KR100824075B1 - 일반 감기, 알레르기성 비염 및 호흡기에 관련된 감염 증상의 치료 방법 - Google Patents

일반 감기, 알레르기성 비염 및 호흡기에 관련된 감염 증상의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 질병 및/또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체예로는 플라보노이드 투여 또는 금속과 조합하여 플라보노이드를 투여하는 것으로 이루어진 일반 감기에 관련되는 질병 및/또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 일반 감기에 관련되는 질병 및/또는 증상을 치료하는데 유용한 금속 및 플라보노이드를 함유하는 조성물을 추가로 설명한다.

Description

일반 감기, 알레르기성 비염 및 호흡기에 관련된 감염 증상의 치료 방법{METHOD OF TREATING SYMPTOMS OF COMMON COLD, ALLERGIC RHINITIS AND INFECTIONS RELATING TO THE RESPIRATORY TRACT}
본 발명은 상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 한가지 이상의 질병 치료용 약제를 제조하기 위해 약리적으로 허용가능한 담체와 함께, 치료적 유효량의, 예컨대 트록세루틴 또는 Veneruton
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과 같은 플라보노이드이드 및/또는 플라보노이드이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 증상은 예컨대, 고초열과 같은 면역계의 다양한 기능장애로부터 유도된 예컨대, 리노 바이러스 감염, 천식 유사성 악화(asthma like exacerbations) 및/또는 그밖의 비정상적인 기도 기능(airway fuctions)으로 시작되는 알레르기성 비염인 일반적인 감기 증상과 유사한 한가지 이상의 증상을 갖는 알레르기 질환인, 일반적인 감기 증상에 관련된 바이러스 감염이나 세균 감염인, "일반적인 감기"를 포함한다.
또한, 본 발명은 미생물에 의해 시작되는 호흡기 감염을 임의적으로 수반하는 염증과 감염 예방 및/또는 치료용 약에 관한 것이다. 더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 상기 약의 활성 물질로써, 예컨대, Veneruton
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또는 트록세루틴인 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체를 함유하는 약제에 관한것이다.
또한, 본 발명은 아연 및 플라보노이드를 투여하여 일반 감기와 관련된 질병 또는 일반에 관련된 증상을 치료하는 방법 뿐만 아니라, 일반에 관련된 질병 및/또는 일반 감기와 관련된 증상을 치료하기 위한 아연 및 플라보노이드를 함유하는 약에 관한 것이다.
선행 기술에서 환자에게 보통 잘 알려진 일반 감기 증후군을 초래하는 리노 바이러스, 코로나 바이러스, 아데노바이러스, 콕새키 바이러스, RS-바이러스, 에코바이러스 또는 그밖의 일반 감기 바이러스와 같은 이른바 일반 감기 바이러스에 의해 생긴 바이러스성 감염에 의해 시작되는 일반 감기를 예방 및/또는 치료하기 위한, 효력이 빨리 나타나고, 효과적인 조성물이 제공된 적이 없었다. 실제로 모든 인간들은 일년에 2 내지 3번 일반 감기 및 독감과 같은 상호흡기 도관의 감염으로 앓게된다. 일반적으로, 덴마크에서, 9월, 10월,11월에 발생하는 주된 일반 감기는 리노바이러스 감염에 기인하며, 1월,2월과 3월에 발생하는 주된 일반 감기는 코로나바이러스 감염에 기인한다.
또한, 일반 감기 바이러스, 특히 리노바이러스로 시잘될 수 있는 알레르기성 증후군, 예컨대 천식으로 부터 고통 받는 환자가 증가하고 있어, 효과적인 치료가 매우 필요하다.
중합 효소 연쇄 반응(PCR)-연구(Johnston, 1993)로 부터 선천적으로 리노바이러스에 감염된 환자에 대한 최근 조사에서는 일반 감기 증후군에 연루된 리노바이러스 감염에 대한 실제 범위가 통상적인 세포 배양 기술(40%)을 통해 관찰된 것 과 비교하여, 최소 두배가 높다고 한다. 이는 일반 감기에 걸린 모든 환자의 70-75% 까지가 단일 감염이나 공감염으로써 진행중인 리노바이러스 감염이 있다는 것을 나타낸다.
유아들은 상부 호흡기 감염이나 일반 감기가 평균적으로 1년에 6-10번 걸리는 반면, 성인들은 평균적으로 1년에 2-4번 걸린다고 조사된 바 있다(Sperber, 1989). 일반 감기의 영향으로 가끔 다른 정상적인 사람들을 직장, 학교등을 결석하게 하는 혼란을 일으킬 수 있다. 또한, 기관지염이나 천식으로 고통받는 개체들과 같이, 위험한 상태에 있는 개체들은 잠재적인 질병으로 생명을 위협하는 악한 상황에 빠질 수 있다. 여러가지 일반 감기 치료를 위한 평균적인 연간 지출은 USD 20억(Specor, 1995), 유럽에서도 유사한 수치가 짐작된다.
