RO121173B1

RO121173B1 - Compoziţie farmaceutică pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriţionale şi metabolice asociate cu cancerul şi utilizarea acesteia

Info

Publication number: RO121173B1
Application number: ROA200400481A
Authority: RO
Inventors: R. Burzynski Stanislaw
Original assignee: R. Burzynski Stanislaw
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2007-01-30
Also published as: US20030105104A1; EA009516B1; JP2005518361A; US20050182064A1; WO2003045372A1; CA2468133A1; KR20040065565A; ZA200404115B; HUP0402240A2; JP4614660B2; CN100358527C; UA78977C2; CN1596109A; DE60212693D1; US7427619B2; SI21542A; NZ532833A; AU2002352843A1; IL162141A0; CA2468133C

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică eficientă în calmarea sau reducerea efecteloroboselii şi slăbiciunii asociate cu cancerul şi chemoterapia citotoxică, în cancer, şi la utilizarea acesteia. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, cuprinde riboflavină, efectori ai ciclului ureei, în formă liberă sau săruri acceptabile farmacologic ale acestora, şi aminoaciziselectaţi din grupurile de aminoacizi esenţialişi neesenţiali, în formă liberă sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, combinate adecvat cu purtători, diluanţi sau excipienţi adecvaţi.

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriționale și metabolice asociate cu cancerul.

în pofida progreselor care au fost realizate de-a lungul anilor în domeniile chimioterapiei citotoxice, imunoterapiei și radioterapie! în tratamentul pacienților cu diferite afecțiuni maligne sau nemaligne, majoritatea medicamentelor antineoplazice folosite frecvent produc toxicitate imediată la nivelul organelor compuse din populații celulare cu capacitate de autoregenerare, cum arfi epiteliul tractului gastrointestinal. Ca rezultat, mulți pacienți suferă astfel de efecte toxice precum pancitopenie, alopecie, greață și vărsături, precum și diferite alte tulburări fizice. De fapt, în numeroase studii (Vachon, M.L.S. și colab., J. Pain Symptom Management, 10,142-150 (1995); Coyle, N. și colab., J. Pain Symptom Management, 5,8393 (1990)) au arătat că, în afară de durere, cele mai frecvente simptome raportate de pacienții diagnosticați cu cancer și/sau pacienții care urmează tratament chimioterapie pentru cancer sunt oboseala, slăbiciunea și tulburările de apetit, dintre care ultimele contribuie la apariția altor simptome.

Mai mult, aceste simptome sunt atât de obișnuite, încât sunt frecvent neglijate de către medic, iar pacienților li se spune că nu se poate face nimic pentru a remedia aceste efecte adverse. La unii paceinți, corectarea anemiei, concentrațiile reduse de sodiu, potasiu, calciu și glucoza în sânge, deshidratarea și stimularea funcției organelor majore poate oferi o ameliorare. Ajustarea dozelor de medicamente, care pot contribui la oboseală și slăbiciune, incluzând analigezice, relaxante musculare și antidepresive, pot oferi de asemnea o ameliorare temporară. Tratamentul farmacologic al oboselii include utilizarea agenților psihostimulatori, cum ar fi metilfenidatul, pemolina și corticosteroizii, după cum este descris de Brietbart, W. și colab. (Psychosomatics, 33, 352-356 (1992)). Din nefericire, la majoritatea pacienților, aceste măsuri au eficiență de durată scurtă sau nu sunt eficiente.

Au fost descrise diferite compoziții nutriționale pentru pacienții având o varietate de afecțiuni. US 5547927, al lui Cope și colab., descrie un produs nutrițional enteral, formulat pentru persoanele care sunt supuse radioterapie! și/sau chimioterapiei. Produsul nutrițional are un sistem de proteine care include un hidrolizatdin proteine de soia. Produsul nutrițional este foarte sărac în acid folie, conține β-caroten și are un raport de n-6 la n-3 acizi grași care este în domeniul de la aproximativ 1,3:1 la 2,5:1.

US 5817695, al lui Pellico, descrie un produs nutrițional pentru pacienții cu cancer, cuprinzând, pentru necesarul caloric, o concentrație scăzută de carbohidrați, o concentrație crescută de grăsimi și aminoacizi neechilibrați, în care sunt prezenți L-fenilalanina, L-tirozina și L-metionina în concentrații mai mici decât normalul și L-leuci na este prezentă în exces față de concentrațiile normale.

EP 0747395 A1, a lui Chang și colab., descrie o compoziție enterală pentru asigurarea nutriției la pacienții cu tulburări renale. Compoziția enterală include o cantitate eficientă dintr-o sursă de proteine incluzând proteine din zer și aminoacizi liberi care asigură aminoacizi esențiali, cât și aminoacizi neesențiali.

GB 2029220 A, a lui Ozeki, descrie o soluție de aminoacizi pentru un pacient cu cancer, cuprinzând aminoacizi esențiali, caracterizată prin aceea că soluția nu conține metionină.

Când a fost introdusă alimentarea parenterală totală (TPN) s-a presupus că îmbunătățirea alimentării pacientului ar trebui să trateze câteva situații de urgență legate de cancer și de efectele adverse ale terapiei, precum și să reducă slăbiciunea și oboseala. Din nefericire, acest fapt nu a fost observat la majoritatea pacienților cu cancer care primeau TPN, iar eficiența TPN privind îmbunătățirea stării nutriționale a pacientului și supraviețuirea rămâne discutabilă (Koretz, R.L. J. Clinical Oncology, 2:534-538 (1984); McGeer, A.J.; Detsky, A.S.;

RO 121173 Β1

O'Rourke, K. Ann. Internai Med, 110: 734-736 (1989)). Numeroase studii au fost realizate 1 de la introducerea TPN, cu o serie de raportări contradictorii. în unele dintre acestea, TPN a facilitat progresia cancerului prin asigurarea unor cantități mari de nutrimente necesare 3 creșterii țesutului neoplazic, sugerând faptul că utilizarea largă a TPN la pacienții cu cancer poate fi dăunătoare, în cel mai rău caz, sau ineficientă, în cel mai bun caz. în timp ce s-a 5 demonstratîn mod clar că substanțele exogene au un efect diferit atât asupra metabolismului gazdei, cât și asupra metabolismului țesutului canceros, caracteristicile substraturilor, cum 7 arfi aportul caloric și tipul de aminoacizi utilizați, pare a fi crucială pentru un răspuns selectiv.

