NO332858B1 - Anvendelse av en blanding omfattende aminosyrer og riboflavin for fremstilling av en farmasoytisk blanding for a redusere toksiske, ernaeringsmessige og metabolske forstyrrelser assosiert med cancer og cancerkjemoterapi, samt farmasoytisk blanding - Google Patents

Abstract

Det beskrives farmasøytiske blandinger som er effektive til lindring eller redusering av virkningene av tretthet og svakhet assosiert med cancer og cytotoksisk cancerkjemoterapi. De farmasøytiske blandingene omfatter riboflavin, effektorer av urea-syklusen i fri form eller farmakologisk akseptable salter derav, og aminosyrer valgt fra gruppen av essensielle og ikke-essensielle aminosyrer i fri form eller farmasøytisk akseptable salter derav, hensiktsmessig kombinert med passende bærere, fortynningsmidler eller hjelpestoffer. Det beskrives også fremgangsmåter for lindring eller redusering av virkningene av tretthet og svakhet assosiert med cancer og cytotoksisk cancerkjemoterapi ved administrering av de beskrevne farmasøytiske blandinger.

Description

1. Oppfinnelsesområde

Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt feltet farmasøytisk kjemi og formulering. Nærmere bestemt angår den anvendelse av en effektiv mengde riboflavin og aminosyrer for fremstilling av en farmasøytisk blanding for lindring av de ernæringsmessige, metabolske og toksiske symptomer ved cancer og cancerkjemoterapi hos pasienter med diagnostisert kreft samt farmasøytisk formulering.

2. Beskrivelse av teknikkens stand

På tross av fremskritt som i årenes løp er gjort på området cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi og strålebehandling ved behandlingen av pasienter med en rekke maligne og ikke-maligne lidelser, produserer de fleste av de vanlige anvendte anti-neoplastiske medikamenter umiddelbart toksisitet i de organer som består av selvfornyende cellepopulasjoner, så som gastrointestinaltraktens epitel. Som resultat lider mange pasienter av slike toksiske effekter som pancytopeni, allopesi, kvalme og brekninger, så vel som en rekke andre fysiske ubehag. Det har i tallrike studier (Vachon, M.L.S, et al., J. Pain Symptom Management, 10, 142-150 (1995); Coyle, N. et al., J. Pain Symptom Management, 5, 83-93 (1990)) vært vist at de mest vanlige symptomer rapportert av pasienter med cancerdiagnose og/eller som gjennomgår kjemoterapeutisk behandling for cancer, utenom smerten, er tretthet, svakhet og appetittforstyrrelser, hvorav sistnevnte direkte bidrar til de andre symptomene.

Disse symptomene er dessuten så vanlige at de ofte neglisjeres av legene, og pasientene får opplyst at ingen ting kan foretas for å bøte på disse bivirkningene. For enkelte pasienter kan korreksjon av anemi, reduserte konsentrasjoner av natrium, kalium, kalsium og glukose i blodet, dehydratasjon og forbedret funksjon av viktige organer, gi en lindring. Justering av de doser av medisineringen som kan bidra til tretthet og svakhet, inklusivt analgetika, muskelrelaksanter og antidepressiva kan også gi en forbigående lindring. Farmakologisk behandling av tretthet inkluderer anvendelsen av psykostimulerende midler, så som metylfenidat, pemolin og kortikosteroider, som beskrevet av Brietbart, W. et al., ( Psychosomatics, 33, 352-356

(1992)). Uheldigvis er slike foranstaltninger kortvarige eller ikke effektive for de fleste pasienter.

Forskjellige ernæringsformuleringer for pasienter med en rekke forskjellige tilstander er beskrevet. US-patent 5.547.927 til Cope et al., beskriver et enterisk næringsprodukt formulert for personer som gjennomgår strålebehandling og/eller kjemoterapi. Næringsproduktet har et proteinsystem som omfatter et soyaprotein-hydrolysat. Næringsproduktet har meget lavt innhold av folinsyre, inneholder b-karoten og har et forhold mellom n-6 og n-3 fettsyrer i området ca. 1,3:1 til 2,5:1.

US-patent 5.817.695 til Pellico, beskriver et ernæringsprodukt for cancerpasienter, som ut fra kalorikrav, omfatter en lav konsentrasjon karbohydrat, en høy konsentrasjon fett og en ubalanse i aminosyrer, hvor L-fenylalanin, L-tyrosin og L-metionin inngår i konsentrasjoner under det normale og L-leucin inngår i betydelig overskudd i forhold til normale konsentrasjoner.

Europeisk patentsøknad EP 0 747 395 A1, fra Chang et al., beskriver en enterisk blanding for ernæring av nyrepasienter. Den enteriske blandingen omfatter en effektiv mengde av en proteinkilde, inklusivt myseprotein og frie aminosyrer, som gir essensielle så vel som ikke-essensielle aminosyrer.

UK-patentsøknad GB 2 029 220 A fra Ozeki, beskriver en aminosyreløsning for en pasient med cancer, som omfatter essensielle aminosyrer som kjennetegnes ved at løsningen ikke inneholder metionin.

Da TPN (total parenteral nutrition) ble innført, ble det spekulert i om forbedring av pasientens næring ville behandle kritiske situasjoner relatert til cancer og bivirkningene av behandling, så vel som å redusere svakhet og tretthet. Dette ble dessverre ikke registrert hos de fleste cancerpasienter som fikk TPN, og effekten av TPN til forbedring av pasientens ernæringsstatus og overlevelse er fortsatt uklar (Koretz, R.L., J. Clinical Oncology, 2:534-538 (1984); McGeer, A.J.; Detsky, A.S.; 0'Rourke, K. Ann. Internal Med., 110:734-736 (1989)). En rekke studier er foretatt etter innføringen av TPN, med en rekke motstridende rapporter. I enkelte av disse lettet TPN cancerutvikling gjennom tilførsel av store mengder næringsmidler nød-vendige for cancervekst, hvilket tydet på at den utstrakte bruk av TPN til cancerpasienter i verste fall kunne være skadelig eller i beste fall uten virkning. Selv om det klart er vist at eksogene substrater har en tydelig effekt både på vert- og cancer-metabolisme, synes egenskapene ved substratene, så som kaloriinntaket og arten av anvendte aminosyrer å være avgjørende for en selektiv respons. Resultatet er at tretthet og svakhet for tiden ikke er indikatorer for anvendelsen av TPN til kreft-pasienter.

