JP4850397B2 - クロメン−４−オン誘導体類の使用 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚または毛髪の全体状態の手入れ、保護または改善のためと、ヒトの皮膚またはヒトの毛髪の時間および／または光によって引き起こされる老化プロセスに対する予防のためと、皮膚疾患の予防および／または治療のためのクロメン−４−オン誘導体類の使用に関する。本発明は、さらに、クロメン−４−オン誘導体類の有効含量を有する組成物に関する。特に、本発明は、皮膚の老化プロセスに対する予防のための化粧品組成物に関する。

ヒトの皮膚は、一定の老化プロセスを受け、そのいくつかは、固有の作用（経年老化）に起因し、そのいくつかは、外因性要因（環境、例えば光老化）に起因する。そのうえ、座瘡、脂肪性または乾燥皮膚、角化症、酒さ、皮膚疾患および光線皮膚症等、光に対する過敏性、炎症性、紅斑性、アレルギー性、または自己免疫反応性である反応等の皮膚状況に対する一時的または永続的変化さえ起こり得る。

外因性要因としては、特に、日光または類似のスペクトルを有する人工線源、およびフリーラジカルまたはイオンでもあり得る不確定の反応性光化学反応生成物等照射によって形成され得る化合物が挙げられる。これらの要因としては、また、皮膚の自然の生理機能または形態に害を及ぼすタバコの煙およびその中に存在するオゾン、フリーラジカル類、例えばヒドロキシルフリーラジカル、一重項酸素およびその他の反応性酸素または窒素化合物類が挙げられる。

これらの要因の影響は、とりわけ、皮膚細胞のＤＮＡおよび皮膚の強度を担う細胞外基質のコラーゲン分子、エラスチン分子、またはグリコサミノグリカン分子に対する直接的な損傷を生む結果となり得る。そのうえ、基質を劣化させる酵素の活性化によって終結する情報伝達連鎖が影響され得る。これら酵素の重要な典型は、基質メタロプロテイナーゼ類（ＭＭＰ類、例えば、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類、ストロメリシン類等）であり、その活性は、さらに、ＴＩＭＰ類（基質メタロプロテイナーゼ類の組織阻害物質類）により制限される。

上述の老化プロセスの結末は、皮膚が薄くなること、表皮と真皮の絡み合いが弱くなること、ならびに細胞の数および供給血管が減少するということになる。これによって細いすじおよび皺を形成する結果となり、その皮膚は、ガサガサになり、色素欠損が起こり得る。

同じ要因が毛髪にも作用し、損傷が同様に起こり得る。その毛髪は、傷つきやすく、弾性が小さくて、かつ光沢がない。毛髪の表面構造が損傷を受ける。

上記の作用または類似の作用を阻止するか、またはその有害な結果を低減もしくは転換することをうたった化粧品または皮膚手入れ用品は、しばしば、以下の特異性−フリーラジカル除去性、抗酸化性、炎症阻止性、または湿潤性、により識別される。それらは、とりわけ、基質を劣化させる酵素の活性を阻止もしくは減少させるか、またはコラーゲン、エラスチン、またはプロテオグリカン類の新たな合成を制限する。

化粧品組成物中に酸化防止剤またはフリーラジカル除去剤を使用することは、それ自体十分に知られている。例えば、日焼け止め製剤中の抗酸化性のビタミンＥの使用は通常のことである。それにもかかわらず、得られる効果は、期待される効果に対していまだかなり不十分である。

ビタミンＡおよびレチノイン酸、レチノール、およびレチノールエステル類等ビタミンＡの誘導体類は、上皮細胞の分化に影響を与え、そのため、皮膚の状態を損なう多くの現象の予防および治療に採用され、例えば、にきび、乾癬、老人性角化症、皮膚変色、および皺に対する使用について記載されている（例えば、国際公開第９３／１９７４３号、および国際公開第０２／０２０７４号参照）。

しかしながら、レチノールおよび誘導体類の皮膚刺激作用についても文献に記載されている（例えば、国際公開第９４／０７４６２号）。これらの副作用のため、過剰投与を避ける必要があって、レチノールの使用は、狭く限定された範囲に制限される。それゆえ、レチノールのような作用領域を有するが、上記の副作用がないか、あっても少なくともごくわずかの減少した形のものである活性成分が求められている。

本発明の目的は、ヒトの皮膚およびヒトの毛髪の老化プロセスおよび有害な環境に対する予防的な処置のための活性成分への絶えず高まる要望により、冒頭で既に述べた効果を発揮し、十分に酸化安定性および光安定性であって、かつ容易に処方することができる新規な活性成分を提供することであった。それを用いて調製される組成物は、さらに、できるだけ皮膚を刺激する可能性が低く、できるだけ皮膚中の水締めに肯定的な作用を有しており、皮膚の弾性を保持または増大し、かくして、皮膚の平滑化を促進するはずである。そのうえ、それらは、好ましくは、皮膚に施したときに快適な皮膚感覚を生み出すはずである。

意外にも、ある種のクロメン−２−オン誘導体類（クロモン誘導体類）が、前記の特徴を有する活性成分として適合することが今や見出された。

本発明は、第１に、皮膚または毛髪の全体状態の手入れ、保護または改善のための式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む組成物である。

上式中、
Ｒ¹およびＲ²は、同一であっても異なっていてもよく、かつ
− Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁷および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁷、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、
− 直鎖または分岐のＣ₃〜Ｃ₂₀−アルケニル基、直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキル基（ただし、前記ヒドロキシル基は、前記分子鎖の第一級または第二級炭素原子に結合していてもよく、さらに、前記アルキル鎖には、また、酸素が割り込んでいてもよい）、および／または
− Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基および／またはＣ₃〜Ｃ₁₂−シクロアルケニル基［ただし、前記環が、それぞれ、−（ＣＨ₂）ｎ−基（ただし、ｎ＝１〜３）によって橋かけされていてもよい］から選ばれ、
Ｒ³は、Ｈまたは直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基であり、
Ｒ⁴は、ＨまたはＯＲ⁸であり、
Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一であっても異なっていてもよく、かつ
− −Ｈおよび−ＯＨ、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、
− 直鎖または分岐のＣ₃〜Ｃ₂₀−アルケニル基、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキル基（ただし、前記ヒドロキシル基は、前記分子鎖の第一級または第二級炭素原子に結合していてもよく、さらに、前記アルキル鎖には、また、酸素が割り込んでいてもよい）から選択され、そして
Ｒ⁷が、Ｈ、直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、好ましくはアスコルビン酸ラジカルまたはグリコシドラジカルのようなポリヒドロキシル化合物、および
Ｒ⁸が、Ｈ、直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基であり、
置換基Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴〜Ｒ⁶の少なくとも２つが、Ｈとは異なるか、またはＲ¹およびＲ²の少なくとも１つの置換基が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁷または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁷である。
本発明では、式Ｉの化合物として、上記式中のＲ ¹ 〜Ｒ ⁶ のうち、Ｒ ¹ がメチル基であり、Ｒ ⁴ が−ＯＨであり、かつ、残りが−Ｈである化合物（後記の式Ｉａの化合物）が用いられる。なお、以下において、特に断らない限り、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」、「式Ｉの化合物類」及び「式Ｉの化合物」は、いずれも「式Ｉａの化合物」を意味する。

本発明の目的上で、「式Ｉの化合物」という語は、基本的に式Ｉの化合物の塩も含む。ここで好ましい塩としては、特に、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩ならびにアンモニウム塩が含まれるが、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。

本発明は、さらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、上で定義したラジカル類と、少なくとも１つのさらなるスキンケア成分と、局所使用に適する少なくとも１つの担体（キャリヤー）を含有する組成物に関する。

式Ｉの化合物類または式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む組成物の本発明による好ましい使用は、特に、ヒトの皮膚およびヒトの毛髪の時間および／または光によって引き起こされる老化プロセスに対する予防のため、特に、乾燥皮膚、皺の形成および／または色素欠損に対する予防のため、および／または紫外線の皮膚への有害な影響を軽減または防止するため、および、皺、細いすじ、きめの粗い肌、毛穴の大きい皮膚等、皮膚のむらを予防または軽減するための使用である。

式Ｉの化合物類または式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む組成物の本発明による好ましい使用は、さらに、早期皮膚老化の予防および／または防止のため、特に光または老化によって引き起こされる皮膚の皺の予防および／または防止のため、光線性色素斑および光線性角化症の削減のため、および通常の皮膚の老化または光によって引き起こされる皮膚の老化に伴うすべての疾患の予防および／または治療のため、および、分化および細胞増殖と関係する欠陥のある角質化と関連する皮膚疾患の予防および／または治療、特に、尋常性座瘡、面皰座瘡（ａｃｎｅ ｃｏｍｅｄｏｎｉｃａ）、多形性座瘡、赤鼻、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢に伴う座瘡、副作用として発生する座瘡［アクネソラリス（ａｃｎｅ ｓｏｌａｒｉｓ）、薬物と関係する座瘡または職業上の座瘡（ａｃｎｅ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｉｓ）など］の治療のため、その他の角質化の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、白斑症様状態、皮膚および粘膜（頬）湿疹（苔癬）の治療のため、その他の欠陥のある角質化と関連し、炎症性および／または免疫アレルギー性成分、特に、すべての形態の皮膚、粘膜、手足の指の爪と関係する乾癬、および乾癬性リューマチならびに湿疹などの皮膚アトピー、または呼吸器アトピー、またはさらに歯肉の肥大の治療のため、および、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口部乳頭腫症、乳頭腫症フロリダ（ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｆｌｏｒｉｄａ）等のウイルスが原因であり得る真皮または表皮の良性または悪性の増殖物、および紫外線放射によって引き起こされ得る増殖物、特に基底細胞上皮腫および脊髄細胞上皮腫の予防および／または治療のための使用である。

本発明は、また、上記の使用に適する組成物を調製するための式Ｉの化合物の使用に関する。

ここでの組成物は、通常、局所的に使用できる組成物例えば化粧品もしくは皮膚用製剤、または食品もしくは栄養補助食品のいずれかである。この場合、組成物は、化粧品用として、または皮膚用として、または食品用として適する担体、および目的とする特性の特徴により、場合によってはさらなる適切な成分を含む。

本発明による組成物中の式Ｉの化合物の使用は、とりわけ、紫外線放射によるか、または反応性化合物によって引き起こされる作用により直接的または間接的に引き起こされる、例えば、皮膚の老化、皮膚の湿気の喪失、皮膚の弾性の喪失、しわもしくはひだの形成または色素欠損もしくは老人性角化症の形成等の損傷に対する保護を提供する。

本発明は、さらに、皮膚の状態の好ましくない変化、例えば、座瘡もしくは脂肪性皮膚、角化症、光に対する過敏性、炎症性、紅斑性、アレルギー性または自己免疫反応性である反応等の予防のための上記の組成物の使用に関する。

