CN114748630B - 具有改善功效的铂类抗癌药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有改善功效的铂类抗癌药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及包含铂类抗癌药物和人工麝香作为有效成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物、包含所述有效成分的抗癌药物。本发明还涉及提供利用铂类抗癌药物和人工麝香来治疗癌症的方法、以及利用铂类抗癌药物和人工麝香两者组合的其他多种用途。

Description

具有改善功效的铂类抗癌药物组合物及其用途

技术领域：

本发明涉及用于预防、改善或治疗癌症的包含铂类抗癌药物和人工麝香或其类似物作为有效成分的组合物。具体而言，本发明涉及包含铂类抗癌药物和人工麝香等作为有效成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物、包含所述有效成分的抗癌药物。本发明还涉及提供利用铂类抗癌药物和人工麝香等来治疗癌症的方法、以及利用铂类抗癌药物和人工麝香等的组合的其他多种用途。

背景技术：

癌症几十年来一直为处于主要死亡原因的疾病。手术、放射疗法、基因疗法等是目前用于治疗癌症的手段，但最常用的治疗手段之一为使用抗癌药物的化疗。铂类药物作为典型的抗癌药物在临床上广泛用于治疗各种癌症，例如膀胱癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌、睾丸癌、肝癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌等。

在临床上向癌症患者给药铂类药物容易诱发各种毒副作用，如器官损伤(肝毒性、肾损伤等)，进而导致抗癌效果欠佳。为此，本发明人旨在改善铂类抗癌药物的疗效或者降低铂类抗癌药物的毒副作用，完成了用于预防、改善及治疗癌症的组合物及其用途。

发明内容：

本发明的目的在于，提供包含铂类抗癌药物和人工麝香的用于预防、改善或治疗癌症的组合物。

具体而言，本发明的一目的在于，提供包含铂类抗癌药物和人工麝香作为有效成分的用于预防或治疗癌症的药物组合物。

本发明的再一目的在于，提供包含铂类抗癌药物和人工麝香作为有效成分的用于预防或改善癌症的药物。

本发明的另一目的在于，提供包含铂类抗癌药物和人工麝香作为有效成分的用于预防或治疗癌症的抗癌活性组合物。

本发明的还一目的在于，提供向患者给药药学有效量的铂类抗癌药物和人工麝香的来治疗癌症的方法。

本发明的又一目的在于，提供铂类抗癌药物和人工麝香在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。

本发明的又一目的在于，提供用于癌症的治疗的包含铂类抗癌药物和人工麝香的组合物。

本发明的又一目的在于，还提供用于治疗癌症的所述铂类抗癌药物和人工麝香的用途。

本发明的又一目的在于，提供向患者给药药学有效量的作为抗癌活性组合物的铂类抗癌药物和人工麝香的治疗癌症的方法。

本发明的又一目的在于，提供铂类抗癌药物和人工麝香在制备抗癌活性组合物中的用途。

本发明的又一目的在于，提供包含用作抗癌活性组合物的铂类抗癌药物和人工麝香的组合物。

本发明又一目的在于，提供用作抗癌活性组合物的铂类抗癌药物和人工麝香的用途。

本发明人发现，铂类抗癌药物和人工麝香相对单独的铂类抗癌药物而言于具有改善的治疗癌症的效果。具体地，人工麝香可有效地提高铂类抗癌药物的抗肿瘤效果。由于该抗肿瘤的增效作用，可以考虑降低铂类抗癌药物的使用剂量，进而可以预期降低铂类抗癌药物所引起的毒副作用。

因此，本发明提供一种降低铂类抗癌药物的毒副作用的方法，其包括向受试者同时或者顺序施用(例如经口施用)铂类抗癌药物和人工麝香。

本发明还提供了人工麝香在制备用于降低铂类抗癌药物的毒副作用的药物中的用途，所述药物可以包含降低铂类抗癌药物本身，或者包含铂类抗癌药物和人工麝香两者。

对于人工麝香和铂类抗癌药物的施用，可以同时施用，也可以顺序施用。示例性地，可以将人工麝香和铂类抗癌药物混合在一起形成单一剂量而施用，或先施用人工麝香，后施用铂类抗癌药物，反之亦然。例如，可以将人工麝香和铂类抗癌药物组成单一的胶囊，进而方便同时施用。亦或，施用人工麝香后一个小时内，施用铂类抗癌药物，反之亦然。优选地，由于铂类抗癌药物具有快速到达靶点的特点，可以考虑先施用人工麝香，一个小时内施用铂类抗癌药物。另一方面，从施用方便性而言，将两者混合成为单一剂型而同时施用，患者顺从性更高。

