ES2263643T3

ES2263643T3 - Uso de hidroxietilrutosidos para el tratamiento de los sintomas del r esfriado comun, de la fiebre de heno y de infecciones relacionadas con el tacto respiratorio.

Info

Publication number: ES2263643T3
Application number: ES01957764T
Authority: ES
Inventors: Kurt Frimann Berg
Original assignee: Immupharm ApS
Current assignee: Immupharm ApS
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2021-07-23
Also published as: MXPA03000848A; JP2004505046A; EP1307189B1; CN1466454A; US7166640B2; KR20030036648A; WO2002009699A3; CN100411617C; IL154144A; NO20030337L; EA008612B1; US8003688B2; CA2416899A1; AU2001279587B2; CA2416899C; US20050245467A1; US20040053858A1; DE60119534D1; EA200300190A1; NO20030337D0

Abstract

Uso de una dosis terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de una dolencia seleccionada entre el grupo constituido por el resfriado común, la infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, la rinitis y la fiebre de heno.

Description

Uso de hidroxietilrutósidos para el tratamiento de los síntomas del resfriado común, de la fiebre de heno y de infecciones relacionadas con el tracto respiratorio.

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como troxerutina o Venoruton® y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más dolencias relacionadas con el resfriado común del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos. Dichas dolencias se seleccionan entre el "resfriado común", una infección por virus o una infección por bacterias relacionada con el síndrome del resfriado común, una dolencia alérgica que tiene uno o más síntomas similares con los síntomas de un resfriado común, que sea fiebre de heno iniciada por infección por rinovirus, exacerbaciones como el asma y/u otras funciones anormales de las vías aéreas procedentes de distintas disfunciones del sistema inmunológico, que es fiebre de heno.

La presente invención se refiere además a un medicamento que comprende cinc y un hidroxietilrutósido para el tratamiento de dolencias relacionadas con el resfriado común y/o de los síntomas relacionados con el resfriado común, así como al uso de dicho medicamento para el tratamiento de dolencias relacionadas con el resfriado común o de los síntomas relacionados con el resfriado común.

Técnica anterior

En la técnica anterior no se ha proporcionado una composición de acción rápida y eficaz para prevenir y/o tratar los resfriados comunes iniciados por infecciones virales causadas por los denominados virus del resfriado, tales como el rinovirus, coronavirus, adenovirus, virus coxsackie, virus RS, ecovirus u otros virus del resfriado que producen en los pacientes los síndromes del resfriado habituales bien conocidos. Prácticamente, todos los humanos padecen infecciones entre 2 y 3 veces al año en las vías respiratorias superiores, tales como el resfriado y la gripe. En general, en Dinamarca la mayoría de los resfriados comunes que tienen lugar en septiembre, octubre y noviembre están causados por infección por rinovirus, mientras que la mayoría de los resfriados comunes que tienen lugar en enero, febrero y marzo están causados por infecciones por Coronavirus.

Además, hay una gran necesidad de remedios eficaces para el número creciente de pacientes que padecen de síndromes alérgicos que se pueden iniciar por virus del resfriado común, especialmente por el rinovirus.

Observaciones recientes tomadas a partir de un estudio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Johnston, 1993) con personas infectadas de forma natural por el rinovirus, indican que el intervalo actual para las infecciones por rinovirus implicado en el síndrome del resfriado común es probablemente el doble de grande, en comparación con los resultados obtenidos a través de las técnicas de cultivo celular tradicionales (40%). Esto indica que hasta entre el 70-75% de todos los pacientes que padecen resfriados comunes tienen infecciones por rinovirus en curso o en forma de infección individual o como una co-infección (Spector, 1995).

Se ha estimado que la población de niños preescolares medios experimenta entre 6-10 infecciones respiratorias superiores o resfriados comunes al año, mientras que el adulto medio experimenta entre 2-4 (Sperber, 1989). Los efectos del resfriado común pueden ser extraordinariamente molestos, obligando a personas otrora normales a abandonar el trabajo, la escuela, etc. Los individuos que están sometidos a riesgos mayores, tales como los individuos que padecen bronquitis o asma, también pueden experimentar una exacerbación de sus dolencias subyacentes que ponga en peligro su vida. Los gastos anuales medios para los diferentes tratamientos del resfriado común superan los 2.000 millones de dólares de EE.UU., sólo en los Estados Unidos (Spector, 1995); en la UE se espera una cifra similar.

En la actualidad, no hay un tratamiento eficaz que ofrecer a los pacientes con resfriado común. Algunos tratamientos que se ofrecen a los pacientes pueden incluso empeorar el resfriado; por ejemplo, se ha demostrado que la administración de aspirina y de acetaminofeno puede tener efectos perjudiciales sobre el tratamiento del resfriado, neutralizando los anticuerpos e incluso aumentando los problemas nasales (Graham, 1990). Los agonistas alfa para administración por vía oral pueden aliviar las congestiones en muchos individuos y algunas veces los antihistamínicos pueden ser de ayuda (Spector, 1995), aunque no se observa una curación real. La prevención o el tratamiento con receptores solubles artificiales no ha sido tan exitosa como se esperaba (Hayden, 1988); varios ensayos que trataban a pacientes con resfriado común con interferón han sido completamente negativos (Monto, 1989; Sperber, 1989). El Plecamil® que se investigó recientemente (marzo de 2000) en varios ensayos y que inhibe la unión del rinovirus a través de su posición de unión, se calificó también de forma negativa.

Todos estos ensayos, que implicaron el tratamiento del síndrome del resfriado común, fueron negativos, a pesar del hecho de que en la nariz de las personas tratadas estaban presentes concentraciones de fármaco adecuadas. Estos resultados indican que la inversión de los eventos patógenos en los resfriados por rinovirus requiere más que simplemente la inhibición de la replicación viral.

Por desgracia, la investigación en el desarrollo de nuevas estrategias para tratar el resfriado común se complica por el hecho de que se ha informado de que los rinovirus humanos sólo infectan con éxito a primates y por lo tanto no se ha desarrollado ningún modelo animal práctico para las infecciones por rinovirus (Rotbart, 2000).

El desarrollo de infecciones inducidas de forma natural y de forma experimental en personas normales se inicia mediante eventos seleccionados que se puede considerar que tienen lugar de forma secuencial. Las etapas de la patogénesis del rinovirus se cree que incluyen la entrada viral en la nariz externa, el transporte mucociliar del virus a la faringe posterior y el inicio de la infección en células epiteliales ciliadas y no ciliadas de las vías aéreas superiores. Los picos de replicación viral se producen de media dentro de las 48 h del inicio de la infección y persiste durante hasta 3 semanas; la infección viene seguida de la activación de varios mecanismos inflamatorios, que pueden incluir la liberación o la inducción de interleuquinas, bradiquininas, prostaglandinas y posiblemente histamina, incluyendo la estimulación de los reflejos parasimpáticos (las citoquinas se pueden contrarrestar entre sí a ciertos niveles dando como resultado un camino muy complejo). La enfermedad clínica resultante es una rinosinusitis, faringitis y bronquitis, que como media dura una semana (Gwaltney, 1995).

De forma ocasional, detrás de la infección viral puede seguir una infección bacteriana o microbiana secundaria y puede dar como resultado una inflamación más seria.

Anteriormente, se creía que la parte principal del virus se producía en la región superior de la nariz y se excretaba (Winther, 1993a). Sin embargo, estudios posteriores, que comparaban la recuperación de virus en muestras de lavado de nasofaringe, hisopos nasales e hisopos faríngeos, mostraron que las muestras de lavado de nasofaringe eran superiores de una forma regular a las otras dos muestras en la obtención de virus (Cate, 1964). A partir de una serie de investigaciones exhaustivas (Winther, 1984a; Winther, 1984b; Winther, 1984c; Turner, 1984; Farr, 1984; Hayden, 1987; Winther, 1987a; Winther, 1987b; Winther, 1993b; Arruda, 1995; Winther, 1998) se concluyó que:

(i): el virus se recuperaba primero, en las concentraciones más altas, de la nasofaringe antes de que se pudiese recuperar de la región superior de la nariz (turbinatos).

(ii): no se percibieron pruebas de daño del revestimiento ciliar superficial del turbinato inferior inducido por el rinovirus, lo que está de acuerdo con otros investigadores que sugieren que el virus se puede transportar a la nasofaringe en el recubrimiento de moco mediante el espacio libre mucociliar.

(iii): había un aumento significativo del influjo de neutrófilos en el mismo área que en (ii).

(iv): la infección del recubrimiento de la cavidad nasal no era uniforme después de la inoculación intranasal y parece que en modo alguno dio como resultado ningún daño celular, compárese con (ii) anteriormente.

(v): la velocidad de eliminación de virus en la nasofaringe era alta en el día 1 (después de la infección), mientras que los síntomas del resfriado no llegaron al máximo hasta el día 3. Los síntomas disminuyeron durante la primera semana, aunque el rinovirus estuvo presente durante las siguientes 3 semanas.

(vi): El aumento de los neutrófilos se correlaciona con la aparición de los síntomas, incluido el dolor de garganta. Los síntomas incluyen síntomas semejantes al edema que, de hecho, pueden provocar estornudos y tos.

Resumiendo los resultados anteriores, se debe destacar que la concentración más alta del virus se puede recuperar de la nasofaringe y que el virus aparece normalmente en el turbinato(s) uno o dos días más tarde, a pesar del hecho de que el virus se inocula a través de la nariz (en voluntarios); no se ha evidenciado nunca daño visible del revestimiento celular en las vías aéreas superiores. Además, como el "dolor de garganta" normalmente se desarrolla de forma simultánea con la aparición del virus en la nasofaringe, se puede razonar que las "moléculas señalizadoras" o similares (Van Damme, 1988) se formarán por relativamente pocas células infectadas con rinovirus y que estas "moléculas similares a la citoquina" pueden activar posteriormente el "anillo linfático" que está localizado justo debajo de la nasofaringe que conduce al bien conocido dolor de garganta, que a su vez ocasiona un complejo patrón de reacciones inflamatorias, que implican un conjunto de diferentes interferones y citoquinas, cuya interacción está en la actualidad sometida a una investigación exhaustiva. Algunos de estos factores, tales como por ejemplo II-1, inducen fiebre en los pacientes. De por sí, las bradiquininas pueden ser responsables del dolor de garganta, que se asocia frecuentemente con el resfriado común.