しかしながら、本発明による化合物および組成物は、好ましくはまた、コラーゲン、ヒルアロン酸およびエラスチンの合成を予防する調節、特に皮膚の状態が不完全または低活性の場合のＤＮＡ合成の刺激、基質を劣化させる酵素、特にＭＭＰ類の転写および翻訳の調整、細胞再生および皮膚の再生の増進、皮膚自身のＤＮＡ、脂質および／またはたんぱく質の保護および修復機構の増進のために、過敏性および炎症を起こした肌を沈静化するのに役立つ。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ³がＨであり、Ｒ⁴がＯＨであることを特徴とし、それは代表的なこの種類の化合物の活動潜在能力が、上記の点で特に高いからである。さらに、ラジカルＲ⁵およびＲ⁶の少なくとも１つがＯＨである場合は、これらの好ましい化合物は、上記の特性に加えて、さらに、抗酸化潜在能力を有する。それらは、それゆえ、組成物中の抗酸化物質として同時に機能することができる。

式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｒ⁵およびＲ⁶がＨであることを特徴とする。この場合、Ｒ³およびＲ⁴は、自由に接近が可能であり、それは当然、上記の効能に関与する酵素との相互作用にとって有利である。

同様に、式Ｉの好ましい化合物は、ラジカルＲ¹およびＲ²の１つが、Ｈであり、その他のラジカルが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ⁷、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁷または直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基であることを特徴とする。

加えて、本発明による好ましい化合物は、組成物中への組み込みによる利点を有しており、
− モノグリコシルおよび／またはオリゴグリコシルラジカルが、本発明によって採用される化合物の水溶性を改良し、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、特にエチルヘキシルオキシ基等の長鎖アルコキシ官能基が、その化合物の油溶性を増大させる；
すなわち、本発明による化合物の親水性および親油性は、置換基の適切な選択によって増大させることができる。

使用可能なグリコシドラジカル類は、特に、モノ多糖類またはオリゴ多糖類ラジカルである。ここでは、ヘキソシルラジカル類、特にラムノシルラジカル類およびグルコシルラジカル類が好ましい。しかしながら、他のヘキソシルラジカル類、例えば、アロシル、アルトロシル、ガラクトシル、グローシル、イドーシル、マンノーシルおよびタローシルもまた有利に使用することができる。ペントシルラジカル類を使用するのもまた有利であり得る。グリコシルラジカル類は、α−またはβ−グリコシド結合によって基本構造に結合することができる。好ましい二糖は、例えば、６−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシドである。

しかしながら、本発明の同様に好ましい実施形態において、本発明による組成物が、組成物基質中にやや溶けにくいか、または溶けない式Ｉの化合物類を含むこともできる。この場合、その化合物類は、好ましくは、細かく分離した形で化粧品組成物中に分散している。

式Ｉａ〜Ｉｉ，Ｉｋ，ＩｍおよびＩｎの化合物から選択される化合物、特に式Ｉａの化合物の使用が好ましい。

構造的に関連する化合物の使用は、文献から知られている。

ある一定の２−（アルキル）カルボキシルまたは２−（アルキル）フェニル置換クロメン−４−オン誘導体類の二価亜鉛との組み合わせの医薬品および化粧品組成物への使用が、欧州特許出願公開第０ ３０４ ８０２号に開示されている。その組成物は、皮膚の治療、特にアトピー性湿疹を含む皮膚疾患の治療に適する。

欧州特許出願公開第０ ４２４ ４４４号は、皮膚の老化に効く化粧品にクロモンカルボン酸の塩を使用することを開示している。その化合物は、この場合、紫外線吸収剤作用を示し、動物実験で以下の効能：皮膚中の固定脂質の割合が増加する、皮膚中の可溶性コラーゲンの割合が増加する、フィブロプラティック（ｆｉｂｒｏｐｌａｔｉｃ）のプロテアーゼ、コラゲナーゼ、およびエラスターゼの作用に対する皮膚の耐性が増すという効果を有する。

米国特許第６，０１９，９９２号は、４−クロマノンを含み、老化、乾燥または皺のよった皮膚の治療に適する化粧品組成物を開示している。この場合、４−クロマノンが細胞分化を促進し、ケラチノサイト培養における脂質生成を刺激することを示している。

欧州特許出願公開第１ ２１６ ６９２号は、化粧品組成物中の２−メチル−２−（β−カルボキシエチル）クロマン誘導体類の使用を開示している。前記の組成物は、皮膚および毛髪の老化作用に対する予防および乾燥皮膚、皺形成および色素欠損に対する予防に適する。

クロモン誘導体類、例えば、クロモン、７−ヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、３−メチル−２−ブテニルオキシクロモン、３−アセチル−５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロモン、５−ヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン−２−カルボン酸−ｎ−ペンチルエステル、５−メトキシクロモン−２−カルボン酸−ｎ−ウンデシルエステル、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチルクロモン、７−メトキシクロモン−２−カルボン酸、ｎ−ペンチルクロモン−２−カルボン酸、５−メトキシクロモン、クロモン−２−カルボン酸等を含む局所使用用の組成物が特開平０５−３０１８１３号に開示されている。このクロモン誘導体類は、過度の色素沈着を減少する皮膚への副作用のないチロシナーゼ抑制剤として作用する。

特開平０９−１８８６０８号は、白髪を防止する有効成分として、特に、５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メトキキシクロモン、５−ヒドロキシ−２−メチルクロモン等の置換クロモン誘導体の使用を開示している。この場合の作用は、着色色素形成細胞の活性化とそれによるメラニン生成の増大によるものと考えられる。

２位がＣ₁〜Ｃ ₁₅ −アルキルで置換され、７位にＨ、ＯＨまたはアルコキシ置換を有するクロモン誘導体をアミノプロパノール誘導体と組み合わせて含む皮膚老化防止組成物が、特開平１０−１９４９１９号に開示されている。

例えば、２−（１−エチルペンチル）クロモン、５，７−ジヒドロキシクロモン、７−メトキシクロモン、５−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メトキキシクロモン、５−ヒドロキシ−２−メチルクロモン等の置換クロモン誘導体、および−１０℃以上の融点を有する芳香族化合物を含む化粧品組成物が、特開平１０−１１４６４０号に開示されている。クロモン誘導体は、この場合、芳香族化合物の化粧品配合物中への混和を容易にする。

式Ｉの化合物は、一般的に、本発明によれば、０．０１〜２０重量％の量で、好ましくは、０．１〜１０重量％の量で、そして特に好ましくは、１〜８重量％の量で使用する。当業者であれば、該組成物の意図した効果にそれぞれ依存する量を選択するのに困難は全くない。

酸化的ストレスまたはフリーラジカルに対する保護効果は、該組成物が、１つ以上のさらなる抗酸化物質を含む場合、かくして、さらに改良することができ、当業者であれば、適度に早いかまたは時間遅延効果を有する抗酸化物質を選択するのに全く困難はない。

本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つのさらなるスキンケア成分は、１つまたは複数の抗酸化物質および／またはビタミン類である。

本発明の好ましい実施形態において、少なくとも１つのさらなるスキンケア成分は、１つ以上の抗酸化物質および／またはビタミン類である。

専門家向けの文献により知られている抗酸化物質として使用することができる多くの実証済みの物質があり、例えば、アミノ酸類（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびその誘導体、イミダゾール類（例えば、ウロカニン酸）およびその誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンおよびそれらの誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド類、カロテン類（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸およびその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール類（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびそれらのグリコシルエステル、Ｎ−アセチルエステル、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、アミルエステル、ブチルおよびラウリルエステル、パルミトイルエステル、オレイルエステル、γ−リノレイルエステル、コレステリルエステル、グリセリルエステル）およびそれらの塩類、チオジプロピオン酸ジラウリルエステル、チオジプロピオン酸ジステアリルエステル、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩類）、および非常に低い耐量（例えば、ｐｍｏｌ／ｋｇ〜μｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシミン化合物類（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタ−チオニンスルホキシミン）があり、さらに、（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸類、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸類（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体、ビタミンＣおよび誘導体類（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）、トコフェロールおよび誘導体類（例えば、ビタミンＥ酢酸エステル）、およびベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレト酸、トリヒドロキシブチロフェノン、ケルセチン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ₄）、セレンおよびその誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベンおよびその誘導体（例えば、スチルベン酸化物、トランス−スチルベン酸化物）等がある。

抗酸化物質の混合物が、本発明による化粧品組成物に使用するのに同様に適する。知られていて市販の混合物としては、例えば、レシチン、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＡＰ）、天然トコフェロール類、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｋ ＬＩＱＵＩＤ）、自然源からのトコフェロール抽出物、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸およびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）Ｌ ＬＩＱＵＩＤ）、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビル、クエン酸およびレシチン（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）ＬＭ）、またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｌ−（＋）−パルミチン酸アスコルビルおよびクエン酸（例えば、Ｏｘｙｎｅｘ（登録商標）２００４）を活性成分として含む混合物類がある。このタイプの抗酸化物質は、通常、式Ｉの化合物と共に、このタイプの組成物中に１０００：１〜１：１０００の範囲の比率、好ましくは、１００：１〜１：１００の量で使用する。

本発明による組成物は、さらなる成分としてビタミン類を含んでもよい。本発明による化粧品組成物は、好ましくは、ビタミンＢ、チアミン塩化物塩酸塩（ビタミンＢ₁）、リボフラビン（ビタミンＢ₂）、ニコチンアミド、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ₂）、ビタミンＥ、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、コハク酸水素トコフェロール、ビタミンＫ₁、エスクリン（ビタミンＰ活性成分）、チアミン（ビタミンＢ₁）、ニコチン酸（ナイアシン）、ピリドキシン、ピリドキサル、ピリドキサミン（ビタミンＢ₆）、パントテン酸、ビオチン、葉酸およびコバラミン（ビタミンＢ₁₂）、特に好ましくは、ビタミンＣおよびその誘導体、ＤＬ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロールＥ、ニコチン酸、パントテン酸およびビオチンから選択されるビタミンおよびビタミン誘導体類を含む。ビタミン類は、通常、ここでは式Ｉの化合物と共に、このタイプの組成物中に１０００：１〜１：１０００、好ましくは、１００：１〜１：１００の比率で使用する。

抗酸化作用を有するフェノール類について、そのいくつかが天然に発生するポリフェノール類は、医薬品、化粧品または栄養部門での使用に対して特に関心がもたれる。例えば、主として植物染料として知られているフラボノイド類またはバイオフラボノイド類は、しばしば、抗酸化潜在能力を有している。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２０００，２４（２）１０１〜１０８は、モノ−およびジヒドロキシフラボンの置換パターンの影響に関するものである。３’、４’−または６、７−または７、８−位のケト官能基またはＯＨ基と隣接するＯＨ基を含有するジヒドロキシフラボン類は、抗酸化特性を有するが、その他のモノ−およびジヒドロキシフラボン類は場合によっては抗酸化特性を持たないことがそこで観察されている。