示例性地，本发明中所述铂类药物可以指顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂、米铂双环铂、甲啶铂、赛特铂等活性成份。例如可以是如下结构的双环铂。

基于人工麝香对于铂类抗癌药物的增效或者协同作用，可以考虑用麝香酮或者麝香酮与人工麝香的组合来代替前述的人工麝香。

示例性地，所述铂类抗癌药物活性成份与人工麝香或麝香酮的比例(质量)为：约1:0.01至约1:99，优选为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90以及所述各比例之间的比例范围。

亦或，所述铂类抗癌药物活性成份与人工麝香或麝香酮的比例为：约0.1:1至约100:1，例如为约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.45:1、约0.5:1、约0.55:1、约0.6:1、约0.65:1、约0.7:1、约0.75:1、约0.8:1、约0.85:1、约0.9:1、约0.95:1、约1:1、约1:1.1、约1.2:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1，以及上述各比例之间的比例范围。

如上所述，可以考虑的是，本公开中人工麝香可以用麝香酮与人工麝香的组合来代替。如果本公开中的药学产品，例如药物组合物或药物等中含有麝香酮与人工麝香的组合，麝香酮与人工麝香的组合与铂类抗癌药物的重量比例可以参考本公开中所描述人工麝香与铂类抗癌药物的重量比。

示例性地，如果本公开的药学产品，例如药物组合物或药物中包含麝香酮与人工麝香两者，则铂类抗癌药物活性成份与该两者组合的比例(质量)可以为：约1:0.01至约1:99，优选为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90以及所述各比例之间的比例范围；或者为约0.1:1至约100:1，例如为约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.45:1、约0.5:1、约0.55:1、约0.6:1、约0.65:1、约0.7:1、约0.75:1、约0.8:1、约0.85:1、约0.9:1、约0.95:1、约1:1、约1:1.1、约1.2:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1，以及上述各比例之间的比例范围。

进一步示例性地，所述麝香酮与人工麝香的组合中，其两者质量比可以为：约1:0.01至约1:99，优选为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90以及所述各比例之间的比例范围；或者为约0.10:1至约100:1，例如为约0.10:1、约0.20:1、约0.30:1、约0.40:1、约0.45:1、约0.5:1、约0.55:1、约0.6:1、约0.65:1、约0.70:1、约0.75:1、约0.8:1、约0.85:1、约0.90:1、约0.95:1、约1:1、约1:1.1、约1.2:1、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1，以及上述各比例之间的比例范围。

进一步地，所述组合产品可以以组合物或药物组合物的形式存在或者所述组合产品中的所述铂类药物(例如卡铂、顺铂、双环铂、草酸铂等)、人工麝香或麝香酮或所述另外的其它组分各自以单独的制剂形式存在。

可以显而易见考虑的是，天然麝香也可以用于本发明的组合产品中。而且，上述质量比例范围也适用于天然麝香。例如，抗癌药物活性成份与天然麝香的比例(质量)为：约1:0.01至约1:99，优选为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90以及所述各比例之间的比例范围。另一方面，下述有关药学上可接受的载体、剂型、施用剂量、施用频率等方面的描述，也适用于药学产品包含天然麝香的情形。

本发明的人工麝香、麝香酮、天然麝香或铂类抗癌药物活性成分可通过市售或公知的方法来获得。

为了进一步提高铂类抗癌药物和人工麝香或麝香酮组合的活性，并基于寡肽本身低的可预期风险，本发明人进行了寡肽筛选，并成功从肽文库筛选出一个四肽(Glu-Ser-Lys-Arg)。该四肽在体外细胞毒性MTT测试中显示出了显著促进肿瘤细胞凋亡或抑制肿瘤细胞增殖的作用。