Ca urmare, oboseala și slăbiciunea nu sunt, în mod obișnuit, indicatori pentru utilizarea TPN 9 la pacienții cu cancer.

în pofida unor astfel de raportări aparent contradictorii, câțiva aminoacizi s-au dovedit 11 a fi promițători ca suplimente nutriționale în tratamentul diverselor afecțiuni, incluzând cancerul. Dintre aceștia, esențiali sunt arginina, glicina, ornitina și taurina. Aminoacidul arginină are 13 proprietăți care sugerează că poate avea atât valoare nutrițională, cât și imunologică, când este administrat ca supliment alimentar. De fapt, cercetarea a arătat că întârzierea creșterii 15 tumorale, regresia tumorală, scăderea incidenței tumorale sau o combinație a acestora, pot fi influențate de administrarea în dietă a argininei. în plus, amestecuri care conțin arginină, 17 precum și o varietate de alți aminoacizi, zaharuri, vitamine și baze nucleotidice, au demonstrat efecte potențiale citotoxice împotriva anumitor linii celulare. S-a demonstrat că amino- 19 acidul neesențial glicina inhibă proliferarea hepatocitelorși poate avea proprietăți anticancer generale ca supliment nutrițional. 21 în plus față de aminoacizi, o varietate de vitamine și analogii acestora au fost testați pentru potențiale efecte terapeutice în cancer, ca parte a regimurilor TPN, dar, pentru majo- 23 ritatea, rezultatele au fost neconcludente pentru a confirma sau a nega beneficiile, iar datele referitoare la cancer sunt slabe sau conflictuale. Totuși, câteva vitamine, mai ales vitaminele 25 A, B, C și D au prezentat în mod preliminar, potențial pentru utilizare în terapia cancerului.

Ca urmare, este necesar un proces pentru ameliorarea efectelor adverse ale citotoxi- 27 citații asociate cu cancerul și chimioterapia în cancer, mai specific o reducere a fatigabilității și a slăbiciunii, o creștere a energiei și reducerea toxicității regimurilor de chimioterapie. 29 Simultan, îmbunătățirea stării nutriționale a pacienților cu cancer, cu un răspuns curativ improbabil la regimurile terapeutice existente, are potențial de scădere a dimensiunii tumorilor 31 în cazul acestor pacienți.

Invenția de față descrie o compoziție farmaceutică pentru tratamentul sau ameliora- 33 rea toxicității chimioterapiei în cancer, prin administrarea, unui pacient, a unei compoziții farmaceutice cuprinzând cantități eficiente terapeutic de riboflavină, un component al ciclului 35 ureei, și cantități eficiente din aminoacizii alanină, glicină, serină, taurină, treonină și valină.

Un alt aspect al prezentei invenții este reprezentat de un agent acceptabil farmaceutic 37 pentru ameliorarea simptomelorde oboseală și slăbiciune asociate cu cancerul și cu citotoxicitatea din cancer, cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic de riboflavină, un efector al 39 ciclului ureei, și unul sau mai mulți aminoacizi, selectați dintr-un grup de aminoacizi esențiali și neesențiali, în care ultimii doi constituenți sunt în formă liberă sau sub formă de săruri 41 acceptabile farmacologic. O compoziție preferată constă din cei șase aminoacizi, alaninăm glicină, serină, taurină și valină; un efector al ciclului ureei selectat dintre L-arginină, L- 43 ornitină și L-citrulină; riboflavină; și un diluant acceptabil farmaceutic.

Acestea și alte obiective vor fi cu ușurință înțelese prin considerarea următoarelor 45 descrieri detaliate ale realizărilor acestei invenții.

Invenția este descrisă mai jos în termeni ai realizărilor preferate la momentul înregis- 47 trării acestei cereri. Aceste realizări reprezintă în viziunea autorului, cea mai bună modalitate pentru prepararea compozițiilor farmaceutice și metoda de preparare a acestora. 49

RO 121173 Β1

Prepararea compozițiilor farmaceutice

Riboflavina, utilizată în invenția de față, poate fi obținută dintr-o sursă comercială (de exemplu, Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA) sau poate fi preparată sintetic prin oricare tehnică cunoscută în domeniu, de exemplu, prin condensarea unui derivat ribitilxilidin azo cu acid barbituric (Yoneda, F. și colab., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 348 (1978); US 2807611). Pentru utilizare farmaceutică, riboflavina se obține, de preferat, printrun proces de fermentare a unui număr oarecare de bacterii sau printr-ο combinație de tehnici sintetice și biotehnologice, descrise în domeniu (U.S. 6150364; U.S. 5589355).

în mod similar, aminoacizii utilizați în prezenta invenție pot fi obținuți dintr-o sursă comercială (de exemplu, Kyowa Hakko Kogyo Co., LTD., Japan), prin metode de fermentație sau pot fi preparați sintetic folosind un număr de tehnici cunoscute în domeniu, de exemplu, prin reacții de substituție la acizii α-halo. Pentru utilizare farmaceutică, aminoacizii sunt, de preferat, preparați sintetic. Aminoacizii utilizați în prezenta invenție sunt, toți, din seriile stereochimice L-(levogire) și sunt, în totalitate, α-aminoacizi proteinogeni, cu excepția glicinei, care nu are izomeri optici, și taurinei, care este un β-aminoacid și nu are izomeri optici.

Compușii din prezenta invenție pot să existe, de asemenea, în diferite forme stereoizomerice datorită prezenței unuia sau mai multor centri de asimetrie la nivelul compusului. Prezenta invenție se referă la formele L-stereoizometrice ale compușilor, precum și ale amestecurilor acestora, incluzând amestecuri racemice. Stereoizomerii individuali pot fi obținuți comercial sau prin metodele cunoscute în domeniu, cum arfi separarea stereoizomerilor în coloane cromatografice chirale.

în continuare, compușii din prezenta invenție pot exista sub formă nedizolvată, precum și sub formă dizolvată, cu solvenți acceptabili farmaceutic precum apa, etanolul, și altele asemenea. în general, formele dizolvate ale compușilor sunt considerate echivalente cu formele nedizolvate, din punct de vedere al prezentei invenții.