På tross av slike tilsynelatende motstridende rapporter, har flere aminosyrer vist seg lovende som næringssupplemeter ved behandlingen av en rekke lidelser, inklusivt cancer. Viktigst blant disse er arginin, glycin, ornitin og taurin. Aminosyren arginin har egenskaper som tyder på at den kan ha betydning både ernæringsmessig og immunologisk når den administreres som et diettsupplement. Forskning har faktisk vist at det kan oppnås en retardasjon i tumorvekst, tumorregresjon, minsket tumorinsidens eller en kombinasjon av alle disse tre gjennom administreringen av diett-arginin. Blandinger som inneholder arginin, så vel som en rekke andre aminosyrer, sukkere, vitaminer og nukleobaser, har dessuten oppvist potensielt cytotoksiske effekter mot flere cancercellelinjer. Den ikke-essensielle aminosyren glycin har vært vist å inhibere hepatocytt-proliferasjon og kan ha generelle anticancer-egenskaper som et diettsupplement.

I tillegg til aminosyrer har en rekke vitaminer og deres analoger, vært testet med henblikk på potensielle cancerterapeutiske effekter som del av TPN-regimer, men resultatene har for det meste vært utilstrekkelige til å bekrefte eller avkrefte fordelene, og bevisene med relasjon til cancer er svake eller motstridende. Flere vitaminer, først og fremst vitamin A, B, C og D har imidlertid innledningsvis vist seg lovende for bruk ved kreftbehandlingen.

Det eksisterer således et behov for en fremgangsmåte for å lindre bivirkningene av cytotoksisitet i forbindelse med cancer og cancerkjemoterapi, nærmere bestemt en minskning av tretthet og svakhet, øket energi, og reduksjon av toksisitet av kjemoterapeutiske regimer. Forbedret ernæringsstatus hos cancerpasienter som sannsynligvis ikke vil ha en kurativ respons på eksisterende terapeutiske regimer, har samtidig potensiale til å minske størrelsen av pasientens tumorer.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en blanding omfattende aminosyrer og riboflavin for fremstilling av en farmasøytisk blanding for å redusere toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser assosiert med cancer og cancerkjemoterapi, samt farmasøytisk blanding. Den farmasøytiske blandingen som fremstilles kan anvendes for behandling eller lindring av kjemoterapeutisk toksisitet ved cancer, som kan innebære at pasienten administreres en farmasøytisk blanding omfattende terapeutisk effektive mengder riboflavin, en komponent av urea-syklusen, og effektive mengder av aminosyrene alanin, glycin, serin, taurin, treonin og valin.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en farmasøytisk blanding for lindring eller redusering av de toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser som er assosiert med cancer og cancerkjemoterapi.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en blanding omfattende en effektiv mengde riboflavin, en effektor av urea-syklusen valgt fra gruppen bestående av arginin, ornitin, citrullin og blandinger derav, aminosyrene alanin, glycin, serin, taurin, treonin og valin, og et egnet løsningsmiddel, fortynningsmiddel, hjelpestoff eller bærer, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, hvor konsentrasjonen av effektoren av urea-syklusen er ca. 2 til ca. 120 g/L, hvor konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L for fremstilling av en farmasøytisk blanding for lindring eller redusering av de toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser som er assosiert med cancer og cancerkjemoterapi.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre at ovennevnte effektor av urea-syklusen er arginin, ornitin eller citrullin. Aminosyrene er i fri form eller er farmakologisk akseptable salter.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre at ovennevnte blanding er beregnet for enteral eller parenteral administrasjon.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre at ovennevnte blanding er beregnet for intravenøs administrasjon.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre at ovennevnte blanding består av riboflavin, arginin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen ifølge krav 6, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av arginin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen ifølge krav 1, hvor blandingen består av riboflavin, ornitin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Idet konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av ornitin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen ifølge krav 1, hvor blandingen videre omfatter 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion. Idet blandingen består av 0,01-10 vekt% riboflavin, 1-15 vekt% arginin og 1-15 vekt% ornitin, 1-

15 vekt% alanin, 1-15 vekt% glycin, 1-15 vekt% serin, 1-15 vekt% treonin, 1-

15 vekt% valin og 25-75 vekt% 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre følgelig en farmasøytisk blanding for lindring eller redusering av de toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser som er assosiert med cancer og cancerkjemoterapi, idet den farmasøytiske blandingen omfatter en effektiv mengde riboflavin, en effektor av urea-syklusen valgt fra gruppen bestående av arginin, ornitin, citrullin og blandinger derav, og aminosyrene alanin, glycin, serin, taurin, treonin og valin, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, hvor konsentrasjonen av effektoren av urea-syklusen er ca. 2 til ca. 120 g/L, hvor konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet effektoren av urea-syklusen er valgt fra arginin, ornitin eller citrullin, hvor effektoren er i fri form eller er et farmakologisk akseptabelt salt.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet aminosyrene er i fri form eller er farmakologisk akseptable salter.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den har en pH på ca. 6,0 til ca. 7,0.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den består av riboflavin, arginin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen er videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av arginin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L. Idet den består av riboflavin, ornitin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av ornitin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den videre omfatter 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion. Idet den består av 0,01-10 vekt% riboflavin, 1-15 vekt% arginin og 1-15 vekt% ornitin, 1-15 vekt% alanin, 1-15 vekt% glycin, 1-15 vekt% serin, 1-15 vekt% treonin, 1-15 vekt% valin og 25-75 vekt% 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.

