IT201900002623A1 - Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni della mucosa orofaringea”
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione comprendente un’associazione di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o suoi Sali e Vitamina C per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea. Detta composizione è particolarmente efficace grazie all’azione sinergica dei suoi componenti.
Antefatto dell’invenzione
IL CAVO ORALE
La cavità orale, o cavità buccale, è la prima porzione del canale alimentare che si incontra a livello della testa dove comunica con l’esterno tramite la rima buccale, delimitata da bordo libero detto labbra. Le labbra della bocca vengono definite e suddivise con i nomi di labbro superiore ed inferiore. Le labbra sono rivestite dalla pelle e risultano essere composte da muscoli, da una tonaca sotto-mucosa, da una tonaca mucosa, da ghiandole, dai vasi sanguigni ed i nervi. Possono essere divise in tre parti: parte cutanea, orlo rosa, parte mucosa.
Nella bocca distinguiamo 2 parti tra loro comunicanti:
– il vestibolo;
– la cavità buccale (propriamente detta).
Il vestibolo è una fessura a ferro di cavallo posto tra le labbra anteriormente, le guance lateralmente e l’arcata alveolo dentale posteriormente. La cavità buccale è compresa tra il vestibolo della bocca e l’istmo delle fauci.
Il tetto della cavità orale è dato da:
– Palato duro: è il risultato della fusione dei due processi palatini del mascellare e posteriormente dalla fusione dei due processi orizzontali delle ossa palatine. Anteriormente, un piccolo contributo è dato dallo sprone naso-frontale.
– Palato molle: è una lamina muscolare attaccata posteriormente al palato duro che ha la funzione di chiudere la rinofaringe durante la deglutizione; in pratica il palato molle normalmente è obliquo, invece durante la deglutizione si fa orizzontale chiudendo la rinofaringe.
Il palato molle presenta:
- Una faccia superiore rivolta verso la faringe e contribuisce a formare il pavimento delle cavità nasali;
- Una faccia inferiore buccale, liscia e concava, è percorsa nel mezzo dal rafe del palato molle;
- Due margini laterali che si inseriscono sulle lamine mediali dei processi pterigoidei dello sfenoide;
- Un margine inferiore libero che presenta in mezzo un’appendice, l’ugola. Lateralmente all’ugola nascono i due muscoli:
- Il palato glosso anteriormente che si fissa ai margini laterali e posteriori della lingua delimitando il 1° arco palatino (il palato-glosso).
- Il palato faringeo che si fissa ai margini laterali dell’orofaringe e costituisce il 2° arco (il palato-faringe).
Tra 1° e 2° arco palatino c’è la tonsilla palatina (pari), un aggregato di tessuto linfoide rivestito di mucosa. La superficie di queste ghiandole si addentra negli aggregati linfoidi e forma delle cripte. Archi palatini più tonsille palatine formano la parete laterale dell’istmo delle fauci.
L’apparato muscolare del palato è costituito dai seguenti muscoli:
– Muscolo palato glosso;
– Muscolo palato faringeo;
– Muscolo elevatore del velo del palato;
– Muscolo tensore del velo del palato che si inserisce sull’uncino pterigoideo;
– Muscolo dell’ugola.
I pavimenti della cavità orale, da un punto di vista muscolare, sono formati dal muscolo miloioideo (ha la forma di un’amaca e collega l’osso ioide all’arco della mandibola) che è anche il tetto della regione sopraioidea. La ghiandola sottomandibolare si trova sotto il muscolo miloioideo però presenta un uncino che va anche sopra il miloioideo e quindi si può dire che, in minima parte, questa ghiandola è anche una ghiandola della cavità orale. Da un punto di vista muscolo-cutaneo, il pavimento della cavità orale è dato dalla lingua e dal solco sottolinguale (a lingua alzata).
Il solco sottolinguale è quella parte a forma di ferro di cavallo compresa tra l’arcata dentaria inferiore fino a due archi palatini. Nel mezzo del solco sottolinguale si trova il frenulo della lingua (che collega il solco sottolinguale alla parete inferiore della lingua) ai due lati del quale vi è un rilievo, la caruncola sottolinguale (dove sboccano i dotti delle ghiandole sotto-mandibolari e sottolinguale). Ciascuna caruncola prosegue in fuori in un rilievo, la piega sottolinguale (prominenza sotto la quale si trova la ghiandola sottolinguale).
LA FARINGE
La faringe è un canale che mette in comunicazione la gola con l’esofago. Di struttura muscolo-mucosa, rappresenta sia il primo tratto del tubo digerente – riceve infatti il bolo alimentare dalla bocca attraverso la deglutizione – che una parte delle vie aeree superiori: nella faringe si immette l’aria proveniente dal naso, che dalla faringe si immette nella laringe. Nella faringe confluiscono dunque sia la via alimentare sia le vie aeree che poi continuano rispettivamente nell’esofago e nella laringe. Questo canale, lungo circa 15 centimetri, decorre posteriormente alle cavità nasali, alla bocca e alla laringe e si sviluppa verticalmente dalla base cranica fino alla sesta vertebra cervicale. La forma ricorda quella di un imbuto: più largo nella parte superiore, si restringe man mano che va verso il basso acquisendo gradualmente un aspetto tubulare. Due sono le funzionalità principali della faringe:
-in quanto primo tratto del tubo digerente, la faringe mette in comunicazione la bocca con l’esofago permettendo il passaggio del bolo alimentare mediante la deglutizione; -in quanto parte delle vie aeree superiori, la faringe consente il passaggio dell’aria dalle cavità nasali alla laringe.
