ITMI20081405A1 - Formulazioni orali istantanee, gelificanti a temperatura ambiente, utili per contrastare il deperimento organico e la sindrome depressiva connessi a cachessia, anoressia, malattia metabolica, malattia endocrina e disfagia - Google Patents

Formulazioni orali istantanee, gelificanti a temperatura ambiente, utili per contrastare il deperimento organico e la sindrome depressiva connessi a cachessia, anoressia, malattia metabolica, malattia endocrina e disfagia

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ITMI20081405A1 IT001405A ITMI20081405A ITMI20081405A1 IT MI20081405 A1 ITMI20081405 A1 IT MI20081405A1 IT 001405 A IT001405 A IT 001405A IT MI20081405 A ITMI20081405 A IT MI20081405A IT MI20081405 A1 ITMI20081405 A1 IT MI20081405A1
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORMULAZIONI ORALI ISTANTANEE, GELIFICANTI A TEMPERATURA AMBIENTE, UTILI PER CONTRASTARE IL DEPERIMENTO ORGANICO E LA SINDROME DEPRESSIVA CONNESSI A CACHESSIA, ANORESSIA, MALATTIA METABOLICA, MALATTIA ENDOCRINA E DISFAGIA”
La presente invenzione ha per oggetto formulazioni orali, istantanee, gelificanti a temperatura ambiente, comprendente una miscela di tri- e tetrapeptidi ottenuti da idrolisi di proteine di siero di latte e un donatore di metili scelto tra mono-, di- e trimetilglicina.
Stato della tecnica
La cachessia è una grave forma di deperimento organico, caratterizzata da progressivo deterioramento delle funzioni metaboliche, solitamente connessa ad anoressia nervosa, malattie endocrine, tumori maligni e a demenza.
La cachessia neoplastica in particolare è una sindrome gravemente debilitante, caratterizzata da perdita di peso, anoressia, astenia, perdita di massa muscolare, deplezione dei depositi adiposi e profonde alterazioni metaboliche.
Essa è caratterizzata da una importante perdita di peso (anche superiore a 10 kg) ed è presente in almeno il 50% dei pazienti neoplastici. Oltre al peggioramento della qualità di vita dei pazienti e dei loro familiari, la cachessia riduce la risposta ai trattamenti antiblastici ed aumenta significativamente la mortalità. La principale e più seria caratteristica clinica della cachessia neoplastica, cioè la progressiva perdita di massa muscolare, è da molti Autori considerata non reversibile con i comuni trattamenti nutrizionali, metabolici e farmacologici. La depressione stessa, altra caratteristica tipica che si accompagna molto spesso al deperimento organico, porta inappetenza e conduce ad un aggravamento del quadro organico e sintomatologico.
I pazienti cachettici hanno, come conseguenza diretta della loro malattia e della sindrome depressiva, un turnover proteico generale molto più veloce di quello di soggetti sani dovuto alla produzione di citochine quali Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-alfa) e interleuchina 1 (IL-1), che stimolano la proteolisi ed il catabolismo.
Molti farmaci sono stati usati nel trattamento di questo fenomeno con scarsa efficacia. Tra questi la ciproeptadina e gli steroidi anabolizzanti dotati però di notevoli effetti collaterali.
Il deperimento organico e muscolare tipico della cachessia caratterizza anche l’anoressia (spesso definita anche “nervosa”). Si distinguono due forme di anoressia nervosa: l’anoressia restrittiva, forma in cui il dimagrimento è causato dal digiuno e dall’intensa attività fisica, e l’anoressia con bulimia, forma in cui la persona mette in atto comportamenti che insieme al digiuno servono a diminuire il peso corporeo (abuso di lassativi e/o diuretici, vomito). Il medesimo deperimento organico e la sindrome depressiva, descritti prima per la cachessia e ora per l’anoressia, sono osservabili anche come conseguenza diretta di altri disturbi come ad esempio la disfagia, le sindromi metaboliche primarie, o secondarie ad altre patologie, e quelle endocrine e/o neuroendocrine.
La disfagia, in particolare, è infatti una disfunzione dell’apparato digerente consistente nella difficoltà a deglutire. Quasi sempre si manifesta come conseguenza di altri disturbi ostruttivi o motori, come presenza di neoplasie o acalasia. Riguarda normalmente solo i cibi solidi, verso i quali la difficoltà di ingestione è evidentissima, molto più raramente anche quelli semiliquidi o liquidi. La difficoltà di ingestione conduce a importanti perdite di peso soprattutto a carico della componente muscolare, come in tutti i casi di digiuno forzato, analogamente alla fenomenologia cachettica di deperimento organico associata a compromissione depressiva, calo dell’umore e stati d’ansia. In campo medico si discute ancora se la disfagia possieda sintomi propri o se i sintomi evidenziati (tosse, infezioni respiratorie ricorrenti, rigurgiti, difficoltà a deglutire con rischi di soffocamento) siano sempre ed esclusivamente correlati all’eziologia. Le cause della disfagia possono essere di tipo ostruttivo, oppure di tipo motorio. Rientrano nella prima descrizione la presenza di corpi estranei, stenosi, tumori, infiammazioni, spondilite cervicale. Nel secondo gruppo si hanno polimiosite, sclerosi laterale amiotrofica, acalasia, sclerodermia.