ケルセチン（シアニダノール、シアニドノロン（ｃｙａｎｉｄｅｎｏｌｏｎ）１５２２、メレチン、ソホレチン（ｓｏｐｈｏｒｅｔｉｎ）、エリシン（ｅｒｉｃｉｎ）、３，３’，４’，５，７−ペンタヒドロキシフラボン）は、しばしば、特に有効な抗酸化物質と言われる（例えば、Ｃ．Ａ．Ｒｉｃｅ−Ｅｖａｎｓ，Ｎ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｐａｇａｎｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｌａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７，２（４），１５２〜１５９）。Ｋ．Ｌｅｍａｎｓｋａ，Ｈ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ，Ｂ．Ｔｙｒａｋｏｗｓｋａ，Ｒ．Ｚｉｅｌｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｅ．Ｍ．Ｆ．Ｓｃｏｆｆｅｒｓ，Ｉ．Ｍ．Ｃ．Ｍ．Ｒｉｅｔｊｅｎｓ；Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００１，３１（７），８６９〜８８１は、ヒドロキシフラボン類の抗酸化作用のｐＨ依存性について調査をした。ケルセチンは、全体のｐＨ範囲にわたって、調査した構造の中では最大の活性を示す。

適当な抗酸化物質としては、さらに、先願のドイツ国特許出願第１０２４４２８２．７号に記載されている式ＩＩの化合物がある。

上式中、Ｒ¹ 〜Ｒ¹⁰は、同一であっても異なっていてもよく、かつ、下記から選択される。
− Ｈ
− ＯＲ¹¹
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルキル基、
− 直鎖または分岐のＣ₃〜Ｃ₂₀−アルケニル基、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−ヒドロキシアルキル基（ただし、前記ヒドロキシル基は、前記分子鎖の第一級または第二級炭素原子に結合していてもよく、さらに、前記アルキル鎖には、また、酸素が割り込んでいてもよい）、および
− Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルキル基および／またはＣ₃〜Ｃ₁₂−シクロアルケニル基［ただし、前記環が、それぞれ、−（ＣＨ₂）ｎ−基（ただし、ｎ＝１〜３）によって橋かけされていてもよい］。
− すべてのＯＲ¹¹が、互いに独立して、
− ＯＨ
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−アルコキシ基、
− 直鎖または分岐のＣ₃〜Ｃ₂₀−アルケニルオキシ基、
− 直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₂₀−ヒドロキシアルコキシ基（ただし、前記ヒドロキシル基は、前記分子鎖の第一級または第二級炭素原子に結合していてもよく、さらに、前記アルキル鎖には、また酸素が割り込んでいてもよい）、および／または
− Ｃ₃〜Ｃ₁₀−シクロアルコキシ基および／またはＣ₃〜Ｃ₁₂−シクロアルケニルオキシ基［ただし、前記環が、それぞれ、−（ＣＨ₂）ｎ−基（ただし、ｎ＝１〜３）によって橋かけされていてもよい］、および／または
− モノ−および／またはオリゴグリコシルオキシラジカルである。
ただし、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷の少なくとも４つのラジカルは、ＯＨであり、該分子は、少なくとも２対の隣接する−ＯＨ基を含有するか、
− Ｒ²，Ｒ⁵およびＲ⁶がＯＨであり、ラジカルＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ ⁷ 〜Ｒ ¹⁰ がＨである。

上記の利点の他に、ここで少なくとも１つの抗酸化物質を含む本発明による組成物の利点は、特に、その抗酸化物質の効果と良好な皮膚耐用性である。さらに、ここに記載した化合物は、好ましくは無色であるかまたは弱い色を有するのみで、それゆえ、その組成物の変色をわずかに起こすのみであるか全く起こさない。特段の利点は、ＤＰＰＨ評価における、フリーラジカル（ＥＣ₅₀）消去の高い能力、時間遅延作用（Ｔ_EC50＞１２０分）、従って中程度から高度の抗フリーラジカル効果（ＡＥ）で明らかな式ＩＩの化合物の特別の効果の特徴である。さらに、式Ｉの化合物は、分子中のＵＶ−Ａおよび／またはＵＶ−Ｂ部分の紫外線吸収による抗酸化特性が組み合わさる。それゆえ、また、ラジカルＲ¹からＲ⁴の少なくとも２つの隣接するラジカルがＯＨであり、ラジカルＲ⁵ 〜Ｒ⁷の少なくとも２つの隣接するラジカルがＯＨであることを特徴とする式ＩＩの少なくとも１つの化合物を含む組成物も優先される。特に好ましい組成物は、ラジカルＲ¹〜Ｒ⁴の少なくとも３つの隣接するラジカルがＯＨであり、好ましくはラジカルＲ¹ 〜Ｒ³がＯＨであることを特徴とする少なくとも１つの式ＩＩの化合物を含む。

式Ｉの化合物が、皮膚上で特にフリーラジカル消去剤としてのはっきりとした効果を発揮することができるためには、式Ｉの化合物が皮膚の深い層に浸透することを可能にすることが望ましいことがある。この目的のために、いくつかの可能性を利用することができる。第一に、式Ｉの化合物は、外側の皮膚層から表皮層に浸透することができるように適切な親油性を持たせることができる。さらなる可能性として、式Ｉの化合物の外側の皮膚層からの運搬を可能にする相応の輸送剤、例えばリポソームを、組成物中に用意することもできる。最後に、式Ｉの化合物の全身的輸送も考えられる。組成物は、そのとき、例えば経口投与に適するように設計する。

式ＩＩの化合物を、カプセル化した形態、例えば、セルロースまたはキチンカプセルで、ゼラチンまたはワックス基質中に入れて、またはシクロデキストリンでカプセル化されて、投与することも有利である。

好ましい式Ｉの化合物は、また、酵素阻害剤としても作用することが推測される。それらはおそらく、プロテインキナーゼ、エラスターゼ、アルドースレダクターゼおよびヒアルロニダーゼを阻害し、それゆえ、血管包皮の基本物質を無傷で維持することを可能にする。そのうえ、それらはおそらく、多量の有効なカテコールアミンをもたらすカテコールｏ−メチルトランスフェラーゼを非特異的に阻害し、かくして血管の強度を増大させる。そのうえ、それらは、ＡＭＰホスホジエステラーゼを阻害し、血小板凝結を防止する可能性のある物質を与えるものと考えられる。

これらの特性のために、本発明による組成物は、概して、免疫防御とＤＮＡおよびＲＮＡの防御に適する。特に、この組成物は、ＤＮＡおよびＲＮＡの、抗酸化作用、抗フリーラジカル、および放射特に紫外線放射対する損傷の防御に適する。本発明による組成物のさらなる利点は、細胞の保護、特にランゲルハンス細胞の上記の影響による損傷に対する保護である。すべてのこれら使用および同様に用いることができる組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用は、明白に、本発明の要旨でもある。

特に、本発明による好ましい組成物は、また、分化および細胞増殖に影響する角質化の欠陥と関連する皮膚疾患の治療、特に、尋常性座瘡、面皰座瘡（ａｃｎｅ ｃｏｍｅｄｏｎｉｃａ）、多形性座瘡、赤鼻、結節性座瘡、集簇性座瘡、加齢に伴う座瘡、副作用として発生する座瘡［アクネソラリス（ａｃｎｅ ｓｏｌａｒｉｓ）、薬物と関係する座瘡または職業上の座瘡（ａｃｎｅ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｉｓ）など］の治療のため、その他の角質化の欠陥、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症、白斑症様状態、皮膚および粘膜（頬）のヘルペス（苔癬）の治療のため、その他の角質化の欠陥と関連し、炎症性および／または免疫アレルギー性成分、特に、すべての形態の皮膚、粘膜、手足の指の爪、に影響する乾癬、および乾癬性リューマチならびに湿疹などの皮膚アトピー、または呼吸器アトピー、またはさらに歯肉の肥大の治療に適しており、それは、そのうえ、角質化の欠陥とは関係ないいくつかの炎症のため、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口部乳頭腫症、乳頭腫症フロリダ（ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｉｓ ｆｌｏｒｉｄａ）等のウイルスが原因であり得る真皮または表皮の良性または悪性の増殖物、および紫外線放射によって引き起こされ得る増殖物、特に基底細胞上皮腫および脊髄細胞上皮腫の治療のため、皮膚水疱症等のその他の皮膚疾患およびコラーゲンに影響する疾患治療のため、ある種の眼病、特に角膜の疾患治療のため、老化に伴う光誘起の皮膚老化に耐えるかまたは対抗するため、色素沈着および光線角化症を減少するためおよび正常な老化または光誘起の老化に伴うすべての疾患治療のため、局部的または全身に塗布したコルチコステロイドによって引き起こされた外皮および／または真皮の萎縮および他のすべてのタイプの皮膚萎縮の創傷／傷跡の防止または回復のため、創傷治癒の欠陥の防止または治療のため、妊娠によって引き起こされる妊娠線の防止または除去のためまたは創傷治癒促進のため、座瘡の過多脂漏症または単純な脂漏症等獣脂状脂肪生成の欠陥を治療するため、癌のような状態または発癌前の状態、特に前期骨髄性白血病の治療または防止のため、関節炎等炎症性疾患治療のため、皮膚または体の他の部分のすべてのウイルス性疾患治療のため、脱毛症の予防または治療のため、免疫成分による皮膚疾患または体の他の部分の疾患治療のため、動脈硬化症または高血圧症等の心循環器疾患、およびインスリン非依存性糖尿病治療のため、および紫外線放射によって引き起こされる皮膚の問題を処理するためにその化合物を使用することが可能である。

本発明による特に好ましい組成物は、また、式Ｉの化合物の他に紫外線吸収剤類を含む。ＵＶ−Ａ吸収剤として特に好ましいジベンゾイルメタン誘導体は、式Ｉの化合物と組み合わせると、さらに付加された利点を生み出す。紫外線に敏感なジベンゾイルメタン誘導体は、式Ｉの化合物の存在によってさらに安定化する。本発明は、それゆえさらに、ジベンゾイルメタン誘導体の組成物中の安定化のための式Ｉの化合物の使用に関する。

