IT201800002457A1 - Composizione per la prevenzione e il trattamento delle affezioni delle vie respiratorie - Google Patents

Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:

“Composizione per la prevenzione e il trattamento delle affezioni delle vie

respiratorie”

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica contenente un’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina utile per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni delle vie respiratorie e per l’uso come stimolante del sistema immunitario. La composizione è particolarmente efficace in quanto permette di ottenere contemporaneamente un effetto antivirale, un effetto antimicrobico ed un effetto immunomodulante grazie all’azione sinergica dei suoi componenti.

Antefatto dell’invenzione

APPARATO RESPIRATORIO E PATOLOGIE RESPIRATORIE

L’apparato respiratorio è costituito da diverse strutture anatomiche che servono alla sua corretta funzione.

Esso è, infatti, deputato allo scambio di gas, ossigeno e anidride carbonica, tra i tessuti e l’ambiente esterno che è fondamentale per tutti i processi cellulari dell’organismo e cioè per la sua vita.

Anatomicamente si distinguono due macro aree che sono le vie aeree superiori e quelle inferiori. Le prime sono costituite da naso, faringe e strutture associate, mentre le seconde sono costituite da laringe, trachea, bronchi e polmoni, la cui superficie respiratoria vera e propria è costituita dagli alveoli. Questo complesso sistema di organi serve a preparare l’aria al suo ingresso nei polmoni, tramite la filtrazione da eventuale particolato, il riscaldamento e l’umidificazione. A livello delle cavità nasali possono essere bloccate le particelle più grandi di 10-15 micron, questo grazie alle vibrisse e alla presenza di muco che intrappola queste particelle oltre alla precipitazione per turbolenza, mediata dai turbinati che deviano la direzione dell’aria. Il muco si stratifica al di sopra del liquido peri-ciliare, nel quale sono immerse le ciglia vibratili delle cellule dell'epitelio. Particelle di circa 10 micron arrivano in trachea, vengono intrappolate nel muco e poi eliminate dal movimento ciliare. Particelle di 2-5 micron sedimentano nei bronchioli terminali per precipitazione gravitazionale, mentre quelle di dimensioni inferiori ai 2 micron vengono rimosse dai macrofagi alveolari e allontanate dal sistema linfatico polmonare.

Tutto il tratto respiratorio è costituito da cellule epiteliali che differiscono per tipo e per funzione lungo l’albero tracheobronchiale. Le cellule colonnari ciliate caratterizzano le vie aeree dalla trachea fino ai bronchioli terminali. Dalla loro superficie apicale protrudono le ciglia che hanno il compito di muoversi con effetto pulente sul muco e su eventuali particelle inalate.

Le cellule calciformi mucipare che sono deputate alla secrezione di muco, utile a mantenere la corretta umidità dell’epitelio e a intrappolare particolato. Esse sono presenti nei tratti più ampi delle vie aeree sotto i piccoli bronchi ma non sono state ritrovate nei bronchioli.

Tutti i componenti dell’apparato respiratorio possono essere esposti ad una serie di malattie, di diversa eziologia, spesso sostenute da differenti microorganismi patogeni che, diventando preponderanti nel microambiente e sulla flora normalmente presente, determinano la malattia e, di conseguenza, portano ad una ridotta funzionalità.

ESEMPI DI AFFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE

In funzione dell’area dell’apparato respiratorio si possono distinguere diverse condizioni patologiche caratterizzare da infiammazione dovute a virus, batteri o funghi.

Raffreddore ed influenza

Il raffreddore (in inglese “common cold”) è un’infezione acuta ed autolimitante delle alte vie respiratorie che coinvolge il naso, i seni paranasali, la faringe e la laringe. Il virus si trasmette per contatto con una persona infetta tramite via aerea, generalmente attraverso colpi di tosse, starnuti o contatto diretto con il virus. Il periodo di incubazione normalmente è inferiore ai due giorni e i sintomi di solito hanno un picco tra il primo e il terzo giorno con una durata variabile tra 7 e 10 giorni. I sintomi più comuni sono mal di gola, rinite, rinorrea, tosse e malessere generale e la gravità dei sintomi varia molto da persona a persona e in base ai differenti agenti infettivi. Ad esempio la febbre è di solito infrequente negli adulti ma molto frequente nei bambini ed in generale l’incidenza di sindromi da raffreddamento si riduce con l’avanzare dell’età. Infatti, i bambini sotto i due anni tendono ad avere fino a sei episodi in un anno, gli adulti tra i due e i tre mentre gli anziani circa una episodio all’anno. Nei bambini cause scatenanti possono essere la frequentazione giornaliera di asili che aumenta il rischio di contagio mentre per gli adulti lo stress e problemi del sonno possono favorire l’insorgenza del raffreddore. I rhinovirus sono maggiormente coinvolti nelle infezioni di questo tipo, negli altri casi non si conosce bene quale sia l’agente eziologico mentre solo nel 5% dei casi si tratta di infezioni batteriche. Nonostante si tratti di un disturbo che tende a risolversi spontaneamente, il raffreddore ha una elevatissima prevalenza e può essere debilitante in quanto può determinare ad esempio riduzione della produttività lavorativa e andare ad interferire con altre attività come la guida. Inoltre, ha un elevato impatto sulla salute; infatti circa il 7-17% delle persone adulte e il 33% dei bambini richiedono il consulto medico. Ad esempio, negli Stati Uniti il costo relativo al raffreddore (visita medica, sovrainfezioni e medicine) è stato stimato di 17 bilioni di dollari nel 1997.

