JP2005529980A

JP2005529980A - 代謝ストレスを受けている哺乳動物における異化を治療または予防し、同化を促進する方法及び組成物

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Publication number: JP2005529980A
Application number: JP2004530928A
Authority: JP
Inventors: ハーグマン，ロバート，ヨハン，ヨセフ; フェルラーン，ゲオルグ
Original assignee: ネムローゼ・フェンノートシャップ・ニュートリシア
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2005-10-06
Also published as: WO2004000042A2; EP2283835A3; BRPI0311909A8; AU2003247225A1; AU2003247225A8; EP2283835A2; EP3184107A1; BR0311909A; CN100469361C; EP1513419A2; PL375076A1; CN1674795A; WO2004000042A3

Abstract

本発明は、代謝ストレスを受けている哺乳動物において、異化を治療または予防し、同化を促進する方法と組成物に関するものである。本方法は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することを含み。ここで、本方法により送達されるメチル供与体の合計量はメチル受容体のそれよりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。

Description

本発明は、代謝ストレスを受けている哺乳動物において異化を治療または予防し、同化を促進する方法に関する。より詳細には、本発明の方法は、Ｌ−セリン、メチオニン、ホスファチジルコリン、コリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、ホスファチジルエタノールアミン、エタノールアミン、葉酸類、リボースおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することを含む方法に係わるものである。ここで、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。

本発明のもう一つの態様は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じてＬ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を哺乳動物に投与することにより、同化プロセスを促進及び／又は増強し、及び／又は除脂肪体重を増加させ、及び／又は筋肉の異化さらには悪液質を予防及び／又は治療し、及び／又は組織及び細胞のエネルギー状態を改善する方法に関する。ここで、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。

さらに発明のもう一つの態様は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することにより、癌、神経疾患、片頭痛、アレルギー、インスリン抵抗性（これを予防することにより耐糖能を改善し、II型糖尿病の副作用を軽減することができる）、心臓血管および脳血管疾患、高コレステロール血症、高血圧、低受胎、制御不可能な炎症過程、肺炎およびこれらの併発症より選択される疾患を予防及び／又は治療、特に予防し、及び／又は難聴を予防し、及び／又は創傷治癒を改善し、及び／又は腸管バリア機能を改善し、及び／又は敗血症を予防するための方法に関する。ここで、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日、好ましくは少なくとも０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。

本発明のさらなる態様によれば、対象のメチル化能を増強する方法が提供され、この方法は、メチル供与体であるL−セリンと、必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体とを含有する組成物を哺乳動物に投与することを含み、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。

本発明のもう一つの態様は、乾燥重量でグラム当たり少なくとも０．５ｍｍｏｌのメチル供与体と、乾燥重量でグラム当たり０．０１〜１０００μｍｏｌのメチル受容体を含有しており、メチル供与体とメチル受容体と少なくとも３：１のモル比で組成物中に含有されている、薬剤学的又は栄養学的な組成物に関する。

負のエネルギーバランス及び筋肉の異化が、蛋白質・熱量の栄養失調、激しい身体運動、身体外傷、火傷、手術外傷、栄養失調、消化不良、吸収不良、甲状腺機能亢進症、化学療法、放射線療法、食欲不振、悪液質、短腸症候群に伴う生理学的／代謝的ストレスの結果であり、特に老人において顕著であることはよく知られている。正の代謝エネルギーバランスを維持することがそのような問題を軽減するのに有用であることもよく知られている。

重篤なストレスの間は、初発原因の如何に拘らず、骨格筋と結合組織からアミノ窒素の重要な移動が行われ、内臓及び急性期蛋白質の合成を支持する。この代謝反応は、宿主の防衛と回復のために行われる、貯蔵庫からより活動的な組織への栄養素の再分配として最もよく理解されるものであるが、結果としては蛋白質分解が加速しエネルギー消費が増大する。これに加えて筋蛋白の異化は、分岐鎖アミノ酸の酸化のための前駆体を提供し、アラニンを合成・放出する。アラニンは糖新生の基質として肝代謝される。尿窒素排泄量が増加する場合があり、生体は負の窒素バランスに苦しむことになる。

しかしながら、この順応工程は、除脂肪体重の減少が５００ｇ／日（１５〜２０ｇ尿窒素排泄／日）を超えるような、外科手術、感染、火傷、慢性感染症、末期癌、ＡＩＤＳ等の重篤なストレスや外傷の場合には、十分な効果を発揮できないことがよくある。この外傷や感染を受けた生体において、アミノ酸を蛋白合成に利用する能力が低下することが、重症患者に見られる罹病率及び死亡率リスクの増大の要因となっている。このようなストレスや外傷が長引くと、窒素を失うことにより遂には身体の蛋白貯蔵庫が空になり、この異化が危機管理機能を低下させるので、除脂肪体重が進行的に低下し、最終的には死に至らしめるような重篤な合併症のリスクが増大する。