Utilizarea termenului „săruri acceptabile farmaceutic înseamnă săruri care au activitatea biologică a compușilor de origine, în timp ce sunt lipsiți de orice acțiune toxică la nivelul de administrare selectat. Prin metode cunoscute celor specializați în domeniu, se poate determina cu ușurință dacă o sare este acceptabilă farmaceutic. Sărurile acceptabile farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri organice de dietanolamină, ciclohexilamină și aminoacizi și săruri anorganice de sodiu, potasiu și amoniu.

Termenul „aminoacid din invenție, așa cum este utilizat în context, se referă la glicină, alanină, serină, treonină și/sau taurină, sub formă de aminoacid liber și/sau sub formă de sare acceptabilă farmacologic.

Așa cum este utilizat în context, termenul „efector din ciclul ureei include oricare dintre aminoacizii care cuprind ciclul ureei, în care un astfel de ciclu servește drept cale metabolică pentru utilizarea produșilor celulari de catabolism ce conțin azot. Astfel de efectori sunt selectați din grupulalcătuit din arginină, ornitină și citrulină.

Așa cum este utilizat în context, termenul „pacient se referă la pacienți umani.

Termenul „formă de dozaj unitar sau, alternativ, „nivele de dozaj unitar”, așa cum este utilizat în context, se referă la unități discrete din punct de vedere fizic, adecvate ca doze unitare pentru subiecți umani, fiecare unitate conținând o cantitate predeterminată de material activ calculată să producă efectul terapeutic dorit în asociere cu diluantul, purtătorul sau transportorul farmaceutic necesar. Specificările pentru noile forme de dozaj unitar din această invenție sunt dictate de și sunt dependente de (a) caracteristicile unice ale materialului activ și de efectul terapeutic particular care trebuie atins, și (b) limitarea inerentă în domeniul alcătuirii compușilor precum un material activ pentru uz terapeutic la om, așa cum este descris în această specificare, acestea fiind caracteristici ale prezentei invenții. Exemple

RO 121173 Β1 de forme de dozaj unitar, în conformitate cu prezenta invenție, sunt tabletele, capsulele, corn- 1 primate, pachete cu pulbere, drajeuri, casete, lingurițe, linguri, picături, ampule, fiole, saci

I.V., multipli separați din cele menționate anterior și alte forme descrise aici. 3

Invenția de față se referă astfel la utilizarea aminoacizilor din invenție, și anume alanina, glicina, serina, taurina, treonina și valina, în combinație cu riboflavina și un efector 5 din ciclul ureei, în minimalizarea efectelor de oboseală și slăbiciune la pacienții cu cancer, simptome care rezultă în urma cancerului sau a toxicității chimioterapiei în cancer; compoziții 7 care conțin aminoacizii din invenție în combinație cu riboflavina și cu un efector din ciclul ureei; utilizarea compoziției din invenție pentru fabricarea de compoziții pentru reducerea la 9 minimum și ameliorarea efectelor de oboseală și slăbiciune la pacienții cu cancer, care rezultă din cancer și toxicitatea chimioterapiei din cancer, și o metodă pentru minimalizarea și 11 ameliorarea efectelor de oboseală și slăbiciune la pacienții cu cancer rezultând din cancer și din citotoxicitatea chimioterapiei din cancer. Compozițiile tipice conțin efectorul selectat din 13 ciclul ureei (L-arginină, L-ornitină sau L-citrulină) într-o cantitate de la aproximativ 50 până la aproximativ 3000 de ori concentrația molară a riboflavinei. în continuare, fiecare dintre 15 aminoacizi este furnizat în general, într-o cantitate molară de la apoximativ 0,1 până la aproximativ 3,0 din efectorul selctat din ciclul ureei. 17

O realizare a prezentei invenții (AVA) este, în particular, bine studiată pentru pacienții care au funcție renală normală. O realizare alternativă a prezentei invenții (AVB) este, în 19 particular, bine studiată pentru acei pacienți care au insuficiență renală sau anomalii urologice. Aceste formulări au fost inițial utilizate pentru pacienții care aveau nevoie de alimentare 21 parenterală suplimentară. S-a observat, chiar și după câteva zile de administrare, că mulți pacienți au prezentat un nivel crescut de energie și o scădere a oboselii și slăbiciunii. 23

Pacienții au fost de asemenea capabili să tolereze chimioterapia citotoxică standard, fără efecte adverse semnificative. De atunci, ambele formulări AVA și AVB au fost utilizate. 25

Se dau mai jos exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Compoziția care se prepară este următoarea; 27

AVA
Component	Cantitate (g/l)
L-Alanină	4,46
Glicină	5,25
L-Serină	5,25
Taurină	1,88
L-Treonină	5,96
L-Valină	3,51
L-Arginină	8,71
Riboflavina (B₂)	0,05

Pentru a prepara o compoziție farmaceutică din soluția AVA, conform prezentei invenții, se prepară o soluție apoasă de L-arginină și riboflavina în raport molar de aproximativ 500:1, astfel încât concentrația de L-arginină în soluție este de aproximativ 2 mg/ml, până la aproximativ 120 mg/ml. Soluția conține, de asemenea, aminoacizii L-alanină, L-serină și

RO 121173 Β1

L-treonină, într-un raport molar de 1:1 cu L-arginină într-o concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 90 mg/ml; aminoacidul glicină într-un raport molar de 1,4:1, cu L-arginină într-o concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 75 mg/ml; betaaminoacidul taurină în raport molar de 0,3:1, cu L-arginină în concentrație de aproximativ 0,5 mg/ml până la aproximativ 30 mg/ml; aminoacidul L-valină în raport molar de 0,6:1 cu Larginină în concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 50 mg/ml. Prepararea soluției AVA poate fi realizată folosind orice metodă cunoscută celor specializați în domeniu. Trebuie menționat, de asemenea, că soluția trebuie să fie sterilă, iarpH-ul trebuie ajustat la o valoare egală sau apropiată pH-ului fiziologic de 7,4, de exemplu 6,8, folosind hidroxid de sodiu și acid clorhidric, după cum este necesar.

