UA78977C2 - Drug comprising amino acids and riboflavin for reducing toxicity of anticancer chemotherapy - Google Patents

Description

15. Композиція за п. 14, де композиція містить 17. Композиція за будь-яким з пп. 14 або 15 для 0,01-10 мас.95 рибофлавіну, 1-15 мас.95 аргініну, 1- послаблення або зменшення токсичних, алімента- мас.95 орнітину, 1-15 мас.9о аланіну, 1-15 мас.9о рних і/або метаболічних порушень, пов'язаних з гліцину, 1-15 мас.бо серину, 1-15 мас.9о треоніну, раком і/або хіміотерапією раку. 1-15 мас.бб валіну і 25-75 мас. 3- 18. Застосування композиції за будь-яким з пп. 14 фенілацетиламіно-2,6-піперидиндіону. або 15 для приготування лікарського засобу, приз- 16. Композиція за будь-яким з пп. 14 або 15 для наченого для послаблення або зменшення токси- застосування як лікарського засобу. чних, аліментарних і/або метаболічних порушень, пов'язаних з раком і/або хіміотерапією раку.

Даний винахід загалом відноситься до області хіміотерапією. Даний продукт містить систему біл- фармацевтичної хімії і фармацевтичних препара- ків, яка включає гідролізат соєвого білка. У даному тів. Більш конкретно, він відноситься до застосу- поживному препараті міститься В-каротин, вміст вання ефективної кількості рибофлавіну і аміноки- фолієвої кислоти дуже низький, співвідношення слот, в будь-якій комбінації для полегшення жирних кислот з п-б6 до кислот з п-3 складає від аліментарних, метаболічних і токсичних симптомів близько 1,3:1 до близько 2,5:1. раку і ракової хіміотерапії у хворих з діагностова- ЇУ патенті США Ме5817695 (Реїїссо)| описаний ним раком. препарат для харчування онкологічних хворих, що

Незважаючи на прогрес, який досягнутий за містить згідно з вимогами до калорійності вуглево- минулі роки цитотоксичною хіміотерапією, імуно- ди в низькій концентрації, жири у високій концент- терапією і радіаційною терапією в лікуванні хворих рації і незбалансовані амінокислоти, де концент- з різноманітними злоякісними і незлоякісними за- рації Г-фенілаланіну, І-тирозину і І -метіоніну хворюваннями, велика частина протипухлинних нижче нормальних, а концентрації І -лейцину істо- засобів, що звичайно використовуються, надає тно перевищують нормальні. пряму токсичну дію в органах, що складаються з ЇУ Європейській патентній заявці ЕР 0747395 самопоновлювальних популяцій клітин, таких як А! (Спапод еї а!) описана ентеральна композиція епітелій шлунково-кишкового тракту. У результаті для харчування хворих із захворюваннями нирок. багато які хворі страждають від таких токсичних Ентеральна композиція містить ефективну кіль- ефектів, як панцитопенія, алопеція, нудота і блю- кість джерела білків, що включає сироватковий вота, а також багатьох інших фізичних розладів. білок і вільні амінокислоти, які надають незамінні,

Дійсно, в численних дослідженнях показано а також замінні амінокислоти.

ЇМаспоп, М.І...5. єї аї, У. Раіп ЗХутріют Мападетепі, ЇУ патентній заявці Великобританії ОВ 10, 142-150 (1995); Соуїеє, М. еї а/!., У. Раіп Зутрют 2029220 А (07екКі)| описаний розчин амінокислот

Мападетепі, 5, 83-93 (1990)|, що, крім болю, най- для онкологічних хворих, що містить необхідні більш широко поширеними симптомами, про які амінокислоти, відмінний тим, що розчин не містить повідомляють хворі з діагнозом рак і/або хворі, які метіоніну. отримували хіміотерапевтичне лікування раку, є Коли вводили повне парентеральне харчуван- стомлення, слабкість і порушення апетиту, причо- ня (ТРМ) (ППХ), передбачали, що поліпшення хар- му останній з цих симптомів впливає безпосеред- чування хворого усуне декілька екстрених ситуа- нім чином на інші симптоми. цій, пов'язаних з раком і побічними ефектами

Крім того, ці симптоми є настільки звичайними, терапії, а також приведе до зменшення слабкості і що лікарі часто ними нехтують, а хворі вважають, втоми. На жаль, у більшості онкологічних хворих, що нічого не можна зробити, щоб усунути ці побіч- що одержують ППХ, такого результату не спосте- ні ефекти. Деяким хворим полегшення може дати рігали, і ефективність ППХ для підвищення аліме- корекція анемії, знижені концентрації натрію, ка- нтарного статусу хворих і їх виживання залиша- лію, кальцію і глюкози в крові, зневоднення і поси- ється під питанням (Колеїб5, К.Ї., 9. Сііпіса! лена функція основних органів. Регулювання до- Опсоіоду, 2: 534-538 (1984); МеСеег, А.у.; ЮОеївку зування препаратів, які можуть полегшувати стани А.5.; О'Вошке, К. Апп. Іпіегпа! Мед., 110: 734-736 втоми і слабкості, які включають анальгетики, м'я- (1989)). Була проведена множина досліджень, від- зові релаксанти і антидепресанти, може також тоді як стали застосовувати ППХ, і отримана без- привести до тимчасового полегшення. Фармаколо- ліч суперечливих повідомлень. У деяких з них по- гічний вплив на стомлення включає застосування казано, що ПІПХ сприяє прогресуванню раку за психостимуляторів, таких як метилфенідат, пемо- рахунок надходження великих кількостей нутрієн- лін і кортикостероїди, (як описано в Вгіеїрагі, МУ. еї тів, необхідних для росту ракової пухлини, приму- аІ., Рвуспозотаїййсвз, 33, 352-356 (1992)). На жаль, шуючи передбачити, що широке використання для більшості хворих такі заходи короткочасні або ППХ для онкологічних хворих могло бути в гіршо- неефективні. му випадку шкідливим або щонайбільше неефек-