何らかの手術や外傷のようなストレスや傷害は、しばしば胃腸管の部分的あるいは全面的な機能不全を伴う。このような機能不全に罹っている患者または医師の処方のせいで胃腸管を不使用にさせられている患者は、日常の栄養必要量の大半もしくは全てを非経口的及び／又は経口的（経管栄養法を含む）に受けざるを得ない。重篤な傷害や外傷を受けた患者において、除脂肪体重の損失を避けるために、経腸または非経口栄養（輸液）に使用する組成物で栄養補助して、除脂肪体重によって分泌・放出されるアミノ酸に置換するのが常道である。典型的な栄養輸液は、炭水化物、脂肪、及びアミノ酸の水溶液を含んでいる。しかしながら、輸液でアミノ酸を非経口投与している時でさえ、暫くの間負の窒素バランスとなり、除脂肪体重減少を伴うことがある。勿論アミノ酸輸液がない場合に比べれば、負の窒素バランスは大きくはないのだが。従って、非経口栄養を唯一の栄養手段とすることができる期間は、アミノ酸を使用することによって延ばすことができるものの、疾病の多くの場合、負の窒素バランスが長引くことで深刻な影響を受けないようにしなければならないので、この期間を十分に延長することはできていない。

経腸投与用の典型的な栄養製剤は、製品グラム当たり高い蛋白量と多くのエネルギーを供給するするであろう。しかしながら、このような製剤では異化作用を基本的に逆転させるには十分な効果が無いことが多く、ある程度遅延させることができる場合があるに過ぎない。また栄養素が高密度であると、味や製品の安定性の悪化など、さまざまな問題が生じる。このことは、代謝ストレスに罹っていて、その病気のために食欲が減退し、比較的少量の飲食物しか消費できなくなっている患者にとっては特に重要である。

成長期には同化反応が望まれる。特に乳児、それも早産児には、速く体重を増加させて余命を延ばすために、効果的な栄養支援が必要である。

また運動選手は能力の増強や美容上の理由のため、除脂肪体重を増加させようとする。これを達成するため、典型的には大量の蛋白質、エネルギーおよび他の成分を消費し、これが自然の食事効能を発揮し、栄養状態をつくりだす。典型的にはこのような製品は蛋白質を主体としたものであり、特に酪農由来製品が多い。

本発明者らは、傷害、外傷、ストレス等の結果として代謝ストレスを受けている哺乳動物においては、メチル化反応が決定的な役割を果たしていることを発見した。このメチル化反応は、ストレスによって生じる異化の影響に対抗する上で重要な同化プロセスを支援するものである。理論に拘束されたくはないが、メチル化を支援する剤を食事から十分に得られないことにより、哺乳動物がこの同化プロセスを適切に立ち上げ、維持し、支援する能力、特に窒素バランスを正に維持する能力が、弱められているものと考えられる。

メチル化反応は全ての哺乳動物で起きている非常に重要な生化学プロセスである。メチル化反応は、二つの反応性分子間で、一炭素原子から成る部分（メチルラジカルである場合が多い）を交換すること（C1代謝）を特徴とする。本明細書においては、そのような部分が供与体から受容体分子に移る反応をメチル化反応と定義し、逆の反応を脱メチル反応と定義する。メチル化反応に関わる物質としてよく知らいるものには、Ｓ−アデノシルメチオニン（SAM）や特定の葉酸類がある。体内ではテトラヒドロ葉酸（THF）がメチル化されて様々な葉酸誘導体となり、その中には５−メチルTHF、５−ホルミルTHF、１０−ホルミルTHF、１０−メチレンTHFなどがある。本明細書では、これらをメチル化葉酸類と定義する。そしてこれらメチル化葉酸類は、その一炭素部分（メチル、ホルミル、またはメチレンラジカル）をメチル受容体に移すことにより、メチル供与体としてメチル化反応に参加できるのである。このように、メチル供与体は、一炭素部分を他の物質、つまりメチル受容体に移すことによりin vivoメチル化反応に参加することができる物質である。

メチル化反応は色々な生合成経路において決定的な役割を果たし、多くの重要な代謝プロセスを相互連結するものである。重要なメチル化反応の例としては、前述の葉酸類のメチル化、グリシンのセリンへの変換、及びホモシステインからメチオニンへの変換が挙げられる。メチル化の他の例としては、グアニジノ酢酸からクレアチンへのメチル化、ヌクレオチド（プリン）のde novo生合成、及び蛋白由来のリジンからのカルニチンの生合成が挙げられる。脱メチル反応の例には、ベタインからジメチルグリシンへの変換が含まれる。