Exemplul 2. Compoziția care se prepară este următoarea:

AVB
Component	Cantitate (g/l)
L-Alanină	4,46
Glicină	5,25
L-Serină	5,25
Taurină	1,88
L-Treonină	5,96
L-Valină	3,87
L-Ornitină	8,43
Riboflavină (B₂)	0,05

Pentru a prepara compoziția farmaceutică din soluția AVB, conform prezentei invenții, se prepară o soluție apoasă de L-ornitină și riboflavină în raport molar de aproximativ 500:1, astfel încât concentrația de L-omitină în soluție este de aproximativ 2 mg/ml, până la aproximativ 120 mg/ml. Soluția conține, de asemenea, aminoacizii L-alanină, L-serină și L-treonină, într-un raport molar de 1:1 cu L-ornitină într-o concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 90 mg/ml; aminoacidul glicină într-un raport molar de 1,4:1, cu L-ornitină într-o concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 75 mg/ml; befa-aminoacidul taurină în raport molar de 0,3:1, cu L-omitină în concentrație de aproximativ 0,5 mg/ml până la aproximativ 30 mg/ml; aminoacidul L-valină în raport molar de 0,7:1 cu L-ornitină în concentrație de aproximativ 1 mg/ml până la aproximativ 50 mg/ml. Prepararea soluției AVA poate fi realizată folosind orice metodă cunoscută celor specializați în domeniu. Trebuie menționat de asemenea că soluția trebuie să fie sterilă, iar pH-ul trebuie ajustat la o valoare egală sau apropiată pH-ului fiziologic de 7,4, de exemplu 6,8, folosind hidroxid de sodiu și acid clorhidric, după cum este necesar.

Exemplul 3. O realizare alternativă a prezentei invenții (AVO) este utilă pentru prevenirea cancerelorde sân, de plămâni și hepatice, precum și pentru reducerea efectelor chimioterapiei citotoxice. O compoziție farmaceutică AVO, conform prezentei invenții, cuprinde în mod caracteristic 0,01... 10% greutate (g) riboflavină, 1 ...15% grarginină și 1 ...15% g ornitină, 1...15% g alanină, 1...15% g glicină, 1...15% g serină, 1...15% g treonină, 1...15% g valină și 25...75% g 3-fenilacetilamino-2,6-piperidindionă. O formulare AVC atipică este prezentată mai jos.

RO 121173 Β1

AVA
Component	% Compoziție
L-Alanină	7,0
Glicină	7,0
L-Serină	7,0
Taurină	0,00
L-Treonină	7,0
L-Valină	7.0
L-Arginină	7,6
L-Ornitină	7,0
Riboflavina (B₂)	1.4
3-fenilacetilamino-2,6-piperidindionă	49,0

Compozițiile farmaceutice sterile AVA, AVB și AVC trebuie păstrate la temperatura camerei (15...30°C) fără refrigerare sau înghețare. Acestea trebuie păstrate astfel încât să 15 fie protejate de lumină până în momentul utilizării.

Doza administrată, din compoziția prezentă, va depinde de o combinație dintre identi- 17 tatea bolii neoplazice; tipul gazdei implicate, incluzând vârsta acesteia, starea de sănătate și greutatea; tipul tratamentului asociat, dacă există; frecvența administrării tratamentului și 19 regimul terapeutic.

Ilustrativ, nivelele de dozaj zilnic caracteristice ale compușilor din prezenta invenție, 21 vor fi în domeniu de la aproximativ 7 mg/kg/zi (limita inferioară) până la aproximativ 4000 mg/kg/zi (limita superioară), raportat la greutatea corporală a gazdei. Dozele zilnice 23 preferate vor fi, în general în domeniul de 1000 mg/kg/zi din greutatea corporală a gazdei. Dozele vor fi dependente de metoda de administrare. 25

Compozițiile din prezenta invenție pot fi preparate pentru administrare la oameni, în forme de dozaj unitar, pe diferite căi, incluzând, dar fără limitare la, calea orală, subcutanată, 27 bronșică, faringolaringeală, intranazală și intravenoasă. Metoda preferată de administrare a AVA și AVB este ca soluție intravenoasă. AVC este în special adecvată pentru formulare 29 ca formă solidă pentru încapsulare în capsule gelatinoase.

Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție sunt prezentate de preferat pentru 31 administrare la oameni, în forme de dozaj unitar cunoscute celor specializați în domeniu, cum ar fi tablete, capsule, comprimate, granule, soluții sau suspensii parenterale sterile și 33 soluții sau suspensii orale și altele asemenea, conținând cantități adecvate de ingrediente active. Sunt date exemple în următoarele paragrafe. Unul sau mai multe ingrediente, altele 35 decât riboflavina, un efector al ciclului ureei, și aminoacizii selctați, pot fi prezente ca diluanți, purtători sau excipienți în multe compoziții din prezenta invenție. 37

Pentru administrare intravenoasă, compoziția farmaceutică poate fi formulată ca soluție intravenoasă de săruri de sodiu în apă, adecvată pentru injectare. 39

Pentru administrare orală, pot fi preparate fie forme de dozaj unitar solide fie lichide. Formularea poate fi, printre altele, tabletă, capsulă, pulbere, distilat sau elixir. 41

RO 121173 Β1

Pot fi preparate forme de dozaj unitar lichide pentru administrare orală, cum ar fi siropurile, elixirele și suspensiile, în care fiecare linguriță de compoziție conține o cantitate predeterminată de ingrediente active pentru administrare.

Compozițiile solubile în apă pot fi dizolvate într-un transportor apos împreună cu zahăr, agenți aromatizanți și conservanți, pentru a forma un sirop. Un elixir este preparat folosind un transportor hidroalcoolic cu îndulcitori adecvați, împreună cu un agent aromatizant. Suspensiile pot fi preparate din formele insolubile cu un transportor adecvat cu ajutorul agentului de suspendare, precum acacia, tragacant, metilceluloză și altele asemenea.

