反応が挙げられる： − 刺激性皮膚炎、 − 中毒性皮膚炎、 − 皮膚または皮膚付属器のアレルギー性疾患、 − 皮膚または皮膚付属器の炎症性疾患、 − ＵＶ皮膚炎、および − 種々の形態の湿疹。

【０１２９】

【実施例】

さらに本発明を、以下の実施例により説明する。

【０１３０】実施例１ ２成分相の挙動における溶解性評価 ２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムを１０重量％の量で、
下記乳化剤の１種に約９０℃で攪拌して混合する： （ａ）ポリグリセリン−１０−トリカプリル酸エステル、 （ｂ）ポリグリセリン−１０−トリラウリン酸エステル、 （ｃ）ポリグリセリン−２−オレイン酸エステル、 （ｄ）ラウリル乳酸ナトリウム、 （ｅ）ココイル乳酸ナトリウム。

【０１３１】 得られた予備的混合物を１０重量％の量で、賦形剤としての脱無機イオン水に
混合した。この混合は９０℃で攪拌により行われる。

【０１３２】 室温に冷却後、これらの混合物を接触顕微鏡で調べた。その結果、液晶ミエリ
ン構造は約２５℃で形成されていることがわかった。したがって、有効剤のリポ
ソーム様カプセル化は、首尾良く達成できた。

【０１３３】実施例２ 親油性共乳化剤との適合性評価 上記成分（ａ）と（ｂ）との予備的混合物を、水中で液晶ゲルネットワークを
構築する共乳化剤と配合した。ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール
およびステアリン酸ソルビタンを、親油性共乳化剤として調べた。つまり、下記
組成物を調製した。

【０１３４】 ポリグリセリル−２−オレイン酸エステル基剤の混合乳化剤：

【０１３５】

【表１】

【０１３６】 ココイル乳酸ナトリウム基剤の混合乳化剤：

【０１３７】

【表２】

【０１３８】 Ａ相の成分を９０℃に加熱攪拌して互いに混合してから２５℃に冷却した。得
られた混合物は液晶ゲルネットワークを形成するために、各々１０重量％の量で
脱無機イオン水（Ｂ相）に混合した。そうするために、Ａ相を９０℃に加熱した
。同時にＢ相を８０℃に加熱した。Ａ相をＢ相に加えて、得られた混合物を１分
間均質化した。得られた組成物は、従来の２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロ
フェノンオキシムとの組成物と比較して、改良された保存性を示した。

【０１３９】実施例３ Ｏ／Ｗ乳液としての局所用組成物 以下に記載されたＡ相とＢ相を、局所用組成物を調製するために実施例１およ
び２に記載されたと同一の方法で互いに配合した。

【０１４０】 下記組成物を調製した：

【０１４１】

【表３】

【０１４２】

【表４】

【０１４３】

【表５】

【０１４４】 得られた乳液は、室温、４０℃、および−１８℃と−４０℃間の５回の溶解／
冷凍サイクルにおいて、４週間有効剤は結晶化しなかった。

【０１４５】実施例４ Ｗ／Ｏ乳液としての局所用組成物

【０１４６】

【表６】

【０１４７】 Ａ相とＢ相を各々７５℃に加熱した。ＢをＡに攪拌しながら加えた。その後、
この混合物を、Ｔｕｒｒａｘを用いて２分間９０００ｒｐｍで均質化した。得ら
れた混合物を３０〜３５℃に冷却して、攪拌しながらＣを加えた。

【０１４８】実施例５ Ｗ／Ｏ乳液としての局所用組成物

【０１４９】

【表７】

【０１５０】 Ａ相とＢ相を各々７５℃に加熱した。ＢをＡに攪拌しながら加えた。その後、
この混合物を、Ｔｕｒｒａｘを用いて２分間９０００ｒｐｍで均質化した。得ら
れた混合物を３０〜３５℃に冷却して、攪拌しながらＣを加えた。

【０１５１】実施例６ Ｗ／Ｏ乳液としての局所用組成物

【０１５２】

【表８】

【０１５３】 油相（Ａ）および水相（Ｂ）を別々に、水蒸気浴中７５℃に加熱した。Ｂ相を
、Ａに攪拌しながら加えた（プロペラ攪拌機、５００ｒｐｍ、約１分の添加時間
）。その後、乳液を均質化した（Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒａｘ、９０００ｒｐｍ、２
分）。得られた混合物を攪拌しながら３５℃に冷却してＣ相を加えた。攪拌速度
は、この乳液を連続的に均一な動きで、空気を巻き込まない様に、例えばプロペ
ラ攪拌機では５００ｒｐｍに、調整された。