El hecho de que se sabe que el interferón es parte de la respuesta inmune innata no específica frente a las infecciones virales en el hombre, ha conducido a numerosas publicaciones ya que varios grupos han investigado cuánto interferón se produce localmente durante las infecciones virales de las vías aéreas superiores. Una de las primeras investigaciones en hombres y probablemente la más rigurosa, in vivo, se llevó a cabo por parte de Cate y col. (Cate, 1969) en voluntarios (varones adultos sanos de instituciones de correccionales federales en EE.UU.): los autores fueron capaces de demostrar que la mayoría de las personas implicadas producían interferón (tal como se demostró en los lavados nasales) durante los resfriados comunes a un nivel que, al menos teóricamente, debería haber sido suficiente para bloquear la infección viral, per se. Resulta tentador especular que si no hubiesen tenido lugar interacciones procedentes de las numerosas acciones inflamatorias (incluyendo los edemas), las personas infectadas podían no haber experimentado en absoluto un resfriado tradicional.

En una publicación reciente se ha demostrado que el sistema inmune también toma "parte activa" en la extensión de las acciones inflamatorias ya que la evidencia experimental respalda la noción de que el rinovirus puede usar algunas de las células efectoras del sistema inmune como un medio para extender las reacciones inflamatorias a las vías aéreas inferiores (Gem, 1996) a través del inicio de la producción local de TNF-alfa; resulta tentador especular que la fiebre de heno se inicia a través de este mecanismo conforme se ha descubierto que la patogénesis del asma está unida a la producción local de TNF-alfa (Broide y col. 1992). Así, varios grupos han argumentado que los síndromes de asma son manifestaciones del rinovirus de eventos posteriores a la infección ocasionados por un conjunto de diferentes citoquinas con respecto a un "interruptor" entre la respuesta Th1 frente a la respuesta Th2 (Gem, 1999; Winther, 1998; Grünberg, 1999).

En términos generales, las infecciones de las vías aéreas o la fiebre de heno pueden plantear problemas de salud serios ya que potencialmente pueden poner en peligro la vida de grupos susceptibles, tales como los ancianos con problemas crónicos en las vías aéreas, o personas que padezcan una deficiencia inmune, tales como los pacientes de SIDA, los pacientes de cáncer, etc. Así, un procedimiento simple para el tratamiento de estos síntomas/síndromes (y posiblemente también para el tratamiento de las infecciones subyacentes) sería de una importancia inmensa.

Se sabe que las infecciones virales y/u otras infecciones microbianas inician una compleja respuesta inflamatoria (Ginsburg, 1988) por parte del paciente, lo que probablemente se origina por parte de varios grupos de células con capacidad para responder que incluyen a los granulocitos neutrófilos, que se incrementan específicamente durante un resfriado. Las últimas representan aproximadamente más del 95% de todas las células efectoras; cada min. aproximadamente entre 6-9 millones de neutrófilos entran en las vías aéreas superiores y pasan lentamente hacia abajo hacia las superficies interiores que abarcan las vías aéreas superiores; se puede asumir que los neutrófilos, que son capaces de liberar enzimas muy agresivas y sustancias tóxicas tras una estimulación adecuada, mantendrán la carga bacteriana de las vías aéreas superiores en un nivel aceptable; el pequeño número de S. pyogenes o de S. aureus encontrado en la nasofaringe, que de otra forma estaría casi estéril, puede estimular a los neutrófilos a través de los denominados super-antígenos hasta cierto grado, limitando de ese modo el número de bacterias en dichas áreas (equilibrio dinámico/simbiosis).

De acuerdo con Ihrcke y colaboradores (Ihrcke, 1993), las etapas muy tempranas en una infección por virus (o cualquier otra anormalidad en el revestimiento celular) pueden estar relacionadas con el contenido y con el metabolismo del proteoglicano de heparán sulfato (el principal proteoglicano asociado con las células endoteliales intactas). El primer elemento del modelo procede de la observación de que el heparán sulfato se libera del revestimiento endotelial intacto de los vasos sanguíneos durante la mismísima primera etapa en una respuesta inflamatoria iniciada por una infección viral. Por consiguiente, esta pérdida puede comprometer seriamente la integridad vascular y dar como resultado un edema local que atraiga a neutrófilos adicionales a través de la regulación positiva de los marcadores ICAM-1 sobre las células endoteliales que aumentan la respuesta inflamatoria de forma adicional. Así, en un experimento por separado, los neutrófilos activados fueron capaces de liberar el 70% de todo el proteoglicano de heparán sulfato asociado a las células en el espacio de una hora a través de la posterior liberación de heparanasa. Una función importante del heparán sulfato es el mantenimiento de la integridad de la célula endotelial. La pérdida de heparán sulfato abroga de forma parcial las propiedades de barrera del endotelio y contribuye al edema y a la exudación de las proteínas del plasma que caracteriza la inflamación.

El documento JP11302184 describe una composición nasal que tiene el efecto de inhibir o de reducir las secreciones pituitarias en ratas, comprendiendo dicha composición cinc y polifenol.

El documento EP0204987 describe el uso de composiciones que contienen vitamina E y de forma opcional compuestos que mejoran el flujo sanguíneo, tales como troxerutina, para la mejora de las propiedades de la sangre humana, en particular para la mejora de la viscosidad y del estado inmune de los pacientes. El documento menciona que las composiciones se pueden usar para prevenir enfermedades infecciosas, tales como el resfriado común, aunque no proporciona ningún dato con respecto a dicho efecto.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con la presente invención, se cree que la explicación para el fallo terapéutico de dichas terapias antivirales de la técnica anterior está en que las infecciones virales, per se, provocan respuestas inflamatorias que no se puede esperar que respondan a todos los fármacos antivirales, per se. La existencia de eventos inflamatorios en los resfriados comunes inducidos por rinovirus se demuestra por el descubrimiento de elevadas concentraciones de mediadores inflamatorios, tales como las bradiquininas, el IL-8 en la secreción nasal de personas con resfriado (Proud, 1990, Naclerio, 1988) y por la reducción parcial de los síntomas del resfriado mediante el tratamiento con fármacos antiinflamatorios seleccionados que no tienen actividad antiviral (Gaffey, 1988).

Los flavonoides son compuestos polifenólicos aislados de entre una amplia variedad de plantas con más de 4000 compuestos individuales conocidos. Los flavonoides comprenden un intervalo de compuestos aromáticos C_{15} y se encuentran virtualmente en todas las plantas verdes con plantación basada en tierra. De acuerdo con una teoría, tras la administración a un individuo de flavonoides, las moléculas de flavonoide se incorporan en una parte de la capa externa de la capa endotelial celular y de ese modo causan una reducción en la hiperpermeabilidad microvascular y por lo tanto, causa una reducción de la migración de los granulocitos a través de la capa endotelial. Por lo tanto, los flavonoides se pueden usar para inhibir edemas y para la regulación negativa de las reacciones inflamatorias.

El documento WO 01/03681 describe el efecto antiviral de varios flavonoides para el propósito del tratamiento de infecciones, en particular para el tratamiento de infecciones virales. Aunque se ha mostrado que varios flavonoides comprenden un efecto antiviral, un cierto número de flavonoides no comprende ningún efecto antiviral en los ensayos de laboratorio. Sin embargo, la presente invención describe que dichos flavonoides que no tienen actividad antiviral sorprendentemente son muy eficaces en el tratamiento del resfriado común.

Por lo tanto, un primer objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de una dosis terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de una dolencia seleccionada entre el grupo constituido por el resfriado común, la infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, la rinitis y la fiebre de heno.

Un segundo objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de una dosis terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de los síntomas de dolencias seleccionadas entre el grupo constituido por resfriado común, infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, rinitis y fiebre de heno, en la que dichos síntomas se seleccionan entre el grupo constituido por tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales, rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis.

Preferentemente, dicho flavonoide no comprende actividad antiviral cuando se ensaya in vitro. Además se prefiere que dicho flavonoide sea soluble en agua. Más preferentemente, dicho flavonoide es un hidroxietilrutósido que no comprende actividad antiviral cuando se ensaya in vitro. De forma aún más preferente, dicho flavonoide se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina, Venoruton® o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Lo más preferentemente, dicho flavonoide se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina y Venoruton®. Venoruton® es una marca comercial registrada de NOVARTIS y comprende una mezcla de hidroxietilrutósidos, en la que aproximadamente el 50% es troxerutina.

En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención, el flavonoide es troxerutina con la fórmula:

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Aunque el tratamiento de pacientes con resfriado común con grageas de gluconato de cinc en un ensayo realizado por Mossad y col. condujo a una reducción en el número de días que los pacientes padecían los síntomas del resfriado común, después de 4 días de tratamiento con grageas de gluconato de cinc la puntuación total de los síntomas aún era de más del 50% de la puntuación original de los síntomas. De forma interesante, la presente invención describe un efecto sinérgico entre la administración de hidroxietilrutósidos y la administración de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+}, es decir, una terapia de combinación con hidroxietilrutósidos y una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}, en el que dicha composición es adecuada para la administración por vía tópica a la membrana de la mucosa de la cavidad oral.

Por lo tanto, un tercer objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}, en el que dicha composición sea adecuada para la administración por vía tópica a la membrana mucosa de la cavidad oral.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un kit de componentes que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}.

Un objetivo aún adicional de la presente invención es proporcionar el uso de una composición farmacéutica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}, o el uso del kit de componentes tal como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de una o más dolencias y/o de síntomas de dolencias, en el que dichas dolencias se seleccionan entre el grupo constituido por resfriado común, infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, rinitis y fiebre de heno.