原則として、すべての紫外線吸収剤が、式Ｉの化合物と組み合わせるのに適する。特に好ましいのは、生理的な受容性が既に立証されている紫外線吸収剤である。ＵＶＡ吸収剤およびＵＶＢ吸収剤の両方とも、多くの実証済みの物質が専門家向けの文献から知られており、例えば以下のものがある：
３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンフル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６３００）、３−ベンジリデンカンフル（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＤ）、Ｎ−｛（２および４）−［（２−オキソボルン−３−イリデン）メチル］ベンジル｝アクリルアミド（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＷ）の重合体、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−（２−オキソボルン−３−イリデンメチル）アニリニウム硫酸メチル（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＫ）または（２−オキソボルン−３−イリデン）トルエン−４−スルホン酸（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＬ）等のベンジリデンカンフル誘導体類、
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０）または４−イソプロピルジベンゾイルメタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）８０２０）等のベンゾイルまたはジベンゾイルメタン類、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）４３６０）または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＭＳ−４０）等のベンゾフェノン類、
メトキシケイ皮酸オクチル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２２９２）または例えば異性体の混合物の４−メトキシケイ皮酸イソペンチル（例えば、Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）Ｅ１０００）等のメトキシケイ皮酸エステル類、
サリチル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＳ）、サリチル酸４−イソプロピルベンジル（例えば、Ｍｅｇａｓｏｌ（登録商標））またはサリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＨＭＳ）等のサリチル酸エステル誘導体類、
４−アミノ安息香酸、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）６００７）または４−アミノ安息香酸エトキシ化エチル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｐ２５）等の４−アミノ安息香酸および誘導体類、
２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム塩、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）２３２）、２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸およびその塩類（例えば、Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ（登録商標）ＡＰ）または２，２−（１，４−フェニレン）ビスベンゾイミダゾール−６−スルホン酸等のフェニルベンゾイミダゾールスルホン酸類、
および
− ２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＯＣＲ）、
− ３、３’−（１，４−フェニレンジメチレン）ビス（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］−ヘプト−１−イルメタンスルホン酸およびその塩（例えば、Ｍｅｘｏｒｙｌ（登録商標）ＳＸ）、
− ２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ１５０）、および
− ２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸ヘキシル（例えば、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）ＵＶＡ Ｐｌｕｓ、ＢＡＳＦ）等のさらなる物質。

表に挙げた化合物は、例としてのみ考えるべきである。他の紫外線吸収剤も使用可能なことはもちろんである。

これらの有機紫外線吸収剤は、一般に、化粧品配合物中に０．５〜１０重量％、好ましくは、１〜８重量％の量で組み込む。

さらに適切な有機紫外線吸収剤としては、例えば、
− ２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−３−（１，３，３，３−テトラメチル−１−（トリメチルシリルオキシ）ジシロキサニル）プロピル）フェノール（例えば、Ｓｉｌａｔｒｉｚｏｌｅ（登録商標））、
− ２−エチルヘキシル４，４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）、
− α−（トリメチルシリル）−ω−［トリメチルシリルオキシ］ポリ［オキシ（ジメチル［および約６％のメチル［２−［ｐ−［２、２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］フェノキシ］−１−メチレンエチル］およびほぼ１．５％のメチル［３−［ｐ−［２、２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル］フェノキシ］プロペニル］および０．１〜０．４％の（メチル水素）シリレン］］（ｎ≒６０）（ＣＡＳ Ｎｏ．２０７５７４−７４−１）
− ２，２’−メチレンビス（６−（２Ｈベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール）（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−１）、
− ２、２’−（１，４−フェニレン）ビス（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸モノナトリウム塩）（ＣＡＳ Ｎｏ．１８０８９８−３７−７）、
− ２，４−ビス｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０３５９７−４５−、１８７３９３−００−６）、および
− ２−エチルヘキシル４、４’−［（６−［４−（（１，１−ジメチルエチル）アミノカルボニル）フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビス（ベンゾエート）（例えば、Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ）がある。

さらなる適当な紫外線吸収剤としては、また、先願のドイツ国特許出願第１０２３２５９５．２号に対応するメトキシフラボン類がある。

有機紫外線吸収剤は、一般に、化粧品配合物中に０．５〜２０重量％、好ましくは、１〜１５重量％の量で組み込む。

考えられる無機紫外線吸収剤は、例えば、コーティングを施した二酸化チタン（例えば、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−２０００、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）Ｔ−ＡＱＵＡ）、酸化亜鉛（例えば、Ｓａｃｈｔｏｔｅｃ（登録商標））、酸化鉄およびさらに酸化セリウムからなる群からのものである。これらの無機紫外線吸収剤は、一般に、化粧品配合物中に０．５〜２０重量％、好ましくは、２〜１０重量％の量で組み込む。

紫外線吸収特性を有する好ましい化合物類は、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンフル、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそのカリウム塩、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩である。

式Ｉの化合物をさらなる紫外線吸収剤と組み合わせることによって紫外線放射の有害な影響に対する保護作用を最適化することができる。

最適化した組成物は、例えば、４’−メトキシ−６−ヒドロキシフラボンの１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオンおよび３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンフルとの有機紫外線吸収剤の組み合わせを含むことができる。この組み合わせは、二酸化チタン微粒子等の無機紫外線吸収剤の添加によって補完することができる広帯域の保護を生み出す。

すべての前記紫外線吸収剤は、また、カプセルに入れた形で使用することができる。特に、有機紫外線吸収剤はカプセルに入れた形で使用するのが有利である。詳しくは、以下の利点が生ずる：
− カプセルの壁の親水性は、紫外線吸収剤の溶解性とは無関係に設定することができる。したがって、例えば、疎水性の紫外線を純粋の水性組成物中に組み込むことが可能である。さらに、疎水性紫外線吸収剤を含む組成物を塗布したときのしばしば不快であるとみなされる油っぽい感触が抑えられる。
− ある種の紫外線吸収剤、特にジベンゾイルメタン誘導体類は、化粧品組成物中でごく少しの光安定性しか示さない。これらの吸収剤または例えばケイ皮酸誘導体類のようなこれらの吸収剤の光安定性を減ずる化合物をカプセルに入れることによって全体の組成物の光安定性を増大することが可能となる。
− 有機紫外線吸収剤による皮膚への浸透およびそれに伴うヒトの皮膚に直接塗布したときの炎症の可能性については文献で繰り返し検討されている。本明細書で提案している対応物質をカプセルに入れることによりこの影響が抑えられる。
− 一般に、個々の紫外線吸収剤またはその他の成分をカプセルに入れることによって、個々の組成物成分同士の相互作用によって引き起こされる、結晶化の進行、沈殿および凝塊形成が、相互作用が抑えられるために避けることが可能となる。

それゆえ、本発明によれば、上記の紫外線吸収剤の１つ以上が、カプセルに入った形であることが好ましい。ここで、そのカプセルは非常に小さくて肉眼では見えないことが有利である。そのうえ、上記の効果を得るためには、カプセルは十分に安定であってカプセルに入っている活性成分（紫外線吸収剤）が、環境に放たれるのはほんの少しばかりか全くないことが必要である。

適当なカプセルは、無機ポリマーまたは有機ポリマーの壁を有することができる。例えば、米国特許第６，２４２，０９９Ｂ１号は、キチン、キチン誘導体またはポリヒドロキシル化ポリアミンの壁を有する適切なカプセル製品について記載している。本発明により特に好ましく用いることができるカプセルは、国際公開第００／０９６５２号、国際公開第００／７２８０６号、国際公開第００／７１０８４号の出願に記載されているゾルゲル法によって得ることができる壁を有する。ここでさらに好ましいのは、壁がシリカゲル（シリカ；不特定の酸かケイ素水酸化物）でできているカプセルである。対応するカプセルの製品は、例えば前記の引用した特許出願から当業者には知られており、その内容は、明白に、本出願の内容にも属する。

そのカプセルは、好ましくは、本発明による組成物中に、カプセルに入った紫外線吸収剤が上で示した量で組成物中に存在することが確保される量で存在する。

スキン保護またはスキンケア活性成分は、原則として当業者に知られている任意の活性成分であり得る。

本発明の実施形態において、特に好ましい活性成分は、ピリミジンカルボン酸類および／またはアリールオキシム類である。

ピリミジンカルボン酸類は、好塩微生物中に発生し、これらの有機体の浸透度調節の役割を担っている（Ｅ．Ａ．Ｇａｌｉｎｓｋｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４９（１９８５年）１３５〜１３９頁）。ピリミジンカルボン酸類について、ここでは特に、エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびそれらの誘導体を取上げるべきである。これらの化合物は、酵素およびその他の生体分子を水溶液および有機溶媒中で安定化する。そのうえ、それらは、特に酵素を、変性条件、例えば、塩類、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジンおよびその他の化合物に対して安定化する。

ヒドロキシエクトインなどのエクトインおよびエクトイン誘導体類は、薬剤中で使用するのが有利であり得る。特に、ヒドロキシエクトインは、皮膚疾患治療用薬剤の調製に使用することができる。ヒドロキシエクトインおよび他のエクトイン誘導体の使用のその他の分野は、一般的に、例えば、トレハロースを添加物として使用する分野である。例えば、ヒドロキシエクトイン等のエクトイン誘導体は、乾燥酵母および細菌体中の保護剤として使用することができる。グリコシル化してない薬学活性のあるペプチドおよびタンパク質類、例えばｔ−ＰＡもまた、エクトインまたはその誘導体類で保護することができる。

化粧品の使用に関しては、特に、老化、乾燥または炎症皮膚のケアのためのエクトインおよびエクトイン誘導体類の使用について言及すべきである。例えば、欧州特許出願公開第０６７１１６１号は、エクトインおよびヒドロキシエクトインを、パウダー類、石鹸類、界面活性剤を含有するクレンジング製品類、口紅、ルージュ、メーキャップ類、ケアクリーム類、および日焼け止め組成物等の化粧品組成物に採用することを、特に、記載している。

ここでは次の式ＩＩＩのピリミジンカルボン酸を使用するのが好ましい。

式中、Ｒ¹は、ラジカルＨまたはＣ₁〜Ｃ ₈ −アルキルであり、Ｒ²は、ラジカルＨまたはＣ₁〜Ｃ ₄ −アルキルであり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂およびＣ₁〜Ｃ ₄ −アルキルからなる群からのラジカルである。Ｒ²がメチル基またはエチル基であり、Ｒ¹またはＲ⁵およびＲ⁶がＨであるピリミジンカルボン酸を使用するのが好ましい。特に好ましいのは、ピリミジンカルボン酸エクトイン（（Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）およびヒドロキシエクトイン（（Ｓ，Ｓ）−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸）の使用である。本発明による組成物は、好ましくはこのタイプのピリミジンカルボン酸類を、１５重量％までの量で含む。ピリミジンカルボン酸類は、式Ｉの化合物に対して、好ましくは、この場合１００：１〜１：１００の比率で、特に好ましくは１：１０〜１０：１の比率で使用する。

アリールオキシム類に関しては、ＨＭＬＯ、ＬＰＯまたはＦ５としても知られる２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムの使用が好ましい。その化粧品組成物用の適性については、例えば、ドイツ国特許第４１１６１２３号に開示されている。２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む組成物は、炎症が伴う皮膚疾患の治療に相応して適する。このタイプの組成物は、例えば、乾癬、さまざまな形の湿疹、刺激性および有毒な皮膚炎、紫外線皮膚炎、そしてさらにアレルギー性および／または炎症性の皮膚および外皮付属器の疾患の治療に使用できることが知られている。式Ｉの化合物に加えて、さらにアリールオキシム、好ましくは、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを含む本発明による組成物は、驚くべき抗炎症適合性を発揮する。この組成物は、この場合、アリールオキシムを好ましくは０．０１〜１０重量％含み、特に好ましくは、組成物は、アリールオキシムを０．０５〜５重量％含む。