Nel caso dell’influenza si tratta sempre di una infezione virale che colpisce profondamente la popolazione mondiale principalmente tra i mesi di dicembre e aprile. A differenza del raffreddore è accompagnato da febbre, mal di testa, mialgia, spossatezza e perdita dell’appetito

Rinite

La rinite è un processo infiammatorio che riguarda la mucosa delle cavità nasali e si distingue in acuta e cronica. Le riniti acute sono generalmente sostenute da virus, tra cui Rhinovirus, Coronavirus, virus influenzali e parainfluenzali, RSV, Coxsackie virus, ECHO virus e adenovirus. Il contagio avviene per diretto contatto col soggetto malato che, nel picco di massima contagiosità (generalmente il primo giorno), presenta 500-1000 virioni per ml di secreto, che emette tramite tosse e starnuti. Sono possibili sovrainfezioni batteriche che portano a complicazioni quali otiti e sinusiti. Il raffreddore comune da Rhinovirus determina una sintomatologia acuta nei primi 3-4 giorni, mentre per 7-10 giorni persistono tosse e altri sintomi. Si ha un eccesso di secrezioni mucose che sono fluide e trasparenti, e diventano purulente e maleodoranti nel caso di sovrapposizione batterica.

La forma cronica generalmente è secondaria a sinusiti, deviazioni del setto nasale, adenoidi ipertrofiche.

La rinite allergica è dovuta all’esposizione da parte del soggetto a sostanze che gli provocano una reazione IgE mediata, caratterizzata da produzione eccessiva di fluidi, prurito intranasale, starnuti e ostruzione. Le IgE, infatti, si legano ai mastociti che rilasciano grandi quantità di istamina, responsabile di tutte le manifestazioni morbose.

Recenti studi hanno evidenziato che la rinite allergica e l’asma sono concorrenti e da considerare come due manifestazioni dell’intero tratto respiratorio, piuttosto che collocarle l’una nel tratto superiore e l’altra nel tratto inferiore dell’albero respiratorio. Risulta infatti che tra il 20% e il 50% dei pazienti con rinite allergica hanno anche l’asma e che dal 30% al 90% dei pazienti con asma hanno concomitante rinite. Pertanto, la rinite allergica potrebbe essere un fattore predisponente allo sviluppo di asma allergica, e nello specifico la sensibilizzazione ad aeroallergeni (polline o pelo di animale) sembrerebbe un importante fattore di rischio nell’associazione di asma e rinite.

Sinusite

La sinusite è l’infiammazione della mucosa che riveste i seni paranasali, cavità ossee situate nel massiccio facciale e che sono in comunicazione con le fosse nasali, e pertanto possono infettarsi per le stesse cause che determinano la rinite. Le sinusiti possono essere distinte in acute virali o acute batteriche (fino a 4 settimane), croniche (oltre 12 settimane) e ricorrenti acute (almeno 4 episodi all’anno con risoluzione). Nel momento in cui la sinusite coinvolge la cavità nasale si parla di rinosinusite. Generalmente, un seno sano è sterile, caratterizzato da drenaggio appropriato dei muchi e libero passaggio dell’aria. Anormalità o immobilità ciliare determinano inibizione del drenaggio risultante in sinusite. Fattori predisponenti a questa patologia sono uno stato immunocompromesso, deviazione del setto nasale, polipi nasali, tumori, traumi e fratture, abuso di cocaina, presenza di corpi estranei.