En combinación con una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}, el flavonoide de acuerdo con la presente invención es un hidroxietilrutósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferentemente, dicho flavonoide no comprende actividad antiviral cuando se ensaya in vitro. Además, se prefiere que dicho flavonoide sea soluble en agua. Más preferentemente, dicho flavonoide es hidroxietilrutósido, que no comprende actividad antiviral cuando se ensaya in vitro. De forma aún más preferible, dicho flavonoide se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina, Venoruton® o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención, el flavonoide a usar es troxerutina con la fórmula:

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Las mezclas de más de un flavonoide y/o de un derivado de flavonoide también están comprendidas dentro de la presente invención. Por ejemplo, una mezcla de ese tipo puede comprender 2, tal como 3, por ejemplo 4, tal como 5, por ejemplo 6, tal como 7, por ejemplo 8, tal como 9, por ejemplo 10, tal como más de 10 flavonoides diferentes. Preferentemente, dicha mezcla comprende entre 8 y 10 flavonoides diferentes.

En una forma de realización preferida, los hidroxietilrutósidos de acuerdo con la presente invención comprenden una mezcla de mono-, di-, tri- y tetrahidroxietilrutósidos. Más preferentemente, la mezcla comprende entre el 1% y el 15% de monohidroxietilrutósido, tal como entre el 5% y el 10% de monohidroxietilrutósido y entre el 25% y el 50% de dihidroxietilrutósido, tal como entre el 30% y el 36% de dihidroxietilrutósido y entre el 30% y el 70% de trihidroxietilrutósido, tal como entre el 45% y el 55% de trihidroxietilrutósido y entre el 1% y el 20% de tetrahidroxietilrutósido, tal como entre el 3% y el 12% de tetrahidroxietilrutósido. Lo más preferentemente, dicha mezcla de hidroxietilrutósidos es Venoruton®.

Figuras

Figura 1. El número de "eventos" en cada categoría (síntomas 1-4) se contó cada día. Día 0: sin tratamiento; día 1 = 24 h de tratamiento, etc. Síntoma 4 (muy fuerte), síntoma 3 (fuerte), síntoma 2 (no resulta agradable), síntoma 1 (síntomas mínimos), síntoma 0 (sin síntomas).

Figura 2. Las puntuaciones totales de todos los pacientes bajo el síntoma "malestar" se calcularon para cada día y se representaron frente al grupo denominado "sin tratar" tomado de Jackson y col., 1958 (en el estudio de Jackson el día 2 se usa aquí como el día 0).

Figura 3. Las puntuaciones para el síntoma "dolor de garganta" se calcularon para cada día igual que en la figura anterior.

Figura 4. Las puntuaciones correspondientes para el síntoma "estornudos" se calcularon igual que en las figuras anteriores como una media de 7 pacientes.

Figura 5. Las puntuaciones totales medias de un ensayo de control (Hertz) y del ensayo descrito en el ejemplo 1 (KB) se comparan como el % de reducción en la puntuación total media del síntoma por paciente.

Figura 6. Puntuación media del síntoma por paciente durante un tratamiento de 3 días con el preparado C (ImmumaxZn).

Figura 7. Actividad antiviral de HuIFN-\alpha natural frente al Rinovirus T39.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención las dolencias relacionadas con un resfriado común del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos se seleccionan entre el resfriado común, una infección viral y/o una infección bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, rinitis, una dolencia alérgica que tiene uno o más síntomas similares a los síntomas de un resfriado común, que sea fiebre de heno iniciada por una infección por rinovirus, exacerbaciones similares a las del asma y/o de otras funciones anormales de las vías aéreas procedentes de distintas disfunciones del sistema inmune, que sea fiebre de heno.

Además, las dolencias relacionadas con un resfriado común pueden comprender una(s) infección(es) bacteriana que viene pronto detrás de una infección viral primaria. Las infecciones bacterianas secundarias pueden, por ejemplo, iniciarse por la flora bacteriana normal presente en el tracto respiratorio superior y/o inferior y/o en los ojos.

Los síntomas de las dolencias relacionadas con el resfriado común se pueden seleccionar entre el grupo constituido por, aunque sin estar limitado por el mismo: tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera, garganta irritada, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales, fiebre, rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis aguda, así como bronquitis crónica.

En la presente invención el tracto respiratorio superior incluye la boca, la nariz, los senos nasales, la garganta y el tracto respiratorio hasta la epiglotis. El tracto respiratorio inferior incluye al resto del árbol bronquial, incluyendo a los bronquiolos y a las vacuolas del pulmón. La presente invención también se refiere al tratamiento de los síntomas del ojo relacionados con la dolencia del tracto respiratorio en el que la dolencia puede implicar la capa mucosa del tracto respiratorio, así como la de los ojos.

De acuerdo con la presente invención, se ha de entender que una cantidad farmacéuticamente eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para inducir un resultado biológico deseado. El resultado puede ser el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, por ejemplo del resfriado común, preferentemente, el resultado es un alivio significativo de los signos, síntomas o causas del resfriado común. Por ejemplo, una cantidad eficaz generalmente es aquella que proporciona o el alivio subjetivo de los síntomas o una mejora identificable de forma objetiva tal como la advertiría un especialista clínico u otro observador cualificado, preferentemente dicho alivio de los síntomas es un alivio significativo. El alivio se puede evaluar, por ejemplo, sobre la base de una puntuación de un síntoma tal como se describe en esta invención en los ejemplos. Por lo tanto, las cantidades eficaces pueden variar ampliamente dependiendo del individuo, de la enfermedad o del síntoma a tratar.

La mayoría de los pacientes con resfriado común producen interferón después de la infección del tracto respiratorio (Cate y col., 1969), lo que en principio per se debería ser suficiente para aliviar la infección.

Por lo tanto, en un aspecto preferido de la presente invención, el tratamiento de una infección viral no se considera como un efecto antiviral directo, sino como una modificación o inhibición de citoquinas o de otros factores relevantes para el establecimiento o la continuación de una infección viral localizada en la membrana mucosa del tracto respiratorio o de los ojos. Además, preferentemente el tratamiento inhibe los procesos de inflamación en la membrana mucosa del tracto respiratorio o de los ojos y, de ese modo, alivia los síntomas del resfriado común. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de los síntomas de una infección viral del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, en el que el hidroxietilrutósido no tiene efecto antiviral in vitro.

Así, en una forma de realización preferida de la presente invención, el hidroxietilrutósido no comprende un efecto antiviral o antibacteriano in vitro. El efecto antiviral y/o antibacteriano in vitro se puede determinar en diversos ensayos de laboratorio. Preferentemente, dichos ensayos de laboratorio comprenden una línea celular cultivada capaz de ser infectada con la bacteria o con el virus a ensayar así como dichas bacterias o virus. Más preferentemente, dicha línea celular cultivada son células WISH y dicho virus es un rinovirus seleccionado entre el grupo constituido por: rinovirus 1A, rinovirus 15 y rinovirus 39. Lo más preferentemente, el efecto antiviral se determina usando el procedimiento MTS tal como se describe en el ejemplo 1. Cuando el efecto antiviral se mide de acuerdo con el procedimiento MTS tal como se describe en el ejemplo 1, se considera que una protección de menos del 10%, preferentemente menos del 7,5%, más preferentemente menos del 5%, incluso más preferentemente menos del 3%, lo más preferentemente menos del 2% no tiene efecto antiviral in vitro.

Preferentemente, el efecto del hidroxietilrutósido está estrechamente relacionado con el organismo vivo ya que el efecto es un efecto modulador sobre factores específicos y sobre reacciones biológicas relacionadas con la membrana mucosa afectada. En la actualidad, no se conocen los mecanismos precisos.

Muy frecuentemente, el resfriado común se inicia por, se asocia con o viene después de una infección viral que se implica en el resfriado común o en los síntomas del resfriado común. En una forma de realización de la presente invención, la dolencia relacionada con el resfriado común se asocia con una infección viral del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.

La infección por virus con la que más frecuentemente se asocia o por la que se inicia un resfriado común, es la infección por uno o más virus seleccionados entre el grupo constituido por: adenovirus, parvovirus, picornavirus, reovirus, ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, calicivirus, coronavirus, rinovirus, virus de la influenza, incluyendo el virus de la influenza de tipo A y B, ecovirus, virus respiratorio sincitial (VRS) y virus coxsackie. El rinovirus es el virus más común identificado en relación con el resfriado común. Se pretende que el término rinovirus comprenda cualquier rinovirus, por ejemplo cualquiera de los rinovirus 1-113. Sin embargo, muy a menudo el virus anterior puede estar presente en individuos sin síntomas de resfriado común. Preferentemente, la infección por virus asociada con el resfriado común de acuerdo con la presente invención es una infección por rinovirus o por coronavirus.

Muy frecuentemente, el resfriado común se asocia con, o viene después de una infección bacteriana que se implica en el resfriado común o en los síntomas del resfriado común. En una forma de realización de la presente invención, dicha infección bacteriana puede ser una infección secundaria después de una infección primaria con, por ejemplo, un virus. En una forma de realización de la presente invención, la dolencia relacionada con el resfriado común se asocia con una infección bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.

La infección bacteriana que puede asociarse con un resfriado común o con los síntomas del mismo, lo más frecuentemente es una infección causada por una o más bacterias seleccionadas entre Streptococcus pheumoniae, Streptococcus Haemolyticae, Haemophilus influenxae y Moraxella catarrhalis.

Además, el resfriado común se puede iniciar por una infección microbiana. Dicha infección microbiana puede conducir a respuestas inflamatorias similares a las de las infecciones virales, implicando las mismas células efectoras, por ejemplo los neutrófilos. Por lo tanto, dichas infecciones microbianas se pueden tratar en una forma similar a las infecciones virales asociadas con un resfriado común.

Muchas reacciones alérgicas se asocian con síntomas similares a los síntomas de un resfriado común y sorprendentemente se ha mostrado que dichos síntomas de un trastorno alérgico también se pueden tratar de forma eficaz mediante el procedimiento y el uso tal como se describe en esta invención. Por lo tanto, en una forma de realización de la presente invención, la dolencia relacionada con un resfriado común es un trastorno alérgico seleccionado entre rinitis y fiebre de heno y los síntomas más comunes a este respecto son uno o más síntomas seleccionados entre descarga nasal, congestión nasal, estornudos, tos, hinchamiento de las membranas mucosas, rinitis. En un aspecto adicional de la presente invención el individuo puede tener un alivio de los síntomas basado en un efecto de reducción de dichos hidroxietilrutósidos sobre el hinchamiento de la mucosa asociado con la infección o con la dolencia mencionada en esta invención.