Pentru administrare parenterală, formele de dozaj unitar lichide sunt preparate utilizând un ingredient activ și un transportor steril, apa fiind de preferat. Ingredientele active, în funcție de forma și concentrația utilizate, pot fi fie suspendate, fie dizolvate în transportor. în prepararea soluțiilor, ingredientele active solubile în apă pot fi dizolvate în apă pentru injectare și pot fi sterilizate prin filtre înainte de umplere în fiole sau flacoane și etanșare. în mod avantajos, în transportor pot fi dizolvați adjuvanți precum un anestezic local, conservant și agenți de tamponare. Suspensiile parenterale sunt preparate, în mare parte, în același mod, cu excepția faptului că ingredientul activ este suspendat în transportor în loc să fie dizolvat, iar sterilizarea nu poate fi realizată prin filtrare. Ingredientul activ poate fi sterilizat prin expunere la oxid de etilen, înainte de suspendare în transportorul steril. în mod avantajos, un surfactant sau un agent de umectrae este inclus în compoziție pentru a facilita distribuirea uniformă a ingredientului activ.

Pulberile sunt preparate destul de simplu prin triturarea ingredientelor active până la o dimensiune fină adecvată și amestecarea cu un diluant triturat în mod similar. Diluantul poate fi un material carbohidrat comestibil, cum ar fi lactoza sau amidonul. în mod avantajos, este prezent un agent îndulcitor sau un zahăr, precum și un ulei aromatizant.

Capsulele sunt produse prin prepararea unui amestec de pulberi după cum s-a descris mai sus, și umplerea în suport de gelatină format. în mod avantajos, ca adjuvant al operației de umplere, înainte de operația de umplere se adaugă la amestecul de pulberi un lubrifiant cum ar fi talcul, stearatul de magneziu, stearatul de calciu și altele asemenea.

Capsulele de gelatină moi sunt preparate prin încapsulare mecanică a unui amestec de ingrediente active cu un ulei vegetal acceptabil, amestec petrolifer lichid, ușor, sau alt ulei inert sau trigliceride.

Tabletele sunt obținute prin prepararea unui amestec de pulberi, granulat sau mărunțit, adăugând un lubrifiant și presând sub formă de tablete. Amestecul de pulberi este preparat amestecând un ingredient activ, preferabil triturat, cu un diluant sau bază, precum amidonul, lactoza, caolinul, fosfat dicalcic și altele asemenea. Amestecul de pulberi poate fi granulat prin umectare cu un agent de legare, precum siropul de porumb, soluție de gelatină, soluție de metilceluloză sau mucilagiu de acacia, și trecerea forțată printr-ο sită. Ca o alternativă la granulare, amestecul de pulberi poate fi transformat prin mărunțire, și anume trecut printr-o mașină de tablete, iar tabletele imperfecte rezultate sunt sparte în bucăți (bulete). Buletele pot fi lubrificate pentru a preveni aderarea coloranților care formează tabletele, prin adăugarea de acid stearic, o sare a acidului stearic, talc sau ulei mineral. Amestecul Iubrifiat este apoi comprimat în tablete.

în mod avantajos, tableta poate fi prevăzută cu un strat de acoperire protector, constând dintr-un înveliș de etanșare sau un înveliș enteric de shelac, un înveliș de zahăr și metilceluloză și un înveliș lucios din ceară camauba.

Pentru instilații intranazale, se prepară o formă de dozaj unitar lichidă, folosind ingrediente active și un transportor adecvat farmaceutic, preferabil apă P.F., în care o pulbere uscată poate fi formulată când insuflarea este administrarea de preferat.

RO 121173 Β1

Pentru utilizare ca aerosoli, ingredientele active pot fi împachetate recipiente de aero- 1 soli presurizate, împtrună cu un oxidant gazos sau lichefiat, de exemplu, diclorofluorometan, dioxid de carbon, azot, propan, și altele asemenea, cu adjuvanții obișnuiți, cum ar fi cosol- 3 venți și agenți de umectare, după cum este se dorește sau este necesar.

Opțional, toate compozițiile conform invenției de față pot include alți agenți, cum ar 5 fi compuși de tamponare, glucoza, sau alte zaharuri, conservanți, și altele asemenea, adecvate pentru utilizare în compoziții farmaceutice preparate pentru administrare intravenoasă, 7 după cum este cunoscut în domeniu.

Metodă de administrare a compozițiilor farmaceutice 9

O compoziție farmaceutică din prezenta invenție poate fi administrată pe calea adecvată pentru formularea respectivă, după cum a fost descris mai sus. Compozițiile farmaceu- 11 tice din prezenta invenție sunt administrate preferabil intravenos. Dacă este formulată ca o soluție intravenoasă, trebuie administrată printr-o pompă de perfuzie cu un singur canal și 13 pe cateter IV. Cateterul va fi un Broviac, Groshong sau echivalent cu un singur lumen. Regimul de injectare va varia în funcție de vârstă și de concentrația de arginină din plasma păci- 15 enților, după cum va fi subliniat în continuare. Metode de administrare intravenoasă sunt larg cunoscute în domeniu. 17

Teste

Ziua 1 19

Se efectuează teste cutanate cu 0,2 ml din soluția injectabilă. Dacă testul cutanat este negativ, la treizeci de minute de la testul cutanat se administrează 10 ml de injecție la 21 50 ml/h. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte și după terminarea injecției.

Treizeci de minute mai târziu, se administrează 50 ml de soluție injectabilă la un debit 23 de 100 ml/h. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac la începutul injectării și la fiecare 15 min în timpul injectării. 25

Dacă nu se observă efecte adverse după administrarea a 50 ml de soluție injectabilă, după treizeci de minute se administrează 440 ml din soluția injectabilă necesară, la 250 ml/h 27 (restul din pachetul de 500 ml IV). Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac al pacientului înainte de injectare, la 15 min de la începerea injectării și la o oră de la începerea injec- 29 tării, imediat după terminarea injectării și la 30 min după terminarea injectării.

Ziua 2 31

Dacă nu au fost observate efecte adverse la sfârșitul zilei 1, se administrează 500 ml din soluția injectabilă necesară, la 250 ml/h. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac 33 înainte de injectare, la fiecare oră în timpul injectării și la 30 min după terminarea injectării.

Se va administra o cantitate adițională de 500 ml de soluție injectabilă la un debit de 35 250 ml/h, dacă medicul curant nu modifică această recomandare. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte de injectare, la fiecare oră în timpul injectării și la 30 min după 37 terminarea injectării.