組成物に使用することができるすべての化合物または成分は、知られているか、または市販されているか、または既知の方法によって合成することができるかのいずれかである。式Ｉの新規な化合物の調製については、以下で説明する。

式Ｉの化合物を、化粧品または皮膚用製剤組成物に通例の方式で組み込むことができる。適当な組成物としては、例えば、クリーム、ローションもしくはゲルの形または皮膚にスプレーすることができる溶液のような外用のものがある。内用として適するのは、カプセル、コーティングを施した錠剤、粉末、錠剤溶液または溶液等の投与形態である。

本発明による組成物の使用形態としては、例えば、溶液、懸濁液、乳剤、ＰＩＴ乳剤、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング製品、オイル、煙霧剤、スプレー等を挙げることができる。使用形態のその他の例としては、スティック、シャンプー、シャワー用組成物等がある。必要な慣用の担体、助剤は何でも、そして必要な場合は、さらなる活性成分を組成物に加えることができる。

好ましい助剤は、保存剤、酸化防止剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン類、着色料および臭気改良剤からなる群からもたらされる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、慣用の担体、例えば、獣脂および植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれら物質の混合物を含むことができる。

パウダーおよびスプレーは、慣用の担体、例えば、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドパウダー、またはこれら物質の混合物を含むことができる。スプレーは、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルをさらに含むことができる。

溶液および乳剤は、溶剤、可溶化剤および乳化剤等の慣用の担体、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油類、特に綿実油、落花生油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物を含むことができる。

懸濁液は、液体希釈剤等の慣用の担体、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、ミクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、またはこれら物質の混合物を含むことができる。

石鹸は、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物エキス、グリセロール、糖類、またはこれら物質の混合物等の慣用の担体を含むことができる。

界面活性剤含有クレンジング製品は、脂肪アルコール硫酸エステルの塩、脂肪アルコールエーテル硫酸エステル、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、イミダゾリニウム誘導体、タウリン酸メチル、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセロール脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物等の慣用の担体を含むことができる。

フェイスおよびボディオイルは、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーンオイル等の合成油、植物油および油状植物エキス等の天然油、パラフィン油もしくはラノリン油、またはこれら物質の混合物等の慣用の担体を含むことができる。

さらなる一般的な化粧品の使用形態としては、さらに、リップスティック、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドウ、ルージュ、パウダーメーキャップ、エマルションメーキャップおよびワックスメーキャップ、ならびに日焼け止め剤、プレサンおよびアフターサン製品等がある。

本発明による好ましい組成物の形態としては、特に、乳剤が挙げられる。

本発明によれば乳剤が、有利であって、例えば、前記の脂肪、油、ワックスおよび他の脂肪物質、ならびに、このタイプの組成物に通常使用する、水および乳化剤を含む。

脂質相は、有利には、以下の物質の群から選択することができる：
− 鉱物油、ミネラルワックス；
− カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド等の油、さらに例えばひまし油等の天然油；
− 脂肪、ワックスおよびその他の天然および合成脂肪物質、好ましくは、脂肪酸の低い炭素数を有するアルコール類、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロールとのエステル、または脂肪アルコールの低い炭素数を有するアルカン酸とのエステル；
− ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびそれらの混合した形態等のシリコーンオイル。

本発明の目的のため、乳剤、オレオゲル（ｏｌｅｏｇｅｌ）またはヒドロディスパーションまたはリポディスパーションの油相は、飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していない３〜３０の炭素原子の鎖長を有するアルカンカルボン酸と飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していない３〜３０の炭素原子の鎖長を有するアルコールとのエステルからなる群から、または芳香族カルボン酸と飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していない３〜３０の炭素原子の鎖長を有するアルコールとのエステルからなる群から選択するのが有利である。このタイプのエステル油は、そこで、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルならびに合成、半合成および天然のこのタイプのエステルの混合物、例えばホホバ油からなる群から選択するのが有利であり得る。

この油相は、分岐したおよび分岐していない炭化水素およびワックス、シリコーンオイル、ジアルキルエーテルからなる群、または飽和および不飽和の、分岐したおよび分岐していないアルコール、および脂肪酸トリグリセリド、具体的には、飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していない８〜２４、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有するアルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルからなる群からさらに有利に選択することができる。その脂肪酸トリグリセリドは、例えば、合成、半合成および、例えば、オリーブ油、ひまわり油、大豆油、落花生油、菜種油、アーモンド油、パーム油、やし油、パーム核油などの天然油からなる群から選択するのが有利であり得る。

このタイプの油とワックス成分の望ましい混合物は、また、本発明の目的のために有利に採用することができる。油相の唯一の脂質成分としてワックス、例えばパルミチン酸セチルを使用するのも有利であり得る。

油相は、イソステアリン酸２−エチルヘキシル、オクチルドデカノール、イソノナン酸イソトリデシル、イソエイコサン、やし油脂肪酸２−エチルヘキシルエステル、安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ ₁₅ −アルキルエステル、カプリル／カプリン酸トリグリセリドおよびジカプリルエーテルからなる群から選択するのが有利である。

特に有利なのは、安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ ₁₅ −アルキルエステルとイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ ₁₅ −アルキルエステルとイソノナン酸イソトリデシルの混合物、ならびに、安息香酸Ｃ₁₂〜Ｃ ₁₅ −アルキルエステルとイソステアリン酸２−エチルヘキシルとイソノナン酸イソトリデシルの混合物である。

炭化水素については、パラフィン油、スクアランおよびスクアレンを本発明の目的のために有利に使用することができる。

さらに、油相はまた、環状または直線状のシリコーンオイルの成分を有するか、または全部がこのタイプの油からなってもよいが、好ましくは、１種類のシリコーンオイルまたは複数種のシリコーンオイルに他の油相成分を追加した中身を使用するのが好ましい。

本発明によって使用するシリコーンオイルは、シクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）であるのが有利である。しかしながら、本発明の目的のためには他のシリコーンオイル、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサンまたはポリ（メチルフェニルシロキサン）を使用するのも有利である。

シクロメチコンとイソノナン酸イソトリデシルの混合物およびシクロメチコンとイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物もまた特に有利である。

本発明による組成物の水相は、場合により、低炭素数を有するアルコール、ジオールまたはポリオール、およびそれらのエーテル、好ましくは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル，モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類似の製品と、低酸素数を有するさらなるアルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオールまたはグリセロールと、特に、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖類およびその誘導体、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から、特に有利には、好ましくはいわゆるカーボポール、例えばカーボポール９８０、９８１、１３８２、２９８４または５９８４のグレードのいずれの場合も個々または組み合わせからなる群に由来するポリアクリレートであるポリアクリレートからなる群から選択する１つ以上の増粘剤を含むのが有利である。

特に、上記の溶剤類の混合物を使用する。アルコール系溶媒の場合は水がさらなる成分であってもよい。

本発明による乳剤が有利であり、例えば、前記の脂肪、油、ワックスおよびその他の脂肪物質、ならびに、このタイプの製剤に通常使用される水および乳化剤含む。

好ましい実施形態において、本発明による組成物は、親水性界面活性剤を含む。

その親水性界面活性剤は、好ましくは、アルキルグルコシド、アシル乳酸塩、ベタインおよびココナツアンホ酢酸塩からなる群から選択する。

そのアルキルグルコシドは、それ自身、構造式

（式中、Ｒは、４〜２４の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキルラジカルであり、

は、グルコシル化の最大２までの平均の度合いを示す。）によって識別されるアルキルグルコシドからなる群から都合よく選択する。

の値は、本発明によって使用するアルキルグルコシドのグルコシド化の度合いを表し、

（式中、ｐ₁、ｐ₂、ｐ₃．．．ｐ_iは、１重、２重、３重．．．ｉ重にグルコシル化した製品の割合を重量パーセントで表す。）として定義される。本発明によって有利である製品は、１〜２、特に有利には１．１〜１．５、それより特に有利には１．２〜１．４、とりわけ１．３のグルコシル化の度合いを有するものである。

ＤＰ値は、アルキルグルコシドが、一般に、製造の結果モノ−およびオリゴグルコシドの混合物の形をしているという事実を計算に入れている。比較的高いモノグルコシドの含量、一般的にはほぼ４０〜７０重量％程度が、本発明によれば有利である。

本発明の目的のために特に有利に使用されるアルキルグルコシドは、オクチルグルコピラニシド、ノニルグルコピラニシド、デシルグルコピラニシド、ウンデシルグルコピラニシド、ドデシルグルコピラニシド、テトラデシルグルコピラニシドおよびヘキサデシルグルコピラニシドからなる群から選択する。

本発明に従って活性成分の有効含量を使用することによって識別される天然または合成原料および助剤または混合物、例えば、Ｐｌａｎｔａｌｅｎ（登録商標）１２００（Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ）、Ｏｒａｍｉｘ（登録商標）ＮＳ１０（Ｓｅｐｐｉｃ）を採用することも同様に有利である。

アシル乳酸塩は、それ自身、下記構造式によって識別される物質からなる群から都合よく選択する。

（式中、Ｒ¹は、１〜３０の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキルラジカルであり、Ｍ⁺は、アルカリ金属イオンおよび１つ以上のアルキルおよび／または１つ以上のヒドロキシアルキルラジカルによって置換されているアンモニウムイオンからなる群から選択されるか、またはアルカリ土類金属イオンの等量の半分に相当する。）

例えば、イソステアリル乳酸ナトリウム、例えばｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐａｎｙからの製品、Ｐａｔｉｏｎｉｃ（登録商標）ＩＳＬが有利である。

ベタインは、下記構造式によって識別される物質からなる群から都合よく選択する。

（式中、Ｒ²は、１〜３０の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキルラジカルである。）

Ｒ²は、６〜１２の炭素原子を有する分岐したまたは分岐していないアルキルラジカルが特に有利である。

例えば、カプラミドプロピルベタイン、例えば、Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ ＡＧからの製品、Ｔｅｇｏ（登録商標）Ｂｅｔａｉｎ８１０が有利である。

本発明の目的のために有利なココナツアンホ酢酸塩は、例えば、ココナツアンホ酢酸ナトリウムであって、Ｍｉｒａｎｏｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐからＭｉｒａｎｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒａ Ｃ３２の商品名で入手できる。

本発明による組成物は、好都合には、親水性界面活性剤（１つ以上）を、いずれの場合も組成物の全体重量を基準として、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは、０．１〜５重量％の濃度で存在させることを特徴とする。