최근에, 일반 감기 환자를 위한 효과적인 치료는 없다. 몇몇 제공된 치료는 심지어 일반 감기를 더 악화시킬 수도 있다;예컨대, 아스피린 및 아세트아미노펜의 투여는 일반 감기 치료에 해로운 영향을 끼질 수 있으며, 항체를 중화시키고 심지어 코기관 문제(nasal problems)가 증가될 수 있다고 논증된바 있다(Graham,1990). 경구 알파-작용제는 많은 개체에게 충혈을 경감시킬 수 있고, 항히스타민제는 종종 도움이 될 수 있지만(Spector, 1995), 실제 치료는 조사된바 없다. 인조 가용성 수용체(artificial soluble receptors)로 예방하거나 치료하는 것은 기대했던것 만큼 성공하지 못하였다(Hayden, 1988);인터페론으로 일반 감기 환자를 치료하는 여러가지 시도는 완전히 부정적이었다(Monto, 1989;Sperber, 1989). 최근(2000년 3월) 몇가지 시도로 연구하고, 부착 부위를 통해 리노바이러스의 결합을 억제시키는 Plecarnil
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도 역시 부정적으로 알려져 있다
치료받는 사람의 코에 적절한 약물 농도가 있다는 사실에도 불구하고, 일반 감기 증후군의 치료에 대한 모든 시도는 효과가 없었다. 이러한 결과는 리노바이러스 감기에 병원성 반전은 단지 바이러스 복제의 억제 이상을 요구한다는 것을 나타낸다.
불행하게도, 영장류를 성공적으로 감염시키기 위해 인간 리노바이러스만이 보고되었고, 그러므로 리노바이러스 감염을 위한 실제 동물 모델이 개발되지 않았다는 사실을 통해, 일반 감기를 치료하기 위한 신규한 대책 개발에 대한 연구가 어렵게 되었다.
정상적인 사람에게 자연적이고 실험적으로 유발되는 리노 바이러스 감염 개발은 연속적으로 발생할 것이라 생각되는 선택된 사례에 의해 시작되었다. 리노 바이러스의 발병 단계는 외부 코로 바이러스 침입, 후인두에 점액 섬모 운반, 그리고 상기도의 섬모 상피 및 비-섬모상피의 감염 개시로 이루어질 것이다. 바이러스 복제는 평균적으로 감염 개시 48 시간 이내가 절정일 것이며, 3주 까지 지속된다;감염은 부교감신경 반사 작용의 시뮬레이션을 비롯하여, 인터루킨, 브라디키닌, 프로스타글란딘 및 가능한 히스타민의 방출 또는 유발을 포함할 수 있는 몇몇 염증 메카니즘의 활성화에 의해 감염이 일어난다(시토킨은 매우 복잡한 경로인 특정 수준에서 서로 중화할 수 있다.). 합성 임상병은 비두비동염, 인두염 및 기관지염이며, 평균적으로 1주일간 지속된다(Gwaltney, 1995).
때때로, 이차 세균 또는 미생물 감염이 바이러스 감염 후속적으로 올 수 있 고, 그 결과 지속되고 더 악화된 염증이 생길 수 있다.
이전에, 바이러스의 주요 부분은 상부 코 부분에 생성되고 배설된다고 믿었다(Winther, 1993a). 그러나, 비인두 워시 시편(nasopharyngeal wash specimens),비강면봉 및 인두 면봉에 바이러스의 복구를 비교하여, 후속 연구로 산출한 바이러스에 다른 두가지 시편이 일관적으로 우수하였다(Cate, 1964). 면밀한 연구 시리즈(Winther, 1984a;Winther, 1984b;Winther, 1984c;Turner, 1984;Farr, 1984;Hayden, 1987;Winther, 1987a;Winther, 1987b;Winther, 1993b;Arruda, 1995;Winther, 1998)로 부터 다음과 같이 결론을 내렸다:
(i) 바이러스가 상부 코 부분(갑개골)에서 발견되기 전에 비인두에서 가장 높은 농도에서 처음 발견되었다.
(ii) 하비갑개(inferior turbinate)의 표면 섬모내의 리노바이러스 유발 손상에 대한 증거가 알려지지 않았으며, 이는 바이러스가 점막섬모 운동(mucociliary clearence)에 의해 오버레이한 점막에 비인두로 운반될 수 있다고 제시한 다른 연구자도 동의한다.
(iii) (ii)와 동일한 부분으로 호중구(neutrophil)의 유입이 현저히 증가하였다.
(ⅳ) 비강내 접종 후, 비강내 감염이 일률적이지 않았고, 어떠한 세포 손상 도 나타나지 않은 듯 하였다. 참조, 상기 (ii)
(ⅴ) 비인두 바이러스 증식 비율은 1일이 높은 반면(후 감염), 일반 감기 증상은 3일까지 피크가 나타나지 않았다. 리노바이러스를 제외한, 일주간 약해진 증 상이 3주후에 나타났다.
(ⅵ) 호중구 증가는 인후염을 비롯한, 증상 발병과 관련이 있다.
상기 결과를 요약하면, 바이러스는 비인두에서 가장 높은 농도로 발견 되었고, 바이러스가 코를 통해 접종된다(자생하여)는 사실에도 불구하고, 바이러스는 1일 또는 2일 후에 보통 갑개골 상에 나타난다; 상기도에서 새포 내의 시각적 손상이 증명된 바 없다. 또한, 보통, "인후염"이 비인두에서 바이러스 생성과 동시에 발병하므로써, "신호 물질" 등(Van Damme, 1988)은 상대적으로 적은 감염된 리노바이러스 셀에 의해 만들어질 것이고, 그 후, 이들 "시토킨-유사 물질"은 비인두 바로 밑에 위치한, 염증 반응의 복잡한 패턴을 일으키는 잘 알려진 인후염을 이끌고, 일반적으로 면밀한 연구하에, 다른 인터페론과 시토킨 배열을 수반하는 "림프 링(lymphatic ring)" 을 활성화시킨다는 것을 설명할 수 있다.예컨대 11-1과 같은 이러한 몇몇 요소들은 환자의 발열을 감소시킨다. Bradykinines 그 자체는 종종 일반 감기에 연루되는 인후염을 초래할 수 있다.