因此，本公开还提供了一种药物组合物或药学产品，其包含四肽(Glu-Ser-Lys-Arg)、铂类抗癌药物和选自人工麝香、麝香酮和天然麝香中的一种或多种。

进一步地，本公开还提供了本公开的四肽在制备用于提高铂类抗癌药物治疗癌症的药物组合物中的用途。

本发明中的寡肽可以人工合成获得，例如通过固相合成制备。

作为引用，本发明中铂类抗癌药物与寡肽的质量比可以如铂类抗癌药物与人工麝香的质量比那样。示例性地，铂类抗癌药物与寡肽的质量比例如为约1:0.01至约1:99，优选为约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90以及所述各比例之间的比例范围等等。

本发明中术语“癌症”可为实体瘤、非实体瘤或转移瘤，包括，但不限于原发性黑素瘤、转移性黑素瘤，腺癌、鳞状细胞癌、鳞腺细胞癌、胸腺瘤、肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、子宫颈癌、肾癌、脑癌、骨癌、胃癌、食道癌、肠癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、血癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌、子宫癌、黑色素瘤等各种癌症及相关癌症症状。优选地，使用本发明治疗的癌症为肺癌、胰腺癌、肾癌、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌或胃癌及其相关症状。

本发明的作为活性成分的铂类抗癌药物和人工麝香或麝香酮可以连同药学上可接受的载体一起使用。除活性成分外，本发明的方法、用途和产品还可以包含合适的药学上可接受的载体，包括促进活性成分加工成制剂的赋形剂和助剂。

尽管本发明的活性成分的组合未必适于作为注射剂或输注液使用，但是可以考虑的是，适于注射或输注的剂型包括水性和非水性无菌注射液和水性和非水性无菌混悬剂，所述无菌注射液可任选地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和能使制剂与受试者的血液等渗的溶质，其中所述无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存在于单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿，并且可以保存在冻结干燥的(冻干)条件，在立即使用前仅需要加入无菌液体载体，例如通过注射用水进行重构。

本发明的活性成分任选地可与固体赋形剂相组合，且任选地磨碎所得到的混合物，并且需要时，再加入合适的助剂(例如硬脂酸镁)后，加工混合物以获得所需剂型。合适的赋形剂可为填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素或淀粉制剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。需要时，可以加入崩解剂，例如结晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。

本发明的活性成分的有效量可为治疗癌症、或缓解癌症症状或抑制癌细胞的任何量，其可以是相当于约1-200mg铂类药物活性成分，优选10-100mg或1-9mg铂类药物活性成分的剂量单位。更优选地，剂量单位包括约40-80mg或3-6mg的铂类药物活性成分。最优选地，剂量单位包括约50-70mg或4-5mg的铂类药物活性成分。示例性地，所述铂类药物活性成份为卡铂、顺铂、草酸铂或双环铂等。单位剂量或有效治疗量中所含有的人工麝香或麝香酮或寡肽的量同比例添加。有效量的测定在本领域技术人员的能力内，特别是根据本文提供的公开内容的启示下。本发明的所述药物组合物的优选剂量根据患者的病症及体重、疾病程度、药物形态、给药途径及时间而不同，可由本发明所属技术领域的普通技术人员来适当选择。

根据本发明，本发明的药学产品(药物、药盒)可以以任意有效剂量数施用给药受试者。优选地，本发明的药学产品(药物、药盒)可以以多次剂量给药，例如从约2至约100次剂量或更多。示例性地从约4-90次剂量，或约20-80次剂量。在特别优选的实施方案，在给药过程中，以隔天给药约3次的频率将本发明的药学产品(药物、药盒)给药至受试者，例如口服。