Una forma acuta virale può essere soggetta alla sovrainfezione batterica. I batteri comunemente responsabili di queste infezioni sono Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae non tipizzabile, Moraxella catarrhalis. Pseudomonas aeruginosa è più frequentemente presente nelle sinusiti da infezioni HIV e fibrosi cistica. Alcuni generi di funghi come Candida, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides, Rizophus, Histoplasma e Cryptococcus possono causare sinusite in pazienti immunocompromessi.

I segni e i sintomi della rinosinusite acuta consistono in: fuoriuscite mucopurulente dal naso, ostruzione nasale, congestione, dolore facciale, pressione ai seni coinvolti, iposmia, anosmia, febbre, sensazione di pressione o di “tappo” alle orecchie, dolore ai denti. Generalmente nei primi 3-5 giorni non si è in grado di distinguere una forma virale da una batterica, per cui è sconsigliato l’uso di antibiotici. Se la patologia persiste oltre i 10 giorni allora molto probabilmente sarà sostenuta da batteri e il trattamento antibiotico è indicato. Le forme croniche hanno un insorgere più lento, maggiore durata e frequenza. I sintomi sono simili a quelli della forma acuta con, in aggiunta, alito cattivo, laringite, bronchite e peggioramento dell’asma.

Spesso la sinusite si risolve spontaneamente e il trattamento è prevalentemente sintomatico. In particolare, il trattamento decongestionante serve a ridurre l’edema, migliorare il drenaggio del muco in eccesso e mantenere la pervietà degli osti del seno. Si può ottenere un buon risultato dall’applicazione locale di soluzione salina ipertonica sia nel trattamento della forma batterica acuta che di quella acuta ricorrente che in quella cronica ed anche in prevenzione.

La scelta degli antibiotici deve invece tener conto della produzione di beta lattamasi e della presenza di pneumococchi resistenti ai farmaci.

Faringite (faringotonsillite)

Si tratta di un processo infiammatorio di faringe, ipofaringe, ugola e tonsille, che si trasmette, generalmente, per contatto diretto con le secrezioni respiratorie. È più frequente in età pediatrica (5-15 anni), e, benché sia frequentemente autolimitante, il gonfiore delle parti coinvolte può provocare una ridotta pervietà delle vie aeree o, comunque, precludere l’ingestione di adeguate quantità di liquidi con conseguente disidratazione.

L’infezione può essere sostenuta da virus (come Epstein-Barr) e da batteri, in particolare lo Streptococcus pyogenes beta-emolitico di gruppo A è il più frequente nelle forme pediatriche, ma anche Micoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae sono ritrovati negli adulti e nei bambini. Sono inoltre da considerare le forme trasmesse per contatto sessuale e sostenute da Neisseria gonorrhoeae e quelle da Corynebacterium dyphtheriae (forma ridotta dall’uso del vaccino).

Epiglottite

Si tratta di una infiammazione dell’epiglottide, conseguente ad infezione virale o batterica, che determina un rigonfiamento dell’organo con possibile ostruzione delle vie aeree.

È causata prevalentemente da H. influenzae di tipo b, ma anche da streptococchi, stafilococchi o da un trauma termico. Si manifesta con dolore alle orecchie (negli adulti), disfonia, mentre la febbre è assente fino al 50% dei casi e può svilupparsi in una fase tardiva. Il trattamento è antibiotico quando i batteri sono la causa della malattia, mentre può essere richiesta l’intubazione nel caso di una ostruzione severa delle vie aeree.

Laringite

Infiammazione della laringe che si manifesta con afonia e raucedine, causata principalmente da virus, ma fino al 10% dei casi anche da batteri (inclusi streptococchi e C. dyphtheriae). Cause non infettive possono essere tumori, traumi termici o caustici, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD). La laringite presenta dei sintomi che durano 3-4 giorni e, a meno della presenza di batteri, non si fa uso di antibiotici.

Bronchite

La bronchite è una frequente infiammazione dei bronchi che si manifesta con tosse, respiro corto e dolore al torace. La bronchite si distingue in acuta e cronica; nel primo caso la tosse dura circa tre settimane ed è causata nel 90% dei casi da infezione virale che può sopraggiungere in seguito a contagio con altre persone infette. Fattori di rischio predisponenti possono essere fumo di sigaretta o altre fonti di inquinamento ambientale. La bronchite cronica è caratterizzata da tosse per tre mesi all’anno per almeno due episodi annui e il fumo di sigaretta insieme ad altre cause genetiche o ambientali sono i principali fattori scatenanti. Di norma, se non in casi particolari, non si utilizzano antibiotici ma farmaci antiinfiammatori steroidei, paracetamolo per sopperire ad un eventuale aumento della temperatura e broncodilatatori come il salbutamolo per migliorare la respirazione.