상기도 바이러스 감염되는 동안 국소적으로 얼마나 많은 인터페론을 생산하는지에 대한 연구로써, 인터페론이 남성의 바이러스 감염에 대한 일반적인 선천성 면역 반응의 일부로 알려져 있다는 사실로 여러가지 간행물이 나왔다. 생체내에서, 가장 초기에, 그리고 가장 철저하게, 남성으로부터 조사한 것 중 하나는 Cate 외(Cate, 1969)에지원자(미국의 연합 교도 시설에서 건강한 성인 남성)에 의해 수행 되었다:저자는 최소 이론적으로, 그 자체로, 바이러스 감염을 방해하는데 충분한 수준에서, 일반 감기에 걸리는 동안 대부분의 사람들이 인터페론(비강 정화로 논증된 바와 같이)을 생산하고, 함유한다는 것을 논증 할 수 있었다. 다수의 염증 작용에서 상호 작용을 일으키지 않는다면, 감염된 사람은 일반 감기에 전혀 걸리지 않을 수 있다고 시험하여 추측하고 있다.
이는 최근 공고에 면역계가 염증 작용을 확산시켜 "활성부"를 받는다고 최근 공고에 논증된 바 있으며, 시험 증거는 리노바이러스가 국부적인 TNF-알파 생성물의 개시를 통해 하기도에 염증 작용을 확산시키기 위한 방법(Gern, 1996)으로써 면역계로부 몇몇 작동체 세포를 사용할 수 있다는 개념을 제시한다. 천식에 대한 발병이 국부 TNF-알파 생성물에 연계 되어 있다는 것을 발견함으로써, 이 메카니즘을 통해 알레르기성 비염이 개시된다는 것을 시험하여 추측한다(Broide외 1992). 천식 증후군이 Th 1 vs. Th2 반응사이에 "전환"과 관련하여 다른 시토킨 배열에 의해 후천성 감염의 리노 바이러스 징후를 일으킨다는 것이 논증되었다(Gern, 1999;Winther, 1998;Grunberg, 1999).
일반적으로, 만성 기도 문제가 있는 나이든 사람들 또는 AIDS-환자, 암환자등과 같은 부족한 면역성으로 고통받고 있는 사람과 같이 영향 받기 쉬운 그룹의 경우 잠재적으로 생명을 위협받을 수 있어, 기도 감염이나 알레르기성 비염 및/또는 천식은 심각한 건강 문제를 취할수 있다. 그러므로, 이들 증상/증후군을 치료하는 간단한 방법(및 잠재적인 감염이 또한 매우 중요할 것이다.)
호중구 과립구를 수반하는 반응자 세포의 몇몇 군에 의해 전달되는 환자로부터 바이러스 및/또는 다른 미생물 감염은 복잡한 염증반응을 일으킨다고 알려져 있으며, 이는 일반 감기 걸리는 동안 특히 증가된다. 후자는 모든 작동체 세포중 약 95% 이상을 나타낸다; 매분, 약 6-9 백만개의 호중구는 상기도에 들어가고, 상기도를 에워싸는 내부 표면을 천천히 통과한다;매우 공격적인 효소 및 독성 물질을 적절한 자극으로 방출할 수 있는 호중구는 수용 가능한 수준으로 상기도의 세균 부하를 유지할 것이다; 거의 무균인 비인두에 발견된 적은 수의 S. pyogenes 또는 S. aureus 는 특정 정도로 소위 초항원을 통해 호중구를 자극 할 수 있으므로써, 상기 부분에 세균 수를 한정한다(동적 평형(dynamic equilibrium)/ 공생(symbiosis).
Ihrcke와 코워커에 따르면(Ihrcke, 1993), 바이러스 감염(또는 세포내의 어떠한 다른 기형)의 매우 초기 단계는 헤파란 술페이트 프로테오글리칸(손상되지 않은 내피세포와 결합된 주된 프로테오글리칸)의 함량 및 신진대사에 관여 할 수 있다. 모형의 제 1 요소는 바이러스 감염에 의해 시작된 염증 반응의 제 1 단계 동안, 혈관의 손상되지 않은 내피 세포층으로부터 헤파란 술페이트가 방출된다는 연구에서 유도한다. 따라서, 이 손실은 심각하게 혈관 통합(vascular integrity)을 손상시킬 수 있고, 추가로 염증 반응을 증가시키는 내피 세포 상에 ICAM-1 메이커의 상향조절을 통해 추가 호중구를 유인하는 국소 부종을 생성시킨다. 그러므로, 별도 실험으로, 헤파라나제의 후속적인 방출을 거쳐 1시간 이내에 활성화된 호중구들은 모든 세포-결합된 하페란 술페이트 프로테오글리칸 70%를 방출 할 수 있었다. 헤파란 술페이트의 한가지 중요한 기능은 내피세포 통합의 지속이다. 헤파란 술페이트 손실은 내피의 장벽성을 부분적으로 폐기하고, 염증을 특징으로 하는 혈장 단백질의 부종 및 삼출에 기여한다.
발명의 간단한 설명
본 발명에 따라, 상기 선행 기술의 항바이러스 이론의 치료상 실패에 대해, 바이러스 감염이 그 자체로, 항바이러스 약품에 대한 반응을 조금도 기대 할 수 없는 염증 반응을 그자체로 일으킨다고 여겨왔다. 일반 감기를 유발하는 리노바이러스의 염증 사례는 일반 감기에 걸린 사람들의 비분비물중 브라디키닌, IL-8-과 같은 높은 농도의 염증을 일으키는 매개체를 발견하고(Proud, 1990;Naclerio, 1988), 항바이러스 활성이 없는 선택된 항염증 약물로 처리하여 일반 감기 증상을 일부 완화(Gaffey, 1998)시킴으로써 실체화된다.