Gran parte del deperimento organico conseguente a cachessia, anoressia, disfagia e sindrome metabolica e/o endocrina è legato ad un eccessivo evento catabolico a carico delle proteine non controbilanciato da una capacità di assunzione e assimilazione sufficiente. Un ridotto apporto proteico riduce quindi la massa ed il tono muscolare, mentre solo un corretto apporto proteico, seguito da una effettiva assimilazione, risulta eutrofico per i tessuti e può opporsi al deperimento organico. L’assunzione proteica finalizzata ad contrastare il deperimento organico non ha nella quantità il parametro più importante. Al contrario la qualità è molto più critica per il destino metabolico delle proteine.
Essendo molte le potenziali fonti proteiche (proteine da siero di latte, caseinati, isolato di proteine del latte, proteine della soia, proteine dell’uovo, proteine idrolizzate da frumento), nel 1946 alcuni Autori (Block e Mitchel) proposero la combinazione aminoacidica delle proteine dell’uovo come standard di riferimento per valutare la qualità proteica per uso in ambito umano. Negli anni a seguire modifiche a tale standard e l’introduzione di nuovi standard hanno modificato parzialmente l’analisi della qualità delle proteine. I seguenti metodi sono stati riconosciuti e vengono attualmente utilizzati per valutare la qualità proteica:
1) rapporto d’efficienza proteica (PER): questo parametro viene generalmente misurato sperimentalmente in condizioni di nutrizione standardizzate. Il PER è definito come l’aumento di peso (g) per 1 g di proteina ingerita. Il valore del PER per le proteine del latte è 3.1, per la caseina è 2.0, per le proteine da siero di latte è 3.6, per le proteine di soia è 2.1, per le proteine di grano è 1.5;
2) digeribilità (D): la digeribilità vera è il rapporto tra l’azoto proteico assorbito e la quantità d’azoto proteico ingerito. Tale rapporto è poi corretto per le perdite metaboliche di azoto con le feci. I valori della digeribilità vera delle proteine sono 96% per la farina di grano, 95% per le proteine del latte, 95% per l’isolato proteico della soia, 86% per la farina di soia;
3) valore biologico (VB): questo termine indica la qualità d’azoto assorbito da una proteina che è stato trattenuto per il mantenimento e/o l’accrescimento. La proteina di riferimento è quella dell’uovo, il cui VB è pari a 100. Seguono proteina del latte 91, caseina 77, siero di latte 104, soia 74 e grano 54;
4) Utilizzazione Proteica Netta (UPN): questo termine si riferisce al rapporto tra l’azoto ingerito e quello trattenuto; l’UPN può essere calcolato moltiplicando il VB per la D di una proteina;
5) Utilizzazione Netta dell’Azoto (NNU): questo parametro misura la quantità di azoto realmente assimilata dal soggetto;
6) Protein Digestibility Corrected Amino Acid Score (PDCAAS) è attualmente l’indice più avanzato per la misurazione della qualità proteica ed è stato sviluppato dall’OMS. Il suo valore massimo è 1.0. Perciò ogni proteina con valore di 1.0 è considerata completa per l’uomo.
Sulla base dei suddetti parametri, due sono le fonti proteiche d’eccellenza: uovo e siero di latte. L’albume, così come il tuorlo, ha un profilo proteico ottimale e può essere considerato una fonte di proteine nobili e complete. Le uova sono di facile digeribilità per il nostro organismo, ma i tempi d’assorbimento di tale proteine sono piuttosto lunghi e l’assorbimento non è comunque mai totale.
Le proteine del siero di latte sono sicuramente la migliore fonte proteica. Tali proteine sottoposte a particolari trattamenti (idrolisi) hanno un grado di biodisponibilità orale elevatissimo e, soprattutto, forniscono peptidi in grado di influenzare i livelli di citochine e linfochine, inclusi TNF-alfa e IL-1, coinvolti direttamente nei processi di cachessia e deperimento organico. Il siero di latte inoltre contiene tetrapeptidi in grado di funzionare come oppiacei naturali ad attività anti-depressiva e analgesica e tripeptidi antiossidanti glutatione-simili (ad attività antiossidante). Il siero di latte è infine ricchissimo in aminoacidi ramificati (L-Isoleucina, L-Valina, L-Leucina) aminoacidi la cui assenza è spesso limitante i fenomeni anabolici necessari a contrastare il deperimento organico.