本发明的药物组合物能够以多种途径向大鼠、小鼠、金黄地鼠、家畜、人等哺乳动物进行给药。可预期给药的所有方法中，示例性地可通过例如口服、直肠来进行给药。

应当理解本发明的药学产品(药物、药盒)可以按照用于通过任意适宜的途径给药的任意适宜的方式配制。例如，按照通过口服途径的胶囊或者片剂进行配制。

本发明的药学产品(药物、药物组合物)的剂量单位是基于常规进行给药受试者。例如，剂量单位可以给药多于每日一次、每两天一次、每周一次、每月一次等。示例性地，剂量单位可以是以2次/周为基础给药，即每周2次，例如每三天一次。剂量单位也可以是以3次/天、2次/天、1次/天等。可以考虑的是，基于人工麝香、麝香酮以及任选的寡肽对于铂类抗癌药物的增效或协同作用，本发明药学产品的施用频次可低于对应的铂类抗癌药物的常规给药频次。

本文所使用的“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件、方法或步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。

本发明的药学产品(例如药物组合物、药物或药剂等)中所包含的涉及该药学产品的说明书可以含有如下内容：适应症(癌症，例如肺癌、胰腺癌等)、施用剂量(例如上述所示例性说明的)以及可能产生的副作用等等。

为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。

附图说明：

图1：双环铂组和联合组对A549肺癌细胞系的IC50拟合曲线。

图2：双环铂组和联合组对A2780卵巢癌细胞系的IC50拟合曲线。

图3：双环铂组和联合组对BXPC-3胰腺癌细胞系的IC50拟合曲线。

图4：比较双环铂组和联合组两组样品在体外杀伤肺癌细胞的能力。

图5：比较双环铂组和联合组两组样品在体外杀伤卵巢癌细胞的能力。

图6：比较双环铂组和联合组两组样品在体外杀伤胰腺癌细胞的能力。

图7：不同的药物或药物组合处理下，裸鼠荷瘤体积在10天内的变化(*P<0.05,**P<0.01)。与单独双环铂组相比，联合用药组(双环铂+人工麝香)的肿瘤体积被显著抑制(*P<0.05)。双环铂组和联合组相对对照组或人工麝香组均有极显著差异(**P<0.01)。

图8：统计并分析在第10天从16只安乐处死的小鼠所切除的肿瘤重量。与对照组或人工麝香组相比，双环铂组和联合组的肿瘤重量极显著减少(**P<0.01)；与双环铂组相比，联合用药组的肿瘤重量显著减少(*P<0.05)。

图9：不同的药物或药物组合处理对荷瘤裸鼠体重的影响。结果显示，各组之间小鼠体重并无显著变化。

图10：双环铂与人工麝香组合比阳性对照(双环铂组)显示出更显著的抗胰腺癌效果。

具体实施方式：

以下通过实例对本发明进一步说明，并不是限定本发明的保护范围，本领域的技术人员根据说明书可以对这些实施方案进行修改，只要不脱离本发明的精神和范围都可以得到类似或相同的结果，均在本发明的保护范围之内。