플라보노이드는 알려진 4000 개개의 화합물 이상이 있는 광범위한 다양한 식물로부터 고립된 폴리페놀성 화합물이다. 이들은 C15 방향족 화합물 부류를 포함하고, 실질상 모든 토지-기원 녹색실물(land-based green plants)에서 발견된다. 한가지 학설에 따라, 개체에 플라보노이드 투여로, 플라보노이드 물질이 내피세포층의 외층부에 확립되므로써, 미세혈관 투과성의 감소를 초래하고, 그러므로 내피층을 통해 과립구의 이동 감소를 야기한다. 따라서, 플라보노이드는 부종을 억제시키고, 염증성 반응을 하향 조절하기 위해 사용될 수 있다.
WO 01/03681은 감염, 특히 바이러스 감염 치료를 목적으로 다수의 플라보노이드의 항-바이러스 효과를 설명한다. 몇몇 플라보노이드가 항바이러스성 효과가 있음을 나타냈음에도 불구하고, 실험 테스트에서, 다수의 플라보노이드가 어떠한 항바리어스 효과도 지니지 않았다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 이러한 비-항바이러스 플라보노이드가 놀랍게도 일반 감기 치료에 매우 효과적라는 것을 개시한 다.
그러므로,상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 한가지 이상의 질병 및/또는 증상 치료용 약제 제조를 위한 약리적으로 허용가능한 담체와 함께, 히드록시에틸루토시드(hydroxyethylrutosides), 트록세루틴(troxerutin), 베네루톤(Veneruton), 제니스테인(genistein), 탁시폴린(taxifolin), 에리오딕톨(eriodyctol), 카테친(catechin), 에피카테친갈레이트(epicatechingallate), 약리적으로 허용가능한 그 염 및 이들의 기능성 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된 치료적 유효 투여량의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체를 사용하는 것이 본 발명의 첫번째 목적이다.
상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 한가지 이상의 질병 및/또는 증상을 예방 및/또는 치료하기 위해, 히드록시에틸루토시드 (hydroxyethylrutosides), 트록세루틴(troxerutin), 베네루톤(Veneruton), 제니스테인(genistein), 탁시폴린(taxifolin), 에리오딕톨(eriodyctol), 카테친(catechin), 에피카테친(epicatechin), 에피칼로카테친(epigallocatechin), 에피카테친갈레이트(epicatechingallate), 약리적으로 허용가능한 그 염 및 그 기능성 유도체로 구성하는 군으로 부터 선택된 치료적 유효 투여량의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체를 상기 개체에 투여하는 것을 포함하여, 인간를 비롯한 개체의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 두번째 목적이다.
바람직하게, 상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 생체외 시험할 경우 항바이러스 활성을 함유하지 않는다. 또한, 상기 플라보노이드가 수용성인 것이 바람직하다. 더 바람직하게, 상기 플라보노이드는 생체외 시험할 경우, 항바이러스 활성을 함유하지 않는 히드록시에틸루토시드인 것이 좋다. 보다 더 바람직하게, 상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체가 트록세루틴, 베네루톤, 약리적으로 허용가능한 그 염 및 그 기능성 유도체로 구성하는 군으로 부터 선택되는 것이 좋다. 가장 바람직하게, 상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 트록세루틴 및 Veneruton
Figure 112006052946488-pct00004
로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이 좋다. Veneruton
Figure 112006052946488-pct00005
은 NOVARTIS의 등록된 상표이고, 모노-, 디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸루토시드의 혼합물로서, 상기 혼합물은 5% 내지 10%의 모노히드록시에틸루토시드, 30% 내지 38%의 디히드록시에틸루토시드, 45% 내지 55% 트리히드록시에틸루토시드 및 3% 내지 12%의 테트라히드록시에틸루토시드를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 한가지 구체예로, 플라보노이드는 다음 화학식을 갖는 트록세루틴이다:
Figure 112003002951510-pct00006
모사드씨 외에 의해 수행된 한차례 시도에서 아연 글루코네이트 로젠저로 일반 감기 환자의 치료는 환자가 일반 감기 증상을 앓는 날짜 수를 감소 시킴에도 불구하고, 아연 글루코네이트 로젠저로 4일간 치료 후, 총 증상 점수(symptom score)는 본래 증상 점수의 50% 이상이었다. 흥미있게도, 본 발명은 플라보노이드 투여와 금속 투여의 상승효과를 개시한다, 즉, 플라보노이드 및 금속의 복합치료는 둘중에 하나만을 투여할때 보다 훨씬 더 효과적이다.
그러므로, 약리적 유효량의 약리적 허용 가능한 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체 뿐만아니라, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 약리적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 세번째 목적이다.
약리적 유효량의 약리적으로 허용가능한 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체 뿐만아니라, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염을 함유하는 키트 일부를 제공하는 것이 본 발명의 추가적인 목적이다.
상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 한가지 이상의 질병 및/또는 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 치료적 유효량의 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체 및 약리적으로 허용가능한 담체와 함께, 치료적 유효량의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염을 사용하는 것이 본 발명의 추가적인 목적이다.
상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 한가지 이상의 질병 및/또는 증상의 개선적, 치료적 및/또는 예방 치료를 위한, 약리적으로 허용가능한 양의 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체 뿐만아니라, 치료적 유효량의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염으로, 어떠한 순서든지 개별적으로나 혼합된 배합물로써 동시에 또는 연속적으로 개체에게 투여하는 것을 포함하여 이루는, 인간을 비롯한 개체 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
금속과 결합에서, 본 발명에 따른 플라보노이드 및 플라보노이드 유도체는 다음 일반식:
Figure 112003002951510-pct00007
또는 다음 일반식의 플라보노이드를 포함한다.