Описані різні поживні препарати для харчу- тивним. Хоча ясно показано, що екзогенні поживні вання хворих з різними захворюваннями. |У патен- середовища явно впливають як на метаболізм ті США Ме5547927 (Соре еї а1І.)| описаний ентера- хазяїна, так і на метаболізм ракових клітин, ма- льний препарат для харчування хворих, які буть, визначальними для селективної відповіді є постійно отримують лікування радіотерапією і/або характеристики поживних середовищ, такі як спо-

живання калорій і тип амінокислот, що використо- гліцину, серину, таурину, треоніну і валіну; ефек- вуються. У результаті стомлення і слабкість не є в тора циклу сечовини, вибраного з І -аргініну, 1- цей час свідченням для застосування ППХ для орнітину і І-цитруліну; рибофлавіну і фармацевти- онкологічних хворих. чно прийнятного розріджувача.

Незважаючи на такі, мабуть, суперечливі пові- Ці ї інші цілі будуть більш зрозумілі при розг- домлення, указано, що декілька амінокислот перс- ляді нижченаведених докладних описів варіантів пективні як поживні домішки при лікуванні множини здійснення даного винаходу. захворювань, включаючи рак. Основними серед Даний винахід описаний нижче на прикладах даних амінокислот є аргінін, гліцин, орнітин і тау- переважних варіантів його здійснення, відомих на рин. Амінокислота аргінін має властивості, які час подачі даної заявки. У цих прикладах здійс- примушують передбачити, що вона може мати як нення винаходу подаються найкращі варіанти, поживну, так і імунологічну цінність при введенні виконані винахідником для отримання фармацев- як дієтична домішка. Дослідження показали, що тичних композицій, і спосіб їх застосування. дійсно на сповільнення росту пухлини, регресію А. Отримання фармацевтичних композицій пухлини, знижену розповсюджуваність пухлини Рибофлавін, що використовується в даному або на комбінацію всіх трьох можна впливати винаході, можна отримати з комерційного джерела шляхом введення дієтичного аргініну. Крім того, Інаприклад, Зресігит І арогафогу Ргодисів, Іпс., суміші, які містять аргінін, а також множину інших Сагаепа, СА) або можна синтезувати за одним з амінокислот, цукрів, вітамінів і основ нуклеїнових відомих в даній області способів, наприклад, кон- кислот володіють потенційною цитотоксичною ак- денсацією азопохідного рибітилксилідину з барбі- тивністю відносно декількох ліній ракових клітин. туровою кислотою ГУопеда, РЕ. еї аї., У. Спет. бос,

Як було показано, замінна амінокислота гліцин Реїкіп Тгапв. І, 348 (1978); 0.5. Раї. Мо.28076111. інгібує проліферацію гепатоцитів і може володіти Рибофлавін для фармацевтичного застосування загальними протираковими властивостями як діє- переважно отримують способом ферментації різ- тична домішка. них бактерій або шляхом комбінації синтетичного

Нарівні з амінокислотами, множина вітамінів і або біотехнологічного способів, описаних в даній їх аналогів були перевірені на наявність потенцій- області техніки (Ш.5. Раї. Мо.6150364; Ш.5. Раї. ної терапевтичної дії на рак, як частину схем ППХ, Мо.5589355І. але більшість результатів недостатні для того, Аналогічно, амінокислоти, що використову- щоб підтвердити або спростувати корисну дію, а ються в даному винаході, можна отримати з коме- докази, що відносяться до раку, слабкі або супе- рційного джерела Інаприклад, Куожа Накко Кодуо речливі. Однак заздалегідь показано, що декілька Со., ГТО., ТоКуо, дарап|, отримати ферментацій- вітамінів, особливо вітаміни А, В, С і 0, перспекти- ними способами або синтезувати, використовуючи вні для застосування в лікуванні раку. множину способів, відомих в даній області техніки,

Отже, існує потреба в способі послаблення наприклад, через реакції заміщення /-(а- побічної дії цитотоксичності, пов'язаної із захворю- галогензаміщених кислот. Амінокислоти для фар- ванням раком і з хіміотерапією раку, конкретно, в мацевтичного застосування переважно отримують зменшенні стомлення і слабкості, збільшенні акти- синтетично. Всі амінокислоти, що використовують- вності хворого і зниженні токсичності схем хіміоте- ся в даному винаході, є амінокислотами |І- рапії. Одночасно, підвищення аліментарного ста- (лівообертального) стереохімічного ряду, і всі яв- тусу онкологічних хворих навряд чи дає ляють собою протеїногенні а-амінокислоти, крім лікувальний ефект відносно існуючих схем ліку- гліцину, який не має оптичних ізомерів, і таурину, вання, але володіє потенційною здатністю змен- який являє собою р-амінокислоту і не має оптич- шувати розмір пухлин у хворих. них ізомерів.