制剂例1：散剂的制备

人工麝香10

双环铂1

乳糖300

滑石粉89

均匀混合上述重量配比的原料，然后置于密封包装中，密封、避光，且0-4℃下保存。

制剂例2：片剂的制备

人工麝香20

双环铂2

乳糖1600

结晶纤维素300

硬脂酸镁78

均匀混合上述重量配比的原料之后，使用直接压片法来制备包含10mg双环铂这一活性成份的片剂。

制剂例3：胶囊剂1的制备

人工麝香20

双环铂5

玉米淀粉1000

羧基纤维素975

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例4：胶囊剂2的制备

人工麝香20

卡铂2

玉米淀粉1000

羧基纤维素978

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例5：胶囊剂3的制备

人工麝香20

顺铂8

玉米淀粉1000

羧基纤维素972

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例6：胶囊剂4的制备

奥沙利铂20

人工麝香10

玉米淀粉1000

羧基纤维素970

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例7：胶囊剂5的制备

双环铂20

人工麝香20

玉米淀粉1000

羧基纤维素960

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例8：胶囊剂6的制备

双环铂20

人工麝香30

玉米淀粉1000

羧基纤维素950

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例9：胶囊剂6的制备

双环铂20

人工麝香40

玉米淀粉1000

羧基纤维素940

均匀上述重量配比的原料，并向硬胶囊中放入所述混合原料200mg以制备胶囊剂。

制剂例10：液剂的制备

根据常规的液剂的制备方法，按照双环铂与人工麝香10：1的比例制备包含50mg双环铂的液剂。

具体地，向纯净水中加入如下重量配比的成分：

双环铂10

人工麝香1

异构糖99

甘露醇50

任选地加入适量的柠檬香味料，然后混合所述的成分，填充至棕色瓶，灭菌以获得液剂。

制剂例11：液剂的制备

根据常规的液剂的制备方法，按照人工麝香与双环铂20：1的比例制备包含50mg双环铂的液剂。

具体地，向纯净水中加入如下重量配比的成分：

双环铂1

人工麝香20

异构糖99

甘露醇50

任选地加入适量的柠檬香味料，然后混合所述的成分，填充至棕色瓶，灭菌以获得液剂。

实施例12：双环铂与人工麝香组合对各种肿瘤的抗肿瘤作用

将培养肺癌A549、卵巢癌A2780、胰腺癌BXPC-3、结直肠癌COLO320、胃癌HS-746T、肝癌H22、前列腺癌22RV1细胞，胰酶消化，计数，用含2％FBS的DMEM制成细胞悬液，接种于96孔板中央，其中一边为无细胞的培养基，另外三边为水。

(1)待测样品(双环铂；质量比为1：1的人工麝香和双环铂)用完全培养基配制成双环铂为4mg/ml的储存液，过滤除菌备用，其中可以将双环铂和人工麝香按照比例分别加入培养孔。

(2)样品以储存液为最高浓度用完全培养基逐步按10倍稀释，得到4个浓度梯度浓度的化合物。

(3)弃去原培养基，按120μL/孔将稀释好的样品加入相应细胞孔中。样品作用终浓度从双环铂4mg/ml开始，10倍梯度稀释，共4个浓度点。

(4)细胞在37℃、5％CO₂、95％空气、100％相对湿度培养箱中孵育72小时。

(5)加入新鲜配制的CCK-8(10％)检测液，置于37℃培养箱中孵育2-4小时。

(6)轻轻震荡后在SpectraMax M5设备上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。

其中按下式计算药物对细胞生长的抑制率：

细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％

As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测样品)

Ac:正常生长细胞对照的OA(细胞+CCK-8)

Ab:空白对照的OA(培养基+CCK-8)

(7)运用软件Graphpad Prism 7进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。示例性地，见图1、图2和图3。

同时比较两组样品在杀伤各种实体瘤肿瘤细胞的能力(示例性地，见图4、图5和图6)，显示不存在显著差异。由此可见，人工麝香对于双环铂在体外对于肿瘤细胞的杀伤能力没有负面影响。

对于结直肠癌COLO320、胃癌HS-746T、肝癌H22、前列腺癌22RV1细胞，其IC50在0.010-0.172mg/mL之间，且人工麝香对于双环铂在体外对于这些肿瘤细胞的杀伤能力没有负面影响。

实施例13：双环铂与人工麝香组合对肺癌细胞的抑制--裸鼠成瘤实验

将适应性饲养一周的16只4-week龄BALB/c裸鼠随机分成4组，并在将这些裸鼠饲养两天后，向所有裸鼠每天腹腔内注射200μL的10mg/mL环磷酰胺，持续2天，以建立免疫抑制模型。每只裸鼠背部皮下注射200μL的细胞悬液(含1.0×10⁷个对数生长期的3ll细胞)。

当裸鼠的瘤体长到120-150mm³的时候，对裸鼠重新进行随机分组(共4组：对照组、人工麝香组、双环铂组、以及联合组)和编号。

每天经口饲喂给药2次，其中人工麝香组施用人工麝香20mg/kg；双环铂组施用双环铂10mg/kg；联合组施用人工麝香(20mg/kg)和双环铂(10mg/kg)；对照组除了正常饲喂外，不进行任何其他处理。每两天测量并记录裸鼠瘤体体积、体重。

所有动物实验中对动物的处置遵循《实验动物管理条例》规定。当发现裸鼠的肿瘤体积超过2000mm³，则立即停止实验，并对全部的裸鼠进行安乐处死，收集裸鼠的全血，并剥离其瘤体和脏器。对裸鼠的全血进行血常规检测，且对所剥离的脏器以及瘤体进行称重记录。