Ziua 3 și toate zilele următoare 39

Dacă nu au fost observate efecte adverse după administrarea a 1000 ml de soluție în Ziua 2, se administrează 1000 ml de soluție injectabilă la un debit de 250 ml/h. Se verifică 41 presiunea sanguină și ritmul cardiac al pacientului înainte de injectare, după 1 h de la începutul injectării, imediat după terminarea injectării și la 30 min după terminarea injectării. 43

Regimul pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani

Ziua 1 45

Se efectuează test cutanat cu 0,2 ml din soluția injectabilă adecvată. Dacă testul cutanat este negativ, la treizeci de minute de la test se administrează 10 ml de injecție la un 47 debit de 50 ml/h. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte și după terminarea injecției. 49

RO 121173 Β1

Treizeci de minute mai târziu, se administrează 50 ml de soluție injectabilă adecvată la un debit de 100 ml/h. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac al pacientului la începutul injectării și la fiecare 15 min în timpul injectării.

Dacă nu se observă efecte adverse după administrarea a 50 ml de soluție injectabilă, după treizeci de minute se administrează 440 ml din soluția injectabilă la un debit de curgere între 100 ml/h și 200 ml/h, în funcție de vârsta și toleranța pacientului, conform schemei de mai jos. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte de injectare, la 15 min după începerea injectării, la 1 h după inițierea injectării, imediat după terminarea injectării și la 30 min după terminarea injectării.

Vârsta pacientului (ani)	Debit de administrare a soluției (ml/h)
4-7	100
7-10	150
10-16	200

Ziua 2

Dacă nu au fost observate efecte adverse după ziua 1, după cum este descris mai sus, se administrează 500 ml din soluția injectabilă adecvată, la un debit recomandat pentru vârsta pacientului, după cum este arătat în tabelul de mai sus. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte de injectare, la fiecare oră în timpul injectării și la 30 min după terminarea injectării.

Pentru pacienții cu vârsta peste 10 ani, se administrează o cantitate adițională de 500 ml din soluția injectabilă adecvată la 200 ml/h, dar numai dacă este recomandat de către medicul curant. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac la aceleași intervale ca și la injectarea primilor 500 ml.

Ziua 3 și zilele următoare

Dacă nu au fost observate efecte adverse după administrarea a 500 ml din soluție în ziua 2, se administrează 500 ml sau 1000 ml din soluția injectabilă adecvată, dacă este recomandat de către medicul curant, la un debit recomandat pentru vârsta pacientului. Se verifică presiunea sanguină și ritmul cardiac înainte de injectare, după 1 h de la inițierea injectării, imediat după terminarea injectării și la 30 min după terminarea injectării.

Regimul de tratament descris mai sus este utilizat în tratamentul pacienților care suferă de diferite boli neoplazice, incluzând cancere atât ale țesutului dur, cât și ale țesutului moale, precum și tumori maligne și benigne. în particular, bolile neoplazice care sunt în mod avantajos susceptibile la tratamentul utilizând regimul de tratament descris al acestei invenții, includ carcinomul glandei suprarenale, carcinomul vezicii urinare, carcinomul de sân, gliomul de grad înalt, glioblastomul multiform, astrocitomul incluzând astrocitomul anaplazic și de grad scăzut, gliomul de trunchi cerebral, tumorile neuroectodermale primitive incluzând meduloblastomul și pinealoblastomul, tumora rabdoidă și a sistemului nervos central, oligodendrogliomul, gliomul mixt, neurofibromul, schwannomul, gliomul căii vizuale, ependimomul, tumori cu celule germinale, meningiomul, carcinomul colonului și rectului, carcinomul esofagului, cancerul hepatic primar și metastatic, carcinomul capului și gâtului, adenocarcinomul pulmonar, carcinomul pulmonar nediferențiat cu celule mari, carcinomul pulmonar bronhoalveolar, carcinomul pulmonar cu celule scuamoase, carcinomul pulmonar diferit de cel cu celule mici, limfoamele non-Hodgkin, leucemiile cronice, mezoteliomul, melanomul malign, histiocitomul fibros malign, mielomul multiplu, neuroblastom, tumori neuroendocrine,

RO 121173 Β1 carcinom de ovar, carcinom de pancreas, tumori neuroectodermale primitive în afara siste- 1 mului nervos central, adenocarcinom de prostată, carcinom renal, sarcoame, carcinom al intestinului subțire, carcinom gastric, carcinom uterin, carcinom vulvar și carcinom cu origine 3 necunoscută. în plus, regimul de tratament descris este utilizabil pentru ameliorarea simptomelor și efectelor toxice asociate cu regimurile de chimioterapie standard, precum și 5 pentru restabilirea stării nutriționale a pacientului. Durata regimului terapeutic poate fi doar atât cât este necesar pentru ameliorarea simpotomelor și a efectelor adverse ale tratamen- 7 tului chimioterapie în cancer. în mod alternativ, durata administrării terapeutice poate acoperi orice perioadă de timp sau toată perioada de timp ce urmează tratamentului inițial al 9 cancerului.

Următoarele teste sunt incluse pentru a demonstra realizările preferate ale invenției. 11 Trebuie apreciat de către cei specializați în domeniu, faptul că tehnicile descrise în exemplele care urmează reprezintă tehnici demonstrate de inventator ca funcționând bine în prac- 13 ticarea invenției și, astfel, pot fi considerate a constitui moduri preferate pentru practicarea acesteia. Totuși, cei specializați în domeniu ar trebui, în lumina descrierii de față, să apreci- 15 eze faptul că multe modificări pot fi realizate în realizările specifice, fără îndepărtare de la ideea și scopul invenției. Următoarele prezentări de caz ilustrează metodele de succes ale 17 tratamentului care utilizează AVA și AVB pentru tratamentul adenocarcinomului, limfomului non-Hodgkin și al carcinomului metastatic cu celule de tranziție. 19

Testul 1

Tratamentul unei femei în vârstă de 53 ani diagnosticată cu adenocarcinom de colon,21 utilizând formularea AVA.

O compoziție cuprinzând o soluție sterilă de șase aminoacizi, L-arginină și riboflavină,23 care va fi denumită în continuare AVA, a fost testată pentru capacitatea de a ameliora simptomele chimioterapiei din cancer și pentru îmbunătățirea stării nutriționale a unui pacient25 cu cancer, la vârsta adultă.