メチル基転移経路は、コリン、メチオニン、メチルTHFと、ビタミンB6及びB12を互いに密接に結びつける。この経路の交差点でホモシステインからメチオニンが生成される。これらの経路の一方の代謝を撹乱すると、他方もこれと相補的に変化する。例えば、メチオニンは、メチルTHFのメチル基、若しくはコリン由来のベタインのメチル基を使って、ホモシステインから生成することができる。同様に、メチルTHFは、セリン由来のC1ユニット、若しくはベタインのメチル基から生成することができる。これとは逆にコリンは、メチオニン由来のメチル基を使ってde novo合成（S−アデノシルメチオニン経由）することができる。

本発明者らはメチル化反応と脱メチル反応はお互いに関連していて、一緒にメチル基のホメオスタシスを保障しているものであると考える。理論に拘束されたくは無いが、メチル基のホメオスタシスが、同化と異化を造りだす上で決定的な因子であると考えられる。

通常のヒトの食事は、利用可能なメチル基（メチル供与体）を提供することができる栄養素、並びに消化及び初回通過代謝後にin vivoでメチル受容体として機能し得る栄養素を提供するものである。食事にもよるが、メチル供与体の総量は受容体の総量を超えることが多い。典型的には約３０〜４０ｍｍｏｌ程度超えており、これは正常状態での平均的な日常の必要に合致している。

本発明者らは、代謝ストレスを受けている哺乳動物では、食事中のメチル供与体の必要性が非常に高まっていることを見出した。哺乳動物が食事によって十分量の過剰なメチル供与体を供給されないと、同化プロセスが抑制されたり、さらには停止してしまうこともあり、窒素バランスが負になり、遂には異化状態に陥る。このような事態の展開は、例えば栄養学的或いは薬剤学的な製剤を摂取させ又は投与することにより、十分量のメチル供与体を十分量の窒素源と共に供給することで防止することができる。しかしながら本発明者らは、同一製剤中にメチル受容体が存在すると、メチル供与体の有益な効果が完全に打ち消されてしまうことがあるという、重大な発見をしたのである。このように、代謝ストレスを受けている哺乳動物の異化を予防または治療するためには、十分に高い正味量のメチル供与体を供給できる製剤を投与することが有利である。本明細書においてメチル供与体の正味量とは、投与されるメチル供与体のモル量とメチル受容体のモル量との差と定義する。

したがって本発明は、代謝ストレスを受けている哺乳動物において異化を治療または予防し、同化を促進する方法であって、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン、核酸塩基又はヌクレオチド、及びれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することを含み、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回っている。好ましくは、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．２２ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回り、さらに好ましくは少なくとも０．３ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日、つまり１．０より多く、好ましくは１．２より多く、最も好ましくは１．５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日より多く上回る。

ここで注記すべきは「メチル供与体」と「メチル受容体」という用語はいずれも、本明細書中で具体的に言及した代表的なものだけではなく、その薬剤学的に認容できる塩や、本発明に従って使用するとin vivoでこれらの物質を放出できる前駆体をも含む。このような前駆体の適当な例としては、蛋白質、ペプチド、糖蛋白質、糖ペプチド、オリゴ糖、多糖類が挙げられる。蛋白質のような高分子前駆体は、メチル供与体及び／又はメチル受容体を複数含有していることがある。本発明の組成物が、例えば特定のメチル供与体を３０残基含む蛋白質を１ｍｍｏｌ含んでいる場合、この組成物はメチル供与体を３０ｍｍｏｌ含有しているとみなされる。

「葉酸類」という用語は、葉酸とその塩類を含むものとする。テトラヒドロ葉酸類やフォリン酸のような還元型の葉酸を用いるのが好ましい。「メチル化葉酸類」という用語はメチル葉酸、ホルミル葉酸、メチレン葉酸を含むものとする。
本発明の好ましい実施態様では、メチル受容体は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。さらに好ましくは、メチル供与体は、Ｌ−セリン、ホスファチジルコリン、メチル化葉酸類、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。最も好ましくは、メチル供与体はＬ−セリンである。Ｌ-セリンは格別に強力なメチル供与体であって、副作用なく相当量を投与可能である。

他の好ましい実施態様では、メチル受容体は、Ｌ−グリシン、ホモシステイン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、ウリジン３リン酸、グアニジノ酢酸、リボース、及びこれらの組み合わせからなるさらに大きな群から選択される。

本方法で用いる組成物は、好ましくはメチル供与体を乾燥重量のグラム当たり少なくとも０．３ｍｍｏｌ、約０．８ｍｍｏｌまで含有する。さらに好ましくは乾燥重量のグラム当たり０．４〜０．７ｍｍｏｌのメチル供与体を含む。

