KR20120104574A - 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물 - Google Patents
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Abstract
인간 환자에서의 종양의 치료 방법이 개시된다. 상기 방법은 (a) 티보자닙 1.5 mg/일의 용량과 (b) 템시롤리무스 25 mg/주의 용량을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 티보자닙은 3주 동안 1일당 1회 용량으로 투여된 후, 1주 동안 투여되지 않는 반복되는 스케쥴에 따라 투여된다. 특히, 개시된 방법은 신장 세포 암종의 치료에 적합하다.
Description
<관련 출원에 대한 상호-참조>
본 출원은 2010년 8월 13일자로 출원된 미국 출원 제12/856,414 및 2009년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제61/261,252에 대한 우선권 및 이점을 주장하며, 각 출원의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
<본 발명의 분야>
본 발명의 분야는 의약, 종양학, 티로신 키나제 억제제, VEGF 수용체 억제제, mTOR 억제제 및 약제이다.
<본 발명의 배경>
티보자닙 (또한, AV-951 및 KRN951로도 알려짐)은 VEGF 수용체 1, 2 및 3의 효능있고 선택적인 소분자 억제제이다. 티보자닙은 모든 3개 수용체에 대해 피코몰 억제 활성을 나타내고, 전임상적 모델에서 항종양 활성을 나타낸다 (문헌 [Nakamura et al., 2006, Cancer Res. 66:9134-9142]). 티보자닙은 272명 환자의 2상 임상 시험 (문헌 [Bhargava et al., 2009, ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 27, No. 15s, Abstract No. 5032)에서 양성 중간 결과를 수득하였다. 1상 및 2상 임상 시험에서 티보자닙 치료와 연관된 가장 흔한 부작용은 고혈압 및 발성장애이다.
mTOR (또한, FRAP, RAFTl 및 RAPl로도 알려짐)로 흔하게 알려진, 라파마이신의 포유동물 표적은 활성화된 PI3K의 하류에서 작용하는 키나제이다. 몇몇의 특정 mTOR 억제제가 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 OSI-027을 비롯하여 알려져 있다. 최근에, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)(등록상표); CCI-779로도 알려짐) 및 에베롤리무스 (아피니톨(AFINITOR)(등록상표); RAD-001로도 알려짐)가 신장 세포 암종을 위한 단독요법으로서, FDA 시판 승인을 받았다. 단독요법으로서, 템시롤리무스는 전형적으로 단위 스케쥴에 따라 정맥내 주입에 의해 투여된다. 템시롤리무스의 부작용은 심각한 알레르기 반응, 검은 변 또는 혈변, 종아리 통증, 흉부 통증, 기침, 배뇨의 어려움 또는 통증, 불규칙한 심박, 열병, 냉기, 호흡 장애, 심각한 두통, 심각한 위 통증 또는 설사, 궤양성 점막, 심각한 피로 또는 허약, 손, 발 또는 발목의 종창 및 고혈당 증상을 비롯하여 심각할 수 있다.
임의의 약물과 함께, 최적의 투여량에는 원하는 치료 효과와 원치 않는 부작용 (즉, 약물 독성) 사이에서 균형을 잡는 것이 포함된다. 허용가능한 부작용 프로파일과 함께 치료 효과를 제공하는 투여량 범위는 치료 가능범위(therapeutic window)로서 알려져 있다. 2개의 약물이 조합으로 사용되는 경우, 치료 가능범위에 관한 상황이 복잡하고 예측할 수 없게 될 수 있다. 2개의 약물 치료 효과는 비가산적, 가산적 또는 상승적일 수 있다. 유사하게, 원지 않는 부작용 (즉, 약물 독성)도 비가산적, 가산적 또는 상승적일 수 있다.