Даний винахід відноситься до способу ліку- Сполуки згідно з даним винаходом можуть та- вання або зменшення токсичності хіміотерапії ра- кож існувати в різних стереоізомерних формах ку, що включає введення хворому фармацевтичної через наявність однієї або більше асиметричних композиції, що містить терапевтично ефективні центрів в сполуці У даному винаході розгляда- кількості рибофлавіну, компонента циклу сечовини ються І -стереоіїзомерні форми сполук, а також їх і ефективних кількостей амінокислот аланіну, глі- суміші, в тому числі рацемічні суміші. Індивідуальні цину, серину, таурину, треоніну і валіну. стереоіїзомери можна придбати або отримати спо-

Таким чином, метою даного винаходу є спосіб собами, відомими в даній області, такими, напри- лікування стомлення і слабкості шляхом введення клад, як розділення стереоізомерів на хіральних хворому композиції, що містить рибофлавін, ефек- хроматографічних колонках. тор циклу сечовини і одну або більше амінокислот. Крім того, сполуках згідно з даним винаходом

Додатковий аспект даного винаходу відно- можуть існувати в сольватованих, а також в несо- ситься до фармацевтично прийнятного засобу для льватованих формах з фармацевтично прийнят- полегшення симптомів стомлення і слабкості, по- ними розчинниками, такими, наприклад, як вода, в'язаних з раком і раковою цитотоксичністю, що етанол і до них подібні. Взагалі з точки зору цілей містить терапевтично ефективну кількість рибо- даного винаходу сольватовані форми сполук вва- флавіну, ефектор циклу сечовини і одну або біль- жаються еквівалентними несольватованим фор- ше амінокислот, вибраних з групи незамінних і мам. замінних амінокислот, де останні два компоненти При застосуванні терміну "фармацевтично знаходяться в незв'язаній формі або у вигляді фа- прийнятні солі" маються на увазі солі, які володі- рмацевтично прийнятних солей. Переважна ком- ють біологічною активністю початкової сполуки, позиція складається з шести амінокислот: аланіну, але не надають ніякої токсичної дії при вибраному рівні введення. Можна легко визначити, чи є сіль містять вибраний ефектор циклу сечовини (ЇІ- фармацевтично прийнятною сіллю, використовую- аргінін, Г-орнітин або І-цитрулін) в кількості, що чи способи, відомі фахівцям в даній області техні- перевищує молярну концентрацію рибофлавіну від ки. Фармацевтично прийнятні солі включають, але близько 50 до близько 3000 разів. Крім того, зви- не обмежуються ними, органічні солі: солі діетано- чайно молярна кількість кожної з амінокислот ламіну, циклогексиламіну і солі амінокислот, і не- складає від близько 0,1 до близько 3,0 молярної органічні солі: натрієві, калієві і амонієві солі. кількості вибраного ефектору циклу сечовини.

Термін "амінокислота згідно з даним винахо- Один з варіантів здійснення даного винаходу дом" далі в даній заявці використовують для поз- (АМА) особливо добре підходить для хворих, в начення гліцину, аланіну, серину, валіну, треоніну яких нормально функціонують нирки. Альтернати- іМабо таурину в формі незв'язаної амінокислоти вний варіант здійснення даного винаходу (АМВ) і/або у вигляді фармацевтично прийнятної солі. особливо добре підходить для хворих з нирковою

Термін "ефектор циклу сечовини", що викорис- недостатністю або урологічними порушеннями. Ці товується в даній заявці, включає будь-яку з амі- препарати спочатку застосували для лікування нокислот, що входить до складу циклу сечовини, хворих, яким було потрібне додаткове парентера- де такий цикл служить як метаболічний шлях для льне харчування. Спостерігали, що навіть після видалення продуктів руйнування клітин, що міс- декількох днів введення багато які хворі відчували тять азот. Такі ефектори вибирають з групи, що підвищений рівень активності, зменшення стом- включає аргінін, орнітин і цитрулін. лення і слабкості. Хворі були в стані також пере-

Термін "хворий", що використовується в даній нести стандартну цитотоксичну хіміотерапію, не заявці, відноситься до хворої людини. відчуваючи значних побічних ефектів. З цього часу

Термін "одинична дозована форма" або аль- застосовують обидва препарати, АМА і АМВ. Типо- тернативний термін "одиничні рівні дозування", які ві рецептури препаратів представлені нижче. використовують в даній заявці, відносяться до фізично дискретних одиниць, придатних як одини- чні дози для людини, причому кожна одиниця міс- тить заздалегідь визначену кількість активної ре- І -аланін 4,46 човини, розрахованої для отримання необхідного Гліцин 5,25 терапевтичного ефекту спільно з необхідним фа- І -серин 525 рмацевтичним розріджувачем, носієм або напов- Таурин 1,88 нювачем. Показники для нових одиничних дозова- І -треонін 5,96 них форм згідно з даним винаходом визначаються І -валін 3,51 і безпосередньо залежать від (а) особливих харак- теристик активної речовини Іі конкретного терапев- тичного ефекту, який необхідно отримати, і (Б) обмежень, властивих способу утворення такої ак- тивної речовини, для застосування в лікуванні лю- дини, як викладається в даному описі, причому І-апланін 446 вони є ознаками даного винаходу. Прикладами Гліцин 525 відповідних одиничних дозованих форм згідно з І -серин БОБ даним винаходом є таблетки, капсули, коржики, Таурин 1 88 порошки в пакетиках, пастилки, облатки, дози, які І треонін 5 96 вміщують чайну ложку, столову ложку, крапельни- І -валін 387

ЦІ, ампули, флакони, мішки для розчинів для внут- рішньовенних вливань, сегреговані множини будь- якої з вищезгаданих форм, і інші форми, як описа- но в даній заявці. . -