Además, dentro de la presente invención está comprendido el tratar dolencias alérgicas que se inician por uno o más agentes seleccionados entre el grupo constituido por: contaminación, polvo doméstico, ácaros del polvo común tales como Dermatofagoides Farinae o Dermatofagoides Pteronyssinus, pólenes tales como polen de hierba, polen de árboles o polen de maleza, moho, caspa o plumas animales, esporas de hongos y la inhalación crónica de, por ejemplo, harina de trigo.

Por lo tanto, las dolencias relacionadas con el resfriado común de la presente invención pueden ser una infección o un resfriado común o una dolencia alérgica caracterizada por uno o más de los síntomas seleccionados entre el grupo que comprende: tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera, garganta irritada, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales, rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis aguda así como bronquitis crónica.

Cuando la dolencia relacionada con el resfriado común es una dolencia alérgica seleccionada entre rinitis y fiebre de heno, preferentemente dicha dolencia se trata mediante la administración de un hidroxietilrutósido sin la administración simultánea de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+} al individuo necesitado del mismo. De forma más preferible, dicho hidroxietilrutósido se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina y Venoruton®.

El resfriado común clásico da como resultado síntomas que duran durante aproximadamente una semana. Sin embargo, en ciertos casos las dolencias relacionadas con un resfriado común dan como resultado síntomas que duran mucho más tiempo. Dichos resfriados comunes de larga duración duran, por ejemplo, más de 10 días, duran tanto como más de 2 semanas, duran tanto como más de 3 semanas, por ejemplo duran más de un mes, duran tanto como más de 6 semanas. Los individuos que padezcan de resfriado común de larga duración preferentemente se tratan mediante la administración de hidroxietilrutósido sin la administración simultánea de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+}. Más preferentemente, dicho hidroxietilrutósido se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina y Venoruton®.

Por el contrario, los individuos que padecen un resfriado común clásico en el que el tratamiento se inicia entre 1 y 5 días después de la aparición de los síntomas del resfriado común, preferentemente entre 1 y 3 días después de la aparición de los síntomas del resfriado común, preferentemente se tratan mediante la administración tanto de un hidroxietilrutósido como de una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+} de acuerdo con la presente invención.

En una forma de realización preferida, el hidroxietilrutósido no es capaz de potenciar la actividad antiviral mediada por el interferón. Preferentemente, la determinación de la potenciación de la actividad antiviral mediada por el interferón se lleva a cabo usando un ensayo de laboratorio que mida el efecto antiviral tal como se describió en esta invención anteriormente. Dicho ensayo de laboratorio preferentemente incluye la medida del efecto antiviral del interferón en presencia y en ausencia de dicho hidroxietilrutósido. Más preferentemente, dicho ensayo se lleva a cabo tal como se describe en el ejemplo 3 y en el ejemplo 4.

Los interferones pueden ser cualquier interferón conocido por los expertos en la técnica. Dicho interferón puede proceder de un mamífero, incluyendo a los seres humanos. Dicho interferón puede ser un interferón de origen natural y/o un interferón recombinante. Preferentemente, dicho interferón puede seleccionarse entre el grupo constituido por: IFN-\alpha, IFN-\beta, IFN-\gamma e interferón leucocitario humano natural. Más preferentemente, dicho interferón puede ser HuIFN-\alpha-2b.

La dosis eficaz de dichos hidroxietilrutósidos y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos está preferentemente entre 5 y 5.000 mg al día. Más preferentemente, la dosis eficaz es de entre 10 mg y 4.000 mg, tal como entre 30 mg y 3.000 mg, incluso más preferentemente es de entre 40 mg y 2.000 mg al día, aún más preferentemente es de entre 50 mg y 1.000 mg al día.

Además, la dosis eficaz de dichos hidroxietilrutósidos y/o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede ser una dosis equivalente a una dosis de troxerutina de entre 5 mg y 5.000 mg al día.

La dosis eficaz de Venoruton® o de troxerutina o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos es preferentemente de entre 5 y 5.000 mg al día. En general, la dosis eficaz es de entre 10 mg y 4.000 mg, tal como entre 30 mg y 3.000 mg, preferentemente entre 40 mg y 2.000 mg al día, más preferentemente entre 50 mg y 1.000 mg al día, aún más preferentemente entre 50 y 500 mg al día, lo más preferentemente entre 100 y 300 mg al día.

Preferentemente, la administración de hidroxietilrutósidos de acuerdo con la presente invención es una administración muy frecuente durante el día. Por lo tanto, la dosis diaria se puede administrar en dosis divididas de entre 1 y 36 dosis individuales al día, preferentemente entre 2 y 24 veces al día, más preferentemente entre 3 y 12 veces al día, tal como entre 5 y 8 veces al día, por ejemplo aproximadamente 6 veces al día. Preferentemente, las 2 primeras dosis se administran de forma simultánea. El número específico de aplicaciones diarias se puede asociar con la forma de administración individual y con la gravedad del síntoma en cuestión. El tratamiento preferido es un tratamiento en el que el medicamento esté presente en la membrana mucosa de forma tan constante como sea posible, debido a la teoría de que los factores individuales implicados en el mantenimiento de los síntomas se producen de forma constante en la membrana mucosa afectada durante la enfermedad.

En una forma de realización, el hidroxietilrutósido, o la composición, o el kit de componentes que comprende un hidroxietilrutósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+} de acuerdo con la presente invención, se administran en combinación con un segundo tratamiento, tal como en combinación con un tratamiento antiviral, incluyendo un tratamiento contra la gripe tal como TaMiFlu®, un tratamiento contra la rinitis que sea con Picovir® o un tratamiento con interferones (alfa, beta o gamma) y mezclas de los mismos. Los agentes antivirales se seleccionan entre TamiFlu® u otros inhibidores de la neuraminidasa o rimantadina.

Sin embargo, los hidroxietilrutósidos de acuerdo con la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+} (véase a continuación). En particular, preferentemente los hidroxietilrutósidos de acuerdo con la presente invención no se administran en combinación con una vitamina.

En una forma de realización preferida, los hidroxietilrutósidos están comprendidos en una composición o en un kit de componentes que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+}.

Dentro del alcance de la presente invención, el cinc puede estar en cualquier forma adecuada, por ejemplo como Gluconato de Zn, como Zn(acetato)_{2}, como aminoquelatos de Zn^{2+}, como quelatos aminoácidos de Zn^{2+}, como DL-metionina de Zn^{2+}, como L-metionina de Zn^{2+}, como derivados de histidina o como un complejo con aminoácidos en combinación con histidina o similares, tales como por ejemplo PolaPreZinc®. Además, el cinc puede estar en forma de sulfato de cinc, cloruro de cinc, ácido nítrico cinc, ácido fosfórico cinc, ácido húmico cinc, fluoruro de cinc, yoduro de cinc, hidróxido de cinc, carbonato de cinc, cromato de cinc, ácido benzóico cinc, acetato de cinc, ácido p-aminobenzóico cinc, ácido p-dimetilamino benzóico cinc, p-fenolsulfonato de cinc, ácido p-metoxi cinnámico cinc, ácido láctico cinc, ácido glucónico cinc, ácido cítrico cinc, ácido salicílico cinc, estearato de cinc, ácido láurico cinc, ácido mirístico cinc, ácido oléico cinc, ácido 2,5-piridino dicarboxílico cinc, ácido 2,6-piridino dicarboxílico cinc, ácido 4-piridino dicarboxílico cinc, 2,4-dicarboxi piridina cinc, 3-hidroxi-2-carboxi piridina cinc, 3-n-propoxi-2-carboxi cinc, 3-n-hexiloxi-2-carboxi piridina cinc, 5-n-propoxi-2-carboxi piridina cinc, 5-n-butoxi-2-carboxi piridina cinc, 5-(2-etil-hexiloxi)-2-carboxi piridina cinc, 6-n-butoxi-2-carboxi piridina cinc, 3-metoxi-2-carboxi piridina cinc, 5-metoxi-2-carboxi piridina cinc, 6-metoxi-2-carboxi piridina cinc, 6-n-hexiloxi-2-carboxi piridina cinc, 3-metil-2-carboxi piridina cinc, 4-metil-2-carboxi piridina cinc, 4-terc-butil-2-carboxi piridina cinc, 5-metil-2-carboxi piridina cinc, 5-n-hexil-2-carboxi piridina cinc, 3-n-undecil-2-carboxi piridina cinc, 4-n-undecil-2-carboxi piridina cinc, 5-n-butil-2-carboxi piridina cinc, 6-n-undecil-2-carboxi piridina cinc, 4-nigroglicerina-2-carboxi piridina cinc, 5-hidroxi-2-carboxi piridina cinc, 4-fluoro-2-carboxi piridina cinc, N-óxido de 2-carboxi piridina cinc, ácido picolínico cinc, ácido nicotínico cinc, nicotinamida cinc, ácido 3,4-dihidroxi benzóico cinc, histidina de hélice cinc, hinokitiol cinc, protoporfirina cinc, porfirina cinc o amida de ácido picolínico cinc.

Dentro de la presente invención se contiene que el cinc puede ser una combinación de las sales de cinc y/o de los complejos de cinc mencionados anteriormente. Dicha combinación puede comprender dos o más tipos. Preferentemente, el cinc se selecciona entre el grupo constituido por aminoquelatos de Zn^{2+}, quelatos aminoácidos de Zn^{2+}, Zn(acetato)_{2}, DL-metionina de Zn^{2+}, L-metionina de Zn^{2+}, Gluconato de Zn y PolaPreZinc®. Preferentemente el cinc está en forma de Gluconato de cinc o en forma de PolaPreZinc®.