Descrizione dell’invenzione
È stato ora trovato che un’associazione di proteine da siero di latte con un idrolizzato delle stesse proteine e un composto donatore di metili è particolarmente efficace nel trattamento del deperimento organico tipico del fenomeno cachettico, contribuendo anche a ridurre la sintomatologia depressiva e l’ansia tipica di questi stati di malattia.
Le formulazioni dell’invenzione forniscono il massimo apporto proteico con un grado di biodisponibilità orale ottimale per ciò che concerne l’assorbimento totale, la rapidità di assorbimento (anche in relazione ai tempi di svuotamento dello stomaco), il rischio ossidativo post-prandiale e l’utilizzo nella sintesi proteica.
L’invenzione fornisce pertanto formulazioni orali comprendenti proteine da siero di latte, una miscela di tri- e tetra-peptidi ottenuti da idrolisi di proteine da siero di latte e un donatore di metili scelto tra mono-, di-, tri-metilglicina, preferibilmente dimetilglicina.
Le formulazioni dell’invenzione sono preferibilmente in forma solida orale, a gelificazione immediata a temperatura ambiente, e comprendono da 5 a 50 g di-, tri- e tetrapeptidi da proteine da siero di latte, da 5 a 50 g di proteine da siero di latte e da 10 a 1500 mg di donatore di metile per dose unitaria, preferibilmente 100 mg di dimetilglicina per dose unitaria.
Esempi di opportuni agenti gelificanti sono gomma guar idrolizzata, carragenina, polimeri colloidali, glucomannano parzialmente idrolizzato.
Le formulazioni potranno inoltre contenere uno o più dei seguenti componenti:
- ubidecarenone, glutatione, cistina, cisteina, metionina, acido alfa-lipoico,S-adenosil-metionina, N-acetilcisteina;
- estratti di Vitis vinifera, mirtillo, tè, cardo mariano;
- vitamina C, Vitamina E, carotenoidi, vitamine B;
- sali di Mg, K, Se, Cu, Fe;
- taurina, carnitina, carnosina;
- creatina, fosfocreatina.
L’idrolisi delle proteine del siero di latte, condotta fino alla formazione di tri- e tetra peptidi, determina la genesi di miscele peptoniche a basso peso molecolare il cui PDCAAS è molto elevato in quanto la percentuale di assorbimento, misurata nei test sul volontario sano, è tra le più elevate che si conosca (superiore al 95%), con una velocità di assorbimento elevatissima (la Cmaxè misurabile già a 60 min), un grado di ossidazione post-prandiale decisamente basso (inferiore a 0,5 micromol.Kg-1.min-1) e un incremento della sintesi proteica post-prandiale, misurata a 420 min, pari al 75%. Tali idrolizzati sono noti e disponibili in commercio ad esempio da DMV e Ingredia.
Altri idrolizzati proteici, a idrolisi non spinta fino alla comparsa dei tri- e dei tetra peptidi, hanno proprietà peggiori avendo, anche a parità di AUC misurata, scarsa rapidità di assorbimento (la scarsa rapidità di assorbimento induce catabolismo proteico e demolizione della massa magra), elevata ossidazione post-prandiale (i caseinati non idrolizzati ad esempio arrivano a 1,5 micromol.Kg-1.min-1) e ridotta neosintesi proteica (70% per le siero proteine debolmente idrolizzate e cioè senza la comparsa di tri- e tetra peptidi, 60% circa per le proteine da frumento, 30% circa per i caseinati). Tale profilo di proteine idrolizzate non solo è responsabile dell’effetto eutrofico sulla massa muscolare ma anche dell’effetto favorente la riduzione della genesi cachettica legata al rilascio di TNF-alfa e IL-1, spesso co-responsabili della fenomenologia stessa. Inoltre l’assorbimento plasmatico di tri- e tetra peptidi determina anche un evidente effetto anti-depressivo ed anti-ansia.
La presenza di proteine non idrolizzate migliora notevolmente le caratteristiche organolettiche delle formulazioni e consente l’ottenimento di una seconda curva di assorbimento plasmatico di derivati proteici a basso peso molecolare derivante dalla digestione delle stesse proteine. L’associazione di dosi equivalenti di proteine idrolizzate da siero e di proteine non idrolizzate consente infatti una prima curva plasmatica di assorbimento aminoacidico che è legata alla quota proteica idrolizzata e una seconda curva che deriva dalla porzione di proteine non idrolizzate.