Таким чином, даний винахід відноситься до Для отримання фармацевтичної композиції застосування амінокислот(и) згідно з даним вина- розчину АМА Зпдно з даним винаходом, водний ходом, а саме аланіну, гліцину, серину, таурину, розчин І-аргініну і рибофлавіну з молярним спів- треоніну і валіну, в комбінації з рибофлавіном і відношенням приблизно 00 Готують таким чи: ефектором циклу сечовини, для зведення до міні- НОМ, щоб концентрація І--аргініну в розчині скла- муму ефектів стомлення і слабкості в онкологічних дала від близько 2гмг/мл. до близько 120мг/мл. хворих, що виникають як наслідок раку і токсично- Розчин також містить амінокислоти Г-аланін, 1- сті ракової хіміотерапії; композицій, що містять серин і І-треонін в концентраці! від близько 1 до амінокислоту(и) згідно з даним винаходом, в ком- близько Зомг/мл, причому їх молярне .співвіднО- бінації з рибофлавіном і ефектором циклу сечови- шення з І--аргініном становить 171; амінокислоту ни; застосуванню композиції згідно з даним вина- ГЛІЦИН В концентраці! близько 1 до близько Тзмг/л ! ходом для виготовлення композицій для зведення при молярному співвідношенні гліцину ! І--аргініну до мінімуму і часткового зняття ефектів стомлення Т.А; В-амінокислоту таурин в Концентрації від і слабкості в онкологічних хворих, що виникають як близько 0,5 до близько Зомг/л ! при молярному наслідок раку і токсичності ракової хіміотерапії; і співвідношенні таурину | Г--аргініну 0,3:1; і аміноки- до способу зведення до мінімуму і часткового слоту І-валін в концентраці! від близько 1 до бли- зняття ефектів стомлення і слабкості в онкологіч- зьКо зОмг/л і при молярному співвідношенні І- них хворих, що виникають як наслідок раку і токси- валіну ! І--аргініну 0,61. Отримання розчину АУА чності ракової хіміотерапії. Звичайні композиції можна здійснити за будь-яким способом, відомим фахівцям в даній області. Необхідно зазначити, ного захворювання; типу організму хазяїна, вклю- що розчин повинен бути стерильним, а його рн чаючи його вік, стан здоров'я, масу тіла; вид супу- доводять до величини, рівної або близької до фізі- тнього лікування, якщо воно проводиться; частоту ологічного значення рн?7,4, наприклад, до 6,8, ви- лікування і терапевтичний індекс. користовуючи гідроксид натрію або соляну кисло- Показово, що звичайні добові дози сполук згі- ту, у міру необхідності. дно з даним винаходом складають від близько

Для отримання фармацевтичної композиції 7мг/кг/доба (нижній рівень) до близько розчину АМВ згідно з даним винаходом, водний 400омг/кг/доба (верхній рівень) маси тіла хазяїна. розчин І-орнітину і рибофлавіну в молярному Переважні денні дози будуть звичайно становити співвідношенні приблизно 500:1 готують таким 1000мг/кг/день маси тіла хазяїна/добу. Дози бу- чином, щоб концентрація І-орнітину в розчині дуть залежати від способу введення. складала від близько 2мг/мл до близько 120мг/мл. Композиції згідно з даним винаходом для вве-

Розчин також містить амінокислоти І -аланін, Г-- дення людині можна отримати в одиничних дозо- серин і І-треонін в концентрації від близько 1 до ваних формах, призначених для введення різними близько 9Омг/мл, причому молярне співвідношен- способами, включаючи пероральний, підшкірний, ня з Г-орнітином становить 1:1; амінокислоту глі- бронхіальний, глотково-горловий, інтраназальний і цин в концентрації від близько 1 до близько 75мг/л внутрішньовенний. Переважним способом вве- і при молярному співвідношенні гліцину і 1- дення АМА і АМВ є введення у вигляді розчину для орнітину 1,4:1; В-амінокислоту таурин в концент- внутрішньовенного введення. АМС особливо під- рації від близько 0,5 до близько ЗОомг/л і при моля- ходить для препарату у вигляді твердої форми рному співвідношенні таурину і Г-орнітину 0,3:1; і для інкапсуляції в гелеві капсули. амінокислоту І -валін в концентрації від близько 1 Фармацевтичні композиції згідно з даним ви- до близько 50мг/л і при молярному співвідношенні находом переважно знаходяться у вигляді одини-

Ї-валіну і Г-орнітину 0,711. Отримання розчину чних дозованих форм для введення людині, відо-

АМВ можна здійснити за будь-яким способом, ві- мих фахівцям в даній області, таких, наприклад, як домим фахівцям в даній області. Необхідно зазна- таблетки, капсули, пілюлі, гранули, стерильні роз- чити, що розчин повинен бути стерильним, а його чини або суспензії для парентерального введення, рН доводять до величини, рівної або близької до розчини або суспензії для перорального введення фізіологічного значення рн7,4, наприклад, до 6,8, і до них подібні, що містять прийнятні кількості використовуючи гідроксид натрію або соляну кис- активних інгредієнтів. Приклади приводяться в лоту, у міру необхідності. нижченаведених розділах. Один або більше інгре-

Альтернативний варіант здійснення даного дієнтів, відмінних від рибофлавіну, ефектору циклу винаходу (АМС) підходить для профілактики раку сечовини і вибраних амінокислот, можуть бути молочної залози, легенів і печінки, а також для присутніми у вигляді розріджувачів, носіїв або на- зменшення токсичної дії цитотоксичної хіміотера- повнювачів в будь-якій композиції згідно з даним пії. Фармацевтична композиція згідно з даним ви- винаходом. находом звичайно містить 0,01-10мас.9о рибофла- Фармацевтичну композицію, призначену для віну, 1-15мас.бо аргініну, 1-15мас.бо орнітину, 1- внутрішньовенного введення, можна приготувати у 15мас.бо аланіну, 1-15мас.9о гліцину, 1-15мас.9о вигляді розчину натрієвих солей для внутрішньо- серину, 1-15мас.9о треоніну, 1-15мас.о валіну і 25- венного вливання у воді, придатній для ін'єкцій. 75мас.ою Зз-фенілацетиламіно-2,6-піперидиндіону. Для перорального введення можна отримати

Звичайна рецептура препарату АМС показана ни- тверді або рідкі одиничні дозовані форми. Компо- жче. зиція може бути у вигляді таблеток, капсул, поро- шків, спиртових розчинів або еліксирів, в числі інших.