La faringe umana è convenzionalmente divisa in tre sezioni: la rinofaringe, l'orofaringe e la laringofaringe. L’orofaringe in particolare è la regione faringea in continuità, e si estende dal piano della superficie superiore del palato molle sino al piano della superficie superiore dell’osso ioide (o pavimento della vallecola). Essa include la base della lingua, la superficie inferiore (anteriore) del palato molle e l’ugola, i pilastri tonsillari anteriore e posteriore. La volta dell'orofaringe non esiste nella porzione posteriore mentre anteriormente è costituita dalla superficie inferiore del palato molle. La sua superficie superiore e quella inferiore sono ricoperte da mucosa, ma la superiore presenta un epitelio respiratorio, mentre l'inferiore un epitelio stratificato non cheratinizzato. Nella mucosa sono presenti numerose ghiandole che costituiscono buona parte dello spessore del palato molle, mentre più profondamente è collocata la componente muscolare; sono piuttosto frequenti aggregati linfoidi. Il terzo anteriore del palato molle è il meno mobile perché costituito prevalentemente dall'aponeurosi palatina che lo unisce al palato duro e non da muscoli; l'aponeurosi palatina è a sua volta costituita dal prolungamento dei tendini del muscolo tensore del velo palatino. L'estremità posteriore del palato molle discende inferiormente in un processo a forma di goccia chiamato ugola, anch'esso ricoperto da mucosa e costituito internamente dal piccolo muscolo dell'ugola. Le pareti laterali dell'orofaringe sono costituite dagli archi palatofaringei posteriormente e dagli archi palatoglossi anteriormente. Gli archi palatoglossi originano dal palato molle e scendono inferiormente e anteriormente sino alla radice della lingua, contengono il muscolo palatoglosso mentre gli archi palatofaringei decorrono dalla porzione posteriore del palato molle alla parete della faringe e contengono il muscolo palatofaringeo. Tra i due archi ipsilaterali si viene a formare una nicchia, la fossa tonsillare, in cui è accolta la tonsilla palatina. La parete posteriore dell'orofaringe si continua superiormente con quella della rinofaringe ed è a livello di C2-C3.
ESEMPI DI AFFEZIONI DEL CAVO OROFARINGEO
In funzione dell’area, il cavo orale piuttosto che la faringe o altre strutture, si possono distinguere diverse situazioni patologiche caratterizzate da ulcerazioni, infiammazioni o infezioni.
AFTOSI DEL CAVO ORALE
Le ulcere aftosiche, note anche come “stomatite aftosica”, rappresentano le lesioni ulcerative più frequenti del cavo orale e possono essere inquadrate nell’ambito delle patologie autoimmunitarie che hanno come bersaglio l’intero epitelio della mucosa orale. Tali lesioni ulcerative vengono spesso definite “ricorrenti” per il fatto che in molti casi si ripresentano periodicamente. Ne è affetto fino al 25-30% della popolazione mondiale con un intervallo di età piuttosto ampio, sebbene l’incidenza nell’infanzia e nell’adolescenza sia doppia rispetto alla popolazione adulta (1,5% contro 0,85%). In alcuni pazienti l’aftosi orale ricorrente si manifesta come patologia isolata ma, in altri, può essere il primo segno di un quadro patologico più complesso a carico del tratto gastrointestinale o di altri apparati. Le ulcere aftosiche si presentano come erosioni con margini netti ovoidali o rotondi ricoperte da una pseudomembrana bianca o giallastra circondate da un alone eritematoso. Le ulcere possono essere molto dolorose e interferire con la fonazione e con l’alimentazione. Talvolta il sintomo prodromico consiste in un senso di bruciore a livello della mucosa su cui, successivamente, si formeranno le ulcere. Peculiarità delle ulcere aftosiche è la predilezione della mucosa non cheratinizzata e mobile. Le sedi più colpite in ordine decrescente sono la mucosa labiale, la mucosa geniena, il ventre o il margine linguale, il pavimento orale, il palato molle e l’orofaringe. Le ulcere aftosiche vengono classificate in base alle dimensioni, alla durata e alla presenza o assenza della cicatrice dopo la guarigione.
Le afte minori (afte di Mikulicz) costituiscono il 75-85% delle ulcere aftosiche e si presentano come lesioni inferiori a 1 cm di diametro, di durata compresa tra 7 e 14 giorni e con guarigione senza esiti cicatriziali.
Le afte maggiori (malattia di Sutton) comprendono circa il 10-15% dei casi. Le ulcere hanno dimensioni superiori a 1 cm di diametro, sono profonde, più dolorose delle afte minori, richiedono 6 settimane o più per guarire e spesso residuano esiti cicatriziali. Frequentemente sono presenti disfagia e rialzo febbrile.