E’ stato ora sorprendentemente trovato che un’associazione di bromelina, un estratto di Myrtus communis e miele è particolarmente nel trattamento di affezioni respiratorie grazie all’azione sinergica dei suoi componenti.

Bronchiolite

La bronchiolite, malattia frequentemente pediatrica, è caratterizzata da una infiammazione estesa delle vie aeree accompagnata da una intensa produzione di muco e dalla necrosi di cellule epiteliali. Primariamente è causata da una infezione virale, in particolare da Respiratory Syncytial Virus (RSV), ma anche adenovirus, virus influenzali e parainfluenzali, metapneumovirus umano e rhinovirus, mentre i batteri più frequentemente coinvolti sono del genere Clamidia.

In età pediatrica le principali manifestazioni cliniche sono tachipnea, affanno o crepitii all’auscultazione, che generalmente seguono un’infezione delle alte vie respiratorie.

Il trattamento può prevedere l’ospedalizzazione nel caso in cui la saturazione di ossigeno sia compresa tra il 92 e il 94%, insieme ad altre manifestazioni cliniche come scarsa nutrizione, disidratazione ed una anamnesi di dispnea.

Bronchiectasia

Si tratta di una patologia caratterizzata da una dilatazione irreversibile di una porzione dell’albero bronchiale nei polmoni. La dilatazione bronchiale può essere il risultato di un difetto strutturale della parete, dell’esposizione ad una pressione abnorme oppure di un danno della cartilagine o del tessuto elastico a seguito di una infiammazione. Coinvolge bronchi e bronchioli dove si può instaurare un circolo vizioso di infezione e infiammazione, anche con rilascio di mediatori. Sintomi comuni sono tosse produttiva di muco e dolore toracico. Il muco presenta una quantità aumentata di elastasi e di TNF-α, IL-8 e prostanoidi. Si può presentare come un processo ostruttivo locale o diffuso parte di entrambi i lobi, accompagnato anche da sinusite o asma. Le cause sono varie, ad esempio, soprattutto in età pediatrica, infezioni anche micotiche che lasciano un danno permanente. Oppure la discinesia ciliare primaria, in cui si ha una marcata ritenzione delle secrezioni a cui fanno seguito infezioni. La fibrosi cistica, come condizioni di immunodeficienza possono essere dei fattori predisponenti. È stato inoltre osservato che in pazienti con colite ulcerosa sono presenti infezioni del tratto respiratorio e bronchiectasia.

Il trattamento prevede l’uso di antimicrobici per combattere le infezioni sostenute tanto da batteri quanto da funghi. Inoltre, risulta particolarmente utile effettuare lavaggi delle vie aeree per aumentare la rimozione delle secrezioni, avvalendosi di soluzioni saline e di mantenere il paziente, in linea generale, ben idratato.

E’ stato ora sorprendentemente trovato che un’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina è particolarmente nella prevenzione e nel trattamento di affezioni respiratorie e per la stimolazione del sistema immunitario grazie all’azione sinergica dei suoi componenti.

In tutti queste patologie sopra elencate, così come in altre condizioni patologiche, è necessario disporre di principi attivi in grado di attivare in maniera significativa il sistema immunitario in modo tale da poter contrastare in maniera efficace e rapida l’infezione riducendo la durata e la gravità dei sintomi.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione contenente un’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina per la prevenzione e il trattamento di affezioni respiratorie e per la stimolazione del sistema immunitario.

I componenti dell’associazione secondo la presente invenzione sono tutti componenti noti, ampiamente utilizzati in terapia.

PELARGONIUM SIDOIDES

Il Pelargonium sidoides è una delle specie maggiormente importanti del genere Pelargonium utilizzate da molto tempo nella medicina tradizionale del Sud Africa. L’utilizzo popolare di questo tipo di pianta era rivolto ad infezioni respiratorie e problemi gastro-intestinali; in particolare l’interesse verso questa specie vegetale è cresciuto sempre di più per il suo potenziale utilizzo come antitubercolare, come rimedio per mal d’orecchio, raffreddore, tonsilliti, bronchiti sinusiti e rinofaringiti. Da un punto di vista fitochimico numerosi studi sono stati rivolti all’identificazione dei metaboliti principali negli estratti della pianta ed è emersa la presenza di un ampio numero di metaboliti appartenenti alle classi delle cumarine, flavonoidi, proantocianidine, acidi fenolici e fenilpropanoidi. In particolare, la “umcalina” e altre trimetossi-cumarine sono considerate dei “marker” della specie Pelargonium sidoides, per distinguerla ad esempio dalla specie Pelargonium reniforme in cui questi composti dovrebbero essere assenti.