Disse og andre formål vil lettere forstås ut fra de etterfølgende detaljerte beskrivelser av utførelsesformer av oppfinnelsen.

DETALJERT BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

Oppfinnelsen er nedenfor beskrevet med henblikk på de foretrukne utførelses-former kjent på tidspunktet for innlevering av denne søknad. Disse utførelsesformer representerer den beste måte som oppfinneren for tiden ser for gjenstandene ifølge oppfinnelsen.

A. Fremstilling av farmasøytiske blandinger

Riboflavin som benyttes for foreliggende oppfinnelse kan oppnås fra en kommersiell kilde (f.eks. Spectrum Laboratory Products, Inc. Gardena, CA) eller fremstilles syntetisk etter en hvilken som helst kjent teknikk, f.eks. ved kondensasjon av et ribityl-xylidin-azo-derivat med barbitursyre (Yoneda, F., et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 348 (1978); US-patent 2.807.611). For farmasøytisk anvendelse anskaffes riboflavin fortrinnsvis fra en fermenteringsprosess fra et hvilket som helst antall bakterier eller ved en kombinasjon av syntetiske og bioteknologiske teknikker beskrevet på området (US-patent 6.150.364; US-patent 5.589.355).

De aminosyrene som benyttes for foreliggende oppfinnelse kan likeledes oppnås fra en kommersiell kilde (f.eks. Kyowa Hakko Kogyo, Co., LTD., Tokyo, Japan) ved fermenteringsmetoder eller fremstilles syntetisk ved bruk av et hvilket som helst antall teknikker innen området, f.eks. gjennom fortrengningsreaksjoner på a-halogensyrer. For farmasøytisk anvendelse fremstilles aminosyrene fortrinnsvis syntetisk. Aminosyrene som benyttes for foreliggende oppfinnelse tilhører alle den L-(venstredreiende) stereokjemiske rekke og er alle proteinogene a-aminosyrer, bortsett fra glycin, som ikke har optiske isomerer, samt taurin som er en p-aminosyre og ikke har optiske isomerer.

Forbindelsene heri kan også eksistere i forskjellige stereoisomerer former som følge av nærværet av ett eller flere asymmetrisentra i forbindelsen. L-stereoisomere former av forbindelsene, så vel som blandinger derav, inklusivt racemiske blandinger, kan være aktuelle. Individuelle stereoisomerer kan oppnås kommersielt eller etter kjente fremgangsmåter, så som separasjonen av stereoisomerer på kirale kromatografikolonner.

Forbindelsene heri kan videre eksistere i uløste, så vel som løste former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler, som f.eks. vann, etanol og lignende. Løste former av forbindelsene å være likeverdige med de uløste formene.

Betegnelsen «farmasøytisk akseptable salter» betyr salter som har opphavs-forbindelsens biologiske aktivitet, men som mangler enhver toksisk aktivitet i det valgte administrasjonsnivå. Bestemmelse av om et salt er et farmasøytisk akseptabelt salt kan lett bestemmes etter metoder kjent for fagmannen. Farma-søytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, organiske dietanol-amin-, cykloheksylamin- og aminosyresalter og uorganiske natrium-, kalium- og ammoniumsalter.

Betegnelsen «aminosyre ifølge oppfinnelsen» er her ment å vise til glycin, alanin, serin, valin, treonin og/eller taurin, i fri aminosyreform og/eller farmakologisk akseptabel saltform.

I denne sammenheng innbefatter betegnelsen «urea-syklus effektor» enhver av de aminosyrer som omfatter urea-syklusen, hvor en slik syklus tjener som en metabolsk vei for fjerning av cellulære nedbrytningsprodukter som inneholder nitrogen. Slike effektorer velges fra gruppen omfattende arginin, ornitin og citrullin.

I denne sammenheng refererer betegnelsen «pasient» seg til humanpasienter.

Betegnelsen «enhetsdoseform» eller alternativt «enhetsdosenivå» refererer seg til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoser for mennesker, hvor hver enhet inneholder en fastlagt mengde virkestoff beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske effekt, sammen med den nødvendige farmasøytiske fortynner, bærer eller konstituent. Spesifikasjonene for de nye enhetsdoseformene dikteres av, og er direkte avhengig av (a) de unike egenskapene ved virkestoffet og den særlige terapeutiske effekt som ønskes oppnådd og (b) de begrensninger som er en naturlig følge av fremstillingen av et slikt virkestoff for terapeutisk anvendelse til mennesker, som angitt i denne beskrivelse, og hvor disse er trekk ved foreliggende oppfinnelse. Eksempler på egnede enhetsdoseformer er tabletter, kapsler, trokisker, pulverposer, wafers, oblatkapsler, teskjeer, spiseskjeer, dråper, ampuller, glass, I .V. poser, avdelte multipletter av ovennevnte og andre former som her beskrevet.

Ved anvendelse av aminosyrene angitt ovenfor i kombinasjon med riboflavin og en effektor av urea-syklusen er det mulig å minske virkningene av tretthet og svakhet hos cancerpasienter som følge av cancer og cancerkjemoterapi-toksisitet. Typiske blandinger inneholder den valgte effektor av urea-syklusen (L-arginin, L-ornitin eller L-citrullin) i mengder fra ca. 50 til ca. 3000 ganger den molare konsentrasjon av riboflavin. Hver av aminosyrene tlveiebringes i alminnelighet i en molar mengde på fra ca. 0,1 til ca. 3,0 av den valgte effektor av urea-syklusen.