Le afte erpetiformi costituiscono solo il 5-10% dell’aftosi orale e sono così definite in quanto si presentano come numerose piccole ulcere di 1-3 mm di diametro e simulano l’aspetto delle ulcere da herpes virus. Tali lesioni guariscono in 10-14 giorni senza lasciare cicatrici.
MUCOSITE
Si tratta di un’infiammazione della mucosa della bocca e della faringe. Rappresenta uno degli effetti collaterali più comuni delle terapie antitumorali (radioterapie e chemioterapie), le quali possono alterare l’integrità dei tessuti orofaringei. Si tratta di una patologia multifattoriale definita come un assottigliamento epiteliale associato a intenso eritema, ulcera, dolore, sanguinamento e aumentato rischio di contrarre infezioni. Inizialmente la mucosa si presenta atrofica, segue un intenso eritema che evolve in ulcerazioni; le sedi più colpite sono le mucose non cheratinizzate (pavimento orale, mucose geniene, mucose labiali e lingua). I pazienti lamentano bruciore, sanguinamento al cavo orale, dolore fino all’incapacità ad alimentarsi, deglutire e anche parlare. Il processo flogistico compromette, inoltre, la funzione di barriera della mucosa orale e aumenta il rischio di infezioni a carico dei tessuti molli della bocca.
LEUCOPLACHIA
Lesione tipica del cavo orale, che interessa soprattutto la superficie della lingua e le mucose interne delle labbra. Si forma a causa di un’eccessiva ed anomala cheratinizzazione dell’epitelio ed in alcuni casi di un ispessimento distrofico di alcuni strati esterni o dello strato spinoso dell’epitelio stesso. Si distingue per la formazione di placche biancastre responsabili sovente di un’alterazione della percezione del gusto e di fastidi all’interno della bocca. Non sempre rappresenta una lesione precorritrice di neoplasie maligne, ma questo non significa che debba essere trascurata. Può quindi essere considerata una lesione precancerosa, poiché visibilmente dissimile dalla normale mucosa orale.
FARINGITE (FARINGOTONSILLITE)
Nel linguaggio comune, la faringite è meglio conosciuta col termine mal di gola, un sintomo che caratterizza svariate circostanze patologiche. La faringite può insorgere in maniera acuta (improvvisa) e risolversi nel giro di pochi giorni, oppure può cronicizzare persistendo per lunghi periodi. In quest'ultimo caso si parla di faringite cronica. Si tratta di un processo infiammatorio di faringe, ugola e tonsille, che si trasmette, generalmente, per contatto diretto con le secrezioni respiratorie. È più frequente in età pediatrica (5-15 anni), e, benché sia frequentemente autolimitante, il gonfiore delle parti coinvolte può provocare una ridotta pervietà delle vie aeree o, comunque, precludere l’ingestione di adeguate quantità di liquidi con conseguente disidratazione. L’infezione può essere sostenuta da virus (come Epstein-Barr) e da batteri, in particolare lo Streptococcus pyogenes beta-emolitico di gruppo A è il più frequente nelle forme pediatriche, ma anche Micoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae sono ritrovati negli adulti e nei bambini. Sono inoltre da considerare le forme trasmesse per contatto sessuale e sostenute da Neisseria gonorrhoeae e quelle da Corynebacterium dyphtheriae (forma ridotta dall’uso del vaccino).
TOSSE
Da un punto di vista fisiologico, il riflesso della tosse di per sé è un’importante difesa in grado di favorire l’eliminazione di particolato dalle vie respiratorie che potrebbe contenere allergeni o microrganismi patogeni. In condizioni normali la tosse svolge un ruolo primario nella protezione delle vie aeree e del parenchima polmonare. Quando tale processo aumenta in frequenza ed intensità a causa di diversi fattori non svolge più un ruolo benefico e diventa per i pazienti uno dei sintomi che richiedono una consultazione medica. La tosse viene classificata comunemente in tosse acuta, subacuta e cronica. Nel primo caso la durata è di massimo 3 settimane e nella maggior parte dei pazienti è dovuta ad infezioni delle alte vie respiratorie, a bronchiti acute o tracheobronchiti dovute ad infezioni batteriche o virali. Questo tipo di tosse di solito passa nel giro di un paio di settimane insieme alla completa risoluzione dell’infezione.
La tosse subacuta è caratterizzata da una durata compresa fra le 3 e le 8 settimane ed è generalmente correlata a specifiche infezioni (come da M. pneumoniae), dove, una maggiore risposta a livello bronchiale può persistere per più tempo anche dopo la risoluzione dell’infezione. La tosse cronica e persistente è invece dovuta solitamente ad altri tipi di cause come il fumo di sigaretta o l’utilizzo di ACE inibitori, asma o malattia da reflusso gastroesofageo, fibrosi cistica.