Gli effetti scientificamente riconosciuti al P. sidoides sono quelli antibatterico, antivirale e immunomodulatore che sono stati attribuiti rispettivamente ai polifenoli (acido gallico) e ad una combinazione di composti fenolici e composti con struttura cumarinica.

Relativamente all’attività antibatterica e antifungina uno studio del 1997 ha valutato l’effetto dei singoli componenti (scopoletina, “umcalina”, 5,6,7-trimetossi-cumarina, (+)-catechina, acido gallico e suoi esteri) contro batteri Gram positivi (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus 1451) e Gram negativi (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae). Tutti i componenti tranne la catechina hanno mostrato attività antibatterica con una MIC compresa tra 200 e 1000 µg/mL.

L’attività antibatterica è stata valutata anche indirettamente valutando la capacità di un estratto di Pelargonium sidoides nell’inibire l’adesione batterica (streptococco) alle cellule epiteliali umane. Altri studi in vitro hanno mostrato per l’estratto della pianta la capacità di aumentare la fagocitosi, la risposta ossidativa e la morte cellulare.

Altri studi hanno confermato il significativo potere immunomodulatore degli estratti di Pelargonium in grado di stimolare oltre che l’attività dei macrofagi anche il rilascio di una serie di citochine fondamentali nella risposta immunitaria come TNF-α, iNOS, IL-1, IL-10, IL-12, IL-18, interferone-α,γ. Questa azione immunomodulatrice è di particolare importanza considerando anche che la maggior parte delle infezioni a carico delle alte vie respiratorie sono dovute a virus.

Uno studio del 2011 di Janecki e collaboratori, ha evidenziato un potenziale ruolo delle procianidine contenute nella radice di P. sidoides nell’inibizione dell’adesione di Streptococcus pyogenes a cellule epiteliali della laringe.

Altra attività documentata per l’estratto della pianta è la capacità di stimolare il sistema mucociliare: in due studi è stata osservata la capacità dell’estratto della pianta (1, 30, 100 µg/mL) di aumentare la “clereance” mucociliare in colture cellulari di epitelio nasale umano.

L’azione del Pelargonium sidoides è stata valutata sull’uomo in circa 20 studi clinici la maggior parte dei quali era di tipo randomizzato, a doppio cieco e placebocontrollati. Negli studi condotti l’estratto si è rivelato in grado di ridurre la severità e la durata delle bronchiti acute e tonsillofaringiti e di altre infezioni del tratto respiratorio in adulti e bambini.

Ad esempio in uno studio del 2006 sono stati reclutati 400 pazienti tra i 6 e i 18 anni che in maniera randomizzata hanno ricevuto 30, 60 e 90 mg di estratto di Pelargonium sidoides suddivisi in tre somministrazioni giornaliere o il placebo per un periodo di 7 giorni.

Dopo 7 giorni gli autori descrivono un miglioramento nel Bronchitis Severity Score (BSS) a dosaggi di 60 e 90 mg/die ed in particolare migliorava anche la tosse, i rantoli all’auscultazione e lo sputum. Nei gruppi trattati la tolleranza al prodotto era paragonabile a quella del placebo.

Per le tonsillofaringiti è stato condotto, tra gli altri, uno studio su 143 bambini tra i 6 e i 10 anni con una diagnosi di tonsillofaringite acuta e un Tonsillopharyngitis Severity Score (TSS) ≥ 8.

Ai bambini veniva somministrato 1 mL di estratto di P. sidoides EPs 7630 tre volte al giorno oppure il placebo per una durata di sei giorni. Nel gruppo trattato si è registrato una riduzione del TSS significativamente superiore rispetto al placebo, un minor utilizzo di farmaci antipiretici senza particolari effetti collaterali.

In uno studio del 2007 l’efficacia del trattamento dei sintomi del raffreddore con l’estratto di P. sidoides EPs 7630 è stato osservato su 133 pazienti che lo hanno assunto per una durata di massima di dieci giorni.

Anche per il comune raffreddore l’estratto si è rivelato un trattamento efficace in grado di ridurre la severità e la durata dei sintomi rispetto al placebo.