O femeie caucaziană de cincizeci și trei de ani, diagnosticată cu adenocarcinom al 27 colonului sigmoid a fost tratată chirurgical prin rezecție anterioară joasă și anastomoză între colonul descendent și rect. După recuperare, s-a început administrarea zilnică intravenoasă 29 a AVA. Aceasta a fost urmată imediat de inițierea unui regim combinat de chimioterapie implicând perfuzarea intravenoasă de methotrexat și 5-fluorouracil (5-FU). După administrarea 31 săptămânală a amestecului chimioterapie, timp de cincizeci și două de săptămâni, chimioterapia a fost întreruptă și, la scurt timp după aceea, a fost întrerupt tratamentul cu AVA. 33 După primele două săptămâni de tratament chimioterapie în combinație cu tratament cu AVA, pacienta a raportat o revenire a puterii și nu a suferit efectele adverse caracteristice 35 asociate cu acest tratament (oboseală, pierderea apetitului, mucozită, diaree și mielosupresie). în următorul an de tratament, pacienta și-a recăpătat pierderea în greutate suferită în 37 anul anterior diagnosticării. Evaluările în dinamică implicând examinarea fizică, hemograma, profilul biochimic, analiza urinei, teste pentru nivelul electroliților și examene CT adecvate, 39 au indicat lipsa recurenței cancerului.

Rezultatele tratamentului intravenos cu AVA în asociere cu regimurile de chimiote- 41 rapie standard în cancer indică faptul că formulările farmaceutice din prezenta invenție și variante ale acestora pot acționa în sensul ameliorării simptomelor și îmbunătățirea stării 43 nutriționale a pacienților cu cancer.

Testul 2 45

Tratamentul unei femei de 70 ani diagnosticată cu adenocarcinom ductal al sânului utilizând formulare AVA. 47

RO 121173 Β1

O compoziție cuprinzând o soluție sterilă de șase aminoacizi, L-arginină și riboflavină, denumită în continuare AVA, a fost testată pentru capacitatea acesteia de ameliorare a simptomelor date de chimioterapia în cancer și îmbunătățirea stării nutriționale a unui pacient vârstnic cu cancer.

O femeie caucaziană, în vârstă de 70 ani, diagnosticată cu adenocarcinom ductal infiltrativ, a fost tratată chirurgical, apoi s-a început un regim de chimioterapie cu nouă cure, utilizând un amestec de Cytoxan (ciclofosfamidă), metotrexat și 5-FU, urmat de două luni de radioterapie în asociere cu tamoxifen. Tratamentul cu tamoxifen a fost întrerupt din cauza efectelor adverse. Doi ani mai târziu, pacienta a dezvoltat un nodul canceros în axila stângă, confirmat prin biopsie. Imediat după aceea, pacienta a fost trecută pe tratament cu Taxol și a primit douăzeci și unu de tratamente, ca o consecință a faptului că analiza CT a toracelui a indicat trei noduli la nivel pulmonar și unul la nivel hepatic. Pacienta a fost apoi trecută pe perfuzii intravenoase zilnice cu AVA. Două luni mai târziu, pacienta a început tratament hormonal cu tamoxifen, care a fost continuat timp de patrusprezece luni. După întreruperea tamoxifenului, s-a început chimioterapia combinată cu injecții săptămânale cu metotrexat și

5-FU în combinație cu Aromasin.

în timpul tratamentului curent, pacienta a prezentat o îmbunătățire gradată a stării sale generale și nu a prezentat fatigabilitate și slăbiciune, prezentând o grcuperare gradată a greutății. Evaluările în dinamică implicând examinarea fizică, hemograma, profilul biochimic, analizele de urină, teste pentru nivelul electroliților și teste CT la nivel toracic și abdominal, au indicat două leziuni pulmonare și o leziune hepatică; al treilea nodul pulmonar nu mai era vizibil. Din cele două leziuni pulmonare, unul încă prezent era mai mare ca dimensiuni în comparație cu studiile inițiale, iar al doilea a fost evident mai mic, indicând o remisiune a două dintre leziuni.

Tratamentul cu perfuzii zilnice cu AVA în combinație cu o baterie de agenți chimioterapici a avut ca rezultat o scădere a dimensiunii, precum și dispariția completă a tumorilor, în plus, simptome precum citotoxicitatea substanțială și efectele adverse respective care împiedică utilizarea unui anumit agent terapeutic au fost ameliorate, iar starea nutrițională a pacientului cu cancer care primește regim terapeutic maximal a fost substanțial îmbunătățită.

Pacientul a continuat un tratament de întreținere cu AVA, fenilbutirat de sodiu, metotrexat, 5-FU și Aromasin și a continuat să prezinte ameliorare.

Testul 3

Tratamentul unei femei de 52 ani diagnosticată cu limfom non-Hodgkin utilizând formulare AVA.

O femeie caucaziană în vârstă de 52 ani, diagnosticată cu limfom non-Hodgkin de grad scăzut, a fost tratată inițial cu chimioterapie CHOP (combinație de Ciclofosfamidă, Doxorubicină/hidroxidoxorubicină și Vincristină, împreună cu corticosteroidul Prednisolon) timp de șase luni. Examinările CT au indicat boală nedetectabilă. Un an mai târziu, limfomul non-Hodgkin de grad scăzut a reapărut la nivelul gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului pacientei. S-a început un tratament utilizând perfuzii intravenoase zilnice cu AVA. Perfuziile cu AVA au fost continuate timp de patru luni, timp în care pacienta nu a raportat simptome caracteristice citotoxicității derivate din regimul chimioterapeutic implicat. La scurt timp după aceea, pacienta a început un tratament implicând injecții subcutanate de Intron-A. Cinci luni

RO 121173 Β1 mai târziu, s-a început chimioterapia cu Cytoxan și a fost continuată timp de cinci luni. în 1 această perioadă s-a început chimioterapie utilizând Rituxan, dar a fost întreruptă curând după aceea. 3

Testul 4

Tratamentul unei femei de 72 ani diagnosticată cu carcinom cu celule de tranziție al 5 vezicii urinare, utilizând formulare AVB.