La dosis eficaz de cinc depende de la forma del componente de cinc que se administre. Preferentemente, se administra una cantidad por dosis comprendida entre 0,1 mg y 500 mg de Zn^{2+}, tal como entre 0,5 mg y 250 mg, se administra por ejemplo una cantidad comprendida entre 1 mg y 150 mg, tal como entre 5 mg y 100 mg, se administra por ejemplo una cantidad comprendida entre 10 mg y 50 mg. Si el compuesto de cinc es Gluconato de Zn, se administran por dosis entre 5 mg y 1.000 mg, más preferentemente entre 10 mg y 500 mg, incluso más preferentemente entre 10 mg y 100 mg, aún más preferentemente entre 20 mg y 80 mg, incluso más preferentemente entre 30 mg y 70 mg, lo más preferentemente se administran por dosis aproximadamente 50 mg de Gluconato de Zn. Si el compuesto de cinc es PolaPreZinc, se administran preferentemente entre 1 mg y 500 mg, más preferentemente entre 5 mg y 250 mg, incluso más preferentemente entre 10 mg y 100 mg, lo más preferentemente aproximadamente 25 mg.

La administración de un hidroxietilrutósido y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de una cantidad farmacéuticamente aceptable de una sal de Zn^{2+} y/o de un complejo de Zn^{2+} puede ser de forma simultánea en forma de formulaciones por separado o combinadas, o puede ser de forma secuencial.

Se prefiere presentar los hidroxietilrutósidos y/o las sales de Zn^{2+} y/o los complejos de Zn^{2+} de acuerdo con la presente invención en la forma de una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas, o como una composición individual o como un kit de componentes, para aplicación medicinal, que comprenden un hidroxietilrutósido, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+} de acuerdo con la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como se define en esta invención y que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo tal como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pa. La formulación farmacéutica puede tener cualquier forma conocida para un experto en la técnica. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede estar en forma de una disolución, dispersión, emulsión, suspensión, gel bioadhesivo y gel no bioadhesivo, polvo, microesferas, comprimidos, grageas, comprimidos masticables, chicles, píldoras, cápsulas, sellos para medicamentos, supositorios, gránulos dispersables, gotas, pulverizadores, aerosoles, insufladores, inhaladores, parches, una piruleta, pomada, loción, crema, espuma, implante, jarabe o bálsamo. El experto en la técnica puede seleccionar la forma de administración apropiada según el conocimiento dentro del ámbito de los sistemas de administración para las composiciones farma-
céuticas.

Se cree que el efecto óptimo se obtiene mediante la aplicación tópica directa de los hidroxietilrutósidos y/o de las sales de Zn^{2+} y/o de los complejos de Zn^{2+} de acuerdo con la presente invención, sobre la membrana mucosa en cuestión. Por lo tanto, se prefiere que la administración sea una administración por vía tópica de forma directa a la membrana mucosa, más preferentemente a la membrana mucosa del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, incluso más preferentemente a la membrana mucosa de la cavidad oral. En general, la formulación debería distribuirse a la parte principal de la mucosa implicada en la dolencia o síntoma específico a tratar.

La composición farmacéutica y/o el kit de componentes de acuerdo con la presente invención normalmente comprende vehículos farmacéuticamente aceptables, que pueden ser o sólidos o líquidos. El vehículo puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, potenciadores del sabor, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, humectantes, desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulación. Dichos vehículos incluyen productos de calidad farmacéutica de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Preferentemente, el vehículo farmacéutico es estearato de magnesio. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.

En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que es una mezcla con los componentes activos finamente divididos. En el caso de los comprimidos, los componentes activos se mezclan con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferentemente entre el uno y aproximadamente el setenta por ciento del compuesto activo. Las formulaciones apropiadas para la administración por vía tópica en la boca, incluyen grageas que comprendan ingredientes activos en una base con sabor, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprendan al ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia y enjuagues bucales que comprendan el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. En una forma de realización preferida, las grageas comprenden sorbitol y/o aceite de menta.

Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración por vía nasal. Las disoluciones o suspensiones se aplican de forma directa a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o con un pulverizador. Las formulaciones se pueden proporcionar en una forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o de una pipeta, la administración de las formulaciones se puede lograr mediante la administración al paciente de un volumen predeterminado de la disolución o de la suspensión. En el caso de un pulverizador esto se puede lograr, por ejemplo, mediante una bomba dosificadora de pulverización o atomización.

Los compuestos de la presente invención se pueden formular para su administración como aerosol, especialmente para el tracto respiratorio e incluyen la administración intranasal. Normalmente, el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de 5 micrómetros o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor de aerosoles adecuado, tal como un clorofluoro carbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener de forma conveniente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco se puede controlar mediante una válvula dosificadora. De forma alternativa, los ingredientes activos se pueden suministrar en forma de un polvo seco, por ejemplo en forma de una mezcla de polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo en cápsulas o en cartuchos hechos, por ejemplo, de gelatina o en blísteres desde los que se puede administrar el polvo mediante un inhalador.

De forma sorprendente, la presente invención describe que aún cuando el resfriado común normalmente está causado por una infección del tracto respiratorio superior y/o inferior, se puede tratar de forma eficaz mediante la administración por vía tópica de forma directa en la membrana mucosa de la cavidad oral. Como la administración de forma directa a la membrana mucosa de la cavidad oral es muy conveniente para el individuo a tratar, para la presente invención resulta ser una ventaja considerable que la administración se pueda llevar a cabo de forma directa en dicha membrana mucosa. Además, la presente invención describe que la fiebre de heno también se puede tratar mediante la aplicación de los compuestos de acuerdo con la presente invención de forma directa a la membrana mucosa de la cavidad oral. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se formulan preferentemente en forma de grageas, comprimidos masticables, chicle, gotas, pulverizadores y aerosoles, que se pueden aplicar de forma directa en la membrana mucosa de la cavidad oral. Lo más preferentemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención se formulan en forma de grageas, que se pueden aplicar de forma directa en la membrana mucosa de la cavidad oral.

El individuo necesitado de un tratamiento de acuerdo con la presente invención puede ser cualquier individuo, sin embargo preferentemente dicho individuo es un ser humano. Generalmente, el individuo tendrá una puntuación en relación con los síntomas basada en el sistema de puntuación tal como se muestra en el diario de los pacientes, (véanse los ejemplos) de al menos entre 4 y 5, tal como al menos 6, preferentemente al menos 10, más preferentemente el paciente tendría una puntuación del al menos 15, mientras que con una puntuación de 3 o menos no se considera que el individuo esté enfermo. En términos generales, una puntuación de aproximadamente entre 5 y 6 o menos permitirá a la persona continuar su trabajo.

En un aspecto adicional de la presente invención, el tratamiento da como resultado una reducción de la gravedad de los síntomas que se corresponde con una reducción de la puntuación tal como se mide de acuerdo con el diario de los pacientes en esta invención de al menos el 15% en el espacio de 24 horas desde el inicio del tratamiento. Después de 48 horas de tratamiento, las puntuaciones se reducen preferentemente en al menos el 20% en 48 horas, tal como al menos el 30%, por ejemplo aproximadamente entre el 40% y el 60%, más preferentemente con al menos el 40%, aún más preferentemente se reducen al menos el 50%, incluso más preferentemente las puntuaciones se reducen al menos el 60% en 48 horas desde el inicio del tratamiento. 72 horas de tratamiento dan como resultado una reducción de la puntuación tal como se mide de acuerdo con el diario de los pacientes en esta invención preferentemente de al menos el 30%, preferentemente al menos el 40%, más preferentemente al menos el 50%, incluso más preferentemente al menos el 55%, aún más preferentemente al menos el 59%, incluso más preferentemente al menos el 65%, lo más preferentemente al menos el 70% en 72 horas desde el inicio del tratamiento. Sin embargo, la reducción preferida en la puntuación de los síntomas depende de la dolencia relacionada con el resfriado común a tratar, del esquema de tratamiento y del paciente individual.

Se sabe que los flavonoides poseen propiedades antioxidantes y de acuerdo con un aspecto adicional, el flavonoide es un flavonoide que tiene un bloqueo del oxígeno singlete medido como la constante de velocidad K de bloqueo de ^{1}O_{2} de entre 10^{4} y 10^{9} M^{-1} s^{-1}. Preferentemente, el valor de la constante de velocidad es de entre 10^{4} y 10^{8} M^{-1} s^{-1}. El bloqueo del oxígeno singlete se puede medir usando una diversidad de disolventes conocidos para un experto en la técnica. Preferentemente, el disolvente se selecciona entre el grupo constituido por CD_{3}OD, una mezcla de CCl_{4} y CH_{3}OH de 1:3 y CH_{3}CN.

Ejemplos Preparado A (Immumax)

Venoruton®	50 mg
Sorbitol	934 mg
Aceite de menta	8 mg
Estearato de magnesio	10 mg
En total	1.000 mg

Preparado B

Troxerutina	50 mg
Sorbitol	934 mg
Aceite de menta	8 mg
Estearato de magnesio	10 mg
En total	1.000 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Preparado C (ImmuMaxZn)

Venoruton® (Novartis)	50 mg
Gluconato de Zn (Fertin)	50 mg
Sorbitol	882 mg
Aceite de menta	8 mg
Estearato de magnesio	10 mg
En total	1.000 mg

Diario de los pacientes

Preferentemente, este esquema debería completarse por la noche. ¿Cómo está su dolencia actual en relación con los síntomas mostrados a continuación? Por favor, haga constar en el esquema mostrado a continuación la intensidad de sus síntomas hoy mediante la inserción de una X en el lugar apropiado: cada síntoma debería tener puntos: 0 quiere decir que usted no ha tenido ningún síntoma en absoluto; 4 quiere decir que usted ha tenido los peores síntomas existentes; etc. 0 = sin síntomas, 1 = síntomas mínimos; 2 = síntomas desagradables; 3 = síntomas considerablemente desagradables; 4 = síntomas muy desagradables.

Puntos del síntoma	0	1	2	3	4
Tos
Dolor de cabeza
Ronquera
Descarga nasal
Estornudos
Obstrucción nasal
Dolor de garganta
Garganta irritada
Malestar
Dolor muscular
Fiebre

¿Ha tenido algún efecto secundario del tratamiento? Sí \Box No \Box

Especificar

¿Toma también cualquier otro tratamiento médico u otra clase de tratamiento además de este tratamiento de ensayo? Sí \Box No \Box

Especificar

El esquema anterior se puede usar preferentemente para la identificación de personas necesitadas de un tratamiento de acuerdo con la presente invención y para comparar el efecto con los otros tratamientos o con el placebo. Una puntuación total de entre 3 y 5 o menos se considera que es un estado normal.