Per l’ampio numero di trial clinici da cui è emersa una buona efficacia e allo stesso tempo una buona sicurezza d’uso (effetti collaterali principalmente lievi e transitori), l’estratto di Pelargonium sidoides rappresenta una valida scelta per lo sviluppo di un prodotto per la prevenzione ed il trattamento di patologie dell’apparato respiratorio. LATTOFERRINA

La lattoferrina (Lf), nota formalmente anche con il nome di lattotransferrina, è una glicoproteina in grado di legare il ferro che appartiene alla famiglia delle transferrine insieme alla transferrina sierica, la ovotransferrina e la melanotransferrina.

La lattoferrina fu isolata nel 1939 dal latte bovino e dopo diversi anni è stato scoperto come fosse la principale proteina del latte umano in grado di legare il ferro. Lf viene prodotta e rilasciata dalle cellule epiteliali delle mucose e dai neutrofili di diverse specie di mammiferi tra cui umani, bovini, cavalli, cani e diversi roditori. Diversi studi hanno mostrato come tale composto sia coinvolto in diverse funzioni fisiologiche e protettive come la regolazione dell’assorbimento di ferro nell’intestino così come sia dotato di proprietà antiossidanti, antiinfiammatorie, antimicrobiche e antitumorali. Nel latte e nel colostro la lattoferrina è presente in una concentrazione di 7g/L ed è altamente concentrata anche all’interno di saliva, sudore, fluidi vaginali, sperma, secrezioni bronchiali, nasali, biliari e nelle urine.

Da un punto di vista chimico strutturale la lattoferrina è una proteina glicosilata di 80kDa contenente 700 amminoacidi con una elevata omologia tra le diverse specie. La sua struttura tridimensionale consiste di una singola catena polipeptidica avvolta in due lobi simmetrici (lobi N e C) che sono molto simili tra di loro.

La lattoferrina oltre il ferro è in grado di legare anche gli ioni rame, zinco e manganese e nei fluidi biologici può essere presente sia in forma priva di ferro (apo-lattoferrina) o legata al ferro (olo-lattoferrina). Nonostante si tratti di una proteina, i lavori scientifici riportano la capacità della lattoferrina bovina (approvata per l’utilizzo negli integratori alimentari) di resistere al passaggio in ambiente gastrico dopo somministrazione orale. Nonostante una parziale digestione della molecola sia plausibile da tale reazione vanno a formarsi peptidi cationici che mostrano attività comparabili se non superiori alla proteina nativa come nel caso del peptide lattoferricina.

Una delle attività principali della lattoferrina è quella antibatterica: tale composto infatti è molto efficace sia nei confronti dei batteri Gram positivi che Gram negativi. La sua efficacia è dovuta ad un duplice meccanismo d’azione, uno dipendente dalla sua capacità di legare il ferro e uno indipendente. L’elevata capacità di legare il ferro determina una scarsa disponibilità di tale metallo particolarmente importante per alcune specie batteriche per l’adesione e la proliferazione. Esempi di patogeni di questo tipo sono E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia per i quali la lattoferrina tramite questo meccanismo è in grado di ridurre l’adesione alle mucose e la formazione di biofilm.

L’altro meccanismo d’azione è legato alla sua capacità di legare il lipopolisaccaride (LPS) presente nella membrana plasmatica dei batteri Gram negativi e l’acido lipotecoico presente nella membrana dei Gram positivi. Sulla superficie dei batteri sono stati individuati dei recettori per la porzione N-terminale della lattoferrina, tale legame determina una alterazione strutturale del LPS e dell’acido lipotecoico comportando aumento della permeabilità della membrana batterica.

La lattoferrina è inoltre dotata di una spiccata attività antivirale contro diversi virus come Citomegalovirus, Herpes simplex virus 1 e 2, virus da immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite C, virus del papilloma. Relativamente alla presente invenzione di particolare rilievo sono l’attività contro il Respiratory Syncytial Virus (RSV) dove interagisce con la proteina F la principale glicoproteina coinvolta nell’invasione cellulare, contro il Virus parainfluenzale (PIV) dove inibisce l’adesione del virus prevenendo invasione e replicazione e contro l’Adenovirus dove lega il polipeptide III responsabile dell’adesione del virus tramite le integrine alla superficie della cellula ospite. La lattoferrina è particolarmente attiva anche contro il virus dell’influenza A dove inibisce la morte cellulare interferendo con la caspasi 3 che è il principale effettore indotto dal virus e inoltre blocca l’esportazione dal nucleo cellulare dei ribonucleotidi virali impedendo in tal modo l’assemblaggio del virus all’interno della cellula ospite.

La lattoferrina possiede un significativo potere immunomodulante dovuto sia ad una attività antiinfiammatoria sia alla sua capacità di attivare la risposta immunitaria innata ed acquisita.