对照组和人工麝香组裸鼠的肿瘤生长最快，肿瘤体积最大，两者之间无显著差异。双环铂组和联合组的肿瘤体积增长比对照组和人工麝香组均慢，其中联合组的肿瘤体积增长速率最慢，且最终的肿瘤体积亦最小。对第10天肿瘤体积进行数据分析，对照组的肿瘤体积为2131.75±117.61mm³，与人工麝香组相似，而联合组的肿瘤体积为862.25±18.05mm³。双环铂组的肿瘤体积为1134.5±72.89mm³，与对照组相比有显著差异(图9)。对第10天肿瘤重量进行统计分析，对照组的肿瘤重量为1.07±0.06g，人工麝香组的肿瘤重量为1.06±0.06g，双环铂组的肿瘤重量为0.57±0.04g，而联合组的肿瘤重量为0.43±0.01g，联合组和双环铂组之间有显著性差异(图9)。

对于体重增长以及脏器指数，各组之间无显著差异。作为血常规的结果，统计分析发现双环铂组和联合组之间以及对照组和人工麝香组之间的白细胞、红细胞数、血小板数和血红蛋白含量均无显著差异，说明人工麝香的添加，并没有对裸鼠产生明显的毒副作用。

实施例14：双环铂与人工麝香组合的抗肿瘤应用，及其与双环铂单独施用的比较。

在5周龄的金黄地鼠背部一侧接种1×10⁷个金黄地鼠胰腺癌细胞，每组动物肿瘤平均体积约为300mm³时，分别经口饲喂单独的双环铂以及人工麝香与双环铂的组合(重量比为10：2)，每天2次，共10天，其中所对应的双环铂的剂量为10mg/kg，每两天测量并记录裸鼠瘤体体积，结果见图10。

图10表明，双环铂与人工麝香组合比阳性对照(双环铂组)显示出更显著的抗胰腺癌效果。

实施例15：草酸铂与人工麝香或麝香酮组合对金黄地鼠胰腺癌原位模型的治疗作用，及其与草酸铂单独施用的比较。

在5周龄的金黄地鼠背部一侧接种1×10⁷个金黄地鼠胰腺癌细胞，每组动物肿瘤平均体积约为300mm³时，分别经口饲喂单独的草酸铂以及人工麝香或麝香酮与草酸铂的组合(重量比为10：2)，每天2次，共10天，其中所对应的草酸铂的剂量为10mg/kg，每两天测量并记录裸鼠瘤体体积。结果，与单独草酸铂组(2834.5±114.7，n＝4)相比，联合用药组(草酸铂+人工麝香(2212.5±231.6，n＝4)和草酸铂+麝香酮(2336.4.5±268.2，n＝4))的肿瘤体积显著减少(*P<0.05)。由此，草酸铂与人工麝香或麝香酮组合比阳性对照(草酸铂组)显示出更显著的抗肿瘤效果。

实施例16：卡铂与人工麝香组合对金黄地鼠胰腺癌原位模型的治疗作用，及其与卡铂单独施用的比较。

在5周龄的金黄地鼠背部一侧接种1×10⁷个金黄地鼠胰腺癌细胞，每组动物肿瘤平均体积约为300mm³时，分别经口饲喂单独的卡铂以及人工麝香与卡铂的组合(重量比为10：2)，每天2次，共10天，其中所对应的卡铂的剂量为10mg/kg，每两天测量并记录裸鼠瘤体体积。结果，与单独卡铂组(2911.5±156.2，n＝4)相比，联合用药组(卡铂+人工麝香(2408.2±257.3，n＝4))的肿瘤体积显著减少(*P<0.05)。由此，卡铂与人工麝香组合比阳性对照(卡铂组)显示出更显著的抗肿瘤效果。