Ejemplo 1 Valoraciones de virus

El rinovirus 1A, el rinovirus 15 y el rinovirus 39 se valoraron de acuerdo con el procedimiento de la sal de tetrazolio (MTS) (Berg y col., 1989; Berg y Owen, 2001 a; Hansen y col., 1989). Se sembraron células WISH en una microbandeja a 3000 células por pocillo y se incubaron durante la noche a 37°C, 5% de CO_{2}; a la mañana siguiente el medio se sustituyó con 10 diluciones de cada rinovirus 1A, rinovirus 15 o rinovirus 39, respectivamente, en medio fresco y las bandejas se incubaron durante entre 4-5 días a 33°C; un examen bajo el microscopio confirmó que el efecto citopatogénico (CPE) se desarrolló completamente (CPE igual al 100%). La cantidad mínima de virus (es decir: la dilución más alta del virus en cuestión) que produjo el 100% de destrucción se usó como "virus de desafío" en los experimentos posteriores. Para cuantificar el CPE en términos de % destrucción, se añadió MTS (Berg y Owen, 2001 a) a todos los cultivos y después de 3 h de incubación 37°C (sin CO_{2}) las bandejas se leyeron en un escáner tal como se describió anteriormente (Berg y col., 1989, Hansen y col., 1989). En el experimento se incluyeron cultivos de células de control, que no estaban infectados con virus; estos últimos cultivos proporcionaron la DO más alta ya que estas células no estaban dañadas; dependiendo de la concentración de virus añadida a los diferentes pocillos, la DO_{492} variaba en consecuencia: el 100% de CPE produjo una DO baja (< 0,200); el 0% de CPE se correspondía con la no existencia en absoluto de infección (células de control) y proporcionó una DO alta (>1,200).

Ejemplo 2

A través del sistema MTS no se midió actividad antiviral del Gluconato de Zn.

Se sembraron células WISH en pocillos en una microbandeja y se incubaron durante 24 h a 34°C, 5% de CO_{2}; el medio se sustituyó con medio fresco comprendiendo dos diluciones de Gluconato de Zn (diluido 1:10 a partir de diluciones en reserva al 1%) y se incubó de forma adicional durante entre 3-4 días a 33°C, 5% de CO_{2}; al día siguiente se añadió virus de desafío y después de entre 3-5 días a 33°C, 5% de CO_{2}, se añadió MTS y se midió la microbandeja en un escáner de DO (Berg y col., 1989; Hansen y col., 1989). De forma alternativa, en lugar de usar Gluconato de Zn, las células WISH se incubaron con otras sales/complejos de Zn o con los derivados de flavonoide, Troxerutina, Venoruton® o Quercetina (compuesto de referencia).

No se pudo detectar una protección sustancial frente al rinovirus mediante la adición de Gluconato de Zn (< 2% de protección). Las señales de DO de los pocillos, que se incubaron en presencia de Gluconato de Zn, fueron muy próximas a las de las curvas de control del virus (Figura 7). Se observaron resultados similares cuando se ensayó el efecto antiviral de otras sales/complejos de cinc. Cuando se añadieron los derivados de flavonoide, Troxerutina y Venoruton® a las células WISH, estos tampoco mostraron ninguna actividad antiviral (< 1% de protección). Sin embargo, la Quercetina tuvo una actividad antiviral moderada a niveles no tóxicos para las células (protección de entre el 10 y el 15%).

Ejemplo 3 Actividad antiviral del interferón-\alpha (rHuIFN-\alpha-2b) frente a rinovirus (1A, 15 ó 39)

Se sembraron 3.000 células WISH en una microbandeja y a la mañana siguiente se sustituyó el medio con 2 diluciones (de una disolución madre de 0-30 unidades/ml) de HuIFN-\alpha-2b (Intron A) en medio fresco que comprende el 2% de suero. Después de incubar durante la noche, el medio se sustituyó con medio fresco que comprendía virus de desafío y se incubó a 33°C, 5% de CO_{2}, durante entre 3-5 días y se procesó de forma adicional tal como se describió en el ejemplo 2.

Los resultados mostrados en la figura 7 demuestran claramente que los rinovirus son razonablemente sensibles al HuIFN-\alpha-2b (50% de protección). Sin embargo, se puede alcanzar una protección del 90-100% a aproximadamente 8-15 unidades/ml.

Ejemplo 4 Troxerutina e interferón-\alpha (rHuIFN-\alpha-2b) frente a rinovirus (1A, 15 ó 39)

Se llevó a cabo un experimento similar al del ejemplo 3 en el que se añadieron a células WISH varias concentraciones, aunque constantes, o de Troxerutina o de Venoruton® o de otros derivados relevantes, junto con las diluciones dobles de interferón. Un ejemplo típico de esta serie de experimentos no produjo una potenciación del sistema del interferón (< 1%) a todos los niveles de Troxerutina por debajo de 2,5 mg/ml. Las concentraciones de Troxerutina mayores de 2,5 mg/ml son tóxicas para las células.

Ejemplo 5 Rinitis y resfriado común Ensayo preliminar en el que toman parte 2 personas

Caso 1

A) Un hombre sano de 60 años de edad adquirió una rinitis con tos ocasional. La persona aplicó un comprimido (preparado B) bajo su lengua y permitió que el comprimido se fundiese lentamente durante un periodo de tiempo de entre 4-5 min., periodo tras el cual la sensación de rinitis desapareció de forma gradual en el espacio de 10 min. (no tuvo más rinitis, ni más tos).

La rinitis comenzó de nuevo después de aproximadamente 20-30 min. y la persona aplicó 1-2 comprimidos más (preparado B) tal como se describió anteriormente, después de lo cual no se observó más rinitis. Desapareció un ligero dolor de cabeza. No se observaron efectos secundarios. El rápido efecto del tratamiento sugiere con fuerza que el efecto esté causado por la acción local del compuesto farmacéutico en lugar de por una acción sistémica.

Anteriormente, la misma persona se había tratado en unas pocas ocasiones a sí mismo con entre 1-2 grageas (preparado B) cuando aparecía una ligera rinitis y cada vez que tomaba una gragea desaparecía la rinitis.

Caso 2

B) Una mujer sana de 57 años comenzó a toser y le apareció una rinitis temprana tal como se describió anteriormente; se le aplicó a la persona un comprimido (preparado B) bajo su lengua y el comprimido se mantuvo allí durante entre 3-5 min. Cuando unas pocas horas más tarde se le preguntó acerca del resultado, la mujer informó que la rinitis había desaparecido durante entre 30-45 min. después de haber aplicado un comprimido sólo. No se observaron efectos secundarios.

Conclusión preliminar en los casos 1 y 2

Parece que los tratamientos orales que comprenden entre 1-3 comprimidos del preparado B han sido eficaces ya que la rinitis temprana y la tos desaparecieron. Las personas no cogieron nuevas rinitis ni resfriados durante el periodo comprendido entre las siguientes 4-8 semanas (finalización el 15 de Dic., 1999).

C) Ensayo preliminar en el que toman parte 7 pacientes de resfriado común en la consulta del médico.

Según los resultados anteriores, se decidió dirigirse hacia un pequeño ensayo controlado en el que tomaron parte entre 10-15 pacientes que habían adquirido la infección de forma natural y que se trataron posteriormente en una consulta médica (HA). La temporada óptima para el resfriado común clásico está comprendida entre Septiembre y Febrero, aunque desafortunadamente no fue posible organizar un pequeño "ensayo" controlado antes de finales de marzo de 2000.

Tratamiento del paciente

A los pacientes que se presentaban en la consulta del médico (HA) quejándose de un resfriado con rinitis o con una fuerte faringitis u otros síndromes del resfriado común (véase el diario del paciente) se les pedía que completasen el diario de los pacientes (véase anteriormente), que incluía exámenes médicos relevantes (edad, sexo, los pacientes bajo tratamiento médico se excluyeron, la fecha del inicio de los síntomas del resfriado tal como se enumeraban en el diario -véase la copia adjunta. Para la caracterización de los pacientes reclutados no se emplearon actuaciones específicas aparte de los síntomas habituales del resfriado común. Así, la mayoría de los pacientes había experimentado el resfriado durante al menos entre 1-2 días antes de presentarse en la consulta del médico. Es justo asumir que los pacientes probablemente representan un grupo de pacientes con un resfriado más grave que otros que no se presentaron en la consulta.

Se trataron un total de 7 pacientes con las características habituales para el resfriado común -véase la copia adjunta del diario del paciente- con las grageas de ImmuMax (preparado A) descritas anteriormente (50 mg de Venoruton®) durante un periodo total de 3 días, sólo. Cada paciente se aleccionó para completar el diario de los pacientes cada día (día 0 = 1ª visita a la consulta del médico) y para seguir la forma de administración: se debe aplicar una gragea encima o debajo de la lengua del paciente y se debe fundir en un periodo mínimo de entre 4-5 min. (no se deben tomar fluidos ni comida durante los siguientes 15-20 min.). En caso de necesidad, el paciente puede tomar la siguiente gragea después de 30 min.; un total de 5 grageas por día eran iguales a la dosis máxima por día.

A los pacientes se les pedía que completasen los diarios y que los devolviesen a la consulta del médico unos pocos días después del tratamiento.

Resultados

Los resultados de este ensayo preliminar y muy limitado se muestran en las tablas 1-8 y se resumen en las Figuras 1-6. Los eventos se definen como el número de marcas anotadas en las 5 categorías distintas de síntomas. Los datos mostrados en la tabla 1/fig. 1, que muestran el número de eventos por día entre los 7 pacientes en las 5 categorías de síntomas, sustentan que en el "ensayo" preliminar "temprano" han desaparecido la mayoría de los síntomas graves después de 48 h; después de 24 h, los pacientes se han recuperado casi por completo. La curva para el síntoma 4 (muy fuerte) cae en el espacio de las primeras 24 h y permanece a casi 0 durante las 48 h restantes. La curva para el síntoma 3 (fuerte) tenía 15 conteos en el día 0; la curva cae en paralelo a la del síntoma 4 y en el día 2 (= 48 h de tratamiento) no se comunicaron más conteos con el síntoma 3 entre los 7 pacientes. La curva para el síntoma 2 cae en paralelo con las dos curvas anteriores y en el día 3 se comunicaron tres conteos para el síntoma 2. La curva para el síntoma 1 alcanza una meseta en el día 1 y cae en el día 3 hasta 8 conteos. La curva del síntoma 0 muestra 8 conteos en el día 1; a continuación la curva aumenta en paralelo con la curva del síntoma 3 durante las primeras 24 h, aunque continua creciendo hasta 45 conteos en el día 3.