Nello specifico, Lf interagisce con i recettori di superficie espressi dalle cellule presentanti l’antigene (APC) come monociti, macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili inducendo l’attivazione e la migrazione nel sito di infezione. Inoltre incrementa l’espressione di molecole di adesione quali Beta1, Beta2, ICAM-1 sulla superficie dei monociti, fattori stimolanti la sintesi di granulociti e monociti prolungando la loro azione nel sito d’interesse nonché aumenta l’espressione delle glicoproteine CD80, CD83, CD86 con un aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie.

L’efficacia antibatterica, antivirale e immunomodulatoria della lattoferrina la rende un valido principio attivo da utilizzarsi per la prevenzione e il trattamento di infezioni a carico del sistema respiratorio.

In una forma di realizzazione preferita, la composizione oggetto della presente invenzione contiene l’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile.

Adatti veicolanti farmaceuticamente accettabili sono quelli comunemente noti all’esperto del ramo per la preparazione di composizioni farmaceutiche per somministrazione orale quali soluzioni, sospensioni, polveri o granulati, compresse, capsule, pellet.

A titolo di esempio non limitativo, tali veicolanti farmaceuticamente accettabili possono essere costituiti da leganti, diluenti, lubrificanti, glidanti, disaggreganti, solubilizzanti (bagnanti), stabilizzanti, coloranti, antiagglomeranti, emulsionanti, addensanti e gelificanti, agenti di rivestimento, umidificanti, sequestranti, edulcoranti. Nello specifico esempi di diluenti possono essere: magnesio carbonato, cellulosa microcristallina, amido, lattosio, saccarosio; i lubrificanti principalmente impiegati sono magnesio stearato, acido stearico, sodio stearil fumarato. Come glidanti si possono citare silice colloidale, silicato di magnesio, come disaggreganti i polivinilpirrolidoni reticolati, l’amido sodio glicolato, come solubilizzanti i tensioattivi come i TWEEN o il sodio lauril solfato, e come stabilizzanti tutte le classi di conservanti (acido sorbico e derivati, acido benzoico e derivati, parabeni), antiossidanti (acido ascorbico e derivati, tocoferolo), acidificanti (acido fosforico, acido tartarico). Gli addensanti e gelificanti possono essere carragenina, pectine, amidi, gli agenti di rivestimento includono ad esempio cere e derivati, gli antiagglomeranti calcio o magnesio carbonato, gli umidificanti sorbitolo, mannitolo, i sequestranti EDTA e derivati, i coloranti aspartame, acesulfame di potassio.

La composizione oggetto della presente invenzione è preferibilmente una composizione liquida o solida per uso orale, ancor più preferibilmente una soluzione acquosa, una sospensione, una polvere o granulato, una compressa, una capsula, pellet.

La composizione oggetto della presente invenzione contiene estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina.

L’estratto di Pelargonium sidoides è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 500 mg, ancor più preferibilmente tra 20 mg e 200 mg.

Lattoferrina è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 500 mg, ancor più preferibilmente tra 20 mg e 200 mg.

Le composizioni oggetto della presente invenzione sono particolarmente efficaci nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni respiratorie, in particolare nella prevenzione e/o nel trattamento di rinite, rinite allergica, rinofaringite o raffreddore, rinosinusite, sinusite, faringite, epiglottite, laringite, bronchite, bronchiolite e bronchiectasia, permettendo di ottenere contemporaneamente un effetto antivirale, un effetto antimicrobico ed un effetto immunomodulante grazie all’azione sinergica dei suoi componenti.

Grazie alle proprietà dei principi attivi la composizione oggetto della presente invenzione è particolarmente efficace come stimolante del sistema immunitario. Costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione contenente l’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile per l’uso nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni respiratorie e per la stimolazione del sistema immunitario.

La composizione può essere un dispositivo medico, un integratore alimentare, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica o un alimento a fini medici speciali.

Senza essere legati ad una specifica teoria, gli inventori ritengono che l’effetto sinergico dell’associazione presente nella composizione oggetto della presente invenzione, derivi dalle seguenti azioni dei componenti dell’associazione.

L’estratto di Pelargonium sidoides è dotato di una spiccata attività antibatterica, antivirale e immunomodulante grazie alla capacità dei suoi componenti di evitare l’adesione batterica, stimolare la fagocitosi e il rilascio di varie citochine pro infiammatorie (interleuchine, interferone γ e TNF-α, iNOS); inoltre è in grado di stimolare la “clereance” mucociliare risultando efficace nella maggior parte delle affezioni a livello respiratorio.