【０１５４】実施例７ 有効剤を含有する製剤による局所前処置及び後処置のＵＶ光誘導紅斑に対する影 響をプラセボと比較した検査 本検査の目的は、異なる強度のＵＶ誘導紅斑の有効剤を含有する局所用製剤の
影響をプラセボと比較して決定するために、肉眼により評価することである。製
剤は、紅斑誘導前後双方に使用された。

【０１５５】 この検査は二重盲検試験として実施された。１３名の志願者が本試験に参加し
、この全ての人が正しくかつ完全に検査を終了した。志願者１名につき背中下部
の半分に、各々３７ｃｍ²の４つの検査部位を定め、各々２．０ｍｇ／ｃｍ²の検
査製剤の量を用い紅斑誘導前に、２つの検査部位を前処置した。さらに２つの検
査部位に検査製剤による処置を、同一量ではあるが紅斑誘導の後に実行した。

【０１５６】 こうして、各志願者の検査部位を以下のとおりまとめた： 検査部位１：前処置ＵＶ曝露、プラセボの検査製剤、 検査部位２：前処置ＵＶ曝露、有効剤の検査製剤、 検査部位３：後処置ＵＶ曝露、プラセボの検査製剤、 検査部位４：後処置ＵＶ曝露、有効剤の検査製剤。

【０１５７】 検査製剤は、以下の成分から成り、Ｏ／Ｗ乳液として製剤化された。

【０１５８】 成分／製剤：

【０１５９】

【表９】

【０１６０】 検査部位１および２は、紅斑誘導前に各々の検査製剤により全部で５回処置し
た。この前処置は紅斑誘導前、第１日目および第２日目に１日２回、ならびに紅
斑誘導１時間前に行われた。

【０１６１】 検査部位３および４各々の後処置は、全部で４回行われ、ＵＶ曝露直後に始め
られた。これを、紅斑誘導の日に１回、翌日に２回繰返した。

【０１６２】 ＵＶ紅斑誘導に関しては、検査部位を、サン−シミュレータ（ＳＯＬ５００、
Ｈｏｎｌｅ博士）を用いて以下の線量で照射した：０、０．５，１．０，１．２
５，１．５０および１．７５ＭＥＤ（最小紅斑線量）。志願者各人のＭＥＤの決
定は、背中の別々の部位において、検査部位のＵＶ曝露２日前に実施した。つま
り、照射時間は、上記線量の照射が保証される様に、得られた個々のＭＥＤに対
応していた。

【０１６３】 志願者１３名の個々の検査部位における紅斑誘導の２４時間後に、評価スケー
ルに従って紅斑の肉眼による評価がもたらされた：

【０１６４】

【表１０】

【０１６５】 得られた志願者の評価から平均値を算出した。紅斑の肉眼による評価のこれら
の平均値を図１および図２にグラフとして示し、以下の表に要約する。

【０１６６】

【表１１】

【０１６７】 肉眼による評価を考慮すると、ＵＶ光誘導紅斑の評価にあたって有効剤とプラ
セボとによる処置間に統計的有意差が生じており、前処置時および後処置時の双
方で、有効剤による処置は紅斑の程度を減じた。認められたこの相違は、肉眼評
価のスケールで０．５点の評価点差に相当する。

【０１６８】 伝導性メキサメータ(mexameter)測定もまた、ＵＶ光誘導紅斑の前処置と後処
置との双方に関して有効剤の有意な陽性効果に帰着した（例示せず）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 それぞれの検査製剤により前処置が行われた検査部位１および２の紅斑強度決
定のために実施例７において実施された肉眼評価の結果を示す図である。

【図２】 それぞれの検査製剤により後処置が行われた検査部位３および４の紅斑強度決
定のために実施例７において実施された肉眼評価の結果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 47/10 47/10 47/14 47/14 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ブュンガー、 ヨアヒム ドイツ連邦共和国 64823 グロス−ウム シュタット ヴィルヘルム−ロイシュナー −シュトラーセ 181 (72)発明者 ツァー ラーゲ、 ユッタ ドイツ連邦共和国 64289 ダルムシュタ ット カウプトシュトラーセ 11 (72)発明者 シュヴァルツ、 ミハエル ドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルシ ュタット リートバーンシュトラーセ 43 ツェー Ｆターム(参考） 4C076 AA16 CC18 DD37F DD38F DD45F DD46F EE23F EE56F FF34 FF43 4C083 AA082 AB362 AC022 AC101 AC121 AC122 AC131 AC331 AC391 AC392 AC432 AC441 AC442 AC521 AC522 AC682 AC782 AD092 AD111 AD112 AD352 AD572 BB01 BB46 BB47 CC05 DD31 EE12 4C206 AA01 AA02 HA01 MA02 MA03 MA05 MA42 MA83 ZA89 ZB11