实施例17：顺铂与人工麝香或麝香酮组合对金黄地鼠胰腺癌原位模型的治疗作用，及其与双环铂单独施用的比较。

将1×10⁶个金黄地鼠胰腺癌细胞接种到5周龄的金黄地鼠的胰腺。8天后，将成瘤动物分为3组，每组10只动物。分别饲喂单独的顺铂以及顺铂与人工麝香或麝香酮的组合(重量比为10：2)，每天2次，共10天，其中所对应的顺铂的剂量为10mg/kg。10天后每天1次，20天后每2天1次，30天后每周2次。观察动物生存时间，结果表明，顺铂与人工麝香或麝香酮组合比阳性对照显著延长肿瘤动物的存活时间，第30天时顺铂组的存活率为60％，联合组均大于等于80％；第50天的时，顺铂组的存活率为30％，联合组为50％和60％。同时，单独施用顺铂组的动物全部死亡时间显著早于顺铂与人工麝香或麝香酮的联合组。

实施例18：双环铂、人工麝香和寡肽组合在体外的细胞毒性中的检测

将胰腺癌BXPC-3细胞以1×10⁴个/100μL接种于96孔板中，加入0.02mg/mL的双环铂+0.04mg/mL人工麝香作为实验组1，实验组2外加0.2、0.4、0.6、0.8和1.0μΜ的四肽，同时设置对照组和空白组。在72小时之后，加入10μlMTT(5g/L),继续培养4小时后，再加100μlMTT溶解液(50％(v/v)DMF中20％SDS)，37℃培养4小时，并测量吸光值。根据公式计算细胞增殖活力：

细胞增殖活力(％)＝(实验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD-空白组OD)×100％，其中对照组的细胞存活率设为100％。

MTT结果显示，实验组1的细胞的增殖活力为48.82±4.53％，实验组2中0.2、0.4、0.6、0.8和1.0μΜ的四肽处理的胰腺癌细胞的增殖活力分别为39.27±4.29％,33.48±2.39％,25.61±2.68％,35.16±2.38％和37.81±2.36％。

寡肽对于肿瘤细胞的抑制并非剂量依赖性的，实验组2中联合0.6μM寡肽在体外对于BXPC-3细胞的抑制作用是实验组1的1.45倍。

实施例19：双环铂与人工麝香组合在金黄地鼠胰腺癌模型的肝毒性，及其与双环铂单独施用的比较

将1×10⁷个金黄地鼠胰腺癌细胞接种到5周龄的金黄地鼠背部一侧，4天后将动物分2组，每组3只动物，分别饲喂单独的双环铂以及双环铂与人工麝香的组合(重量比为1：10)，每天2次，共8天，其中所对应的双环铂的剂量为10mg/kg。在经口饲喂后第1、3、5、7、9天收集血清，检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)，结果表明，双环铂与人工麝香的组合治疗组引起的ALT、AST和ALP和单独施用双环铂组没有显著差异。

最后应当说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (7)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含铂类抗癌药物，以及人工麝香、麝香酮和天然麝香中的至少一种，其中所述铂类抗癌药物为选自由卡铂、草酸铂_、双环铂组成的组中的一种或一种以上的铂类抗癌药物，所述药物组合物进一步包含寡肽Glu-Ser-Lys-Arg。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为肠胃外给药制剂。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为散剂、片剂或胶囊。

5.药盒，其包含人工麝香、麝香酮和天然麝香中的至少一种和铂类抗癌药物，其中所述人工麝香和铂类抗癌药物单独存放或混合存放，其中所述铂类抗癌药物为选自由卡铂、草酸铂和双环铂组成的组中的一种或一种以上的铂类抗癌药物，所述药盒进一步包含寡肽Glu-Ser-Lys-Arg。

6.人工麝香、麝香酮或天然麝香在制备用于改善铂类抗癌药物的癌症治疗效果的药物中的用途，其中所述药物包含铂类抗癌药物和选自人工麝香、麝香酮和天然麝香中的至少一种，以及寡肽Glu-Ser-Lys-Arg，其中所述铂类抗癌药物为选自由卡铂、草酸铂和双环铂组成的组中的一种或一种以上的铂类抗癌药物。

7.人工麝香、麝香酮或天然麝香在制备用于降低铂类抗癌药物毒副作用的药物中的用途，其中所述药物包含铂类抗癌药物和选自人工麝香、麝香酮和天然麝香中的至少一种，以及寡肽Glu-Ser-Lys-Arg，其中所述铂类抗癌药物为选自由卡铂、草酸铂和双环铂组成的组中的一种或一种以上的铂类抗癌药物。