本発明の組成物は、有利に相当量の蛋白質様物質を含有する、と言うのは蛋白質様物質は、哺乳動物において正の窒素バランスを回復または維持するのに必要だからである。本明細書中で使用する場合、「蛋白質様物質」という用語は、遊離アミノ酸、ペプチド、及び蛋白質を含むものとする。代表的には本方法は、乾燥重量で少なくとも２０％の蛋白質様物質、好ましくは４０％の蛋白質様物質を含有する組成物を用いるものであり、さらには少なくとも０．５ｇの蛋白質様物質、好ましくは少なくとも０．７ｇ、さらに好ましくは１．０ｇの蛋白質様物質／ｋｇ体重／日を送達するものである。好ましくは、本発明の組成物中の蛋白質様物質に含有されるメチル供与体の量は、蛋白質様物質グラム当たり、少なくとも０．９ｍｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも１．０ｍｍｏｌ、最も好ましくは１．２ｍｍｏｌである。

ある実施態様では、本明細書で言うメチル供与体とメチル受容体の量は、蛋白質様物質のメチル供与体と受容体について定義されている。天然に存在するアミノ酸のうち、セリンとメチオニンはメチル供与体であり、グリシンはメチル受容体である。その他のアミノ酸はこの点に関しては中立であると考えられるが、アルギニンとリジンはある種の条件下ではメチル受容体として作用し得る。しかしながら、本方法定義の目的に照らすと中立と考えてよい。

全てのＬ−セリン源が等しく有効なメチル供与体とは限らない。特に、ホスファチジルセリンや共役非蛋白質様セリン誘導体は、例えば遊離アミノ酸のＬ−セリンと比較すると、有用ではないと考えられる。従って、本方法は好ましくは、ホスファチジルセリン、共役セリン誘導体、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるセリン含有メチル供与体を、０．０１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日より多く送達しない量で、Ｌ−セリン源を投与することを含む。

In vivoの同化プロセスの速度が認容できない程低くなることを防止するため、本方法の組成物を少なくとも一日一回投与することが推奨される。この組成物は経口、静脈注射、経腸栄養で適切に投与できる。

組成物がＬ−グリシンを含む場合には、そのモル量は、組成物中のメチル供与体のモル量の３０％を超えないことが好ましい。

本発明の特別に好ましい実施態様においては、組成物は相当量のセリン及び／又はメチオニンを含有している。好ましくは、組成物は蛋白質様物質の重量に対して少なくとも０．１ｍｍｏｌのセリン及び／又はメチオニンを含有している。本発明の組成物は、Ｌ−セリンとメチオニンの組み合わせを、好ましくはモル比で１０：１〜１：１０の範囲で有利に含有している。さらに好ましくは、この比は６：１〜１：６の範囲内であり、最も好ましくは１：４を超えない。本発明の組成物中のシステイン量は好ましくは蛋白質様物質の重量の３％未満である。代表的にはシステインのメチオニンに対するモル比は４：１未満であり、好ましくは３：１未満である。

代謝ストレスとは、栄養素が身体に供給されるよりも速い速度で身体が栄養素を代謝する状態であって、このことが破壊的な代謝状態、つまり異化とも呼ばれる状態をもたらす。この状態は病気、特に例えば胃腸管感染のように正常な消化を妨害するような病気によって誘発されることがある。しばしばこの状態は正常な代謝プロセスを崩壊させるような手術によっても起きる。さらにこの状態は、高熱量摂取が必要となるような外傷によっても誘発され得る。例えば、火傷の患者は、身体への損傷と、火傷で起きる諸事のせいで、１日７０００カロリーものカロリーを必要とする。異化状態になっている患者は体重が深刻に減少し、この体重の減少は、基本的な疾患、重篤な身体損傷、さらには死にさえ繋がる顕著な合併症を引き起こす。

前述したような患者において、異化は栄養素摂取の不足によって誘発されるが、
メチル供与体の正味摂取量の不足も非常に重要な要因であると考えられる。哺乳動物が同化プロセスに必要な栄養素を効率的に代謝するためには、余剰量のメチル供与体が必要なのである。例えば傷害、外傷、感染等の結果として代謝ストレスを受けている哺乳動物においては、メチル供与体の正味必要量が非常に高まっている。これは、メチル供与体が排泄及び／又は代謝される速度が高まっており、及び／又は同化プロセスが極端に高速度で起こっているからである。通常の食事では、このような患者において異化を予防し治療するのに十分な正味量のメチル供与体はとても供給できない。したがって、傷害、外傷、及び／又は感染に苦しんでいる患者においては、メチル供与体を、必要に応じて蛋白質様物質と一緒に補給することが切望されるのである。クローン病、炎症性腸疾患、ＡＩＤＳ等の慢性感染症は、本発明の方法が特に目的としているものである。

加えて、この形の栄養補助は極端な運動の結果として代謝ストレスを受けるような人、例えば運動選手にも有益である。さらに、この形の栄養補助は、高速度で組織が成長している人、例えば乳児、妊娠、授乳している女性などでも、同化プロセスを支援するために有利に使用することができる。