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のアリールオキ
   シム、および（ｂ）少なくとも１種の乳化剤を含み、 成分（ｂ）は、Ｃ₅〜Ｃ₁₆酸類から誘導されたカルボン酸残基と乳酸のモノマー
   類、ダイマー類あるいはトリマー類またはその塩の１種またはポリグリセリン１
   モル当たり１〜３モルのカルボン酸が結合したグリセリン２〜１０分子のポリグ
   リセリンから誘導されたヒドロキシル残基であるエステルから成る群から選ばれ
   たものである 局所用組成物： 【化１】 式中、 Ｙ、Ｚは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₂〜_{1 8} カルボキシアルキル、Ｃ₃〜₁₈カルボキシアルケニルまたはＣ₂〜₁₈アルカノイ
   ルを表し； Ｒは、Ｃ₁〜₁₈アルキル、Ｃ₂〜₁₈アルケニル、Ｃ₃〜₈シクロアルキル、アリール
   、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁〜₁₂アルキル、Ｃ₂〜₁₂ア
   ルケニル、Ｃ₁〜₁₂アルコキシ、Ｃ₃〜₈シクロアルコキシ、アリール、アリール
   オキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシ、ヒドロ
   キシ、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す。
2. 【請求項２】 成分（ａ）が、組成物中０．０２〜２重量％の量で存在する
   請求項１に記載の局所用組成物。
3. 【請求項３】 成分（ｂ）が、ポリグリセリン−１０−トリカプリル酸エス
   テル、ポリグリセリン−１０−トリラウリン酸エステル、ポリグリセリン−２−
   オレイン酸エステル、ラウロイル乳酸ナトリウム、ココイル乳酸ナトリウム、カ
   プリン酸／カプリル酸トリグリセリドおよびそれらの混合物から成る群から選ば
   れる請求項１または２に記載の局所用組成物。
4. 【請求項４】 成分（ｂ）が、組成物中０．５〜３０重量％の量で存在する
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所用組成物。
5. 【請求項５】 組成物が、さらに（ｃ）グリセリンおよびソルビタンエステ
   ル誘導体、セテアリルアルコール、セテアリルエステル誘導体およびそれらの混
   合物から成る群から選ばれる少なくとも１種の共乳化剤を含んで成る請求項１〜
   ４のいずれか１項に記載の局所用組成物。
6. 【請求項６】 成分（ｃ）が、組成物中０．１〜４０重量％の量で存在する
   請求項５に記載の局所用組成物。
7. 【請求項７】 組成物が、さらに（ｄ）少なくとも１種の親油性溶媒を含ん
   で成る請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所用組成物。
8. 【請求項８】 成分（ｄ）が、エチルブチルアセチルアミノプロピオン酸エ
   ステル、エタノール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピルおよびそれ
   らの混合物から成る群から選ばれる請求項７に記載の局所用組成物。
9. 【請求項９】 成分（ｄ）が、組成物中０．１〜２０重量％の量で存在する
   請求項７または８に記載の局所用組成物。
10. 【請求項１０】 組成物が、さらに（ｅ）抗酸化剤およびＵＶフィルタから
    選ばれる少なくとも１種の補助剤を含んで成る請求項１〜９のいずれか１項に記
    載の局所用組成物。
11. 【請求項１１】 以下のステップを含んで成る請求項１〜１０のいずれか１
    項に記載の局所用組成物を調製する方法： − 成分（ａ）および（ｂ）を混合してＡ相を調製すること、および − 賦形剤を含有するＢ相へ得られたＡ相を混合すること。
12. 【請求項１２】 賦形剤が、脱イオン水あるいは脱イオン水とアルコールの
    混合液を含んで成る請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ａ相および／またはＢ相が、さらに成分（ｃ）〜（ｄ）の
    少なくとも一成分を含む請求項１１または１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ａ相を、６０〜１００℃で攪拌して調製する請求項１１〜
    １３のいずれか１項に記載の方法。
15. 【請求項１５】 Ａ相および／またはＢ相を、混合ステップ前に６０〜１０
    ０℃に加熱する請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 【請求項１６】 皮膚病および／または皮膚の炎症反応の予防、および／ま
    たは治療のために請求項１〜１０のいずれか１項に記載の局所用組成物の使用。
17. 【請求項１７】 皮膚の美容ケアのために請求項１〜１０のいずれか１項に
    記載の局所用組成物の使用。