DISFONIA
"Disfonia" è il termine medico utilizzato per indicare una generica alterazione della voce, qualitativa e/o quantitativa, temporanea o duratura, di origine strutturale o funzionale di uno o più organi coinvolti nella fonazione parlata. Tale alterazione può intendersi principalmente come difficoltà di controllare l'intonazione, la struttura timbrica, il volume o la qualità della voce. La disfonia può associarsi a dolore o fastidio mentre si parla. I disturbi della voce possono essere di diversa origine:
- ORGANICA: caratterizzati da alterazione morfologica e neuromuscolare delle strutture implicate nella fonazione. Spesso la disfonia di natura organica è causata da laringite, neoplasie a carico di polmoni, faringe, traumi chirurgici, malattie endocrine, utilizzo di corticosteroidi per via inalatoria;
- FUNZIONALE: consistono in un eccesso o in un difetto della funzione fonatoria, in caso di abuso vocale, indebolimento della muscolatura fonica, alterazioni muscolotensive a carico della laringe.
Esistono anche casi di FONOASTENIA, in cui si verifica una riduzione dell’intensità nell’emissione della voce, che si presenta dunque debole ed affaticata.
RAUCEDINE
Per raucedine (spesso considerata come sintomo di Disfonia) si intende un cambiamento anomalo della voce, che appare aspra e stridula, spesso tremolante e associata a tosse, mal di gola, difficoltà alla deglutizione, febbre e difficoltà respiratorie. Al caratteristico abbassamento di voce, progressivo o improvviso, viene quindi spesso associata una componente infiammatoria a carico delle vie respiratorie o una componente infettiva batterica o virale. Oltre alle cause infiammatorie ed infettive, ci sono altri fattori che possono contribuire all’insorgenza del disturbo come alterazioni neuromuscolari, neoplasie a varie strutture respiratorie, reflusso gastroesofageo, allergie, tosse cronica, inalazione di sostanze tossiche, consumo di alcool e tabacco, patologie sistemiche.
EPIGLOTTITE
Si tratta di un’infiammazione dell’epiglottide, conseguente ad infezione virale o batterica, che determina un rigonfiamento dell’organo con possibile ostruzione delle vie aeree.
È causata prevalentemente da H. influenzae di tipo b, ma anche da streptococchi, stafilococchi o da un trauma termico. Si manifesta con dolore alle orecchie (negli adulti), disfonia, mentre la febbre è assente fino al 50% dei casi e può svilupparsi in una fase tardiva. Il trattamento è antibiotico quando i batteri sono la causa della malattia, mentre può essere richiesta l’intubazione nel caso di una ostruzione severa delle vie aeree.
LARINGITE
Infiammazione della laringe che si manifesta con afonia e raucedine, causata principalmente da virus, ma fino al 10% dei casi anche da batteri (inclusi streptococchi e C. dyphtheriae). Cause non infettive possono essere tumori, traumi termici o caustici, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). La laringite presenta dei sintomi che durano 3-4 giorni e, a meno della presenza di batteri, non si fa uso di antibiotici.
Descrizione Dettagliata dell’Invenzione
Gli inventori della presente invenzione hanno ora sorprendentemente scoperto che l’associazione di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o suoi Sali e Vitamina C, rappresenta una valida alternativa ai prodotti disponibili in commercio.
Perdipiù, l’associazione di cui alla presente invenzione risulta in un inaspettato effetto sinergico dei suoi componenti.
N-Acetilcisteina
La N-acetil-L-cisteina (NAC) è la forma acetilata dell’amminoacido L-cisteina ed è attualmente impiegata in diversi disordini tra i quali sono inclusi: fibrosi cistica, avvelenamento da paracetamolo, disordini polmonari cronico ostruttivi, bronchite cronica, cardio-tossicità indotta da doxorubicina, HIV, tossicità da metalli pesanti, disordini neurologici/psichiatrici.
La NAC è un pro farmaco e precursore del glutatione che è un noto antiossidante; inoltre tale molecola possiede attività antinfiammatoria, antiossidante e antimicrobica. Relativamente all’attività antiossidante, la NAC interagisce con i gruppi elettrofili dei radicali liberi tramite i gruppi tiolici della sua molecola. La sua attività antiossidante è particolarmente rapida nei confronti del radicale idrossile (<.>OH), biossido d’azoto (<.>NO2) e triossido di carbonio (CO3-), mentre non interagisce direttamente con l’ossido nitrico bensì con la sua forma protonata (HNO). Inoltre, la NAC è in grado di chelare ioni metallici come rame e ferro così come cadmio, mercurio e piombo attraverso la complessazione con i gruppi tiolici liberi.
La N-acetilcisteina è in grado anche di agire come antiossidante indiretto tramite aumento della concentrazione intracellulare del GSH, il più abbondante antiossidante endogeno.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato l’efficacia antiossidante della NAC nei confronti di diversi “insulti” ossidativi della cavità orale come ad esempio luce blu, esposizione a fluoruro, perossido d’idrogeno, ossido nitrico, lipopolisaccaridi ecc. Relativamente all’attività antinfiammatoria la NAC è in grado di ridurre l’attività di NF-kB bloccandone la traslocazione e l’attivazione evitando la degradazione di I-kB. Nell’infiammazione orale la NAC previene l’espressione indotta da lipopolisaccaride di citochine come IL-1 beta, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF).
Nonostante la NAC non sia un antibiotico ne è stata dimostrata l’efficacia nel ridurre la formazione di biofilm indotta da una vasta gamma di microrganismi.