使用するためには、化粧品および皮膚用組成物は、化粧品用の通常の方式で皮膚および／または毛髪に十分な量を塗布する。

本発明による化粧品および皮膚用組成物は、様々な形態で存在することができる。かくして、それらは、例えば、溶液、無水組成物、油中水滴（Ｗ／Ｏ）型または水中油滴（Ｏ／Ｗ）型の乳剤またはマイクロエマルジョン、例えば内部に水の微小球が存在する油滴が分散した（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型多重エマルション、ゲル、固体スティック、軟膏または煙霧剤であり得る。例えば、コラーゲン基質およびその他の通常のカプセル材料、例えば、セルロースカプセル、ゼラチン内、ワックス基質またはリポソームによるカプセル化等、カプセルに入れた形のエクトインを投与するのもまた有利である。特に、ドイツ国特許ＤＥＡ４３０８２８２号に記載されているワックス基質は、有利なことが立証されている。好ましいのは乳剤である。Ｏ／Ｗ乳剤は、特に好ましい。乳剤、Ｗ／Ｏ乳剤およびＯ／Ｗ乳剤は、通常の方法で得られる。

使用することができる乳化剤は、例えば、既知のＷ／ＯおよびＯ／Ｗ乳化剤である。本発明による好ましいＯ／Ｗ乳剤にはさらなる通常の共乳化剤を使用するのが有利である。

本発明によって有利な共乳化剤は、例えば、主として１１〜１６のＨＬＢ値を有し、Ｏ／Ｗ乳化剤が、飽和ラジカルＲおよびＲ’を有する限り、まさに特別に有利であるためには、１４．５〜１５．５のＨＬＢ値を有する物質からなる群からのＯ／Ｗ乳化剤である。Ｏ／Ｗ乳化剤が不飽和ラジカルＲおよび／またはＲ’を有する場合、またはイソアルキル誘導体の場合は、上記の乳化剤の好ましいＨＬＢ値は、それより低いことも高いこともあり得る。

脂肪アルコールエトキシレート化物をエトキシル化ステアリルアルコール類、セチルアルコール類、セチルステアリルアルコール類（セテアリルアルコール）からなる群から選択するのが有利である。特に好ましいのは以下のものである：
ポリエチレングリコール（１３）ステアリルエーテル（ステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）ステアリルエーテル（ステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）ステアリルエーテル（ステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）ステアリルエーテル（ステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）ステアリルエーテル（ステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）ステアリルエーテル（ステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）ステアリルエーテル（ステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）ステアリルエーテル（ステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソステアリルエーテル（イソステアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソステアリルエーテル（イソステアレス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）セチルエーテル（セテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルエーテル（セテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルエーテル（セテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルエーテル（セテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルエーテル（セテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルエーテル（セテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルエーテル（セテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルエーテル（セテス−２０）、ポリエチレングリコール（１３）イソセチルエーテル（イソセテス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）イソセチルエーテル（イソセテス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）イソセチルエーテル（イソセテス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）イソセチルエーテル（イソセテス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）イソセチルエーテル（イソセテス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）イソセチルエーテル（イソセテス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）イソセチルエーテル（イソセテス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）イソセチルエーテル（イソセテス−２０）、ポリエチレングリコール（１２）オレイルエーテル（オレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）オレイルエーテル（オレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）オレイルエーテル（オレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）オレイルエーテル（オレス−１５）、ポリエチレングリコール（１２）ラウリルエーテル（ラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１２）イソラウリルエーテル（イソラウレス−１２）、ポリエチレングリコール（１３）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１３）、ポリエチレングリコール（１４）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１４）、ポリエチレングリコール（１５）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１５）、ポリエチレングリコール（１６）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１６）、ポリエチレングリコール（１７）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１７）、ポリエチレングリコール（１８）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１８）、ポリエチレングリコール（１９）セチルステアリルエーテル（セテアレス−１９）、ポリエチレングリコール（２０）セチルステアリルエーテル（セテアレス−２０）。

さらに、脂肪酸エトキシレート化物を以下の群から選択するのが有利である：
ステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、ステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１５）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１６）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１７）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１８）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（１９）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２１）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２２）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２３）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２４）、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１２）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１３）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１４）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１５）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１６）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１７）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１８）、オレイン酸ポリエチレングリコール（１９）、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）。

有利に使用することができるエトキシル化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩は、ラウレス−１１カルボン酸ナトリウムである。有利に使用することができるアルキルエーテル硫酸塩は、ラウレス−１４硫酸ナトリウムである。有利に使用することができるエトキシル化コレステロール誘導体は、ポリエチレングリコール（３０）コレステリルエーテルである。ポリエチレングリコール（２５）ソヤステロールもまた有効が証明されている。有利に使用することができるエトキシル化トリグリセリドは、ポリエチレングリコール（６０）月見草油グリセリドである。

さらに、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルは、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２１）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２２）グリセリル、ラウリン酸ポリエチレングリコール（２３）グリセリル、カプリン酸／カプリル酸ポリエチレングリコール（６）グリセリル、オレイン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、イソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）グリセリル、オレイン酸／やし油脂肪酸ポリエチレングリコール（１８）グリセリルからなる群から選択するのが有利である。

同様に、ソルビタンエステルは、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（２０）ソルビタンからなる群から選択するのが有利である。

任意選択のＷ／Ｏ乳化剤であるが、それにもかかわらず本発明の目的にとって有利となり得るものは、以下のものとすることができる：
８〜３０の炭素原子を有する脂肪アルコール、８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル、８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルカンカルボン酸のジグリセロールエステル、８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルコールのモノグリセロールエーテル、８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルコールのジグリセロールエーテル、８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル、および８〜２４の炭素原子、特に１２〜１８の炭素原子の鎖長を有する飽和および／または不飽和の、分岐したおよび／または分岐していないアルカンカルボン酸のソルビタンエステル。

特に有利なＷ／Ｏ乳化剤は、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノカプリル酸ソルビタン、モノイソオレイン酸ソルビタン、スクロースジステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラチルアルコール、キミルアルコール、ポリエチレングリコール（２）ステアリルエーテル（ステアレス−２）、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリルおよびモノカプリル酸グリセリルである。

本発明による好ましい組成物は、ヒトの皮膚を、老化の進行に対しておよび酸化ストレスに対して、すなわち、例えば、日光、熱またはその他の影響によって生成するフリーラジカルによる損傷に対して保護するために特に適する。これに関連して、それらは、この使用に通常使用する様々な投与の形態をしている。例えば、それらは、特に、クリームまたは乳剤（Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ）の形態などのローションまたはエマルションの形態、油−アルコール、油−水または水−アルコール系のゲルまたは溶液の形態、固体スティックの形態であることができ、あるいは煙霧剤として調剤することができる。

組成物は、このタイプの組成物に通常使用する、例えば、増粘剤、ソフナー、モイスチャー、界面活性剤、乳化剤、保存剤、泡止め剤、香水、ワックス、ラノリン、噴射剤、組成物自身または皮膚に着色する染料および／または顔料、および化粧品に通常使用するその他の成分などの化粧品用アジュバントを含んでもよい。

使用する分散剤または可溶化剤は、油、ワックスまたはその他の脂肪物質、低級モノアルコールまたは低級ポリオールまたはそれらの混合物であり得る。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールとしては、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。

本発明の好ましい実施形態は、本発明による化合物以外に、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリド、ラノリン、天然および合成油またはワックスおよび乳化剤を、水の存在下で含む保護クリームまたは乳剤の形態のエマルションである。

さらなる好ましい実施形態は、天然または合成油およびワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸のトリグリセリドをベースにした油系ローション、またはエタノール等の低級アルコール、またはプロピレングリコール等のグリセロール、および／またはグリセロール等のポリオール、および油、ワックスおよび脂肪酸のトリグリセリド等の脂肪酸エステルをベースにした油−アルコール系ローションである。

本発明による組成物は、また、１つ以上の低級アルコールまたはポリオール例えばエタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール、および珪土等の増粘剤を含むアルコールゲルの形態であってもよい。油−アルコールゲルは、また、天然または合成の油またはワックスも含む。

固体スティックは、天然または合成のワックスおよび油、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンおよびその他の脂肪物質からなる。

組成物を煙霧剤として調剤する場合は、アルカン、フルオロアルカンおよびクロロフルオロアルカン等の通常の噴射剤を一般に使用する。

化粧品組成物は、また、光化学的損傷から毛髪を保護して、色合いの変化、脱色または力学的性質の損傷を防ぐために使用することができる。この場合、適切な製剤は、リンスアウトシャンプー、ローション、ゲルまたは乳剤の形態のものであり、当該組成物は、シャンプーをする前または後、染色または脱色する前または後、パーマをかける前または後に適用する。髪型を決めるためまたは髪の処理をするためのローションまたはゲルの形態、ブラッシングまたはブローウェーブのためのローションまたはゲルの形態、ヘアスプレー、パーマネント用組成物、毛髪用着色料または漂白剤の形態の組成物を選択することも可能である。式Ｉの化合物以外に、光保護特性を有する組成物は、このタイプの組成物に使用する様々なアジュバント、例えば、界面活性剤、増粘剤、ポリマー、ソフナー、保存剤、気泡安定剤、電解質、有機溶剤、シリコーン誘導体、油、ワックス、アンチグリース剤、組成物自体または毛髪に着色する染料および／または顔料、またはその他の毛髪のケアに通常使用される成分を含んでもよい。

本発明は、さらに、上記のラジカル類を含有する式Ｉの化合物を、化粧品用または皮膚治療薬用に適する担体と混合することを特徴とする組成物を調製する方法、および組成物のその調製用としての式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明による組成物は、この場合当業者には周知の技術を用いて調製することができる。

混合することにより、式Ｉの化合物の担体中への溶解、乳化または分散をもたらすことができる。

本発明による好ましい方法においては、式Ｉの化合物は、無水物を使用するかまたは塩基性条件下でアシルクロリドを使用する対応する置換ｏ−ヒドロキシアセトフェノンの環化により調製する。アシル保護基は後から除去することができる。この場合の反応は、Ｋｅｌｌｙ，Ｔ；Ｋｉｍ Ｍ．Ｈ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，１５９３〜９７と同じように行うことができる。別法では、遊離のヒドロキシル基をアシル化し、続いて塩基性条件下でＢａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｍａｒａｎの再配列を行い、その後酸性条件下で環を閉じる。同反応は、この場合に必要な化合物にそれを適用しても当業者には問題を与えることは全くなく、特許出願国際公開第２００２／０６０８８９号に開示されている。

環系に関する通常の反応または官能基の誘導体化により、式Ｉのさらなる誘導体を得ることが可能となる。例えば、酸化、還元、エステル交換、エーテル化のような、上記の反応に必要な反応条件は、このタイプの合成技術の当業者であれば、有機反応に関する一般的に入手可能な文献の中に容易に見出すことができる。

式Ｉの化合物が組成物に対して安定化効果を持ちうることも注目されている。対応する製品に使用したとき後者は、それによって長期にわたってさらに安定でもあり、外観が変化しない。特に、組成物の成分、例えばビタミン類の有効性は、長期間にわたる使用または長期の貯蔵の場合であってさえ保持される。このことは、とりわけ、紫外線の影響に対して皮膚を保護する組成物の場合、これらの化粧品が紫外線放射による特に高いストレスにさらされるために、特に有利である。