本発明の方法は、何らかの代謝ストレスを受けている対象を治療するのに使うことができる。本発明の方法で適切に治療できると期待できる具体的な対象の例としては、放射線療法や化学療法を受けている患者、外傷患者あるいは手術を受けた患者、胃腸管の機能不全に苦しんでいる人、妊娠または授乳中の女性、乳児、特に早期産児、及び運動選手、老人、特に高齢老人（例えば７５歳以上）、あるいは重篤な体重減少に苦しんでいる老人が挙げられる。

本発明による方法は、規格化された標準尿窒素排泄量が少なくとも約１５ｇ／日であることによって示されるような、顕著な代謝ストレスを受けている人の治療に特に適している。

本発明の特に好ましい実施態様では、メチル供与体の主要な部分は、Ｌ−セリンの形態で投与される。Ｌ−セリンは特に強力なメチル供与体だからである。特に適切なＬ−セリン源は、遊離アミノ酸、セリン含有ペプチド及び蛋白質、並びにおよびそれらのグリコシル化誘導体である。従って本方法は、好ましくは、遊離Ｌ−セリン、２〜５アミノ酸残基を含むオリゴペプチドを含有するＬ−セリン、前記遊離Ｌ−セリンのグリコシル化誘導体、及び前記オリゴペプチドのグリコシル化誘導体からなる群より選択される一つ以上のＬ−セリン源の形態で、少なくとも０．１ｍｍｏｌＬ−セリン／ｋｇ体重／日を投与することを含む。

本発明の有利な実施態様によれば、本発明は、生体メチル化プロセスにおいて補酵素として重要な役割を果たすビタミン類、特に葉酸類、ビタミンＢ６及びＢ１２を同時投与することを含む。好ましくは本方法は、少なくとも１２ｎｍｏｌ葉酸類／ｋｇ体重／日を同時投与することを含む。これは成人に対し約４００μg／日の量に相当する。ビタミンＢ６の同時投与量は好ましくは少なくとも０．２１μｍｏｌ／kg体重／日であり、すなわち成人当たり約２．５ｍｇ／日である。有利にはビタミンＢ１２を、少なくとも０．０３ｎｍｏｌ／ｋｇ体重／日、つまり成人当たり約２．８μｇ／日で同時投与する。「ビタミンＢ６」及び「ビタミンＢ１２」という用語は、本発明方法に従って用いた場合にin vivoでこれらのビタミンを送達できる前駆体、並びにおよび同様な生物学的機能性を有するこれらビタミンのいかなる代謝物をも含むものとする。

有利には、本発明の組成物は他の用途にも有益であることがわかった。特に
−乳児、特に低出生体重児に強く望まれる同化プロセスの増強；
−除脂肪体重の増加、
−手術後、外傷を受けた後、心血管疾患、膵臓疾患、肝臓、膵臓、肺、腎臓の腫瘍、栄養失調、いくつかの神経疾患、肺気腫、その他の呼吸器疾患、肝硬変のような肝臓病、炎症性腸疾患のような重篤な炎症、膵炎、肝炎、AIDS、糖尿病で起きる重篤なインスリン抵抗性に伴って生じる筋肉の異化、さらには悪液質の予防及び／又は治療、
−間歇的な運動中の結果を改善し、虚血／再灌流状態では重要な、組織及び細胞のエネルギー状態の改善。

有利には、除脂肪体重やエネルギー状態を増強すると、筋肉強度や筋力が増強する。また菜食主義者も本発明の組成物から利益を得るであろう。というのは、大半の菜食主義者とってクレアチンを含有するものがほとんどないからである。

したがって、本発明のもう一つの態様によれば、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じてＬ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することによって、同化プロセスの刺激及び／又は増強、及び／又は除脂肪体重の増加、及び／又は筋肉の異化さらには悪液質の予防及び／又は治療、及び／又は組織及び細胞のエネルギー状態の改善のための方法であって、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る方法が提供される。

また、ＧＡまたはその同等物のように、特にメチル供与体がメチル受容体よりかなり過剰である場合には、本組成物が以下の疾患の予防及び／又は治療、特に予防に有益であることも分かってきた。
−癌、特に肝臓、腎臓、膵臓、精巣、乳房、卵巣、前立腺、結腸にできる癌、但し胃（ポリープ）、皮膚（疣）または前立腺のような組織における過剰増殖の発生の防止を伴う、
−アルツハイマー病や他の痴呆症のような神経疾患、パーキンソン病、痛覚過敏、鬱病、多発性硬化症および癲癇、
−片頭痛、アレルギー、インスリン抵抗性（これを予防することにより耐糖能を改善し、II型糖尿病の副作用を軽減することができる）、
−WO０１／８４９６１に記載されているような心臓血管および脳血管疾患、高コレステロール血症、高血圧、難聴の予防、
−低受胎、
−炎症性腸疾患（例えばクローン病）におけるような制御不能な炎症過程、肺炎、但し創傷、特に褥創の治癒の改善、腸管バリア機能の改善、及び敗血症の予防、そして
−上記の併発症