Можна отримати рідкі одиничні дозовані фор-

І -аланін 7,0 ми для перорального введення, такі як сиропи, еліксири і суспензії, в яких кожна чайна ложка ком-

І -серин 7,0 позиції містить заздалегідь визначену кількість

Таурин 0,00 активних інгредієнтів для введення. Для утворення

І -треонін 7,0 сиропу водорозчинні форми можна розчинити у

І -валін 7.0 воді разом з цукром, речовинами, що додають смаку, і консервантами. Еліксир отримують, вико-

І -орнітин 7,0 ристовуючи водно-спиртові середовища з відпові- дними підсолоджувачами і речовинами, що дода"

З-фенілацетиламіно-2,6- ють смаку. Суспензії нерозчинних у воді форм за допомогою суспендуючого агента, такого, на-

Стерильні фармацевтичні композиції АМА, приклад, як аравійська камедь, трагакант, метил-

АМВ і АМС потрібно зберігати при кімнатній темпе- целюлоза і до них подібні. ратурі (15-30"С) без охолоджування або заморо- Рідкі одиничні дозовані форми для парентера- жування. їх потрібно зберігати таким чином, щоб льного введення отримують, використовуючи ак- вони були захищені від світла до початку викорис- тивний інгредієнт І стерильне середовище, пере- тання. важно, воду. Активні інгредієнти, в залежності від

Доза для введення даної композиції буде за- форми, що використовується, і концентрації, мо- лежати від поєднання ідентифікованого онкологіч- жуть бути або суспендовані, або розчинені в сере-

довищі. Для отримання розчинів водорозчинні інг- відне фармацевтичне середовище, переважно редієнти можна розчиняти у воді для ін'єкцій і сте- фармацевтично очищену (Р.Р.) воду, в якій сухий рилізувати розчини фільтруванням перед запов- порошок можна розчинити по рецептурі, коли як ненням ними відповідних ампул або флаконів з спосіб введення вибирають інсуфляцію. подальшим запаюванням. Корисно, якщо в сере- Для застосування у вигляді аерозолів активні довищі можна розчинити ад'юванти, такі, напри- інгредієнти можуть бути упаковані в аерозольні клад, як місцеві анестетики, консерванти і буферні контейнери, що знаходяться під тиском, разом з агенти. Суспензії для парентерального введення газоподібним або зрідженим пропелентом, напри- отримують по суті таким же чином, за винятком клад, дихлорфторметаном, двоокисом вуглецю, того, що активний інгредієнт суспендують, а не азотом, пропаном і до них подібними, з ад'юван- розчиняють в середовищі, і в цьому випадку сте- тами, такими, наприклад, як співрозчинники або рилізацію неможливо здійснити фільтруванням. зволожувачі, якщо необхідно або бажано.

Активний інгредієнт може бути стерилізований Всі композиції згідно з даним винаходом не- впливом оксиду етилену перед суспендуванням в обов'язково можуть включати інші агенти, такі як стерильному середовищі. Корисно включити в буферні сполуки, глюкозу або інші цукри, консер- композицію поверхнево-активну речовину або ванти і до них подібні для застосування в фарма- зволожувач для того, щоб сприяти рівномірному цевтичних композиціях, що отримуються для внут- розподілу активного інгредієнту. рішньовенного вливання, як відомо в даній області

Порошки отримують зовсім просто подрібнен- техніки. ням активних інгредієнтів до прийнятного розміру і В. Спосіб введення фармацевтичних компози- змішуванням з розріджувачем, подрібненим ана- цій логічним чином. Розріджувачем може бути їстівний Фармацевтичну композицію згідно з даним ви- вуглевод, наприклад, лактоза або крохмаль. Кори- находом можна вводити способом, відповідним сно, коли в порошку присутня підсолоджувальна препарату, як описано вище. Фармацевтичні ком- речовина або цукор, а також олія, що додає смак. позиції згідно з даним винаходом переважно вво-

Капсули отримують шляхом приготування по- дити внутрішньовенно. Якщо композиція пригото- рошкоподібної суміші, як описано вище, і запов- вана як розчин для внутрішньовенного введення, ненням цією сумішшю формованих желатинових вона повинна вводитися через одноканальний оболонок. Корисно, якщо як ад'ювант перед опе- інфузійний насос і катетер для внутрішньовенних рацією заповнення до порошкоподібної суміші до- вливань. Катетер повинен бути однопросвітним дають лубрикант, такий як, тальк, стеарат магнію, катетером від фірми Вгомас, сгозпопд або рівно- стеарат кальцію і до них подібні. цінним. Схема ін'єкцій буде варіюватися в залеж-

М'які желатинові капсули отримують механіч- ності від віку хворих і концентрації аргініну в їх ною інкапсуляцією суспензії активних інгредієнтів у плазмі, як показано нижче. Способи внутрішньо- відповідну рослинну олію, легкий рідкий вазелін венного введення широко відомі в даній області. або інше інертне масло або тригліцерид. Схема ін'єкцій для хворих старших 16 років