Figure 112003002951510-pct00008
여기서,
R2'는 -H
-OH 에서 선택될 수 있다.
R3'은 -H
-OH
-OCH3
-OCH2CH2OH 에서 선택 될 수 있다.
R4'는 -H
-OH
-OCH3
-OCH2CH2OH 에서 선택 될 수 있다.
R5'는 -H
-OH
-OCH3
-OCH2CH2OH 에서 선택 될 수 있다.
R31 및 R32를 비롯한 R3는 -H
-OH
-O-루티노스
-O-글루코시드
-O-글루코스-p-코유마르산
-SOH
-O-람노스 에서 선택 될 수 있다.
R4는 -(O)
-OH 에서 선택 될 수 있다.
R5는 -H
-OH
-O-CH2CH2OH 에서 선택 될 수 있다.
R6는 -H
-OH
-OCH3 에서 선택 될 수 있다.
R7은 -H
-OH
-O-글루코스
-OCH3
-OCH2CH2OH
-O-글로쿠론산
-O-루티노스
-O-람노글로코시드 에서 선택 될 수 있다.
R8은 -H
-OH 에서 선택 될 수 있다.
또한, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 상술한 입체 이성질체일 수 있다. 또한, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 두가지 플라보노이드 서브유닛을 포함하는 2량체일 수 있다.
또한, 금속과 혼합하여 사용하려는 본 발명의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 본 분야의 당업자에게 알려진 어떠한 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체일 수 있다. 예컨대, 이러한 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 WO 01/03681에 언급된 어떠한 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체일 수 있으며, 본 명세 전체에 참조로써 삽입되어 있다.
바람직하게, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 다음의 조건부로, 상기 일반식인 분자로부터 선택될 수 있다.
여기서, R3'는 -OH
-OCH3
-OCH2CH2OH 에서 선택 된다.
그러면, R5'는 -H 에서 선택된다.
그리고, 여기서, R5'는 -OH
-OCH3
-OCH2CH2OH 에서 선택된다.
그러면, R3'는 -H에서 선택된다.
또한, 반-합성 플라보노이드는 본 발명의 범위내에 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 플라보노이드는 트록세루틴(troxerutin), 베노루톤(venoruton), 히드록시에틸루토시드(hydroxyethylrutosides), 헤스페리틴(hesperitin), 나린게닌(naringenin), 노빌레틴(nobiletin), 탄제리틴(tangeritin), 바이칼레인(baicalein), 갈란진(galangin), 제니스테인(genistein), 퀴에르세틴(quercetin), 아피제닌(apigenin), 카엠프페롤(kaempferol), 피세틴(fisetin), 루틴(rutin), 루테오린(luteolin), 크리신(chrysin), 탁시폴린(taxifolin), 에리오딕톨(eriodyctol), 카테시틴(catecithin), 에피카테친(epicatechin), 에피갈로카테친(epigallocatechin), 에피카테친 갈레이트(epicatechin gallate), 에피갈로카테친 갈레이트(epigallocatechin gallate), 플라본(flavone), 시데리토플라본(sideritoflavone), 히폴라에틴-8-O-GI, 오록신딘(oroxindin), 3-히드록시플라본, 모린(morin), 퀴에르세타제틴-7-O-GI, 탐불레틴(tambluetin), 고시핀(gossypin), 히피폴린(hipifolin), 나린진(naringin), 레우코시아니돌(leucocyanidol), 아멘토플라본(amentoflavone) 및 그 유도체 및 그 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
더 바람직하게, 한가지 이상의 R쇄가 -OCH2CH2OH, 더 바람직하게 적어도 두가지 이상의 R쇄가 OCH2CH2OH, 가장 바람직하게 3가지 이상의 R쇄가 OCH2CH 2OH인 것이 좋다.
생체외 시험에서, 바람직하게, 상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 항바이러스 활성제를 함유하지 않는다. 또한, 상기 플라보노이드가 수용성인 것이 바람직하다. 더 바람직하게, 생체외 시험에서, 상기 플라보노이드는 히드록시에틸루토시드이며, 이는 항바이러스 활성제를 함유하지 않는다. 더 바람직하 게, 상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 트록세루틴, 베네루톤, 약리적으로 허용가능한 그 염 및 그 기능성 유도체로 구성하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한가지 특히 바람직한 구체예로, 사용하려는 플라보노이드 유도체는 다음 화학식의 트록세루틴이다.
Figure 112003002951510-pct00009
또한, 한가지 이상의 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체의 혼합물은 본 발명 내에서 이루어진다. 예컨대, 이러한 혼합물은 2가지, 예컨대 3가지, 이를테면 4가지, 예컨대 5가지, 이를테면 6가지, 예컨대 7가지, 이를테면 8가지, 예컨대 9가지, 이를테면 10가지, 예컨대 10가지 다른 플라보노이드 이상을 함유할수 있다. 바람직하게, 이러한 혼합물은 8 내지 10가지 다른 플라보노이드를 함유한다.