式Ｉの化合物の効能が、化粧品または医薬品組成物における使用に対してその特別の適性を生じている。

式Ｉの化合物の特性は、同様に、食品用としてまたは食品サプリメントとしてまたは機能性食品として有効とみなすべきである。食品用として示すさらなる説明は、同様に食品サプリメントおよび機能性食品にも当てはまる。

本発明による式Ｉの化合物によって質を高めることができる食品としては、動物による消費またはヒトによる消費に適するすべての材料、例えば、ビタミン類およびそれらのプロビタミン類、脂肪、ミネラルまたはアミノ酸類が挙げられる。（その食品は、固体であることができるが、液体、すなわち、飲料の形態であってもよい）。本発明は、したがってさらに、式Ｉの化合物のヒトまたは動物の栄養のための食品添加物としての使用、および食品または食品サプリメントであり、対応する賦形剤を含む組成物に関する。

本発明による式Ｉの化合物によって質を高めることができる食品は、例えば、単独の自然源からの食品、例えば、砂糖、甘味料を含まないジュース、単独植物種のスカッシュまたはピューレ、例えば甘味料を含まないリンゴジュース（例えば、異なるタイプのリンゴジュースの混合物も）、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、アップルコンポート、アプリコットスカッシュ、トマトジュース、トマトソース、トマトピューレなどである。本発明による式１の１つまたは複数の化合物によって質を高めることができる食品のさらなる例は、単一の植物種からのトウモロコシまたは穀物およびこのタイプの植物種から製造される材料、例えば、穀物シロップ、ライ粉、小麦粉またはオート麦糠等である。このタイプの食品の混合物もまた、本発明による式Ｉの化合物によって質を高めるのに適しており、例えば、総合ビタミン剤、ミネラル混合物または甘味料を含むジュースである。本発明による式Ｉの化合物によって質を高めることができる食品のさらなる例として、例えば、調製穀類、ビスケット、混合飲料、ヨーグルト等の特に子供用に用意した食品、ダイエット食品、低カロリー食品または動物の飼料等の食品組成物が挙げられる。

本発明による式Ｉの化合物によって質を高めることができる食品は、かくして、炭水化物、脂質、タンパク質、無機元素、微量元素、ビタミン類、水または植物および動物の活性代謝産物のすべての食用に適する組み合わせが含まれる。

本発明による式Ｉの化合物によって質を高めることができる食品は、好ましくは、例えば、食事、ピル、タブレット、カプセル、パウダー、シロップ、溶液または懸濁液の形で口から投与する。

式Ｉの化合物によって質を高めた本発明による食品は、当業者には周知の技術を用いて調製することができる。

それらの作用により、式Ｉの化合物は、薬剤用成分としても適する。式Ｉの化合物は、例えば、皮膚の炎症およびアレルギーの予防的な処置のため、およびある場合にはある種のタイプの癌を防ぐためにも使用することができる。式Ｉの化合物は、特に皮膚の炎症、アレルギーおよび刺激の治療用薬剤の調製に特に適している。そのうえ、血管強化剤として、キュープローズ（ｃｕｐｅｒｏｓｅ）抑制剤として、化学性、物理性または光線性紅斑抑制剤として、過敏性皮膚の治療薬として、鬱血除去薬として、乾燥剤として、痩身剤として、皺防止剤として、細胞外基質成分合成のための刺激剤として、皮膚の弾性を改良するための強化剤として、および老化防止剤として作用する薬剤を調製することが可能である。そのうえ、この点について好ましい式Ｉの化合物は、アレルギー防止、炎症防止および刺激防止の作用を示す。それらは、それゆえ、炎症またはアレルギー反応の治療用薬剤の調製に適する。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。本発明は、特許請求の範囲全体にわたって実施することができ、ここに示す実施例に限定されることはない。

参考例１：２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモンの調製

ナトリウム（７．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を最初にＡｒ雰囲気下で導入し、エタノール（５００ｍｌ）を滴下しながらゆっくりと加える。その混合物をナトリウムが完全に溶解するまで、さらに約１時間攪拌し、その後氷浴を用いて室温まで冷却する。６０ｍｌのエタノールに溶解した２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３６ｍｌ、２６６ｍｍｏｌ）（褐色がかったオレンジ色の透明な溶液）を滴下して加える。その溶液を７０℃で２時間攪拌する。その透明な溶液を、氷／水浴を用いて０℃まで冷却し、約５０ｍｌのＨＣｌ（ｃ＝３２％）を用いてｐＨ１３からｐＨ４に合わせる。次いで減圧下で、ある程度のエタノールを懸濁液から除去する。残った懸濁液を３００ｍｌの氷水に入れ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回振とうして抽出し、有機相を合わせ、脱イオン水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出し、有機相を、硫酸Ｎａを用いて乾燥し、濾過して蒸発乾燥させる。収量：赤褐色スラリー状固体２９．１ｇ。
１００ｍｌの酢酸および１ｍｌの濃硫酸を、粗製品に加え、その混合物を攪拌しながら２時間還流してから冷却し、その過程で沈殿する固体を吸引濾過により濾別し、少量のＣＨ₃ＣＯＯＨで洗い、続いて脱イオン水で中性まで洗浄し、４０℃、２００ミリバールの真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させる。
収量：淡いピンク色の微粉固体１０．１ｇ（理論値の６５．６％）。
トルエンとメタノールの混合物により再結晶させる。
収量：ベージュ色の微細結晶（ＨＰＬＣ＝１００％）６．６ｇ（理論値の４２．９％）。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｔ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１０Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４（Ｍ⁺）。

参考例２：７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の調製

エタノール（４００ｍｌ）中に５０℃で溶解した２−エトキシカルボニル−７−ヒドロキシクロモン（１４．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を最初に導入し、脱イオンＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）に溶解した炭酸ナトリウム（２０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。その混合物を攪拌しながら８０℃で３時間還流させる。冷却後、その混合物は、２ＮのＨＣｌを用いて酸性にする。沈殿する白色固体を吸引濾過し、中性まで洗浄してから乾燥する。
収量：実質的に白色の粉末６．５ｇ（理論値の５０．９％）。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．８（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、１１．０（ｂｓ、１０Ｈ）、１４．５（ｂｓ、１ＣＯＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６（Ｍ⁺）。

参考例２ａ：７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸１−エチルヘキシルの調製
該エステルを、１−エチルヘキシルアルコールを用いる参考例２からの酸のエステル化により得る。

ＣＤＣｌ₃中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７９〜０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．１８〜１．３７（ｍ、８Ｈ）、１．６５（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ、１Ｈ＋２Ｈ芳香族）、８．０２（ｄ、１Ｈ芳香族）。

参考例３：２−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オンの調製

７−ヒドロキシクロメン−４−オン−２−カルボン酸エチル（２ｇ、８．５３８ｍｍｏｌ）および顆粒状乾燥塩化カルシウム（１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を最初に導入し、エタノール（無水、４０ｍｌ）を加える。その後ホウ化水素ナトリウム（１．３３ｇ、３５．１５７ｍｍｏｌ）を氷で冷やしながら分割して加える。その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、続いて再度氷浴を用いて冷却し、ホウ化水素ナトリウム（０．４５ｇ、１１．８９５ｍｍｏｌ）を再度加える。その混合物を一晩室温で攪拌する。
その後エタノールをロータリーエバポレータ（浴温：５０℃）で除去し、６０ｍｌの脱イオン水を、残留物に慎重に加え、その懸濁液を、２ＮのＨＣｌを用いて滴下により酸性にする。約１００ｇの氷をその後その溶液に加え、その混合物を３０分攪拌すると、その間に白色の固体が沈殿するのでそれを吸引濾過し、真空乾燥キャビネット中４５℃で乾燥する。１．１ｇの白色固体。収率：６７％
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：４．４（ｓ、２Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２（Ｍ⁺）。

参考例４：５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸の調製
ステップ１：

ピリジンに溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンをアルゴン雰囲気のもとで最初に導入し、少量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）を導入する。クロロホルミルギ酸エチルを続いてゆっくり滴下して加える。全部を加えたところで、油浴を用いて装置を８０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌する。
その装置をそのまま室温まで冷却し、その暗褐色の懸濁液を、約２００ｍｌの氷水に加え、２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を加えてその混合物を抽出する。水相を５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でさらに２回振とうして抽出し、黒い有機相を合わせ、５０ｍｌの脱イオン水で２回、２モルのＨＣｌ（ピリジンを含まない）で３回、そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄して、透明な黒褐色の有機相を残し、それを、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥する。その有機相を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＥＥ（５：１）中にスラリー化した少量のシリカゲル＃７７３４と共にガラスフリットを通過させ、そのフィルターケーキを約２５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＥＥ（５：１）ですすぎ、その溶液をロータリーエバポレータで蒸発させる。収量：黄色の固体８．５ｇ。この固体をそのまま次のステップで使用する。

ステップ２：

ステップ１からのエタノールに溶解したエチルシュウ酸２−エトキシカルボニル−７−エトキシオキサリルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−イルを、最初に室温で導入し、脱イオンＨ₂Ｏに溶解したＮａ₂ＣＯ₃を滴下して加える。その混合物を続いて７０℃に加熱し、この温度でさらに４時間攪拌する。冷却後、１００ｍｌの酢酸エチルをその反応混合物に加え、それを１ＮのＨＣｌを用いて若干酸性にする。水相を分離して抜き取る。有機相を合わせ、脱イオンＨ₂Ｏで３回、そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濾過してロータリーエバポレータで蒸発させる。再結晶により０．４ｇの黄色の微細結晶（ＨＰＬＣ＝９８．４％）が得られる。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．２（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、１１．１（ｂｓ、１Ｈ）、１２．５（ｂｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２（Ｍ⁺）

参考例４ａ：５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸１−エチルヘキシルの調製
参考例４からの酸の１−エチルヘキシルアルコールを用いるエステル化により、当該エステルを得る。

参考例５：５，７−ジアセトキシ−３−アセチル−２−メチルクロメン−４−オンの調製

無水酢酸に溶解した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンを、最初に導入し、酢酸ナトリウムを加える。その懸濁液を攪拌しながら１０時間還流する。その反応混合物を続いて約３００ｍｌの氷水中に注ぎ、酢酸エチル（ＥＡ）で２回抽出し、有機相を合わせて脱イオンＨ₂Ｏで３回洗浄する。残っている溶液をさらにＮａ₂ＨＣＯ₃溶液で洗浄する。その有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してロータリーエバポレータに入れて蒸発させる。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．１（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ⁺）

実施例１：５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンの調製

５，７−ジアセトキシ−３−アセチル−２−メチルクロメン−４−オンを、１０％の炭酸ナトリウム溶液４０ｍｌと共に１時間還流する。冷却後、その懸濁液を２ＮのＨＣｌを用いて約６のｐＨに合わせ、冷却する。その沈殿を濾別して０．６ｇの非常に淡い褐色の粉末（Ｔ_M＝２７９．９℃）を得る。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．３（ｓ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｄ、１Ｈ）、１０．８（ｂｓ、１０Ｈ）、１２．８（ｓ、１０Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２（Ｍ⁺）