En formulering (AVA) er særlig velegnet for pasienter som har normal nyrefunksjon. (AVB) er særlig velegnet for de pasienter som har nyreinsuffisiens eller urologiske abnormiteter. Disse formuleringene ble opprinnelig benyttet for pasienter som fordrer ytterligere parenteral ernæring. Det ble observert at mange pasienter selv etter noen får dagers administrering, opplevde et øket energinivå og en nedgang i tretthet og svakhet. Pasientene kunne også tåle standard cytotoksisk kjemoterapi uten vesentlige bivirkninger. Siden den gang er begge formuleringene AVA og AVB benyttet. Typiske formuleringer er vist nedenfor.

For å fremstille en farmasøytisk blanding av løsning AVA fremstilles en vandig løsning av L-arginin og riboflavin i et molforhold på ca. 500:1, slik at konsentrasjonen av L-arginin i løsning er ca. 2 mg/mL til ca. 120 mg/mL. Løsningen inneholder også aminosyrene L-alanin, L-serin og L-treonin i et 1:1 molforhold, med L-arginin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 90 mg/mL; aminosyren glycin i et 1,4:1 molforhold med L-arginin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 75 mg/mL; beta-aminosyren taurin i et 0,3:1 molforhold med L-arginin i en konsentrasjon på

ca. 0,5 mg/mL til ca. 30 mg/mL; og aminosyren L-valin i et 0,6:1 molforhold med L-arginin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 50 mg/mL. Tilberedningen av AVA-løsningen kan foretas ved å benytte en hvilken som helst teknikk kjent for fagmannen på området. Det skal bemerkes at løsningen må gjøres steril, og pH må justeres til en verdi ved eller nær den fysiologiske pH på 7,4, f.eks. 6,8, ved å benytte natriumhydroksyd og saltsyre etter behov.

For å fremstille en farmasøytisk blanding av AVB-løsning fremstilles en vandig løsning av L-ornitin og riboflavin i et molforhold på 500:1, slik at konsentrasjonen av L-ornitin i løsning er ca. 2 mg/mL til ca. 120 mg/mL. Løsningen inneholder også aminosyrene L-alanin, L-serin og L-treonin i et 1:1 molforhold med L-ornitin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 90 mg/mL; aminosyren glycin i et 1,4:1 molforhold med L-ornitin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 75 mg/mL; beta-

aminosyren taurin i et 0,3:1 molforhold med L-ornitin i en konsentrasjon på ca.

0,5 mg/mL til ca. 30 mg/mL; og aminosyren L-valin i et 0,7:1 molforhold med L-ornitin i en konsentrasjon på ca. 1 mg/mL til ca. 50 mg/mL. Fremstilling av AVB-løsningen kan foretas ved å benytte en hvilken som helst teknikk kjent for fagmannen på området. Det skal bemerkes at løsningen må gjøres steril, og pH må justeres til en verdi ved eller nær den fysiologiske pH på 7,4, f.eks. 6,8, ved å benytte natriumhydroksyd og saltsyre etter behov.

Formuleringen (AVC) er anvendelig til forhindringen av bryst-, lunge- og levercancere, så vel som til forhindring av de toksiske virkningene av cytotoksisk kjemoterapi. En farmasøytisk blanding AVC omfatter i alminnelighet 0,01 til 10 vekt% riboflavin, 1-15 vekt% arginin og 1-15 vekt% ornitin, 1-15 vekt% alanin, 1-15 vekt% glycin, 1-15 vekt% serin, 1-15 vekt% treonin, 1-15 vekt% valin og 25-75 vekt% 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion. En typisk AVC-formulering er vist nedenfor.

De sterile farmasøytiske blandingene AVA, AVB og AVC bør oppbevares ved romtemperatur (15-30^) uten nedkjøling eller frysing. De bør oppbevares på en slik måte at de beskyttes mot lys inntil anvendelsestidspunktet.

Den dose av foreliggende blanding som administreres vil avhenge av en kombinasjon av identiteten av den neoplastiske sykdom; den vertstype som er involvert, inklusivt alder, helsetilstand og vekt, typen av eventuelt pågående behandling, behandlingshyppighet og det terapeutiske forhold. Typiske døgn- dosenivåer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være i området fra ca. 7 mg/kg/døgn (nedre ende) til ca. 4000 mg/kg/døgn (øvre ende) av vertens kroppsvekt. Foretrukne døgndoser vil i alminnelighet være i området 1000 mg/kg/døgn av vertens kroppsvekt. Doseringer vil avhenge av administrasjons-måten.

Blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for administrering til mennesker i enhetsdoseformer via en rekke administrasjonsmåter, inklusivt, men ikke begrenset til, peroralt, subkutant, bronkialt, faryngolaryngealt, intranasalt og intravenøst. Den foretrukne administrasjonsmåte for AVA og AVB er som en intra-venøs løsning. AVC er særlig egnet for formulering som et faststoff for innkapsling i gelkapsler.

De farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse tilberedes fortrinnsvis for administrering til mennesker i enhetsdoseformer kjent for fagmannen, så som tabletter, kapsler, piller, granuler, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner og perorale løsninger eller suspensjoner og lignende, som inneholder passende mengder av virkestoffene. Eksempler er angitt i de etterfølgende avsnitt. En eller flere ingredienser utenom riboflavin, en effektor av urea-syklusen og utvalgte aminosyrer, kan inngå som fortynningsmidler, bærere eller hjelpestoffer i enhver blanding ifølge foreliggende oppfinnelse.

For intravenøs administrering kan den farmasøytiske blandingen formuleres som en intravenøs løsning av natriumsalter i vann passende for injeksjon.

For peroral administrering kan det fremstilles enten faste eller flytende enhetsdoseformer. Formuleringen kan være som en tablett, kapsel, pulver, mikstur, m.m.