Таблетки виготовляють шляхом приготування 1-ий день порошкової суміші, гранулювання або дроблення, Проводять шкірну пробу шляхом ін'єкції 0,2мл додання лубриканту і пресування в таблетки. По- препарату. Якщо шкіряна проба негативна, через рошкоподібну суміш отримують змішуючи актив- тридцять хвилин після шкірної проби вводять 10мл ний інгредієнт, належно подрібнений, з розріджу- розчину препарату з швидкістю 50О0мл/година. Пе- вачем або основою, такими, наприклад, як ревіряють кров'яний тиск і серцевий ритм до ін'єк- крохмаль, лактоза, каолін, дикальцій фосфат і до ції і після її завершення. них подібні. Порошкоподібна суміш може бути гра- Через тридцять хвилин роблять ін'єкцію 50мл нульована зволоженням зі зв'язуючим, таким, на- розчину з швидкістю 10О0мл/година. Перевіряють приклад, як кукурудзяний сироп, розчин желатину, кров'яний тиск і серцевий ритм на початку введен- розчин метилцелюлози або акацієвий рослинний ня і кожні 15 хвилин в процесі введення. клей і прочавлюванням через сито. Як альтерна- Якщо після введення 50мл розчину для ін'єк- тива гранулюванню, порошкоподібну суміш можна цій не спостерігається ніяких побічних ефектів, піддати ударному дробленню, тобто піддавати через тридцять хвилин вводять 440мл необхідного обробці в машині для виготовлення таблеток, а розчину для ін'єкцій з швидкістю 250мл/година отримані недостатньо правильно сформовані таб- (залишок в мішку об'ємом 500мл для розчинів для летки розбивати на шматочки. Дроблені частки внутрішньовенного вливання). Перевіряють кров'- можуть бути змазані для запобігання прилипанню яний тиск і серцевий ритм до початку введення, до штампів, в яких формуються таблетки, додан- через 15 хвилин після початку введення, через 1 ням стеаринової кислоти, солі стеаринової кисло- годину після початку введення, відразу після заве- ти, тальку або мінерального масла. Потім з суміші, ршення ін'єкції і через 30 хвилин після завершення обробленої лубрикантом, пресують таблетки. ін'єкції.

Корисно, якщо таблетка може бути отримана 2-ий день із захисним покриттям, що складається з верхньо- Якщо після завершення 1-го дня, не відміча- го водоїзолюючого шару або ентерального покрит- ють ніяких побічних ефектів, вводять 500мл необ- тя з шелаку, шару з цукру і метилцелюлози і блис- хідного розчину для ін'єкцій з швидкістю кучого шару з карнаубського воску. 250мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і сер-

Рідку одиничну дозовану форму для інтрана- цевий ритм до початку введення, кожну годину під зального введення шляхом закапування отриму- час ін'єкції і через 30 хвилин після завершення ють, використовуючи активні інгредієнти і відпо- ін'єкції.

Продовжують введення додаткових 500мл ро- швидкістю, рекомендованою для хворих даного зчину з швидкістю 250мл/година, якщо інакше не віку. Перевіряють кров'яний тиск і серцевий ритм прописано лікуючим лікарем. Перевіряють кров'я- хворого до початку введення, через 1 годину після ний тиск і серцевий ритм до початку введення, початку ін'єкції, відразу після завершення ін'єкції і кожну годину під час ін'єкції і через 30 хвилин після через 30 хвилин після завершення ін'єкції. завершення ін'єкції. Описана вище схема лікування застосовна

З-ій день і всі подальші дні для лікування хворих, що страждають новоутво-

Якщо після введення 1000мл розчину у 2-ий реннями, які включають різновиди раку, як твер- день не відмічають ніяких побічних ефектів, вво- дих, так і м'яких тканин, а також злоякісні і доброя- дять 1000О0мл розчину для ін'єкцій з швидкістю кісні пухлини. Зокрема, пухлинні захворювання, які 250мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і сер- переважно сприйнятливі до лікування по викладе- цевий ритм хворого до початку введення, через 1 ній схемі згідно з даним винаходом, включають годину після початку ін'єкції, відразу після завер- карциному надниркової залози, карциному сечово- шення ін'єкції і через 30 хвилин після завершення го міхура, карциному молочної залози, гліому ви- ін'єкції. сокої міри злоякісності, мультиформну гліоблас-

Схема для хворих у віці від 4 до 16 років тому, астроцитому, в тому числі анапластичну 1-ий день астроцитому і астроцитому низької міри злоякісно-

Проводять шкірну пробу шляхом ін'єкції 0,2мл сті, гліому стовбура мозку, первинні нейроектоде- відповідного препарату. Якщо шкірна проба нега- рмальні пухлини, що включають медулобластому і тивна, через тридцять хвилин після проби вводять пеніалобластому; рабдоїдні пухлини центральної 10мл розчину з швидкістю 50мл/година. Перевіря- нервової системи, олігодендрогліому, змішану ють кров'яний тиск і серцевий ритм як до ін'єкції, гліому, нейрофіброму, шваному, візуально розпі- так і після її завершення. знавану гліому, епендимому, пухлини зародкових

Через тридцять хвилин вводять 50мл відпові- клітин, менінгіому, карциному ободової і прямої дного розчину для ін'єкцій з швидкістю кишок, карциному стравоходу, первинний і метас- 10О0мл/година. Перевіряють кров'яний тиск і сер- татичний рак печінки, карциному голови і шиї, аде- цевий ритм на початку ін'єкції і кожні 15 хвилин в нокарциному легеня, крупнокліткову недиференці- ході ін'єкції. йовану карциному легеня, бронхоальвеолярну

Якщо після введення 50мл розчину для ін'єк- карциному легеня, плоскоклітинну карциному ле- цій не спостерігають ніяких побічних ефектів, че- геня, недрібноклітинну карциному легеня, нехо- рез тридцять хвилин вводять 440мл розчину для джкінську лімфому, хронічну лейкемію, мезотеліо- інєкцій з швидкістю між 10Омл/година (ІБ му, злоякісну меланому, злоякісну фіброзну 200мл/година в залежності від віку хворого і його гістиоцитому, множинну мієлому, нейробластому, витривалості відповідно до даних таблиці, пред- нейроендокринні пухлини, карциному яєчника, ставленої нижче. Перевіряють кров'яний тиск і карциному підшлункової залози, первинні нейрое- серцевий ритм перед введенням, через 15 хвилин ктодермальні пухлини поза центральною нерво- після початку введення, через 1 годину після поча- вою системою, аденокарциному простати, карци- тку введення, відразу після завершення ін'єкції і ному нирки, саркоми, карциному тонкої кишки, через 30 хв. після завершення ін'єкції. карциному шлунка, карциному матки, карциному вульви і карциному невідомого походження. Крім того, описана схема лікування придатна для част-