종래 기술이 VEGF 티로신 키나제 억제제와 mTOR 억제제를 포함한 조합 요법의 이론적 이점에 관한 제안을 포함함에도 불구하고, VEGF 티로신 키나제 억제제와 템시롤리무스의 조합은 조합물의 독성으로 인해 문제가 되어 왔다. 지금까지, 템시롤리무스와 VEGF 티로신 키나제 억제제의 어떠한 조합물도 약물 각각의 개별적인 최대 내약 용량 (MTD)에서 임상적으로 허용가능한 것으로 밝혀지지 않았다. 예를 들어, 2007년에 파트나이크(Patnaik) 등은 소라페닙과 템시롤리무스의 조합물이 "소라페닙의 충분한 투여시 심각한 피부점막 독성"을 초래한다는 것을 보고하였다 (문헌 [Patnaik et al., ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Vol.25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:3512]). 2009년에, 파텔(Patel) 등은 진행된 신장 세포 암종을 치료하기 위해, 수니티닙과 템시롤리무스의 조합물의 MTD를 측정하기 위한 시험에서, 제1 환자 집단에서의 3명 환자 중 2명에서 용량-제한 독성을 보고하였다 (문헌 [Patel et al., 2009, Clinical Genitourinary Cancer 7:24-27]). 상기 연구를 기초하여, 파텔 등은 "매주의 IV 템시롤리무스 15 mg과 매일 경구의 수니티닙 25 mg을 동시에 사용하는 것 (4주 투약, 2주 휴약)은 권장하지 않는다"라는 결론에 도달하였다. 2009년 검토 문헌에서, 소스만(Sosman) 등은 소라페닙과 템시롤리무스의 조합은 용량 감소를 요구하며, 템시롤리무스와 수니티닙은 "함께 투여되는 것은 안전하지 않다"라고 언급하였다 (문헌 [Sosman et al., 2009, Cancer 115:2368-2375, at 2371]).
<본 발명의 요약>
본 발명은 부분적으로, 티보자닙 (VEGF 티로신 키나제 억제제)과 템시롤리무스가, 이전에 확립된 그의 최대 내약 용량에서 투여된 각 약물과 함께, 인간 암환자에서 안전하게 조합될 수 있다는 것을 나타내는, 인간 임상 데이터를 기반으로 한다. 상기 결과가 놀라운 것은, 이전 연구가 VEGF 티로신 키나제 억제제는 템시롤리무스와 안전하게 공동-투여될 수 없다고 제시해왔기 때문이다. 본 발명은, (a) 티보자닙 1.5 mg/일의 용량과 (b) 템시롤리무스 25 mg/주의 용량을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서의 종양의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 티보자닙은 3주 동안 1일당 1회 용량으로 투여된 후, 1주 동안 투여되지 않는 반복되는 스케쥴에 따라 투여된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 종양은 신장 세포 암종이다.
본 발명은 (i) 종양 성장의 감소 및 (ii) 고형 종양 암 (예컨대, 신장 세포 암종, 결장직장 종양 및 신경내분비 종양)을 앓고 있는 환자의 효능 및 생존률의 증가의 방법에 관한 것이다. 개시된 방법은 티보자닙 (VEGF 티로신 키나제 억제제)이 템시롤리무스 (mTOR 억제제)와 함께 투여되는 조합 요법을 기반으로 한다. 템시롤리무스와 다른 VEGF 티로신 키나제 억제제의 조합은 임상적으로 허용되지 않는다는 것을 밝혀낸 이전 연구에도 불구하고, 개시된 방법은 놀랍게도 티보자닙과 템시롤리무스 각각을 그의 각 MTD로 사용한다.
I. 정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서의 특정 용어는 본 단락에 수록한다.
본원에서 사용된 "조합 요법"은, 티보자닙과 템시롤리무스의 공동-작용으로부터의 이로운 효과를 제공하기 위해 의도된 특정 투여량 요법의 부분으로서, 상기 치료제를 공동-투여하는 것을 의미한다. 이들 치료제의 조합 투여는 전형적으로 소정의 기간 (예컨대, 수 주 또는 수 개월)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법에는 동시발생적인 방식 (예를들어, 치료제가 동일 또는 상이한 시간에 투여될 수 있고, 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있음)으로의 치료제의 투여가 포함된다. 각 치료제의 동시 투여는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 템시롤리무스를 정맥내로 투여하면서 티보자닙을 경구로 투여할 수 있다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리상 허용되는"은 동물 또는 인간에게 적절하게 투여되는 경우, 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부반응을 발생시키지 않는 분자 자체 및 조성물을 의미한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 작용제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용적인 경우를 제외하고는, 치료 조성물 내에서 그의 사용이 고려된다. 추가 활성 성분 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 "티보자닙"은 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 다형체를 비롯하여 하기 화학 구조를 갖는, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아를 의미한다.
예컨대, 미국 특허 제6,821,987, 제7,166,722 및 제7,211,587 (그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 특정 실시양태에서, 티보자닙은 N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 또는 염산염 수화물이다. 특정 실시양태에서, 티보자닙은 N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 일염산염 일수화물이다.