Flytende enhetsdoseformer for peroral administrering, som f.eks. i sirup, miksturer og suspensjoner, kan fremstilles slik at hver fulle teskje av blandingen inneholder en forutbestemt mengde virkestoff for administrering. De vannløselige formene kan løses i en vandig bærer sammen med sukker, aromamidler og konserveringsmidler for å danne en sirup. En mikstur fremstilles ved å benytte en hydroalkoholisk bærer med passende søtningsmidler sammen med et aromastoff. Suspensjoner kan fremstilles av de uløselige formene med en passende bærer ved hjelp av et suspenderingsmiddel, så som akasie, tragant, metylcellulose og lignende.

For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer ved å benytte et virkestoff og en steril bærer, hvorav vann foretrekkes. Virkestoffene kan, avhengig av den anvendte form og konsentrasjon, enten suspenderes eller løses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan det vannløselige virkestoff løses i vann for injeksjon og sterilfiltreres før påfylling i egnede glass eller ampuller og forsegling. Adjuvanser, så som lokalanestetika, konserveringsmidler og buffermidler kan med fordel løses i bæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles i det vesentlige på samme måte, bortsett fra at virkestoffet suspenderes i bæreren i stedet for å løses opp, og at sterilisering ikke kan oppnås ved filtrering. Virkestoffet kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile bæreren. Et overflateaktivt middel eller fuktemiddel kan med fordel inkluderes i blandingen for å lette jevn for-deling av virkestoffet.

Pulvere fremstilles ganske enkelt ved å findele virkestoffene til en passende finhet og blande det med et tilsvarende findelt fortynningsmiddel. Fortynningsmidlet kan være et fordøyelig karbohydrat-materiale, som f.eks. laktose eller stivelse. Et søtningsmiddel eller sukker, i likhet med en smaksgivende olje, kan med fordel inngå.

Kapsler produseres ved å fremstille en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylle denne over i gelatinkapsler. Som hjelpemiddel for påfyllingsoperasjonen kan pulverblandingen med fordel tilsettes et smøremiddel, så som talk, magnesium-stearat, kalsiumstearat og lignende, før påfyllingsoperasjonen.

Myke gelatinkapsler fremstilles ved maskin-innkapsling av en oppslemming av virkestoffet i en akseptabel vegetabilsk olje, lett flytende petrolatum eller annen inert olje eller triglycerid. Tabletter fremstilles ved tilberedning av en pulverblanding, granulering eller «slugging», tilsetning av et smøremiddel og pressing til tabletter. Pulverblandingen fremstilles ved å blande et virkestoff, passende findelt, med et fortynningsmiddel eller grunnlag, som f.eks. stivelse, laktose, kaolin, dikalsiumfosfat og lignende. Pulverblandingen kan granuleres ved fukting med et bindemiddel, så som maissirup, gelatinløsninger, metylcelluloseløsning eller akasie-klister og tvinge denne gjennom en sikt. Som et alternativ til granulering kan pulverblandingen underkastes «slugging», dvs. sendes gjennom en tabletteringsmaskin, og de resulterende uperfekt dannede tablettene brytes i biter (slugs). Disse slugs kan smøres for å forhindre klebing til de tablettdannende formene ved tilsetning av stearinsyre, et stearinsyresalt, talk eller en mineralolje. Den smøreholdige blandingen presses deretter til tabletter. Tabletten kan med fordel forsynes med et beskyttende belegg som består av et forseglende belegg eller enterisk belegg av skjell-lakk, et belegg av sukker og metylcellulose og et polerende belegg av karnaubavoks.

For intranasal instillering fremstilles en flytende enhetsdoseform ved benytte virkestoffer og en egnet farmasøytisk bærer, fortrinnsvis P.F. vann, som et tørt pulver kan formuleres i når innblåsning er den valgte administrasjonsmåte.

For anvendelsen som aerosoler kan virkestoffene pakkes i en aerosol-trykkbeholder sammen med gass- eller væske-formet drivmiddel, for eksempel diklorfluormetan, karbondioksyd, nitrogen, propan og lignende, med de vanlige hjelpestoffer som med-løsningsmidler og fuktemidler om nødvendig eller ønskelig.

Eventuelt kan alle blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse inkludere andre midler, så som bufferforbindelser, glukose eller andre sukkere, konserveringsmidler og lignende, egnet for bruk i farmasøytiske blandinger fremstillet for intravenøs administrering slik som kjent på området.

B. Fremgangsmåte for administrering av farmasøytiske blandinger

En farmasøytisk blanding ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via den passende administrasjonsvei for dens formulering slik som beskrevet ovenfor. De farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis intravenøst. Dersom den er formulert som en intravenøs løsning, bør den administreres gjennom en enkanals-infusjonspumpe og LV. kateter. Kateteret vil være et enkelt-lumen Broviac, Groshong eller lignende. Injeksjonsregimet vil variere med alder og konsentrasjonen av arginin i plasmaet, som skissert nedenfor. Fremgangsmåter for intravenøs administrering er alminnelig kjent på området.

Regime for eldre pasienter enn 16 år

Dag 1

Foreta hudtester med 0,2 mL av injeksjonen. Dersom hudtesten er negativ

30 minutter etter hudtesten, administrer 10 mL injeksjon som 50 mL/h. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før og etter fullført injeksjon.

Administrer 30 minutter senere 50 mL av injeksjonen med en hastighet på 100 mL/h. Kontroller blodtrykket og hjerterytme ved begynnelsen av injeksjonen og hver 15 minutter under injeksjonsforløpet.