Ad esempio studi scientifici dimostrano l’azione dell’N-acetilcisteina nei confronti dell’Enterococcus faecalis uno dei più importanti patogeni opportunisti del cavo orale, così come nei confronti di altri batteri quali S.aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa ecc.
Oltre le su menzionate attività, è nota ampiamente in letteratura l’azione mucolitica fluidificante della NAC; il meccanismo d’azione consiste nella riduzione dei ponti disolfuro delle proteine presenti nel muco: questo permette di ridurne la viscosità e di facilitarne l’eliminazione. L’azione della NAC nel trattamento di patologie cronico ostruttive è stato ampiamente dimostrato in letteratura scientifica; durante lo studio HIACE è stato osservato che nei pazienti affetti da BPCO e trattati con NAC si verifica un miglioramento del flusso espiratorio forzato che passa dal 25% al 75% e una riduzione delle esacerbazioni (da 1.71 volte all’anno a 0.96). Anche un’altra serie di studi suggerisce l’efficacia dell’uso della NAC per il trattamento della BPCO: in questo caso è emerso che i pazienti in trattamento per sei mesi con questa molecola hanno mostrato un significativo aumento del FEV1 (Forced Expiratory Volume at the first second, volume espiratorio massimo nel primo secondo) e di flusso espiratorio massimo, mentre un altro studio ha mostrato un aumento del FEV1 dal 25% al 30% dopo una breve terapia di 4 settimane. Anche le esacerbazioni della patologia sono ridotte di 0,07 esacerbazioni/mese e i giorni di malessere sono ridotti di 0,56 giorni/mese, cosa che permette di ridurre le ospedalizzazioni per BPCO del 30%. Come accennato in precedenza, la N-acetilcisteina si dimostra efficace nei confronti della BPCO non solo grazie all’effetto mucolitico, ma anche grazie a quello antiinfiammatorio. La NAC è, infatti, in grado di influenzare diversi fattori coinvolti nel processo infiammatorio, riducendo la capacità chemiotattica del muco dei pazienti dopo 10 mesi di trattamento e modulando la risposta infiammatoria dopo 10 settimane di somministrazione.
Inoltre, una meta analisi ha dimostrato i benefici dell’uso prolungato di N-acetilcisteina per il trattamento e la prevenzione della bronchite cronica, dimostrandosi in grado di prevenire le esacerbazioni acute di questa patologia. Per queste ragioni, la N-acetil-L-cisteina trova applicazioni nel trattamento di diverse patologie che riguardano il tratto respiratorio inferiore, come l’enfisema polmonare, la bronchite, l’amiloidosi, la BPCO.
Ai fini della presente invenzione la NAC rappresenta la componente in grado di fornire azione antiossidante immediata e un’azione fluidificante diretta sulla mucosa orofaringea andando ad agire direttamente nel sito d’interesse con maggiore efficacia rispetto ai trattamenti standard.
Acido ialuronico
L'acido ialuronico è un componente importante del liquido sinoviale e della matrice extracellulare. Chimicamente è un polimero naturale composto da residui alternati di acido glucuronico e n-acetil-d-glucosamina e appartiene alla classe di sostanze note come glicosamminoglicani (GAGs). In questa classe di composti rappresenta il composto strutturalmente più semplice, l’unico non covalentemente legato ad un core proteico e non solfonato. I fibroblasti sono le cellule principali che rilasciano acido ialuronico nella matrice extracellulare.
Esso prende parte ad importanti processi fisiologici: la riparazione e la rigenerazione delle ferite, la morfogenesi e l’organizzazione strutturale della matrice stessa. Il ruolo biologico dell'acido ialuronico è strettamente correlato alle sue proprietà idrofiliche ed idrodinamiche, che gli consentono di trattenere l'acqua e svolgere quindi un importante ruolo strutturale nelle cellule.
La massa molare può arrivare fino a 107 Da e, grazie alle sue proprietà viscoelastiche e reologiche è un interessante componente per l’utilizzo in diverse applicazioni mediche. Potrà essere usato acido ialuronico ad alto o basso peso molecolare. In linea generale l’HA a basso PM ha un’azione cicatrizzante ed è stimolante della riparazione tissutale mentre, quello ad alto peso molecolare ha principalmente attività di barriera protettiva non innescando nessun processo fisiologico, metabolico, immunologico.
L’applicazione topica di acido ialuronico ad esempio permette di curare afte della mucosa orale con una rapida remissione dei sintomi grazie alle sue riconosciute proprietà antinfiammatorie.
Per via iniettiva intrarticolare è utilizzato nei pazienti con osteoartrite al ginocchio, per via oculare trova impiego invece in preparazioni oftalmiche soprattutto in colliri per la sindrome dell’occhio secco per la sua azione lubrificante.
Nell’ambito gastrointestinale di recente diversi studi e formulazioni presenti sul mercato ne dimostrano l’utilizzo per prevenire i danni indotti da reflusso gastroesofageo e iperacidità.