Вік хворого (роки) пу пу опін розчину (мл/година) кового зняття симптомів і токсичних ефектів дій, пов'язаних зі стандартними хіміотерапевтичними схемами, а також для відновлення аліментарного статусу хворих. Тривалість схеми лікування може бути обмежена тільки тим часом, який необхідний 2-ий день для часткового зняття симптомів і побічних ефек-

Якщо після 1-го дня не відмічають ніяких побі- тів хіміотерапевтичного лікування раку. Альтерна- чних ефектів, як описано вище, вводять 500мл тивно, тривалість терапевтичного введення може необхідного розчину для ін'єкцій з швидкістю, що займати будь-який період часу, що йде за первин- рекомендується для хворих даного віку, як показа- ним лікуванням ракового захворювання. , но в таблиці, приведеній вище. Перевіряють кров'- о Для того, щоб показати переважні варіанти кожну годину під час введення і через 30 хвилин нижченаведені приклади. Фахівці в даній області

Для хворих старших 10 років продовжують прикладах, які виходять з способів, викладених введення додаткових 500мл відповідного ін'єкцій- авторами винаходу, для успішного здійснення ви- ного розчину з швидкістю 200мл/година, але тільки находу на практиці, І таким чином, їх можна розг- у разі призначення лікуючим лікарем. Перевіряють лядати як переважні варіанти. Однак фахівці в кров'яний тиск і серцевий ритм з такими ж інтерва- даній області повинні в світлі даного викладу оці- лами, як і після введення перших 500мл. нити, що в конкретних викладених варіантах здійс- 3-іїй день і подальші дні нення винаходу можна зробити багато змін і все ж день не відмічають ніяких побічних ефектів, вво- відступів від суті і об'єму даного винаходу. Нижче- ін'єкцій, якщо призначено лікуючим лікарем, з способів лікування, в яких використовують препа-

рати АМА або АМВ для лікування аденокарциноми, винувся раковий вузол позаду пахвової ямки, що неходжкінської лімфоми і метастатичної перехід- підтвердилося біопсією. Відразу ж хворій призна- но-клітинної карциноми. чили таксол, і вона отримала двадцять одну про-

Приклад 1 цедуру, коли комп'ютерний томографічний аналіз

Лікування препаратом АМА 53-річної жінки з грудної клітки показав наявність трьох вузлів в діагнозом аденокарцинома ободової кишки легенях і одного вузла в печінці. Потім хворій по-

Композицію, що містить стерильний розчин чали щодня внутрішньовенно вводити АМА. Через шести амінокислот, І -аргініну і рибофлавіну, яку два місяці почали проводити тамоксифенову гор- далі називають АМА, перевіряють на її здатність мональну терапію протягом чотирнадцяти місяців. частково знімати , симптоми хіміотерапії раку і Після припинення прийому тамоксифену проводи- поліпшувати аліментарний статус онкологічних ли хіміотерапію в поєднанні з щотижневими ін'єк- хворих середніх років. ціями метотрексату і 5-фторурацилу (5-ЕУ) в ком-

Жінка п'ятдесяти трьох років, європеоїдної ра- бінації з аромазином. си, з діагнозом аденокарцинома сигмоподібної Під час курсу лікування стан хворої поступово ободової кишки, зазнавала хірургічного лікування, поліпшувався, відмічалася відсутність стомлення і їй була зроблена нижня передня резекція і анас- слабкості і мало місце поступове відновлення ва- томоз між низхідною ободовою кишкою і прямою ги. Подальші перевірки, що включають фізичне кишкою. Після відновного періоду хворій почали обстеження, аналіз крові, зняття біохімічного про- щодня внутрішньовенно вводити АМА. Майже від- філю, дослідження сечі, тести на рівень електролі- разу ж почали проводити хіміотерапію за комбіно- тів і комп'ютерні томограми грудної клітки і живота ваною схемою, що включає внутрішньовенні вли- показали наявність двох осередків ураження в вання метотрексату і 5-фторурацилу (5-ЕУ). Після легенях і одного осередку ураження в печінці; тре- щотижневого введення хіміотерапевтичного кок- тій вузол в легенях більше не був видний. З двох тейлю протягом п'ятдесяти двох тижнів, хіміотера- легеневих осередків, один з тих, що залишилися, пію припинили, а незабаром після цього припини- був більше по розміру в порівнянні з початковим ли лікування препаратом АМА. рівнем, а другий вузол помітно менше, що вказує

Після перших двох тижнів хіміотерапевтичного на ремісію двох осередків ураження. лікування в поєднанні з лікуванням АМА хвора по- Лікування щоденними вливаннями АМА в по- відомляла про відновлення сил, і вона не відчува- єднанні із застосуванням групи хіміотерапевтичних ла побічних ефектів, звичайно пов'язаних з таким агентів привело в результаті до зменшення розмі- лікуванням (втома, втрата апетиту, мукозит, діарея ру пухлин, а також до їх повного зникнення. Крім і придушення функції кісткового мозку). Протягом того, симптоми, такі як значна цитотоксичність і року після лікування хвора заповнила втрату ваги, пов'язані з нею побічні ефекти, які перешкоджають яка мала місце протягом року, що передував пос- застосуванню конкретного терапевтичного агента, тановці діагнозу. Подальші перевірки, що включа- були частково зняті, а аліментарний статус онко- ють фізичне обстеження, аналіз крові, зняття біо- логічної хворої, що піддавалася лікуванню по екс- хімічного профілю, дослідження сечі, тести на тремальній схемі, помітно поліпшився. рівень електролітів і відповідні комп'ютерні томо- Хвору продовжують лікувати АМА, фенілбути- грами не показали рецидиву раку. ратом натрію, метотрексатом, 5-РШ і аромазином, і