Le formulazioni dell’invenzione possiedono poi vantaggiose proprietà anti-depressive ed up-modulanti il tono dell’umore, grazie all’aggiunta di monometilglicina, dimetilglicina e/o trimetilglicina che contribuiscono a migliorare il profilo delle amine biogene coinvolte. Queste, nella fenomenologia depressiva o ansiosa tipica degli stati cachettici ad eziologia varia, possono infatti risultare down-modulate a causa di processi di eccessiva sottrazione dall’ambiente inter-sinaptico o possono risultare down-modulati i loro recettori specifici.
Le associazioni dell’invenzione sono utili non solo per contrastare il deperimento muscolare associato o meno a sindrome depressiva, ma anche per correggere cattive abitudini alimentari in soggetti obesi e/o diabetici di tipo II e anche per migliorare le prestazioni sportive in soggetti sani.
Specifiche indicazioni terapeutiche delle formulazioni dell’invenzione comprendono:
1) cachessia neoplastica e non neoplastica;
2) deperimento organico legato ad anoressia;
3) deperimento organico legato a sindrome metabolica primaria o secondaria;
4) deperimento organico legato a sindrome endocrina o neuroendocrina;
5) terapia del diabete di tipo II,
6) terapia della bulimia;
7) terapia del soggetto obeso (anche in età pediatrica);
8) terapia della disfagia.
L’invenzione è illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPI ESEMPIO 1
Ingrediente Quantità
Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g
Proteine del siero idrolizzate 12,50 g
Fruttosio 10,80 g
Cacao magro lecitinato 6,00 g
Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g
Aromi 300 mg
Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg
Silicio biossido 100 mg
Magnesio Ossido 74,7 mg
Sucralosio 10 mg
Cromo cloruro 0,06 mg
ESEMPIO 2
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Cacao magro lecitinato 6,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg SAMe 200 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Sucralosio 10 mg Cromo cloruro 0,06 mg ESEMPIO 3
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Aroma Fragola 6,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg SAMe 200 mg GSH 30 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Sucralosio 10 mg Cromo cloruro 0,06 mg ESEMPIO 4
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Aroma Fragola 6,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg Licopene 6 mg OPC (Vitis vinifera) 100 mg GSH 30 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Acesulfame K 20 mg Aspartame 20 mg Cromo cloruro 0,06 mg ESEMPIO 5
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Aroma Fragola 6,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg SAMe 200 mg Creatina 250 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Sucralosio 10 mg Cromo cloruro 0,06 mg ESEMPIO 6
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Aroma Fragola 6,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg SAMe 200 mg Creatina 250 mg Taurina 100 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Sucralosio 10 mg Cromo cloruro 0,06 mg ESEMPIO 7
Ingrediente Quantità Proteine del latte non idrolizzate (85%) 12,50 g Proteine del siero idrolizzate 12,50 g Fruttosio 10,80 g Aroma Vaniglia 1,00 g Gomma guar 16,00 g Carragenina 9,00 g Aromi 300 mg Potassio fosfato monobasico 200 mg Dimetilglicina 100 mg SAMe 200 mg Creatina 250 mg Taurina 100 mg CLA 600 mg Silicio biossido 100 mg Magnesio Ossido 74,7 mg Sucralosio 10 mg Cromo cloruro 0,06 mg

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni orali comprendenti proteine da siero di latte, una miscela di tri- e tetrapeptidi ottenuti da idrolisi di proteine da siero di latte e un donatore di metili scelto tra mono-, di-, trimetilglicina e S-adenosilmetionina.
  2. 2. Formulazioni orali secondo la rivendicazione 1 in cui il donatore di metili è dimetilglicina.
  3. 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendenti da 5 a 50 g di-, tri- e tetrapeptidi da proteine di siero di latte, da 5 a 50 g di proteine da siero di latte e da 10 a 1500 mg di donatore di metile per dose unitaria.
  4. 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 3 contenenti 100 mg di dimetilglicina per dose unitaria.
  5. 5. Formulazioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 comprendenti inoltre uno o più dei seguenti componenti: - ubidecarenone, glutatione, cistina, cisteina, metionina, acido alfa-lipoico, N-acetilcisteina, S-adenosil-metionina; - estratti di Vitis vinifera, mirtillo, tè, cardo mariano; - vitamina C, Vitamina E, carotenoidi, vitamine B; - sali di Mg, K, Se, Cu, Fe; - taurina, carnitina, carnosina; - creatina, fosfocreatina.
  6. 6. Formulazioni secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 comprendenti un agente gelificante scelto fra gomma guar idrolizzata, carragenina, polimeri colloidali, glucomannano parzialmente idrolizzato.
  7. 7. Uso di tri- e tetrapeptidi ottenuti da idrolisi di proteine di siero di latte in associazione con proteine di siero di latte e con un donatore di metili scelto tra mono-, di- e trimetilglicina per la preparazione di composizioni per il trattamento del deperimento organico associato a sindrome depressiva anche lieve.
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