Relativamente alla presente invenzione, l’acido ialuronico è particolarmente interessante per la sua azione protettiva e idratante sulle mucose del cavo orofaringeo. Inoltre la sua azione antinfiammatoria locale permette un rapido sollievo dei sintomi legati allo stato irritativo delle mucose coinvolte a causa di problematiche di natura ossidativa, infiammatoria, batterica o virale. È nota in letteratura la capacità del composto di agire sulle prostaglandine, le metalloproteinasi e altri mediatori dell’infiammazione. L’acido ialuronico e i suoi sali rappresentano dei validi principi bioattivi per la preparazione di prodotti farmaceutici, nutraceutici, dermocosmetici o dispositivi medici per il trattamento di patologie del cavo oro-faringeo grazie alla loro azione idratante, protettiva e rigenerante sui tessuti delle mucose.
Vitamina C
La vitamina C (o acido ascorbico) è un lattone a sei atomi di carbonio che viene sintetizzato dal glucosio nel fegato di diversi mammiferi, ma non nell’uomo e in altre specie che non possiedono l’enzima gulonolattone ossidasi che è essenziale per la sintesi del precursore dell’acido ascorbico (2-keto-l-gulonolactone).
Quando l’uomo non assume abbastanza acido ascorbico tramite la dieta ne consegue uno stato di deficienza che si manifesta con una specifica sindrome nota come scorbuto che può portare a problematiche come fragilità dei vasi sanguigni, danni al tessuto connettivo, stanchezza, ecc. Oltre alla mancata assunzione con la dieta condizioni come l’alcolismo, l’età, problematiche renali, emodialisi, problematiche mentali e altri, rappresentano dei fattori di rischio per la riduzione dei livelli endogeni di vitamina C.
La dose minima giornaliera in grado di evitare l’insorgere dello scorbuto è pari a 10 mg mentre la dose giornaliera raccomandata è pari 80 mg (di cui 75 mg per le donne e 90 mg per gli uomini).
L’assorbimento della molecola dipende da un meccanismo di diffusione facilitata tramite un trasportatore specifico la cui saturazione e down regulation determinano le concentrazioni plasmatiche di vitamina C.
L’accumulo di vitamina C si verifica difficilmente in quanto l’eccesso per l’organismo viene normalmente smaltito con le urine, tuttavia può portare a disturbi come nausea, diarrea, mal di testa.
La vitamina C è un elettron-donatore e quindi un agente riducente che si ossida al posto di altre sostanze biologiche come lipidi, proteine, acidi nucleici la cui ossidazione è coinvolta nello sviluppo di diverse condizioni patologiche.
Essendo una molecola idrofila la vitamina C è in grado di agire sia all’interno che all’esterno delle cellule andando a contrastare l’azione di diversi radicali liberi come ossido di azoto, radicale superossido, perossido d’idrogeno, radical idrossile, e ossigeno singoletto.
Diversi studi scientifici hanno mostrato l’importanza biologica della vitamina C e delle sue concentrazioni endogene in condizioni patologiche come patologie cardiovascolari e cancro o in popolazioni specifiche come diabetici o fumatori.
L’ampia letteratura scientifica della molecola la rende un ingrediente chiave per lo sviluppo di formulazioni con azione topica nel cavo oro-faringeo in particolare in tutte quelle condizioni caratterizzate da stress ossidativo e infiammazione.
Pertanto, l’associazione della presente invenzione permette di ottenere contemporaneamente effetto antiossidante, effetto antinfiammatorio ed effetto protettivo idratante a livello delle mucose del tratto oro-faringeo.
Infatti, la NAC è un noto antiossidante che agisce con meccanismo sia diretto che indiretto ed è inoltre dotata di attività antinfiammatoria e antimicrobica; l’acido ialuronico a seconda del suo PM svolge attività protettiva con effetto barriera, attività antinfiammatoria e attività stimolante della cicatrizzazione favorendo la guarigione di lesioni o micro-lesioni che possono sopraggiungere in caso di affezioni del cavo oro faringeo.
Infine, la vitamina C contribuisce ad aumentare l’effetto antiossidante del preparato finale.
Costituisce un oggetto della presente invenzione una composizione comprendente l’associazione di estratto di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o un suo sale e almeno una fonte di Vitamina C in miscela con uno o più adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili.
La NAC può essere presente in una quantità compresa tra 0.5 mg e 9000 mg, preferibilmente tra 1 mg e 7000 mg, ancor più preferibilmente tra 5 mg e 6000 mg. L’acido ialuronico può essere presente in una quantità compresa tra 0.5 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 1 mg e 3000 mg, ancor più preferibilmente tra 5 mg e 2000 mg.
La Vitamina C può essere presente in una quantità compresa tra 0.5 mg e 5000 mg, preferibilmente tra 1 mg e 3000 mg, ancor più preferibilmente tra 5 mg e 2000 mg. In una forma di realizzazione preferita, la composizione oggetto della presente invenzione comprende l’associazione di estratto di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o un suo sale e almeno una fonte di Vitamina C in miscela con uno o più adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili.
Adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili sono quelli comunemente noti all’esperto del ramo per la preparazione di composizioni farmaceutiche per somministrazione orale (come pastiglie, caramelle, polveri, granulati, capsule, compresse soluzioni, sospensioni ecc.) e per applicazione topica (come creme, emulsioni, gel, paste, spray, aerosol, stick). A titolo di esempio non limitativo, tali veicolanti farmaceuticamente accettabili possono essere costituiti da diluenti (ad esempio calcio fosfato bibasico, lattosio, cellulosa microcristallina e derivati della cellulosa), addensanti (ad esempio gomme, idrossipropilmetilcellulosa ed altri derivati della cellulosa), edulcoranti (ad esempio sorbitoli, mannitolo ed altri polioli, acesulfame K, aspartame, ciclammati, saccarina, sucralosio), lubrificanti (ad esempio magnesio stearato, acido stearico, cere), disperdenti, tensioattivi (ad esempio sodio laurilsolfato e polisorbati), aromatizzanti, adsorbenti (ad esempio gel di silice, talco, amido, bentonite, caolino), glidanti e anti-aderenti (ad esempio talco, silice colloidale, amido di mais, biossido di silicio), coloranti (ad esempio ossidi di ferro), opacizzanti (ad esempio ossido di titanio), antiossidanti, leganti (ad esempio gomme, amido, gelatina, derivati della cellulosa, saccarosio, sodio alginato), disaggreganti (amido, cellulosa microcristallina, acido alginico, crospovidone), plasticizzanti (ad esempio etilcellulosa ed altri derivati della cellulosa, acrilati e metacrilati, glicerolo e sorbitolo), conservanti (ad esempio parabeni, anidride solforosa), viscosizzanti, emulsionanti, umettanti, bagnanti, chelanti e loro miscele.
La composizione oggetto della presente invenzione può essere un dispositivo medico, un integratore alimentare, un cosmetico, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica o un alimento a fini medici speciali.
La composizione oggetto della presente invenzione è preferibilmente una composizione farmaceutica solida, semisolida o liquida per uso orale o topico.
In una forma di realizzazione, la composizione oggetto della presente invenzione è in forma di pastiglia, caramella, polvere, polvere orosolubile, granulato, capsula rigida, capsula soft-gel, compressa o bustina. In un’altra forma di realizzazione, la composizione oggetto della presente invenzione è in forma di soluzione, sospensione o emulsione. In una ulteriore forma di realizzazione, la composizione oggetto della presente invenzione è in forma di spray, aerosol, stick, pasta, gel, emulsione, crema per uso topico.
Le composizioni di cui alla presente invenzione sono particolarmente efficaci nella prevenzione e/o il trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea grazie all’azione sinergica dei loro componenti.
La composizione oggetto della presente invenzione esibisce un valido effetto sinergico, in particolare, quando la NAC è in una quantità compresa tra 0.5 mg e 9000 mg, l’acido ialuronico e/o un suo sale è in una quantità compresa tra 0.5 mg e 5000 mg e, la Vitamina C è in una quantità compresa tra 0.5 mg e 5000 mg.
Più in particolare, la composizione oggetto della presente invenzione esibisce un valido effetto sinergico quando la NAC è in una quantità compresa tra 1 mg e 7000 mg, l’acido ialuronico è in una quantità compresa tra 1 mg e 3000 mg e, la Vitamina C è in una quantità compresa tra 1 mg e 3000 mg.
Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione comprendente l’associazione di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o suoi sali e Vitamina C in miscela con uno o più adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni delle mucose del cavo orofaringeo.
Senza essere legati ad una specifica teoria, gli inventori ritengono che l’effetto dell’associazione di N-acetilcisteina, acido ialuronico e/o suoi sali e Vitamina C secondo la presente invenzione, derivi dalle seguenti attività dei componenti dell’associazione.
Attività antiossidante
L’efficacia della composizione oggetto della presente invenzione è stata valutata secondo protocolli sperimentali noti all’esperto del ramo.
In particolare, per la valutazione dell’attività antiossidante della composizione di cui alla presente invenzione, possono essere impiegati saggi in vitro e/o in vivo noti nella letteratura scientifica. Più in particolare, per dimostrare l’efficacia antiossidante della composizione di cui alla presente invenzione, di particolare interesse per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni del cavo orofaringeo, risultano adatti saggi in vitro quali, ad esempio: test del DPPH, attività radical scavenging sull’ossido nitrico o sul radicale perossinitrile, test TEAC (Total radical-trapping antioxidant parameter), FRAP (Ferric reducing-antioxidant power), HORAC (Hydroxyl radical averting capacity), ORAC (Oxygen radical absorbance capacity) e similari.
Per dimostrare l’efficacia antiossidante della composizione di cui alla presente invenzione, risultano adatti anche saggi in vivo che consistono nel determinare in animali i livelli di sostanze endogene quali, ad esempio, glutatione ridotto, glutatione perossidasi, glutatione S-trasferasi, superossido dismutasi e catalasi, dopo somministrazione degli attivi di interesse. Anche la misurazione della perossidazione lipidica è un valido metodo per la stima dell’attività antiossidante della presente composizione.
Attività antinfiammatoria
Per dimostrare l’efficacia antinfiammatoria della composizione di cui alla presente invenzione, di particolare interesse per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni del cavo orofaringeo, risultano adatti saggi in vitro quali saggi che valutano la capacità di inibire il rilascio di citochine infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNF-α e di inibire l’espressione di enzimi quali COX-2 e metalloproteasi-13 indotta da IL-1β in colture primarie di cellule umane.