参考例６：５，７−ジヒドロキシ−２−エチルペンチルクロメン−４−オンの調製

第１ステップ：
２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、９０ｍｌのトルエンに加え、その溶液に、７０ｍｌの脱イオン水に溶解した１４ｇの炭酸カリウムおよび１ｇの硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。塩化２−エチルヘキサノイル（２０．５ｍｌ、１１９．７ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら１０分間のうちに２相の混合物に滴下して加える。その２相の混合物を、その後攪拌しながら７０℃で５時間加熱する。
暗赤色の上側の有機相をその後分離し、水相をジクロロメタンで振とうして２回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥状態までロータリーエバポレータ（浴温:５０℃）中で蒸発させる。
Ｍ（Ｒ）：１９．３ｇ
第２ステップ：
第１ステップからの１９．３ｇの生成物を、６００ｍｌのＴＨＦに溶解し、水酸化リチウム（４．４ｇ、１８３．７ｍｍｏｌ）を加える。その混合物をその後５．５時間還流させる。赤褐色の反応溶液を約８００ｇの氷を加えた１００ｍｌの濃ＨＣｌの上に注ぎ、ジクロロメタンで何回か抽出し、合わせたオレンジ色の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレータ（浴温：５０℃）中で乾燥状態まで蒸発させる。
Ｍ（Ｒ）：１７．２ｇ
第３ステップ：
第２ステップからの１７．２ｇの生成物を、２００ｍｌの酢酸に溶解し、２ｍｌの濃硫酸を加える。その混合物をその後攪拌しながら７時間還流させる。赤褐色の濁った溶液を約５００ｇの氷の上に注ぎ、赤褐色の沈殿した固体を吸込フィルタにより濾別し、ジクロロメタンに溶解し、水性濾液と共にジクロロメタンで振とうすることにより何回か抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレータ（浴温：５０℃）中で乾燥状態まで蒸発させる。
ｍ（Ｒ）：残留物１８．４ｇ、ＴＬＣ：１つのスポット
その残留物を少量のメタノールに溶解し、脱イオン水を加えると、その結果ベージュ色の固体が沈殿するのでそれを小型の吸込フィルタにより濾別する。
ｍ（Ｋ）：ベージュ色の固体１．６５ｇ
その濾液を再び蒸発させ、その蒸留残渣に１００ｍｌのヘプタンを加えると、その結果固体が沈殿するので、それを吸込フィルタにより濾別する。
ｍ（Ｋ２）：淡い褐色の固体２．２７ｇ
ｍ（Ｋ全体）：３．９２ｇで、使用した２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノンの量を基準として理論収率の５２．３％である。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．３（ｍ、４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｑ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、１０．７５（ｂｓ、ＯＨ）、１２．８５（ｓ、ＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ⁺）
次のものを同様に調製する：５，７−ジヒドロキシ−３−（２−メトキシアセチル）−２−メトキシメチルクロモン−４−オン

参考例７：７−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒドの調製

７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−３−カルバルデヒド（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）にＮ₂雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌する。２−ブルモプロパン（２ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を次いでゆっくり滴下して加え、その混合物を５５℃で２時間加熱する。さらに２ｍｌの２−ブルモプロパンを加え、その混合物を５５℃でさらに２．５時間攪拌する。室温で１２時間攪拌後、その反応混合物を６０ｍｌの脱イオン水中に導入し、希ＨＣｌを用いて酸性にし、１５０ｍｌのＥＡで抽出する。水相をさらに２回ＥＡで抽出する。合わせた有機相を、１５０ｍｌの脱イオン水で２回と、飽和ＮａＣｌ溶液で１回振とうして抽出し、硫酸Ｎａを用いて乾燥してから濾過し、その溶剤を揮散させる。精製のためその粗製品を１０ｍｌの溶離液（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９．５／０．５）に溶解し、２５０ｇのシリカゲル＃１０９３８５により濾過する。収量：２８１ｍｇ＝理論値の１１．５２％。（ＨＰＬＣ含量：８９．３％）。
ＤＭＳＯ中の¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３（ｄ、６Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）。

参考例８：６−［５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸］Ｌ−アスコルビルの調製

９５〜９７％硫酸（１０ｍｌ）に溶解した５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロモン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、最初にアルゴン雰囲気中で導入し、５５℃に加温する。１００ｍｇずつ１０個に分けたＬ−（＋）−アスコルビン酸をゆっくりと導入し、その間温度は最高７５℃に保持する。その混合物をその後その温度で１２時間攪拌する。
その反応混合物を氷浴を用いて冷却し、５０ｍｌの氷水中に導入し、ＥＡを加え、セライトによりその混合物を濾過し、水相を分離して少量のＥＡで再度抽出し、有機相を合わせ、約２０ｍｌの脱イオンＨ₂Ｏで４回と、飽和ＮａＣｌ溶液で中性まで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、濾過してからロータリーエバポレータに入れて蒸発させる。
収量：２５０ｍｇ
ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝３６５．１を示す。

実施例２：有効性の検査

実施例２ａ：抗炎症特性（ＰＧＥ２アッセイ）
ヒトケラチノサイト細胞株ＮＣＴＣ Ｒ１３を、ＤＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）による５％ＣＯ₂雰囲気中、３７℃で、２４時間にわたり予備培養する。細胞をＬＵで２４時間処理したら、培地を除去する。炎症を引き起こす活性成分の酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ；０．１ｇ／ｍｌ）を含有する新たな培地およびＬＵを加える。２４時間培養した後、培地を集めて分析する。ＥＬＩＳＡ ＤＥ０１００キット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）により、その放出を利用して、炎症指標のプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の放出を検査する（表）。

５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンは、０．２ｍＭおよび０．０４ｍＭの投与量でＰＭＡにさらしたときのＰＧＥ２放出の明白な減少を示す。

実施例２ｂ：白血球エラスターゼの活性に対する作用
ＴＲＩＳバッファー（５００ｍＭ）中の５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンを、エラスターゼ（ヒトの白血球からのもの；Ｓｉｇｍａ Ｅ８１４０；１００ｍＵ／ウェル）と共に氷上で１０分間培養する。５μｇ／ウェルのエラスチンをその後加え、そのプレートを３７℃で２時間培養する。Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ分光計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、λｅｘ＝４８５ｎｍおよびλｅｍ＝５３８ｎｍで蛍光発光を測定する。

２００μＭおよび４０μＭの投与量の５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンは、エラスターゼ活性の明白な阻害を示す。

実施例２ｃ：ヒアルロニダーゼの活性に対する作用
リン酸塩バッファー（０．１Ｍ）中の５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンをヒアルロニダーゼ（ＨＹＡＬ、ＳｉｇｍａタイプＩＶ−Ｓ、Ｈ３８８４；リン酸塩バッファー（０．１Ｍ）中１ｍｇ／ｌ）と共に前培養する。ヒアルロン酸（ＨＡ、Ｓｉｇｍａ Ｈ−１８７６；１．２ｍｇ／ｍｌ）を続いて加え、その混合物を３７℃で１時間培養する。残留するヒアルロン酸（ＨＡ）を、続いて血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ Ａ７８８８）を用いて沈殿させ、測光法により測定する。

検査した投与量の５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンは、ヒアルロニダーゼ活性の明白な阻害を示す。５０％阻害（ＩＣ₅₀）が、５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オンの約２０ｍＭで得られる。

実施例３：組成物
幾つかの式Ｉの化合物を含む化粧品組成物の製剤について、以下の表１〜３の例により示す。市販品化合物のＩＮＣＩ名も示す。
なお、表１〜３中の成分の内の式Ｉの化合物は下記のものであり、式Ｉａの化合物を含まない例は参考組成物である。
・２−メチル−５，７−ジヒドロキシクロメン−４−オン（式Ｉａ、実施例１：５，７−ジヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オン）
・２−（１−エチルヘキシル）−５，７−ジヒドロキシクロメン−４−オン
・２−（メトキシ−メチル）−５，７−ジヒドロキシクロメン−４−オン
・２−カルボキシ−５，７−ジヒドロキシクロメン−４−オン（式Ｉｅ、参考例４：５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキン酸）
・２−カルボキシ−７−ヒドロキシクロメン−４−オン（式Ｉｈ、参考例２：７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸）
・５，７−ジヒドロキシクロメン−４−オン−２−カルボン酸エチル

ＵＶ−Ｐｅａｒｌ、ＯＭＣは、ＩＮＣＩ名：水（ＥＵ向け：アクア）、メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、シリカ、ＰＶＰ、クロルフェネシン、ＢＨＴ、を有する組成物を表し、この組成物は、ダルムシュタットのＭｅｒｃｋ ＫＧａＡから、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）ＵＶ Ｐｅａｒｌ^TMＯＭＣの品名で市販されている。
表に示されているその他のＵＶ Ｐｅａｒｌの製品は、それぞれ、表示の紫外線吸収剤により置き換えられたＯＭＣを含む類似の組成物である。

Claims (11)

1. 皺、細いすじ、きめの粗い肌あるいは毛穴の大きい皮膚を予防または軽減するための、下記式Ｉａの化合物を含む局所用組成物。
   

   
2. さらに、少なくとも１つのさらなるスキンケア成分、および局所使用に適する少なくとも１つの担体を含有する請求項１記載の局所用組成物。
3. 前記式Ｉａの化合物を、０．０１〜２０重量％の量で含むことを特徴とする請求項１または２記載の局所用組成物。
4. 前記少なくとも１つのさらなるスキンケア成分が１つ以上の抗酸化物質および／またはビタミンであることを特徴とする請求項２または３記載の局所用組成物。
5. 前記１つ以上の抗酸化物質および／またはビタミンが、ビタミンＣおよびその誘導体類、ＤＬ−α−トコフェロール、トコフェロールＥ酢酸エステル、ニコチン酸、パントテン酸及びビオチンからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の局所用組成物。
6. 前記組成物が、レチノール誘導体を含まないことを特徴とする請求項４または５記載の局所用組成物。
7. 前記組成物が、さらに１つ以上の紫外線吸収剤を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の局所用組成物。
8. 前記紫外線吸収剤が、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンフル、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸ならびにそれらのカリウム塩、ナトリウム塩およびトリエタノールアミン塩からなる群から選択されルことを特徴とする請求項７記載の局所用組成物。
9. 前記少なくとも１つのさらなるスキンケア成分が、ピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシムであることを特徴とする請求項２または３記載の局所用組成物。
10. 前記ピリミジンカルボン酸および／またはアリールオキシムが、エクトインであることを特徴とする請求項９記載の局所用組成物。
11. 下記式Ｉａの化合物を、化粧品用または皮膚治療薬用に適する担体および少なくとも１つのさらなるスキンケア成分と混合することを特徴とする、皺、細いすじ、きめの粗い肌あるいは毛穴の大きい皮膚を予防または軽減するための、局所用組成物の調製方法。