「過剰メチル化力」という用語により、メチル供与体のモル量がメチル受容体のモル量を超えていることを意味するが、メチル供与体量からメチル受容体量を差し引いたものが、上述した一日当たりのメチル基平均要求量を超えていることが好ましい。

したがって、本発明のもう一つの態様によれば、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することにより、癌、神経疾患、片頭痛、アレルギー、インスリン抵抗性（これを予防することにより耐糖能を改善し、II型糖尿病の副作用を軽減することができる）、心臓血管および脳血管疾患、高コレステロール血症、高血圧、低受胎、制御不可能な炎症過程、肺炎、およびこれらの併発症から選択される疾患の予防及び／又は治療、特に予防、及び／又は難聴の予防、及び／又は創傷治癒の改善、及び／又は腸管バリア機能の改善、及び／又は敗血症の予防のための方法であって、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日、好ましくは少なくとも０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る方法が提供される。

さらに、特定のメチル供与体、すなわちＬ−セリンの投与が生体のメチル化能力に有益であることを見出した。したがって、本発明のもう一つの態様によれば、メチル供与体であるＬ−セリン、及び必要に応じてＬ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を哺乳動物に投与することを含む、対象のメチル化能力を増強する方法であって、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る方法が提供される。

本発明のもう一つの態様は、薬剤学的又は栄養学的組成物であって、
ａ．乾燥重量のグラム当たり、少なくとも０．５ｍｍｏｌのメチル供与体であって、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル供与体、及び
ｂ．乾燥重量のグラム当たり、０．０１〜１０００μｍｏｌのメチル受容体であって、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボース、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体を含み、
組成物中のメチル供与体とメチル受容体とのモル比が少なくとも３：１、好ましくは３．４：１、さらに好ましくは少なくとも３．６：１、または４．２：１である薬剤学的又は栄養学的組成物に関するものである。好ましくは組成物は、メチル供与体を乾燥重量グラム当たり少なくとも１ｍｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも１．４ｍｍｏｌ、最も好ましくは２ｍｍｏｌ含有する。これらの値は全ての供与体について当てはまり、より好ましくは好ましい群の供与体、もっとも好ましくはＬ−セリンに当てはまる。

上記で定義した薬剤学的又は栄養学的組成物は、比較的濃縮された正味量のメチル供与体を含有しているので、上述した治療方法に使用するのに特に適している。特に好ましい実施態様では、メチル供与体は組成物中にメチル受容体よりも遥かに多量に存在している。したがって、本組成物に含有されるメチル供与体とメチル受容体との比は、好ましくは少なくとも５：１であり、さらに好ましくは少なくとも７：１であり、最も好ましくは少なくとも８：１であり、約１０までにもなる。特にこの比率は、Ｌ−セリンが唯一のメチル供与体と考えられ、Ｌ−グリシンが唯一のメチル受容体と考えられる場合にも適用できる。

先に説明したように、メチル供与体と窒素源を、ビタミン、とりわけ葉酸類、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２と組み合わせて投与することが有利である。従って好ましい実施態様では、本組成物は更に少なくとも０．８μｍｏｌの葉酸類を含有する。別の好ましい実施態様では、本組成物は更に少なくとも１５μｍｏｌのビタミンＢ６を含有する。さらに別の好ましい実施態様では、本組成物は更に少なくとも２．２ｎｍｏｌのビタミンＢ１２を含有する。

本方法の薬剤学的又は栄養学的組成物は、経腸投与に適しており、好ましくは経口投与に適している。経口投与に関しては組成物は固体、半固体あるいは液体で提供することができる。本方法の組成物は、（粉末化した）飲料、バー、アイスクリーム、食事の一品（例えばスープやデザート）、経腸栄養のための水溶液など適当な形態とすることができる。

特に好ましい実施態様では、本組成物は注ぐことができ、少なくとも８０重量％の水を含んでいる。さらに好ましくは、本組成物は１ｍｍ以上の大きさの固体粒子を含んでいない。本組成物は、蛋白質様物質とメチル供与体／受容体に加えて、付加的な栄養素、特に炭水化物と脂質を含むことが好ましい。典型的には本方法組成物に含有される蛋白質様物質、炭水化物、及び脂質の量をエネルギー百分率で表わすと以下の通りである：蛋白質１５〜１００％、炭水化物０〜６０％、脂質（リン脂質を含む）０〜５０％。特に好ましい本発明の実施態様では、本組成物は経腸投与に有用な完全製剤であり、１５〜３５en％の蛋白質、３５〜５５en％の炭水化物、および３０〜５０en％の脂質を含有している。また栄養サプリメントも本発明の一部であり、３５〜１００％の蛋白質、０〜３５en％の炭水化物、および３〜６５en％の脂質を含んでいてもよい。静脈内投与用の液体は無菌でなければならず、好ましくは不溶性成分や、蛋白質のようなアレルゲンを含有してはならない。