한가지 바람직한 구체예로, 본 발명에 따른 플라보노이드 유도체는 모노-, 디-, 트리-, 및 테트라히드록시에틸루토시드의 혼합물을 함유한다. 더 바람직하게, 상기 혼합물은 1% 내지 15% 모노히드록시에틸루토시드, 예컨대, 5% 내지 10% 모노히드록시에틸루토시드, 및 25% 내지 50% 디히드록시에틸루토시드, 예컨대 30% 내지 38% 디히드록시에틸루토시드, 및 30% 내지 70% 트리히드록시에틸루토시드, 예컨대, 45% 내지 55% 트리히드록시에틸루토시드 및 1% 내지 20% 테트라히드록시에틸루토시드, 예컨대 3% 내지 12% 테트라히드록시에틸루토시드를 함유한다. 가장 바람직하게 는, 상기 히드록시에틸루토시드의 혼합물이 베노루톤인 것이 좋다.
본 발명에 의해 상부 및/또는 하부 호흡기의 일반 감기 및/또는 눈과 관련된 질병은 리노바이러스 감염, 천식 악화,및/또는 고초열등과 같이, 면역계의 다양한 기능장애로 파생된 그밖의 비정상적인 기도 기능에 의해 시작되는 일반 감기 증상, 예컨대 알레르기성 비염과 유사한 한가지 이상의 증상을 갖는 일반 감기, 상부 및/또는 하부 호흡기 및/또는 눈의 바이러스 감염 및/또는 세균성 감염, 비염, 알레르기성 질환을 포함한다.
또한, 일반 감기와 관련된 질병은 1차 바이러스 감염 후 바로 나타나는 2차 세균 감염을 포함한다. 2차 세균 감염은 예컨대, 상부/하부 호흡기 및/또는 눈에 존재하는 정상적인 세균군(bacterial flora)에 의해 시작될 수 있다.
일반 감기와 관련된 질병의 증상은 기침, 재채기, 근육통, 인후염, 쉰소리, 염증난 목, 두통, 권태감, 오한, 비루, 비폐색, 부비강에 대한 통증, 열, 비염, 점막 종기(swelling of mucosal membranes), 인두염, 천식 및 급성 및 만성 기관지염을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상부 호흡기는 입, 코, 부비강, 목 및 후두개의 호흡기를 포함한다. 하부 호흡기는 기관지염 및 폐 공포(lung vacuoles)를 비롯한 기관지 동맥의 잔기(the rest of the bronchial tree)를 포함한다. 또한, 본 발명은 눈 뿐만 아니라, 호흡기의 점막벽을 포함할 수 있는 질병에서 호흡기 질병에 관련된 눈 증상 (eye symptoms)치료에 관한 것이다. 본 명세에 사용된 바와 같이 치료라는 것은 예 방이 증상 악화를 감소시키든지 또는 에컨대, 감염이 노출하자마자, 처음 부위에 발생하는 증상을 예방하든지 간에 어떠한 증상들을 예방하는 것을 의미한다.
본 발명에 따라, 약리적 유효량 또는 치료적 유효량은 요구되는 생물학적 결과를 유발하기에 충분한 양으로 이해되어진다. 상기 결과는 신호, 증상 또는 질병 원인, 예컨대 일반 감기의 완화일 수 있으며, 바람직하게, 상기 결과는 신호, 증상 또는 일반 감기 원인의 현저한 완화이다. 예컨대, 유효량은 일반적으로, 임상학자 또는 그밖의 적임자에 의해 보고된 바와 같이 증상의 자각 완화(subjective relief)나 객관적으로 확인할 수 있는 개선을 제공하는 것이다. 완화는 예컨대, 본 명세서의 실시예에 기재된 바와 같이 증상 점수에 기초로 평가될 수 있다. 따라서, 유효량은 치료하려는 질병 또는 증상, 개체에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
대부분의 일반 감기 환자는 호흡기 감염후 인터페론을 생산하며(Cate et al., 1969), 이는 대체로, 그 자체로 감염을 완화시키는데 충분하여야 한다.
그러므로, 본 발명의 한가지 바람직한 형태에서, 바이러스 감염 치료가 직접적인 항바이러스성 효과로 간주하려는 것은 아니지만, 시토킨 또는 호흡기 또는 눈의 점막에 위치하는 바이러스 감염 생성 또는 지속에 관련된 다른 인자들을 변화 시키거나 억제시키는 것이다. 또한, 치료는 바람직하게 호흡기 또는 눈의 점막에서 감염 진행을 억제하므로써 일반 감기 증상을 완화시킨다. 따라서, 본 발명은 상부 및/또는 하부 호흡기 및/또는 눈의 바이러스 감염 증상을 치료하기 위한 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체의 용도에 관한 것이며, 여기서 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 생체외에 항바이러스성 효과가 없다.
그러므로, 본 발명의 한가지 바람직한 구체예로, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 생체외에 항바이러스 또는 항균성 효과를 포함하지 않는다. 생체외에 항바이러스 및/또는 항균성 효과는 다양한 실험실 시험으로 결정될 수 있다. 바람직하게, 이러한 실험실 시험은 상기 세균 또는 바이러스 뿐 만아니라 시험하려는 세균 또는 바이러스에 감염될 수 있는 배양된 세포계를 포함한다. 더 바람직하게, 상기 배양된 세포계는 WISH 세포이고, 상기 바이러스는 리노바이러스 1A, 리노바이러스 15 A 및 리노바이러스 39로 구성된 군으로 부터 선택된 리노바이러스이다. 가장 바람직하게, 항바이러스성 효과는 실시예 1에서 기재된 바와 같이 MTS 방법을 사용하여 결정된다. 항바이러스성 효과를 실시에 1에 기재된 바와 같이 MTS 방법에 따라 측정 할 경우, 10% 미만, 바람직하게 7.5% 미만, 더 바람직하게 5% 미만, 더욱 더 바람직하게 3% 미만, 가장 바람직하게 2% 미만의 보호는 생체외에 항바이러스성 효과가 없는 것으로 여겨진다.