Dersom ingen bivirkninger observeres etter administrering av 50 mL av injeksjonen, administrer 30 minutter senere 440 mL av den nødvendige injeksjon som 250 mL/h (resten av 500 mL LV. posen). Kontroller blodtrykket og hjerterytmen til pasienten før injeksjonen, 15 minutter etter begynnende injeksjon, én time etter begynnende injeksjon, umiddelbart etter fullført injeksjon og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Dag 2

Dersom ingen bivirkninger er registrert etter fullført Dag 1, administrer 500 mL av den nødvendige injeksjonsblanding med 250 mL/h. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før injeksjonen, hver time under injeksjonen og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Fortsett administreringen av ytterligere 500 mL av injeksjonsblandingen med en hastighet på 250 mL/h om ikke ellers modifisert av behandlende lege. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før injeksjonen hver time under injeksjonen, og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Dag 3 og alle påfølgende dager

Dersom ingen bivirkninger er blitt registrert etter administreringen av 1000 mL løsning på Dag 2, administrer 1000 mL av injeksjonsblandingen med en hastighet på 250 ml_/h. Kontroller pasientens blodtrykk og hjertertyme før injeksjonen, etter én time fra begynnende injeksjon, umiddelbart etter fullført injeksjon og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Regime for pasienter mellom 4 og 16 års alder

Dag 1

Foreta hudtester på pasienten med 0,2 mL av angjeldende injeksjonsblanding. Dersom hudtesten er negativ 30 minutter etter hudtesten, administrer 10 mL injeksjon som 50 mL/h. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før og etter fullført injeksjon.

Administrer 30 minutter senere 50 mL av angjeldende injeksjon med en strømningshastighet på 100 mL/h. Kontroller pasientens blodtrykk og hjerterytme ved begynnelsen av injeksjonen og hver 15 minutter under injeksjonsforløpet.

Dersom ingen bivirkninger observeres etter administrering av 50 mL løsning, administrer 30 minutter senere 440 mL av injeksjonen ved en strømningshastighet på mellom 100 mL/h og 200 mL/h, avhengig av pasientens alder og toleranse i henhold til skjemaet nedenfor. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før injeksjonen,

15 minutter etter begynnende injeksjon, én time etter begynnende injeksjon, umiddelbart etter fullført injeksjon og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Dag 2

Dersom ingen bivirkninger ble registrert etter Dag 1, som beskrevet ovenfor, administrer 500 mL av den angjeldende injeksjonsløsning ved en strømnings-hastighet anbefalt for pasientens alder, som vist i skjemaet ovenfor. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før injeksjonen, hver time under injeksjonen og 30 minutter etter fullført injeksjon.

For pasienter eldre enn 10 år, fortsett med administreringen av ytterligere

500 ml av angjeldende injeksjonsløsning som 200 mL/h, men bare om beordret av behandlende lege. Kontroller blodtrykket og hjerterytme ved samme intervall som etter injeksjonen av de første 500 mL.

Dag 3 og etterfølgende dager

Dersom ingen bivirkninger ble registrert etter administreringen av 500 mL av løsningen på Dag 2, administrer 500 mL eller 1000 mL av den angjeldende injeksjonsløsning, om beordret av behandlende lege, i den strømningshastighet som er anbefalt for pasientens alder. Kontroller blodtrykket og hjerterytme før injeksjonen, etter 1 time fra initiering av injeksjonen, umiddelbart etter fullført injeksjon og 30 minutter etter fullført injeksjon.

Behandlingsregimet beskrevet ovenfor er egnet ved behandlingen av pasienter som lider av en rekke neoplastiske sykdommer, inklusivt cancere, både av hardvev og bløtvev type, så vel som maligne og benigne tumorer. Særlig omfatter neoplastiske sykdommer som med fordel kan behandles ved å benytte det beskrevne behandlingsregimet, karsinom i binyrene, blærekarsinom, brystkarsinom, høygradig gliom, glioblastoma multiforme, astrocytom, inklusivt anaplastisk og lavgradig astrocytom, hjernestammegliom, primitive neuroektodermale tumorer, inklusivt medulloblastom og pineoblastom, rhabdoid tumor i sentralnervesystemet, oligodendrogliom, blandingsgliom, neurofibrom, schwannom, synsnervegliom, ependymom, kimcelletumorer, meningiom, karsinom i kolon og rektum, øsofaguskarsinom, primær og metastatisk levercancer, hode- og halskarsinom, lungeadenokarsinom, storcellet udifferensiert lungekarsinom, bronkiolalveolært lungekarsinom, skvamøst lungecellekarsinom, ikke-småcellet lungekarsinom, non-Hodgkins lymfom, kroniske leukemier, mesoteliom, malignt melanom, malignt fibrøst histiocytom, multippelt myelom, neuroblastom, neuroendokrine tumorer, ovariekarsinom, pankreaskarsinom, primitive neuroektodermale tumorer utenfor sentralnervesystemet, adenokarsinom i prostata, nyrekarsinom, sarkomer i tynntarm, mage, uterus, vulva, samt karsinom av ukjent opprinnelse. Dessuten er det beskrevne behandlingsregimet egnet for lindring av symptomer og toksiske effekter assosiert med kjemoterapeutiske standardregimer, så vel som for gjenopprettelse av pasientens ernæringsstatus. Varigheten av det terapeutiske regimet kan være så kort som den tid som trengs for å lindre symptomene og bivirkningene av cancer-kjemoterapien. Alternativt kan varigheten av den terapeutiske administrering være en del av, eller hele, tiden etter initial cancerbehandling.

De etterfølgende eksempler er inkludert for å demonstrere foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. Fagmannen vil innse at teknikkene omtalt i de etterfølgende eksempler representerer teknikker som oppfinneren har oppdaget virker bra ved praktisering av oppfinnelsen og som således kan ansees som foretrukne måter for praktisering av denne. De følgende tilfeller illustrerer vellykkede metoder for behandling ved bruk av AVA eller AVB for behandlingen av adenokarsinom, non-Hodgkins lymfom og metastatisk transitorisk cellekarsinom.