Attività filmogena
Per dimostrare l’efficacia filmogena della composizione di cui alla presente invenzione, di particolare interesse per la prevenzione e/o il trattamento delle affezioni del cavo orofaringeo, risultano adatti saggi in vitro come quelli determinanti la forza di trazione, lo sforzo di taglio, il metodo del peso di adesione, metodo della sonda fluorescente, metodo del canale di flusso, metodi spettroscopici meccanici, metodo di caduta del film liquido, il test al viscosimetro, il numero di adesione, studi in vitro di rilascio di sostanze.
Attività antibatterica
Per dimostrare invece l’efficacia antibatterica della composizione di cui alla presente invenzione, risultano adatti saggi in vitro quali la brodo-diluizione (mediante il calcolo della MIC, minima concentrazione inibente e della MBC, minima concentrazione battericida) e la diffusione in agar (dove si applica una concentrazione standardizzata del campione in una brodo-coltura di batteri e si calcola la diffusività del campione all’interno del terreno).
Test in vivo
Un modello sperimentale propone di testare la presente composizione per la sua attività antiossidante nei confronti di cellule della mucosa orale, ottenute dal tessuto palatale di ratti. Dopo sacrificio degli animali, il tessuto palatale viene asetticamente rimosso e lavato con un tampone fosfato salino all’1%. Il tessuto è stato sezionato in piccoli pezzi e digerito con collagenasi allo 0,25% per 12 ore. Il trattamento delle colture cellulari con 10 μM di H2O2 induce un aumento sostanziale delle forme ossidate di glutatione (GSSG) dal 20% al 60%. Lo scopo del modello è quello di verificare che trattando le colture cellulari con l’associazione di N-acetilcisteina, Vitamina C e Acido ialuronico si verifica un aumento significativo della forma di Glutatione ridotto rispetto al trattamento con H2O2 e al trattamento con le singole sostanze, provando l’efficacia antiossidante della composizione di cui alla presente invenzione
ESEMPI
Vengono ora forniti a scopo illustrativo alcuni esempi di dosi giornaliere dei componenti attivi delle composizioni oggetto della presente invenzione. Le dosi giornaliere sono intese essere somministrate in idonea forma di dosaggio orale o topica e suddivise in una o più unità di dosaggio quale, ad esempio una pastiglia, una caramella, una capsula, una compressa o una bustina, una crema ecc.
Modifiche o variazioni delle forme di realizzazione qui esemplificate, ovvie ad un esperto del ramo, sono ricomprese dalle rivendicazioni annesse.
ESEMPIO 1
Principio attivo Quantità per singola unità posologica N-acetilcisteina 5 mg
Vitamina C 50 mg
Acido ialuronico 10 mg
Forma farmaceutica: caramella
ESEMPIO 2
Principio attivo Quantità per singola unità posologica N-acetilcisteina 20 mg
Vitamina C 30 mg
Acido ialuronico 5 mg
Forma farmaceutica: pastiglia
ESEMPIO 3
Principio attivo Quantità per singola unità posologica N-acetilcisteina 15 mg
Vitamina C 40 mg
Acido ialuronico 5 mg
Forma farmaceutica: compressa orosolubile
ESEMPIO 4
Principio attivo Quantità
N-acetilcisteina 400 mg
Vitamina C 200 mg
Acido ialuronico 150 mg
Forma farmaceutica: flacone orale
ESEMPIO 5
Principio attivo Quantità
N-acetilcisteina 100 mg
Vitamina C 50 mg
Acido ialuronico 25 mg
Forma farmaceutica: spray oro-faringeo
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente un’associazione di N-acetilcisteina (NAC), acido ialuronico e/o suoi sali e Vitamina C per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, sotto forma di composizione solida, semisolida o liquida per uso orale o topico.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la forma farmaceutica è scelta dal gruppo che consiste di pastiglie, caramelle, polvere, polvere orosolubile, granulato, capsula rigida, capsula soft-gel, compressa, compressa orosolubile, compressa masticabile, bustina, soluzione, sospensione, emulsione, spray.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui la forma di dosaggio comprende da 0.5 mg a 9000 mg di N-acetilcisteina (NAC), da 0.5 mg a 5000 mg di acido ialuronico e/o un suo sale e da 0.5 mg a 5000 mg di Vitamina C.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui la forma di dosaggio comprende preferibilmente da 1 mg a 7000 mg di N-acetilcisteina (NAC), ancora più preferibilmente da 5 mg a 6000 mg; comprende preferibilmente da 1 mg a 3000 mg di acido ialuronico e/o un suo sale, ancora più preferibilmente da 5 mg a 2000 mg; e comprende preferibilmente da 1 mg a 3000 mg di Vitamina C, ancora più preferibilmente da 5 mg a 2000 mg.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui è presente almeno un componente scelto dal gruppo che consiste di Miele, Propoli, Adhatoda vasica, Grindelia robusta o loro combinazioni.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni quali faringite, faringotonsillite, tosse, disfonia, raucedine, epiglottite, laringite, aftosi del cavo orale, mucosite, leucoplachia.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione è un dispositivo medico, un integratore alimentare, un cosmetico, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica o un alimento a fini medici speciali.
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