바람직하게, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체의 효과는 영향을 받는 점막액에 대한 특정 인자 및 생물학적 반응의 조절 효과(modulatory effect)와 같은 살아있는 유기체와 밀접한 관련이 있다. 정확한 메카니즘은 현재 알려져 있지 않다.
흔한 일반 감기는 일반 감기 또는 일반 감기 증상에 연루된 바이러스 감염에 의해 시작되거나, 바이러스 감염과 관련이 있거나, 바이러스 감염 후에 나타난다. 본 발명의 한가지 구체예로, 일반 감기 질병은 상부 및/또는 하부 호흡기 및/또는 눈의 바이러스 감염과 관계가 있다.
바이러스 감염은 아데노바이러스(adenoviruses), 파르보바이러스(parvoviruses), 피코르나바이러스(picornaviruses), 레오바이러스(reoviruses), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxoviruses), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 칼리시바이러스(caliciviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 오르쏘믹소바이러스(orthomyxovirus), 리노바이러스(rhinovirus), 인플루엔자 바이러스 타입 A 및 B를 함유하는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 레스피라토리 신시티알 바이러스(RSV;respiratory syncytial virus) 및 콕삭키에 바이러스(coxackie virus)로 구성되는 군으로부터 선택된 한가지 이상의 바이러스에 의한 감염이며, 일반 감기는 보통 이러한 바이러스 감염과 관련하거나 이에 의해 시작된다. 리노바이러스는 일반 감기에 관하여 확인된 가장 흔한 바이러스이다. 리노바이러스라는 것은 예컨대, 어떠한 리노바이러스 1-113인 어떠한 리노바이러스도 함유하여야 한다. 그러나 매우 흔한 상기 바이러스는 일반 감기 증상이 없는 사람에게 존재할 수 있다. 바람직하게, 본 발명에 따른 일반 감기에 관련되는 바이러스 감염은 리노바이러스 또는 코로나바이러스에 의한 감염이다.
매우 흔한 일반 감기는 일반 감기 또는 일반 감기 증상에 연루되는 세균 감염에 관련하거나 그 후에 일어난다. 이러한 세균성 감염은 본 발명의 한가지 구체예로 예컨대 바이러스에 의한 1차 감염에 따른 2차 감염일 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예로, 일반 감기와 관련된 질병은 상부 및/또는 하부 호흡기 및/또는 눈의 세균 감염과 관계한다.
일반 감기 또는 일반 감기 증상에 관계할 수 있는 세균성 감염은 스텝토코커스 페유모니아에(Streptococcus pheumoniae),스트렙토코커스 하에몰리티카에(Streptococcus Haemolyticae), 하에모필러느 인플루엔자에(Haemopholus influenxae) 및 모락셀라 카테르할리스(Moraxella catarrhalis)로부터 구성된 한가지 이상의 세균에 의한 가장 흔한 감염이다.
또한, 일반 감기는 미생물 감염에 의해 걸릴 수 있다. 미생물 감염은 동일한 작동체 세포 예컨대 호중구를 수반하는 바이러스 감염으로써 염증 반응과 유사할 수 있다. 따라서, 이러한 미생물 감염은 일반 감기와 관련된 바이러스 감염과 유사한 형태로 치료될 수 있다.
다양한 알레르기 반응은 일반 감기 증상과 유사한 증상으로 관련되고, 이러한 알레르기 질환의 증상은 놀랍게도, 본 명세에 기재된 방법 및 이용에 의해 효과적으로 치료된다고 나타났다. 그러므로, 본 발명의 한가지 바람직한 구체예로, 일반 감기와 관련된 질병은 알레르기 질환이다.
본 발명에 따른 알레르기 질환은 바람직하게 비염, 천식, 급성 및 만성 기관지염 및 고초열로부터 선택되고, 여기서 가장 흔한 증상은 비루, 코막힘, 재채기, 기침, 점막 종기, 비염으로부터 선택되는 한가지 이상의 증상이다. 가장 바람직하게는 본 발명에 따른 알레르기 질환은 비염 및 고초열로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 사람은 본 명세에 언급된 감염 또는 질병과 관련된 점막 종창(mucosal swelling)상에 상기 플라보노이드 유도체의 감소 효과를 기초로 증상으로부터 완화될 수 있다. 본 발명에 또 다른 관점에서, 곤충 물림 및 찔림과 관련이 있고, 이러한 급성 반응으로 입 및/또는 목의 점막 종창을 이끄는 음식이나 다른 알레르겐으로부터 알레르기 반응에 관련이 있다.
또한, 본 발명에서, 오염, 집먼지, Dermatophagoides Farinae 또는 Dermatophagoides Pteronyssinus와 같은 먼지 진드기, 목초화분, 수목화분 또는 잡초화분과 같은 화분, 곰팡이, 동물 비듬 또는 털, 진균 포자(fungal spores), 및 예컨대, 밀가루와 같은 만성 흡입제(chronic inhalation)로 구성된 군으로 부터 선택된 한가지 이상의 작용제에 의해 생기는 알레르기 질환 치료를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일반 감기와 관련된 질병은 기침, 재채기, 근육통, 인후염, 쉰소리, 염증난 목, 두통, 권태감, 오한, 비루, 비폐색, 부비강에 대한 통증, 비염, 점막 종기(swelling of mucosal membranes), 인두염, 천식 및 급성 및 만성 기관지염으로 구성되는 군으로 부터 선택된 한가지 이상의 증상을 특징으로 하는 감염 또는 일반 감기 또는 알레르기 질환일 수 있다.