La lattoferrina è dotata di attività antibatterica con un meccanismo d’azione unico legato alla sua elevata capacità di sequestrare il ferro alle cellule batteriche provocandone la morte; inoltre è in grado di legare il lipopolisaccaride e l’acido lipotecoico, due importanti componenti delle membrane di batteri Gram negativi e positivi. La lattoferrina è particolarmente efficace anche nei confronti di virus comuni come quello dell’influenza o del raffreddore grazie alla sua capacità di interferire con la morte cellulare tramite azione inibente sulla caspasi 3. Infine, interagendo con i recettori di superficie delle cellule presentanti l’antigene, è in grado di indurre l’attivazione e la migrazione cellulare nel sito d’infezione.

L’attività sinergica dei suddetti principi attivi può essere studiata mediante l’utilizzo di test in vitro e/o in vivo in grado di valutare l’attività antivirale, antimicrobica e immunomodulante delle composizioni secondo la presente invenzione e/o delle composizioni di confronto.

Può essere utilizzato qualsiasi test per la valutazione dell’attività antivirale, antimicrobica e immunomodulante noto in letteratura.

A titolo indicativo, l’attività antivirale viene ad esempio valutata mediante differenti tipologie di test che consentono di valutare l’effetto dei composti testati sulle placche del virus, su un suo particolare effetto (citotossicità), su alcune proteine fondamentali per i virus, o su particolari fasi del ciclo riproduttivo come attaccamento, ingresso, “uncoating”, replicazione, assemblaggio rilascio ecc.

Invece, l’attività antimicrobica viene valutata sui principali ceppi batterici appartenenti alle categorie di Gram positivi e/o Gram negativi e/o altre specie microbiche.

Per quanto riguarda l’attività immunomodulante, viene preferibilmente valutata tramite test scientifici in grado di rilevare la capacità di stimolazione/inibizione di cellule, delle citochine o di altri fattori coinvolti nella risposta immunitaria.

Esempi

Vengono ora forniti a scopo illustrativo alcuni esempi non vincolanti di dosi giornaliere dei componenti attivi delle composizioni oggetto della presente invenzione.

Le dosi giornaliere sono intese essere somministrate in idonea forma di dosaggio orale e suddivise in una o più unità di dosaggio.

ESEMPIO 1 (compressa rivestita)

Principio attivo Dose giornaliera

Pelargonium sidoides estratto 60 mg

Lattoferrina 100 mg

ESEMPIO 2 (polvere o granulato per soluzione/sospensione orale) Principio attivo Dose giornaliera

Pelargonium sidoides estratto 120 mg

Lattoferrina 200 mg

ESEMPIO 3 (polvere o granulato per soluzione/sospensione orale) Principio attivo Dose giornaliera

Pelargonium sidoides estratto 30 mg

Lattoferrina 200 mg

ESEMPIO 4 (capsula)

Principio attivo Dose giornaliera

Pelargonium sidoides estratto 20 mg

Lattoferrina 20 mg

ESEMPIO 5 (flacone liquido per uso orale) Principio attivo Dose giornaliera

Pelargonium sidoides estratto 40 mg

Lattoferrina 80 mg

Le composizioni vengono preparate secondo tecniche convenzionali quali la miscelazione.

Claims (8)

1. RIVENDICAZIONI 1) Una composizione contenente un’associazione di un estratto di Pelargonium sidoides e lattoferrina in miscela con un adatto veicolante farmaceuticamente accettabile.
2. 2) Una composizione secondo la rivendicazione 1 sotto forma di composizione liquida o solida per uso orale.
3. 3) Una composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’estratto di Pelargonium sidoides è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 500 mg, ancor più preferibilmente tra 20 mg e 200 mg.
4. 4) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui la lattoferrina è presente in una quantità compresa tra 1 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 10 mg e 500 mg, ancor più preferibilmente tra 20 mg e 200 mg.
5. 5) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui la composizione è un dispositivo medico, un integratore alimentare, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica o un alimento a fini medici speciali.
6. 6) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l’uso nella prevenzione o nel trattamento delle affezioni delle vie respiratorie.
7. 7) Una composizione secondo la rivendicazione 7 per l’uso nella prevenzione o nel trattamento di rinite, rinite allergica, rinofaringite o raffreddore, rinosinusite, sinusite, faringite, epiglottite, laringite, bronchite, bronchiolite e bronchiectasia.
8. 8) Una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per l’uso come stimolante del sistema immunitario.