本発明のもう一つの態様は、薬剤学的又は栄養学的な組成物に関するものであり、
−乾燥重量で少なくとも４０％の蛋白質様物質、
−乾燥重量グラム当たり少なくとも０．３ｍｍｏｌのＬ−セリン、及び
−組成物中のＬ−セリンのモル量の３０％を超えないモル量のＬ−グリシン、
を含有する。

好ましくはこの組成物は、乾燥重量で少なくとも０．４ｍｍｏｌのＬ−セリンを含み、さらに好ましくは、前述したように、乾燥重量のグラム当たり０．４〜０．７ｍｍｏｌのＬセリンを含む。好ましい実施態様においては、蛋白質様物質は少なくとも５０重量％の乳清蛋白を含む。

上記で定義した薬剤学的又は栄養学的組成物は、比較的濃縮された正味量のメチル供与体を含有しているので、上述した治療方法に使用するのに特に適している。特に好ましい実施態様では、メチル供与体はメチル受容体よりはるかに多量に存在している。従って、本組成物に含有されるメチル供与体とメチル受容体の比は、少なくとも３：１であり、メチル供与体は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸、及びこれらの組み合わせからなる群より選択され、必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボース、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体が含まれる。

本発明の目的のため、メチル供与体がＬ−セリンであり、メチル受容体がグアニジノ酢酸である組成物は、本発明の組成物に包含されない。

上記組成物の形態と投与法は前述したとおりである。

腸内実施例投与のための完全経管給与
蛋白質：１７en％、消化性炭水化物：４７en％、脂質：３６en％
組成物は１００ml中、カゼイン４．０ｇ，Ｌ−セリン０．２ｇ
マルトデキストリン１２．２ｇ、野菜油３．９ｇ、レシチン０．２ｇ、ジメチルグリシン０．１ｇ、ミネラルとビタミンは葉酸（３０μｇ）、ビタミンＢ６（０．２ｇ）、ビタミンＢ１２（０．５μｇ）。

運動選手のための富蛋白質製品
飲み物に溶解する粉末。製品１００ｇ粉末につき、乳清蛋白濃縮物９４ｇ、クレアチン１ｇ、Ｌ−セリン１ｇ、Ｌ−ロイシン１ｇ、香料２ｇ、キサンタンガム０．５ｇ、着色剤０．３ｇ、スクラロース０．１ｇ、クエン酸０．１ｇ。

早期産児のための乳児製剤
蛋白質；１２en％、消化性炭水化物：３９en％、脂質：４９en％。
処方に従い、水１００ｍｌに溶解する粉末で下記を含有；
処方：蛋白質：乳清１．４ｇ、カゼイン０．９ｇ、Ｌ−セリン０．１ｇ；
炭水化物：ラクトース６．０ｇ、マルトデキストリン１．８ｇ；
脂質：バター脂肪１．３ｇ、魚油混合物０．０５ｇ、野菜油２．４ｇ、レシチン０．２５ｇ。
ミネラルとビタミンはビタミンＢ１２（ヒドロキシコバラミンとして：０．３μｇ）を除き、推奨のとおり。

圧傷に苦しむ人のための製品
プリン１００ｇにつき下記を含有：
蛋白質：３１en％（酪農９．９ｇ、Ｌ−セリン０．２ｇ）
炭水化物：４９en％（蔗糖９．４ｇ、乳糖４．２ｇ、マルトデキストリンからのサッカライド２．３ｇ）
脂質：２０en％（バター脂肪１．０ｇ、海藻油０．２ｇ、野菜油１．８ｇ）
ミネラルとビタミンはビタミンＣ（３０ｍｇ）,ビタミンＢ１２，Ｂ６（実施例１と同じ）