Eksempel 1

Behandling av 53 år gammel kvinne med diagnosen kolon-adenokarsinom ved å benytte AVA-formulering.

En blanding omfattende en steril løsning av seks aminosyrer, L-arginin og riboflavin, heretter omtalt som AVA, ble testet med henblikk på dens evne til å lindre symptomene ved cancerkjemoterapi og forbedre den ernæringsmessige status til en middelaldrende kreftpasient.

En 53 år gammel hvit kvinne, med diagnosen adenokarsinom av kolon sigmoideum, ble behandlet kirurgisk ved resectio anterior og anastomose mellom den descenderende kolon og rektum. Etter restituering ble hun satt på daglig intravenøs administrasjon av AVA. Denne ble etterfulgt tett ved initieringen av et kombinert kjemoterapiregime som involverte intravenøse infusjoner av metotreksat og 5-fluoruracil (5-FU). Etter ukentlig administrering av kjemoterapiblandingen i 52 uker, ble kjemoterapien avbrutt og kort deretter ble AVA-behandlingen avbrutt.

Etter de to første uker kjemoterapibehandling kombinert med AVA - behandling, rapporterte pasienten en gjenvinning av styrke og at hun ikke opplevde de bivirkninger som typisk er assosiert med denne behandling (tretthet, appetittap, mukositt, diaré og myelosuppresjon). I løpet av det neste behandlingsår hadde pasienten gjenvunnet vekten som var tapt året før diagnosen. Oppfølgende evalueringer med fysikalsk undersøkelse, blodtelling, biokjemisk profil, urinanalyse, elektrolyttnivåtester og passende CT indikerte ingen rekurrens av cancer.

Resultatene av den intravenøse AVA-behandling sammen med standard cancerkjemoterapiregimer tyder på at de farmasøytiske formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse, og varianter av disse, kan bevirke lindring av symptomene og forbedre den ernæringsmessige status til cancerpasienter.

Eksempel 2

Behandling av 70 år gammel kvinne med diagnosen duktalt adenokarsinom i brystet, ved å benytte AVA-formulering.

En blanding omfattende en steril løsning av seks aminosyrer, L-arginin og riboflavin, heretter omtalt som AVA, ble testet med henblikk på dens evne til å lindre symptomene ved cancerkjemoterapi og forbedre den ernæringsmessige status til en eldre kreftpasient.

En 70 år gammel hvit kvinne med diagnosen infiltrerende duktalt adenokarsinom, ble behandlet kirurgisk og deretter satt på et ni syklusers kjemoterapiregime ved å benytte en blanding av Cytoxan (cyklofosfamid), metotreksat og 5-FU, etterfulgt av to måneders strålebehandling sammen med tamoksifen. Tamoksifenbehandlingen ble avbrutt som følge av bivirkninger. To år senere utviklet pasienten en kankrøs nodulus bak venstre aksille, bekreftet ved biopsi. Umiddelbart deretter ble pasienten satt på Taxol og fikk 21 behandlinger, hvoretter CT-analyse av brystet indikerte tre noduli i lungene og én i leveren. Pasienten ble deretter satt på daglige intravenøse infusjoner av AVA. To måneder senere ble hun satt på en tamoksifen-hormonbehandling som ble fortsatt i 14 måneder. Etter seponering av tamoksifen ble kombinasjons-kjemoterapi startet med ukentlige injeksjoner av metotreksat og 5-FU i kombinasjon med Aromasin.

I løpet av den pågående behandling viste pasienten en gradvis forbedring i sin tilstand og fravær av tretthet og svakhet og en gradvis gjenvinning av vekten. Opp-følgende evalueringer med fysikalsk undersøkelse, blodtelling, biokjemisk profil, urinanalyse, elektrolyttnivåtester, og CT-skanninger av brystet og abdomen indikerte to pulmonale og én leverlesjon; den tredje pulmonale nodulus var ikke lenger synlig. Av de to pulmonale lesjonene var én av de som fremdeles forekom større sammen-lignet med basislinjestudiene, og den andre var merkbart mindre, hvilket indikerer en remisjon av to av lesjonene.

Behandlingen med daglige infusjoner av AVA i kombinasjon med et batteri av kjemoterapeutiske midler har resultert i en minsket størrelse, så vel som fullstendig bortfall av tumorer. Dessuten ble slike symptomer som vesentlig cytotoksisitet og relaterte bivirkninger som forhindret utnyttelse av et bestemt terapeutisk middel, lindret og den ernæringsmessige status til cancerpasienten som gjennomgikk det ekstreme terapeutiske regimet, var bemerkelsesverdig forbedret.

Pasienten fortsetter på en vedlikeholdsbehandling med AVA, fenylbutyrat-natrium, metotreksat, 5-FU og Aromasin, og fortsetter å vise forbedring.

Eksempel 3

Behandling av 52 år gammel kvinne med diagnosen non-Hodgkins lymfom, ved å benytte AVA-formulering.

En blanding omfattende en steril løsning av seks aminosyrer, L-arginin og riboflavin, heretter omtalt som AVA, ble testet med henblikk på dens evne til å lindre symptomene ved cancerkjemoterapi og forbedre den ernæringsmessige status til en eldre kreftpasient.

En 52 år gammel hvit kvinne med diagnosen lavgradig non-Hodgkins lymfom ble initialt behandlet med CHOP (kombinasjon av cyklofosfamid, doksorubicin/- hydroksydoksorubicin og vinkristin sammen med kortikosteroidet prednisolon) kjemoterapi i et tidsrom på 6 måneder. CT-opptak tydet ikke på noen målbar sykdom. Ett år senere hadde lavgradig non-Hodgkins lymfomet returnert til pasientens hals, brystkasse, abdomen og bekken. Behandling ble begynt ved å benytte daglige intravenøse infusjoner av AVA. AVA-infusjonene ble fortsatt i 4 måneder, hvorunder pasienten ikke rapporterte om symptomer typiske for den cytotoksisitet som forventes fra det involverte kjemoterapeutiske regimet. En kort tid etter ble hun satt på behandling som involverte subkutane injeksjoner av Intron-A. Fem måneder senere ble kjemoterapi med Cytoxan begynt og fortsatt i 5 måneder. I løpet av dette tidsrom ble kjemoterapi ved bruk av Rituxan begynt, men snart seponert.