En conclusión, se puede afirmar que el hecho de que la curva de puntuación del evento del síntoma alcance un máximo para el síntoma cero respalda las conclusiones anteriores con las dos personas que también se curaron en el espacio de tiempo de dos días.

A medida que cada paciente completa el diario, cada síntoma recibe una puntuación evaluada entre 0-4. Estas puntuaciones se compararon con las de un grupo de control "sin tratar" tomadas de Jackson y col, Arch. Internal. Med. 101: 267-278, 1958 (aquí, el día 2 en el estudio de Jackon se usa como día 0). Las puntuaciones totales de todos los pacientes bajo el síndrome "malestar" se compararon con las del grupo denominado "sin tratar". La curva de los pacientes tratados cae casi como una línea recta, en contraste con la curva de los pacientes infectados, aunque sin tratar. En el día 3, el grupo tratado tiene unas puntuaciones significativamente menores, en comparación con el grupo sin tratar (fig. 2, tablas 2 y 3). De forma similar, las puntuaciones para el dolor de garganta se reducen de forma significativa después de 3 días de tratamiento, en comparación con el grupo sin tratar (fig. 3, tablas 4 y 5). Las puntuaciones para los estornudos son próximas a cero después de 3 días de tratamiento, en contraste con las puntuaciones del grupo sin tratar (fig. 4, tablas 6 y 7).

Además, este estudio se comparó con un ensayo controlado, denominado Hertz, con 23 pacientes de resfriado común que recibieron un pulverizador con otro fármaco de prueba durante 6 días -los parámetros clínicos se juzgaron como negativos aunque se vieron algunos efectos de poca importancia. Este ensayo sirvió como grupo de control para pacientes sin tratar (placebo). Cuando se comparan las puntuaciones totales medias de estos dos grupos como porcentaje de reducción, el presente ensayo produjo una reducción del 50% en las puntuaciones de los síntomas cada día, en comparación con el ensayo Hertz que mostraba reducciones diferentes. Según esta comparación, se puede argumentar que el presente ensayo produce una reducción significativa en las puntuaciones de los síntomas, en comparación con el estudio de placebo.

TABLA 1

	valores en	A síntoma	B síntoma	C síntoma	D síntoma	E síntoma	suma
	el día x	0 Y	1 Y	2 Y	3 Y	4 Y
1	0	8	6	20	15	6	55
2	1	9	22	15	8	0	54
3	2	26	23	5	0	1	55
4	3	45	7	3	0	0	55
El número de eventos en cada categoría (síntomas 1-4) se contó cada día, síntoma 4 (muy fuerte), síntoma 3 (fuerte), síntoma
2 (no resulta agradable), síntoma 1 (síntomas mínimos), síntoma 0 (sin síntoma).

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TABLA 2

A pacientes tratados
valores en el día X
	X	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	0	2	3	3	2	1	4	2
2	1	2	2	1	1	1	3	1
3	2	1	1	1	0	1	1	1
4	3	1	0	0	0	0	1	1
Puntuaciones del malestar de los pacientes Y1-Y7 entre los días 0-3.

TABLA 3

B pacientes sin tratar
	Y1
1	2,240
2	2,660
3	2,450
4	1,750
Puntuaciones del malestar del grupo de control.

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TABLA 4

A pacientes tratados
	valores de X	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
	en el día X
1	0	0	2	2	3	3	1	3
2	1	0	2	1	1	0	0	2
3	2	0	1	1	0	0	0	3
4	3	0	0	0	0	0	0	2
Puntuaciones del dolor de garganta de los pacientes Y1-Y7 entre los días 0-3.

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TABLA 5

B pacientes sin tratar
	Y1
1	4,0
2	4,0
3	2,8
4	2,1
Puntuaciones del dolor de garganta del grupo sin tratar.

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TABLA 6

A pacientes tratados
	valores en el	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
	día X
1	0	1	3	2	3	4	0	2
2	1	0	2	1	1	2	0	2
3	2	0	1	1	0	0	0	2
4	3	0	0	0	0	0	0	1
Puntuaciones de los estornudos de los pacientes Y1-Y7 entre los días 0-3.

TABLA 7

B pacientes sin tratar
	Y1
1	2,170
2	1,680
3	1,400
4	1,300
Puntuaciones de los estornudos del grupo de control.

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TABLA 8

		A	B	C	D	E
	valores en	% de reducción	Reducción en	Grupo de	Grupo de	Grupo de
	el día X	en K	el ensayo HE	datos C	datos D	datos E
	X	Y	Y	Y	Y	Y
1	0	0	0
2	1	50	22
3	2	50	24
4	3	48	37

Porcentaje de reducción en la puntación total de los síntomas. K es este ensayo, HE es el ensayo Hertz.

Conclusiones obtenidas a partir del ensayo preliminar con 7 pacientes

Según los resultados mostrados en las figuras 1-5, parece que los pacientes con resfriado común se curan significativamente más rápido que los pacientes del grupo sin tratar, ya que el periodo del resfriado común se reduce en aproximadamente el 50% desde 6-7 días hasta 2-3 días. Además, los síntomas más molestos parecen quitarse de en medio ya durante las primeras 24 h.

Ejemplo 6 Ensayo preliminar con 3 pacientes que padecen dolencias alérgicas de las vías aéreas.

Caso 1

Un paciente de 56 años de edad (BK/230244) que era alérgico al polen de hierba y al polen de abedul estaba buscando asesoramiento en la consulta del médico; el paciente tenía rinitis y los ojos irritados; la dolencia no había cambiado durante las últimas 2 semanas (durante este periodo no recibió tratamiento). El paciente recibió el tratamiento ImmuMax tal como se describió en el ejemplo 1 y se le pidió que informase después de 5 días y que completase el cuestionario en el diario del paciente. La puntuación total de síntomas se había reducido > del 95% durante los primeros 2-3 días de tratamiento.

Caso 2

Una paciente de 38 años de edad (CH/120962) que era notablemente alérgica al polen de abedul acudió a la consulta del médico buscando ayuda; las exacerbaciones incluían rinitis y ojos irritados; los síntomas habían durado durante 2-3 días; en el momento en el que la paciente acudió a la consulta del médico no se había iniciado tratamiento. La paciente recibió el mismo tratamiento que en el caso 1 y se le pidió que completase el diario de los pacientes y que informase 5 días más tarde: La puntuación inicial de la paciente era muy alta para ronquera, dolor de garganta y garganta irritada, tos, etc. Después de 2 días de tratamiento con ImmuMaX notó una significativa mejora ya que la puntuación de los síntomas disminuyó > 75%.

Caso 3

Una paciente de 66 años de edad (ES/270334) había desarrollado síntomas del resfriado común que había mantenido durante 2 semanas; la paciente recibió ImmuMaX tal como se describió anteriormente e informó 5 días más tarde: en el día 0, la puntuación de los síntomas era aproximadamente el 50% de la puntuación total posible; la puntuación de los síntomas se redujo > 95% después de 2-3 días de tratamiento.

Conclusión preliminar

Según los resultados procedentes de este grupo muy limitado de pacientes alérgicos, parece como si el Venoruton® tuviese un cierto efecto frente a la alergia (alergia al polen y similares); además, la alergia que puede haber sido inducida a través de una infección tardía de las vías aéreas superiores (viral o bacteriana o ambas) también puede conducir ser propicia para un tratamiento eficaz usando el ImmuMax.

Comentario

El hecho de que el tratamiento se proporcionase exclusivamente mediante la vía oral/local también merece un aprovechamiento adicional ya que esta forma de administración es bastante sorprendente dado el hecho de que la mayoría de los tratamientos frente a las dolencias alérgicas, si no todos, se proporcionan o como pulverizador o de forma sistémica. Nuestra nueva forma de administración respalda la noción de que uno de los eventos más tempranos que inician las reacciones alérgicas/asma como síndromes, puede ser el reclutamiento de los granulocitos neutrófilos, lo que de hecho está en contacto constante con las áreas afectadas por procesos infecciosos y/o por respuestas inflamatorias lo que, a su vez, apoya a "nuestra" hipótesis actual, concretamente que puede ser posible controlar estos eventos a través de fármacos tales como la Troxerutina.

Ejemplo 7 Ensayo preliminar en el que toman parte 7 pacientes con resfriado común en la consulta del médico y que se tratan con ImmumaxZn

Se trataron 7 pacientes que informan en la consulta del médico que han experimentado los síntomas habituales del resfriado común (dolor de garganta, tos, estornudos, hidrorrea nasal, etc.) durante 1-3 días. Cada paciente recibió 20 comprimidos de ImmuMaxZn (que contenían 50 mg de venoruton® y 50 mg de Gluconato de Zn, véase el preparado C) por vía oral en el curso de un tratamiento de 3 días. En el primer día, los pacientes recibieron entre 5-7 comprimidos. A los pacientes se les pidió que mantuviesen un diario del paciente (véase anteriormente en esta invención). 7 de entre 7 pacientes respondieron al tratamiento con una reducción de entre el 40-50% en la puntuación de los síntomas según los diarios de los pacientes.

Los resultados se muestran en la fig. 6 y en la tabla 9. La curva evidencia una marcada reducción en la puntuación de los síntomas después del tratamiento. La reducción en la puntuación de los síntomas hizo posible que los pacientes atendiesen sus tareas normales.