O compoziție cuprinzând o soluție sterilă de șase aminoacizi, L-omitină și riboflavină, 7 denumită în continuare AVB, a fost testată pentru capacitatea acesteia de ameliorare a simptomelordate de chimioterapia în cancer și îmbunătățirea stării nutriționale a unui pacient 9 vârstnic cu cancer.

O femeie caucaziană în vârstă de 72 ani, diagnosticată cu carcinom cu celule de tran- 11 ziție, papilar și inveziv, gradul 3, la nivelul peretelui vezicii urinare. Din cauza a doi noduli, din doi, care sunt pozitivi pentru carcinom cu celule de tranziție metastatic al vezicii urinare, 13 nu a fost recomandată cistectomia. Pacientei i s-a practicat o derivație urinară și tub ileal pentru ameliorarea simptomelor micționale, dar nu s-a inițiat radioterapie sau regim de 15 chimioterapie. La scurt timp după aceea, pacienta a fost trecută pe perfuzii intravenoase cu AVB. O săptămână mai târziu, s-a început chimioterapia combinată cu metotrexat și 5-FU, 17 ultimul fiind administrat intravenos o dată pe săptămână.

Aproape imediat după începerea perfuziilor cu AVB, și în timpul tratamentului, 19 pacienta a raportat un bun apetit și nivele de energie ridicate și a tolerat foarte bine chimioterapia. După 11 luni, tratamentul AVB a fost întrerupt. Evaluarea în dinamică cu examene 21 CT toracal, abdominal și pelvian la șapte luni după inițierea tratamentului au arătat remisiunea completă a nodulilor limfatici mediastinali măriți în volum. Examenul CT a arătat de 23 asemenea o scădere a dimensiunii nodulilor limfatici la nivel pelvian și abdominal, precum și a dimensiunii glandelor suprarenale dreaptă și stângă. 25

Toate compozițiile descrise și revendicate aici pot fi realizate și executate fără experimentare excesive, în lumina descrierii de față. în tmp ce compozițiile și metodele din această 27 invenție au fost descrise în termenii realizărilor preferate, va fi evident pentru cei specializați în domeniu că pot fi aplicate variante la compoziții și în etapele sau în secvența de etape ale 29 metodei descrise aici, fără îndepărtare de la conceptul, ideea și scopul invenției. Mai specific, va fi evident că anumiți agenți care sunt înrudiți chimic și fiziologic pot înlocui agenții descriși 31 aici, în timp ce se vor obține aceleași rezultate sau rezultate similare. Toți acești substituenți similari și modificările evidente pentru cei specializați în domeniu se consideră că se 33 încadrează în ideea, scopul și conceptul invenției, așa cum este definită de revendicările anexate. 35

Claims

1. Compoziție farmaceutică pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice,39 nutriționale și metabolice asociate cu cancerul, caracterizată prin aceea că conține:

5.. .300mg/l riboflavină41

2.. .120g/l efector al ciclului ureei

1.. .90g/l alanină43

1 ...75g/l glicină

1.. .75g/l serină45

0,5...30g/l taurină

1.. .90g/l treonină47

1 ...50g/l valină.

2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că efectorul ciclului 49 ureei este arginină, ornitinâ sau citrulină.

RO 121173 Β1

3. Compoziție conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizată prin aceea că aminoacizii sunt sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic.

4. Compoziție conform revendicărilor 1 ...3, caracterizată prin aceea că pH-ul este 6,0 la 7,0.

5. Compoziție conform revendicărilor 1...4, caracterizată prin aceea că, compoziția conține riboflavină, arginină, alanină, glicină, serină, taurină, treonină, valină și un purtător sau un diluant acceptabil farmaceutic.

6. Compoziție conform revendicărilor 1 ...5, caracterizată prin aceea că compoziția conține riboflavină, omitină, alanină, glicină, serină, taurină, treonină, valină și un purtător sau un diluant acceptabil farmaceutic.

7. Compoziție conform cu oricare din revendicările 1...6, caracterizată prin aceea că se utilizează ca medicament.

8. Compoziție conform cu oricare din revendicările 1...6, caracterizată prin aceea că ameliorează sau reduce tulburările toxice și/sau metabolice asociate cu cancerul și/sau chimioterapia cancerului.

9. Compoziție conform cu oricare din revendicările 6...9, în care compoziția amintită este administrată enteral sau parenteral.

10. Compoziție conform cu oricare din revendicările 6...9, în care compoziția amintită este administrată intravenos.

11. Compoziție farmaceutică pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriționale și metabolice asociate cu cancerul, caracterizată prin aceea că, conține riboflavină, un efectoral ciclului ureei selectat din grupul constând din arginină și ornitină și amestecuri ale acestora, și aminoacizii: alanină, glicină, serină, treonină și valină, precum și un solvent, diluant, excipient sau purtător adecvat conținând în plus 3-fenilacetilamino-2,6piperidindionă.

12. Compoziție conform revendicării 11, caracterizată prin aceea că, compoziția conține 0,01...10 în greutate % riboflavină, 1.„15 în greutate % arginină, 1... 15 în greutate % ornitină, 1 ...15 în greutate % alanină, 1 ...15 în greutate % glicină, 1 ...15 în greutate % serină,

1...15 în greutate % treonină, 1...15 în greutate % valină și 25...75 în greutate % 3fenilacetilamino-2,6-piperidindionă.

13. Compoziție conform cu oricare din revendicările 11 sau 12, caracterizată prin aceea că se utilizează ca medicament.

14. Compoziție conform cu oricare din revendicările 11 sau 12, pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriționale și/sau metabolice asociate cu cancerul și/sau chimioterapia cancerului.

15. Utilizarea compoziției definită în revendicările 1...6, pentru prepararea unui medicament pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriționale și/sau metabolice asociate cu cancerul și/sau chimioterapia cancerului.

16. Utilizare, conform revendicării 15, în care compoziția amintită este administrată enteral sau parenteral.

17. Utilizare, conform cu oricare din revendicările 6...9, în care compoziția amintită este administrată intravenos.

18. Utilizarea compoziției, definită în revendicările 11 sau 12, pentru prepararea unui medicament pentru ameliorarea sau reducerea tulburărilor toxice, nutriționale și/sau metabolice asociate cu cancerul și/sau chimioterapia cancerului.