본원에서 사용된 "템시롤리무스"는, 하기 제시된 구조를 갖는 42-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트) 라파마이신을 의미한다.
예컨대, 미국 특허 제5,362,718 (그의 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 또한, 템시롤리무스 (토리셀(등록상표))는 CCI-779로도 알려져 있다. 토리셀(등록상표)은 와이어쓰(Wyeth)로부터 상업적으로 입수가능하다.
II. 본 발명의 방법
티보자닙과 템시롤리무스의 동시 투여는 개별 제형, 즉 티보자닙 제형과 템시롤리무스 제형의 동시 투여에 의해 가능하다. 본 발명에 관하여, 개별 제형의 투여 시기가 티보자닙과 템시롤리무스의 약리상 활성이 적시에 겹쳐지는 것이고, 이에 따라 환자에서 합쳐진 항암효과를 발휘한다면, 개별 제형을 "동시에" 투여한다. 본 발명의 취지상, 동시 투여 (즉, 조합 요법)는, 2개의 약물이 동시에 투여되는 것이나, 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 것이나, 또는 환자의 신체에서 동일한 시간에 존재하는 것을 요구하지 않는다. 티보자닙과 템시롤리무스의 약리상 활성의 일시적인 겹침은 (2개의 약물 각각에 관하여) 투여량, 투여의 빈도 및 시기, 반감기 및 약동학을 비롯한 인자에 따라 달라질 것이다.
인간 신체에서의 티보자닙의 반감기는 3.8-4.7일의 범위에 있다. 티보자닙은 장기적인 투여 후, 그의 반감기를 기초하여 예상될 정도로 혈청에 축적된다. 혈청 수준은 약 2-3주 후에 정상 상태에 도달한다.
인간 신체에서의 템시롤리무스의 반감기는 대략 17시간이다. 템시롤리무스는 그의 반감기를 기초하여 예상되는 것보다 많이 축적되는 것으로 보이지는 않는다. 그러나, 템시롤리무스의 1차 대사물, 즉 시롤리무스 (라파마이신)는 mTOR 활성을 가지며, 이는 모화합물 반감기의 약 3배인 반감기를 갖는다. 따라서, 템시롤리무스는 템시롤리무스가 제거된 후, 생리학적인 효과를 발휘할 것으로 예상된다.
본 발명에 따라 티보자닙과 템시롤리무스가 동시에 투여되는 경우, 티보자닙의 투여량은 1.5 mg/일이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 티보자닙은 3주 동안 1 캡슐 (예를 들어, 티보자닙 1.5 mg을 함유하는 단일 투여량)/일 투여된 후, 1주 휴약하는 (즉, 3주 투약, 1주 휴약) 반복되는 스케쥴에 따라 투여된다. 본원에서 티보자닙 1.5 mg의 투여량은 단일 캡슐 또는 정제, 또는 하나 이상의 캡슐 또는 정제일 수 있을 것으로 고려된다.
본 발명에 따라 티보자닙과 템시롤리무스가 동시에 투여되는 경우, 템시롤리무스의 투여량은 25 mg/주이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 시롤리무스 (라파마이신)의 약리상 동등한 용량이 템시롤리무스를 대체한다.
본 발명에 따라 티보자닙과 템시롤리무스가 동시에 투여되는 경우, 약물 조합물은 단일 제형으로 또는 개별 제형으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 티보자닙은 경구 정제 또는 캡슐로써 투여되고, 템시롤리무스는 정맥내 (IV) 주입으로써 투여된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 티보자닙은 1.5 mg의 캡슐로써 3주 동안 1 캡슐/일 투여된 후, 1주 휴약하는 반복되는 스케쥴에 따라 투여되는 한편, 25 mg의 템시롤리무스는 1회/주의 IV 주입으로써 투여된다.
본 발명의 방법은 고형 종양, 예컨대 신장 세포 암종, 결장직장 종양 및 신경내분비 종양의 다양한 유형을 치료하는데 적합하다. 특히, 본 발명은 신장 세포 암종을 치료하는데 적합하다.