Ejemplo 8 Ensayo en el que toman parte 42 pacientes que padecen resfriado común

El ensayo se llevó a cabo en Dinamarca y en el ensayo sólo participaron adultos. Se trataron 42 pacientes que padecían resfriado común o con Immumax (preparado A) o con ImmumaxZn (preparado C). Cada paciente recibió un máximo de 5 grageas al día y un total de 20 grageas durante el curso del tratamiento. Cada gragea se administró poniéndola debajo/sobre la lengua y permitiendo que se disolviese lentamente (3-5 min.) y durante los siguientes 10 min. el paciente no bebió ni comió.

Se pidió a cada paciente que rellenase el diario de los pacientes (véase anteriormente en esta invención). Los resultados del ensayo se resumen en la tablas 10 a 17.

Hay una reducción significativa en la puntuación de los síntomas después de 3 días de tratamiento o con Immumax o con ImmumaxZn. Sin embargo, cuando se comparan los resultados de la tabla 11 y los de la tabla 15, se hace evidente que los pacientes que padecen un síndrome típico del resfriado común que comenzaron el tratamiento en el espacio de 3 días después de la aparición de los síntomas responden mejor al tratamiento con ImmuMaxZn que al tratamiento con ImmuMax. Se observa una reducción media en la puntuación de los síntomas del 59% después de 3 días de tratamiento con ImmuMax, pero en el tratamiento con ImmuMaxZn se observa una reducción media en la puntuación de los síntomas del 78% después de 3 días de tratamiento.

Además, parece que el éxito del tratamiento no depende del mes en el que se realizó el tratamiento. Como en Dinamarca la mayoría de los resfriados comunes que tienen lugar en Septiembre, Octubre y Noviembre están causados por rinovirus y como la mayoría de los resfriados comunes que tienen lugar en Dinamarca en Enero, Febrero y Marzo están causados por coronavirus, esto indica que el tratamiento es eficaz frente a distintos tipos de infecciones por virus. Por lo tanto, es probable que el efecto de ImmuMax o de ImmuMaxZn no sea un efecto antiviral directo in vivo.

TABLA 10 Pacientes con un síndrome típico de resfriado común presentados en el espacio de 24 h tratados con ImmuMaxZn

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)		del paciente
Nov.	2,1-00	< 1	14	2	C	No
Marzo	12-01	< 1	6	0	C	No	Buen efecto

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TABLA 11 Pacientes con un síndrome típico de resfriado común presentados en el espacio de 3 días tratados con ImmuMaxZn

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)		del paciente
Nov.	22-00	3	11	4	C	No
Nov.	27-00	3	14	0	C	No	Muy bueno
Nov.	37-00	1	10	0	C	No	Bueno
Dic.	41-00	3	30	3	C	No
Dic.	42-00	1	10	7	Parcial	No	¡Bueno!
En.	03-01	2	24	6	Parcial	No	¡Buen efecto!
Marzo	07-01	2	18	6	Parcial	No

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TABLA 12 Pacientes con síndrome de resfriado común/alergia tratados con ImmuMaxZn

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)	del paciente
Nov.	29-00	3	15	3	C	Polen	Medio
Nov.	31-00	14	10	5	(C)	Abedul
Nov.	35-00	8	20	14	NC
Dic.	46-00	3	10	2	C	Hierba	Bueno
Dic.	47-00	3	20	15	NC	Hierba
Marzo	08-01	2	16	5	(C)	Polen	Bueno

TABLA 13 Pacientes (con ningún antecedente alérgico) con un síndrome típico de resfriado común presentados después de 3 días tratados con ImmuMaxZn

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)	del paciente
Nov.	28-00	6	21	9	PR	No
Nov.	33-00	30	5	5	NC	No
Nov.	34-00	4-5	29	29	NC	No
Nov.	36-00	64	22	23	NC	No
En.	48-00	6	9	2	C	No
Marzo	06-01	7	11	2	C	No	Buen efecto
Marzo	09-01	14	7	3	C	No	Buen efecto

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TABLA 14 Pacientes con un síndrome típico de resfriado común presentados en el espacio de 24 h tratados con ImmuMax

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)	del paciente
Oct.	17-00	< 1	18	21	NC	No
Nov.	30-01	< 1	5	5	NC	No

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TABLA 15 Pacientes con un síndrome típico de resfriado común presentados en el espacio de 3 días tratados con ImmuMax

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)		del paciente
En.	13-00	2	20	1	C	No
Oct.	14-00	2	33	2	C	No
Nov.	15-00	2	11	9	NC	No
Dic.	19-00	2	32	30	NC	No
Nov.	20-00	2	23	9	Parcial	No
Nov.	38-00	3	9	3	C	No	bueno
Marzo	07-01	2	18	6	Parcial	No

TABLA 16 Pacientes con síndrome de resfriado común/alergia tratados con ImmuMax

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)		del paciente
Nov.	02-00	14	27	8	(C)
Nov.	03-00	14	5	0	C
En.	52-00	6	15	12	NC	Hierba
En.	53-00	6	10	7	NC	Hierba	semana

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TABLA 17 Pacientes (con ningún antecedente alérgico) con un síndrome típico de resfriado común presentados después de 3 días tratados con ImmuMax

Mes	Pac. Nº	Días de	SS	SS en el	Curado	Alérgeno	Observaciones
		síntomas	Inicial	día 3	(C o NC)		del paciente
En.	18-00	4	33	2	C	no	bueno
Marzo	25-00	14	15	1	C	no
Dic.	39-00	8	15	3	C	no	medio
Dic.	40-00	6	17	5	C	no	medio
Dic.	43-00	30	9	7	NC	no
En.	18-00	4	33	2	C	no	bueno
Marzo	25-00	14	15	1	C	no

Tablas 10 a 17. SS puntuación de los síntomas, C curado, NC no curado, Pac. Nº número de paciente, mes indica el mes en el que se llevó a cabo el tratamiento, Días de síntomas indica el número de días que el paciente padeció de resfriado común o de una dolencia relacionada con un resfriado común antes del inicio del tratamiento. Día 3 es el día 3 de tratamiento.

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Claims

1. Uso de una dosis terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de una dolencia seleccionada entre el grupo constituido por el resfriado común, la infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, la rinitis y la fiebre de heno.

2. Uso de una dosis terapéuticamente eficaz de un flavonoide seleccionado entre el grupo constituido por hidroxietilrutósidos y por sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de los síntomas de dolencias seleccionadas entre el grupo constituido por el resfriado común, la infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, la rinitis y la fiebre de heno, en el que dichos síntomas se seleccionan entre el grupo constituido por tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales, rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis.

3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la composición farmacéutica no comprende ninguna vitamina.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho flavonoide es troxerutina con la fórmula:

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5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho flavonoide es Venoruton®.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el tratamiento está en combinación con un segundo tratamiento en el que el segundo tratamiento se selecciona entre el grupo constituido por inhibidores de la neuraminidasa, Tamiflu®, Picovir®, interferones, rimantadina.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el tratamiento está en combinación con un segundo tratamiento, en el que el segundo tratamiento es la administración de una sal y/o complejo de Zn^{2+} farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}, en el que dicha composición es adecuada para su administración por vía tópica a la membrana de la mucosa de la cavidad oral.

9. Las composiciones según la reivindicación 8, en las que la composición se formula en forma de grageas, comprimidos masticables, chicle, gotas, pulverizadores o aerosoles.

10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en la que el hidroxietilrutósido comprende una mezcla de mono-, di-, tri- y tetrahidroxietilrutósidos.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en la que el hidroxietilrutósido es troxerutina con la fórmula:

2

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en la que dicho hidroxietilrutósido es Venoruton®.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en la que el complejo de Zn^{2+} es Gluconato de Zn.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en la que el complejo de Zn^{2+} es PolaPreZinc®.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el hidroxietilrutósido se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina, Venoruton® y el metal es cinc en forma de Gluconato de Zn.

16. Un kit de componentes que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+}.

17. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que el hidroxietilrutósido comprende una mezcla de mono-, di-, tri- y tetrahidroxietilrutósidos.

18. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que el hidroxietilrutósido es troxerutina con la fórmula:

3

19. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que dicho hidroxietilrutósido es Venoruton®.

20. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que el complejo de Zn^{2+} es Gluconato de Zn.

21. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que el complejo de Zn^{2+} es PolaPreZinc®.

22. El kit de componentes según la reivindicación 16, en el que el hidroxietilrutósido se selecciona entre el grupo constituido por troxerutina y Venoruton® y en el que el metal es cinc en forma de Gluconato de Zn.

23. Uso de una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un hidroxietilrutósido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como una sal de Zn^{2+} y/o un complejo de Zn^{2+} o el del kit de componentes según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de mejora y/o de curación de una o más dolencias y/o síntomas de dolencias, en el que dichas dolencias se seleccionan entre el grupo constituido por el resfriado común, la infección viral y/o bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos, la rinitis y la fiebre de heno.

24. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, en el que la dolencia es una infección viral del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.

25. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, en el que la dolencia es una infección bacteriana del tracto respiratorio superior y/o inferior y/o de los ojos.

26. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 23, en el que la dolencia se caracteriza por uno o más síntomas del grupo constituido por tos, estornudos, dolor muscular, dolor de garganta, ronquera, dolor de cabeza, malestar, escalofríos, descarga nasal, obstrucción nasal, dolor relacionado con los senos nasales, rinitis, hinchamiento de las membranas mucosas, faringitis y bronquitis.

27. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, en el que la dolencia es una infección por virus y está causada o asociada con uno o más virus seleccionados entre adenovirus, parvovirus, picornavirus, reovirus, ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, calicivirus, coronavirus, rinovirus, virus de la influenza, incluyendo el virus de la influenza de tipo A y B, ecovirus, virus respiratorio sincitial (VRS) y virus coxsackie.

28. El uso según la reivindicación 27, en el que la dolencia es una infección por virus causada por o asociada con uno o más virus seleccionados entre el grupo constituido por los coronavirus y los rinovirus.

29. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, en el que la dolencia es una infección bacteriana causada por o en la que el resfriado común está asociado con una o más bacterias seleccionadas entre Streptococcus pheumoniae, Streptococcus Haemolyticae, Haemophilus influenxae y Moraxelia catarrhalis.

30. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 23, en el que la dolencia se selecciona entre el grupo constituido por rinitis y fiebre de heno.