Eksempel 4

Behandling av 72 år gammel kvinne med transitorisk cellekarsinom i blæren, ved å benytte AVB-formulering.

En blanding omfattende en steril løsning av seks aminosyrer, L-ornitin og riboflavin, heretter omtalt som AVB, ble testet med henblikk på dens evne til å lindre symptomene ved cancerkjemoterapi og forbedre den ernæringsmessige status til en eldre kreftpasient.

En 72 år gammel hvit kvinne med diagnosen transitorisk cellekarsinom, papillært og invasivt, grad 3, i blæreveggen. Som følge av at to av to lymfeknuter var positive for metastatisk transitorisk cellekarsinom i blæren, ble cystektomi ikke foretatt. Pasienten ble behandlet med en ileum-avledning av urinen for å lindre symptomer ved tømming, men ingen strålebehandling eller kjemoterapi ble satt igang. Kort deretter ble pasienten satt på intravenøse infusjoner av AVB. En uke senere påbegynte hun kombinasjons-kjemoterapi med metotreksat og 5-FU, hvorav sistnevnte ble gitt intravenøst én gang per uke.

Umiddelbart etter starten av AVB-infusjonene og i løpet av behandlingene, rapporterte pasienten god appetitt og energinivåer, og god tolering av kjemoterapien. Etter 11 måneder ble behandlingen med AVB avbrutt. Oppfølgende evaluering med CT av brystkasse, abdomen og bekken 7 måneder etter initieringen av behandlingen, viste fullstendig remisjon av den forstørrede mediastinale lymfeknute. CT-bildet viste også en minsket størrelse av lymfeknutene i bekken og abdomen, så vel som i størrelsen av venstre og høyre binyre.

Alle de blandinger som her er beskrevet og krevd beskyttet kan fremstilles og virkeliggjøres uten urimelig eksperimentering ut fra foreliggende beskrivelse.

Claims (21)

1. Anvendelse av en blanding omfattende en effektiv mengde riboflavin, en effektor av urea-syklusen valgt fra gruppen bestående av arginin, ornitin, citrullin og blandinger derav, aminosyrene alanin, glycin, serin, taurin, treonin og valin, og et egnet løsningsmiddel, fortynningsmiddel, hjelpestoff eller bærer, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, hvor konsentrasjonen av effektoren av urea-syklusen er ca. 2 til ca. 120 g/L, hvor konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L for fremstilling av en farmasøytisk blanding for lindring eller redusering av de toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser som er assosiert med cancer og cancerkjemoterapi.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor effektoren av urea-syklusen er arginin, ornitin eller citrullin.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor aminosyrene er i fri form eller er farmakologisk akseptable salter.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte blanding er beregnet for enteral eller parenteral administrasjon.

5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor blandingen er beregnet for intravenøs administrasjon.

6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor blandingen består av riboflavin, arginin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av arginin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor blandingen består av riboflavin, ornitin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av ornitin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

10. Anvendelse ifølge krav 1, hvor blandingen videre omfatter 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor blandingen består av 0,01-10 vekt% riboflavin, 1-15 vekt% arginin og 1-15 vekt% ornitin, 1-15 vekt% alanin, 1-15 vekt% glycin, 1-15 vekt% serin, 1-15 vekt% treonin, 1-15 vekt% valin og 25-75 vekt% 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.

12. Farmasøytisk blanding for lindring eller redusering av de toksiske, ernæringsmessige og metabolske forstyrrelser som er assosiert med cancer og cancerkjemoterapi, idet den farmasøytiske blandingen omfatter en effektiv mengde riboflavin, en effektor av urea-syklusen valgt fra gruppen bestående av arginin, ornitin, citrullin og blandinger derav, og aminosyrene alanin, glycin, serin, taurin, treonin og valin, hvor konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, hvor konsentrasjonen av effektoren av urea-syklusen er ca. 2 til ca. 120 g/L, hvor konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L

13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet effektoren av urea-syklusen er valgt fra arginin, ornitin eller citrullin, hvor effektoren er i fri form eller er et farmakologisk akseptabelt salt.

14. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet aminosyrene er i fri form eller er farmakologisk akseptable salter.

15. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den har en pH på ca. 6,0 til ca. 7,0.

16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den består av riboflavin, arginin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

17. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av arginin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

18. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den består av riboflavin, ornitin, alanin, glycin, serin, taurin, treonin, valin og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

19. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet konsentrasjonen av riboflavin er ca. 5 til ca. 300 mg/L, konsentrasjonen av ornitin er ca. 2 til ca. 120 g/L, konsentrasjonen av alanin er ca. 1 til ca. 90 g/L, konsentrasjonen av glycin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av serin er ca. 1 til ca. 75 g/L, konsentrasjonen av taurin er ca. 0,5 til ca. 30 g/L, konsentrasjonen av treonin er ca. 1 til ca. 90 g/L og konsentrasjonen av valin er ca. 1 til ca. 50 g/L.

20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12, idet den videre omfatter 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.

21. Farmasøytisk blanding ifølge krav 20, idet den består av 0,01-10 vekt% riboflavin, 1-15 vekt% arginin og 1-15 vekt% ornitin, 1-15 vekt% alanin, 1-15 vekt% glycin, 1-15 vekt% serin, 1-15 vekt% treonin, 1-15 vekt% valin og 25-75 vekt% 3-fenylacetylamino-2,6-piperidindion.