Результати внутрішньовенного лікування пре- поліпшення стану продовжується. паратом АМА в поєднанні зі схемами стандартної Приклад З хіміотерапії раку вказують, що фармацевтичні Лікування препаратом АМА 52-річної жінки з препарати згідно з даним винаходом і їх різновиди діагнозом неходжкінська лімфома низької міри можуть впливати на часткове зняття симптомів і злоякісності поліпшувати аліментарний статус онкологічних Композицію, що містить стерильний розчин хворих. шести амінокислот, І -аргініну і рибофлавіну, яка

Приклад 2 надалі називається АМА, перевіряють на її здат-

Лікування препаратом АМА 70-річної жінки з ність частково знімати симптоми хіміотерапії раку і діагнозом аденокарцинома з епітелію протоків поліпшувати аліментарний статус немолодих он- молочної залози кологічних хворих.

Композицію, що містить стерильний розчин Жінка 52 років, європеоїдної раси, з діагнозом шести амінокислот, І -аргініну і рибофлавіну, яку неходжкінська лімфома низької міри злоякісності, надалі називають АМА, перевіряють на її здатність спочатку протягом 6 місяців отримувала лікування частково знімати симптоми хіміотерапії раку і по- хіміотерапією СНОР (комбінація циклофосфаміду, ліпшувати аліментарний статус немолодих онко- доксорубіцину/гідроксидоксорубіцину і вінкристину логічних хворих. разом з кортикостероїдним препаратом преднізо-

Жінка сімдесяти років, європеоїдної раси, з ді- лоном). Комп'ютерні томограми вказували на від- агнозом інфільтруюча аденокарцинома з епітелію сутність захворювання, що піддається вимірюван- протоків молочної залози, зазнавала хірургічного ню. Через рік неходжкінська лімфома низької міри лікування, потім почали проводити хіміотерапію по злоякісності повернулася в колишній стан на шиї, схемі з дев'яти циклів, використовуючи суміш (кок- грудях, животі і в тазу хворої. Потім хворій почали тейль) цитоксану (циклофосфаміду), метотрексату щодня робити внутрішньовенні вливання препара- і 5-фторурацилу (5-Є)) з подальшою радіотерапі- ту АМА. Вливання АМА продовжували протягом єю протягом двох місяців в поєднанні з тамокси- чотирьох місяців, під час яких хвора не повідомля- феном. Лікування тамоксифеном було припинено ла про симптоми, типові для цитотоксичності, очі- через побічні ефекти. Через два роки у хворої роз- куваної внаслідок застосованої схеми хіміотерапії.

Незабаром хвора почала отримувати підшкірні них вливань АМВ і під час курсу лікування хвора ін'єкції інтрону-А. Через п'ять місяців почали хіміо- повідомляла про хороший апетит, підвищення терапію цитоксаном, яку проводили п'ять місяців. рівня активності і дуже добре переносила хіміоте-

У цей же час почали хіміотерапію ритуксаном, але рапію. Через 11 місяців лікування препаратом АМВ незабаром припинили. припинили. Подальші обстеження грудної клітини,

Приклад 4 живота і таза за допомогою комп'ютерної томо-

Лікування препаратом АМВ 72-річної жінки з графії через сім місяців після початку лікування діагнозом перехідно-клітинна карцинома сечового показали повну ремісію збільшеного медіастина- міхура льного лімфатичного вузла. Комп'ютерні томогра-

Композицію, що містить стерильний розчин ми також показали зменшення розміру лімфатич- шести амінокислот, І-орнітину і рибофлавіну, яка них вузлів в ділянці таза і в ділянці живота, а також надалі називається АМВ, перевіряють на її здат- розмірів лівої і правої надниркової залоз. ність частково знімати симптоми хіміотерапії раку і Всі композиції, що розкриваються і заявляють- поліпшувати аліментарний статус немолодих он- ся в даній заявці, можуть бути виготовлені і вико- кологічних хворих. нані без надмірного експериментування в світлі

Жінка 72 років, європеоїдної раси, з діагнозом даного опису. Хоча композиції і способи згідно з сосочкова і проліферуюча перехідно-клітинна кар- даним винаходом описані на основі переважних цинома З ступеня стінки сечового міхура. Внаслі- варіантів даного винаходу, фахівцям в даній обла- док того, що два лімфатичних вузли з двох мають сті повинно бути очевидно, що варіації можуть метастази перехідно-клітинної карциноми сечово- бути застосовані до композицій і стадій способу го міхура, видалення сечового міхура не проводи- або послідовності стадій способу, описаних тут, не ли. Хвору піддали резекції сечового міхура і зро- виходячи за межі принципу, суті і об'єму винаходу. били дренаж клубової кишки для полегшення Більш конкретно, повинно бути ясно, що деякі аге- симптомів випорожнення, але не робили ні проме- нти, які близькі і хімічно, і фізіологічно, можуть бу- невої терапії, ні хіміотерапії. Незабаром хворій ти замінниками агентів, описаних в даній заявці, почали робити внутрішньовенні вливання АМВ. причому можна отримати такі ж або аналогічні

Через тиждень зробили комбіноване хіміотерапев- результати. Вважають, що всі такі схожі заміни і тичне лікування хворої метотрексатом і 5-Р, при- модифікації, очевидні для фахівців в даній області, чому другий вводили внутрішньовенно один раз на не вийдуть за межі суті, об'єму і принципу даного тиждень. винаходу, як визначено в прикладеній формулі

Майже відразу ж після початку внутрішньовен- винаходу.

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601