運動選手のための製品

ｗｐｃ８０：乳清蛋白濃縮物で平均蛋白含量約８０％

服用前に液体に溶かす運動選手用製品

＊wpc８０：乳清蛋白濃縮物で平均蛋白含量約８０％

同化目的の製品

＊wpc８０：乳清蛋白濃縮物で平均蛋白含量約８０％

除脂肪体重改善のための製品

＊wpc８０：乳清蛋白濃縮物で平均蛋白含量約８０％

褥創の危険下にあるか、罹っている人の完全栄養製剤で１００ｍｌに含有；

手術近辺用液剤、１００ｍｌ中含有量

未熟乳児のための製剤、１００ｍｌ中含有量：

妊娠女性のためのプリン、１００ｇに含有；

Claims

代謝ストレスを受けている哺乳動物において異化を治療または予防し、同化を促進する組成物を製造する方法であって、該方法は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースから名群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳類に投与することを含み、該方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る、方法。
同化プロセスの促進及び／又は増強し、及び／又は除脂肪体重を増加させ、及び／又は筋肉の異化さらには悪液質を予防及び／又は治療し、及び／又は組織及び細胞のエネルギー状態を改善するための組成物を製造する方法であって、該方法は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じてＬ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を哺乳動物に投与することを含み、該方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る、方法。
癌、神経疾患、片頭痛、アレルギー、インスリン抵抗性（これを予防することにより耐糖能を改善し、II型糖尿病の副作用を軽減することができる）、心臓血管および脳血管疾患、高コレステロール血症、高血圧、低受胎、制御不可能な炎症過程、肺炎およびこれらの併発症より選択される疾患を予防及び／又は治療、特に予防し、及び／又は難聴を予防し、及び／又は創傷治癒を改善し、及び／又は腸管バリア機能を改善し、及び／又は敗血症を予防するための組成物を製造するための方法であって、該方法は、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸からなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体を含有する組成物を、哺乳動物に投与することを含み、該方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る、方法。
メチル供与体が、Ｌ−セリン、コリン、ホスファチジルコリン、ジメチルグリシン、及びサルコシンからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
メチル供与体がＬ−セリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
対象のメチル化能力を増強する方法であって、該方法は、哺乳動物にＬ−セリンを投与することを含み、該方法は、メチル供与体であるL−セリンと、必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボースからなる群より選択されるメチル受容体とを含有する組成物を哺乳動物に投与することを含み、本方法により送達されるメチル供与体の総モル量は送達されるメチル受容体の総モル量よりも少なくとも０．１８ｍｍｏｌ／ｋｇ体重／日上回る、方法。
メチル受容体が、Ｌ−グリシン、ホモシステイン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、ウリジン３リン酸、グアニジノ酢酸、及びリボースからなる群より選択されるが、メチル供与体がＬ−セリンである時には、メチル受容体はグアニジノ酢酸ではない、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、乾燥重量グラム当たり少なくとも０．３ｍｍｏｌのメチル供与体を含有している、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、乾燥重量の少なくとも２０％の蛋白質様物質を含有し、該方法が、少なくとも０．５ｇ／ｋｇ体重／日の蛋白質様物質を送達する、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、経口的、静脈内、若しくは経腸栄養によって投与される、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、放射線療法または化学療法を受けている患者である、先行する請求項のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、外傷患者あるいは外科手術を受けた患者である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、胃腸管の機能不全に苦しんでいる人である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、妊娠中あるいは授乳中の女性、若しくは乳児である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が運動選手である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、少なくとも約１５ｇ／日の標準化尿窒素排泄を示す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
薬剤学的又は栄養学的組成物であって、
ａ．乾燥重量のグラム当たり、少なくとも０．５ｍｍｏｌのメチル供与体であって、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル供与体、及び
ｂ．乾燥重量のグラム当たり、０．０１〜１０００μｍｏｌのメチル受容体であって、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボース、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体を含み、
組成物中のメチル供与体とメチル受容体とのモル比が少なくとも３．４：１である薬剤学的又は栄養学的組成物。
メチル供与体が、Ｌ−セリン、コリン、ホスファチジルコリン、ジメチルグリシン、及びサルコシンからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
メチル供与体がＬ−セリンである、請求項１７又は１８に記載の組成物。
メチル受容体が、Ｌ−グリシン、ホモシステイン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、ウリジン３リン酸、グアニジノ酢酸、及びリボースからなる群より選択されるが、メチル供与体がＬ−セリンである場合には、メチル受容体はグアニジノ酢酸ではない、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、乾燥重量の少なくとも２５％の蛋白質様物質と、該蛋白質様物質グラム当たり少なくとも０．９ｍｍｏｌのメチル供与体とを含有する、請求項１７から１９のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が注げるものであり、少なくとも８０重量％の水を含有する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
薬剤学的又は栄養学的組成物であって、
−乾燥重量で少なくとも４０％の蛋白質様物質、
−乾燥重量グラム当たり少なくとも０．３ｍｍｏｌのＬ−セリン、および
−組成物中のＬ−セリンのモル量の３０％を超えないモル量のＬ−グリシン
を含む組成物。
乾燥重量グラム当たり少なくとも０．４ｍｍｏｌのＬ−セリンを含有する、請求項２３に記載の組成物。
前記組成物が、Ｌ−セリン、メチオニン、コリン、ホスファチジルコリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン、メチル化葉酸類、Ｓ−アデノシルメチオニン、チミジン３リン酸、アデノシン３リン酸、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル供与体、及び必要に応じて、Ｌ−グリシン、エタノールアミン、ホスファチジルエタノールアミン、葉酸類、リボース、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるメチル受容体を含有し、
組成物中のメチル供与体とメチル受容体とのモル比が少なくとも３．０：１である、請求項２３又は２４に記載の組成物。
乳清蛋白を含有している、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の組成物。