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실시예
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본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 하기 실시예는 단지 예시목적을 위해 제공되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
티보자닙과 템시롤리무스의 조합물을 1상 임상 시험에서 시험하였다. 사전에 VEGF-표적화 요법을 받지 않았거나 사전에 1회의 VEGF-표적화 요법에 반응을 보이는데에 실패한, 진행된 신장 세포 암종 (투명 세포 성분과 함께)을 가진 인간 환자가 등록하기 위한 지원자였다. 각 환자는 경구로 티보자닙 (3주 투약, 1주 휴약)과 정맥내로 템시롤리무스 (매주 1회)를 투여받았다. 이전의 시험에서, 4주 동안 투여된 후 2주 동안 중단된 경우 (4주 투약, 2주 휴약)이거나, 또는 3주 동안 투여된 후 1주 동안 중단된 경우 (3주 투약, 1주 휴약)에, 티보자닙의 안정성은 1.5 mg/일의 용량에서 확립되었다. 템시롤리무스의 승인된 용량은 매주 1회 25 mg이었다. 하기 용량 수준을 본 1상 연구에서 평가하였다.
16명의 환자 (16명의 남성 및 0명의 여성, 중위 연령 : 62세 (43-70세 범위), 카르노프스키(Karnofsky) 수행 상태 (KPS) : 100％ (11 pts), 90％ (4 pts) 또는 80％ (2 pt))가 본 연구에 등록하였다. 12명의 환자 (75％)가 사전 VEGF 표적화 요법을 받았다. 치료의 중위 지속기간은 16.8주 (0.7-51.4주 범위)였다. 예비 데이터를 기초하여, 모든 용량 수준에 걸쳐 환자의 20％ 이상에서 관찰된 치료-관련 이상 반응은 구내염/점막염 (38％), 혈소판 감소증 (31％), 설사 (31％), 피로/무력증 (19％), 고혈압 (19％), 발진 (10％), 구역 (19％) 및 구토 (19％)였다. 어떠한 용량-제한 독성 및 등급 4 독성도 발견되지 않았다. 본 1상 임상 시험에서, 조합물의 MTD는 티보자닙 1.5 mg/일과 템시롤리무스 25 mg/주이었다. 이용가능한 데이터는 두 약물 사이의 임의의 유의한 약동학적 상호작용의 결여를 나타내었다. 2명의 환자는 확인된 부분적 반응을 가졌다. 5명의 환자는 적어도 20주 동안 안정적 질병을 가졌다.
상기 인간 임상 연구는 하기 결론을 지지한다.
(1) 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물은 진행된 신장 세포 암종을 가진 인간 환자에서 내약성이 좋다.
(2) 티보자닙은, 1.5 mg/일의 티보자닙과 25 mg/주의 템시롤리무스의 작용제 둘다의 충분한 용량에서, 템시롤리무스와 조합될 수 있는 제1 VEGF 티로신 키나제 억제제이다.
(3) 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물은, 진행된 신장암을 위해 상업적으로 입수가능한 약물을 사용한 사전 요법에 실패한 환자를 비롯하여, 상기 질병을 갖는 환자에서 임상 활성을 고무시키는 것으로 나타난다.
<참조로 포함>
본원에 인용된 각각의 특허 문서 및 과학 논문의 전체 개시는 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
<등가>
본 발명은 그의 본질적인 특징으로부터 벗어나 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 상기 실시양태는 따라서 본원에 개시된 본 발명을 제한하기보다는 설명적이라고 여겨져야 한다. 본 발명의 범위는 상기 설명보다는 첨부된 청구항에 의해 나타나며, 청구항의 등가성의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 그에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (10)
- (a) 티보자닙 1.5 mg/일의 용량 및 (b) 템시롤리무스 25 mg/주의 용량을 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 종양의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 티보자닙이 3주 동안 1일당 1회 용량으로 투여된 후, 1주 동안 투여되지 않는 반복되는 스케쥴에 따라 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 종양이 신장 세포 암종, 결장직장 종양 및 신경내분비 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 종양이 신장 세포 암종인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 티보자닙이 N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 일염산염 일수화물인 방법.
- 티보자닙 1.5 mg/일과 템시롤리무스 25 mg/주의 투여에 의해 종양을 치료하는데 사용하기 위한, 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물.
- 제6항에 있어서, 티보자닙이 3주 동안 1일당 1회 용량으로 투여된 후, 1주 동안 투여되지 않는 반복되는 스케쥴에 따라 투여되는, 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 종양이 신장 세포 암종, 결장직장 종양 및 신경내분비 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 종양이 신장 세포 암종인, 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 티보자닙이 N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-페닐}-N'-(5-메틸-3-이속사졸릴)우레아 일염산염 일수화물인, 티보자닙과 템시롤리무스의 조합물.
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