일반 감기와 관련된 질병이 알레르기 질환일 경우, 바람직하게 이러한 질병은 치료를 필요로 하는 개체에게 금속과의 동시 투여 없이, 플라보노를 투여하므로써 치료된다. 더 바람직하게, 상기 플라보노이드는 트록세루틴 및 Veneruton
Figure 112003008130885-pct00010
로 구성하는 군으로부터 선택된다.
일반적인 감기는 약 1주일 동안 지속되는 증상을 나타낸다. 그러나 특정 경우에는 감기 질병이 훨씬 오래 지속되는 증상을 나타낸다. 이렇게 오래 지속되는 일반 감기는 예를 들어, 10이상, 예컨대 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 예를 들어, 1달 이상, 예컨대 6 주 이상 지속된다. 오래 지속되는 일반 감기를 앓는 사람들은 금속과의 동시투여 없이, 플라보노이드를 투여하여 치료하는 것디 바람직하다. 더 바람직하게, 상기 플라보노이드는 트록세루틴 및 Veneruton
Figure 112003002951510-pct00011
로 구성되는 군으로부터 선택된다.
반면, 일반 감기 증상 발병 후 1 내지 5일 치료를 시작하고, 바람직하게는 감기 증상 발병 후 1 내지 3일 치료를 시작하는 일반적인 감기를 앓는 개체들은 바람직하게 본 발명에 따라 플라보노이드 및 금속을 투여하여 치료한다.
한가지 바람직한 구체예로, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체는 인터페론 전달 항바이러스 활성을 향상시킬 수 없다. 바람직하게, 인터페론 전달 항바이러스 활성의 효력 결정은 상기에 기재된 바와 같이, 항바이러스 효과를 측정하는 실험실 테스트를 통해 수행된다. 이러한 실험실 테스트는 상기 플라보노이드 및 유도체가 존재할 경우와 결핍될 경우에 인터페론의 항바이러스 효과를 측정하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 이러한 테스트를 실시예 3 및 4에 기재된 바와 같이 수행하는 것이 좋다.
인터페론은 본 분야의 당업자에게 알려진 어떠한 인터페론도 가능할 수 있다. 이러한 인터페론은 인간을 비롯한 포유 동물로부터 유도될 수 있다. 이러한 인터페론은 자연 발생적인 인터페론 및/또는 제조합형 인터페론일 수 있다. 바람직하게는, 이러한 인터페론은 IFN-α, IFN-β, IFN-γ 및 선천적인 사람 백혈구 인터페론(native human leucocyte interferon)으로부터 선택될 수 있다.
상기 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염의 유효 투여량은 일일 5 내지 5000mg이 바람직하다. 더 바람직하게는, 유효 투여량은 10 내지 4000mg, 예컨대 30mg 내지 3000mg, 더 바람직하게는 일일 40 내지 2000mg 더 바람직하게는 일일 50mg 내지 1000mg이 좋다.
또한, 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용가능한 그 염의 유효 투여량은 트록세루틴 투여량의 선량 당량의 일일, 5mg 내지 5000mg일 수 있다.
베노루톤 또는 트록세루틴 또는 약리적으로 허용가능한 그 염 또는 그 기능성 유도체의 유효 투여량은 5 내지 5000mg 이다. 일반적으로, 유효 투여량은 일일, 10mg 내지 4000mg, 예컨대, 30mg 내지 3000mg, 바람직하게는 40mg 내지 2000mg, 더 바람직하게는 일일, 50mg 내지 1000mg, 보다 더 바람직하게는 일일, 50mg 내지 500mg, 가장 바람직하게는 일일, 100mg 내지 300mg 이다.
본 발명에 따른 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체를 하루동안 매우 자주 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 일일, 1 내지 36 개별 복용량으로 나누어 투여할 수 있으며, 바람직하게 일일 2 내지 24회, 더 바람직하게 일일 3내지 12회, 예컨대 일일 5 내지 8회 복용량을 나누어 투여할 수 있다. 바람직하게, 첫번째 2회 복용량을 동시에 투여하는 것이 좋다. 일일 사용의 특정 회수는 투약의 개개의 방식 및 문제의 증상의 중등도와 관련이 있다. 바람직한 치료는 병을 앓는 동안, 이에 영향을 받은 점막액에, 증상들의 지속성을 수반하는 각각의 인자들이 생산된다는 이론으로 인해, 가능한한 계속적으로 점막액에 약을 공급하여 치료하는 좋다.
바람직한 구체예로, 플라보노이드 또는 조성물 또는 본 발명에 따른 플라보노이드와 금속을 함유하는 키트 일부를 예컨대, TaMiFlu
Figure 112006052946488-pct00012
(오셀타미비르(Oseltamivir)를 포함)과 같은 인플르엔자 치료, Picovir
Figure 112006052946488-pct00013
(플레코나릴(Pleconaril)을 포함)과 같은 비염 치료;또는 스트렙토코커스에 대한 항체에 의한 치료;또는 인터페론(알파, 베타 또는 감마) 및 이들의 혼합물에 의한 치료를 포함하는 항바이러스 치료와 조합시키는 2차 치료와 조합하여 투여한다. 항바이러스제는 TamiFlu 또는 그밖의 뉴라미니다제 억제제 또는 리만타딘 또는 RSV에 대한 항체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체에로 2차 치료는 항-미생물제를 투여하는 것이다. 바람직하게, 항-미생물제는 독특하고 특수하지만, 이는 보통의 항생물질일 수 있다. 특히, 세균 감염과 관련된 질병을 치료하기 위하여 항미생물제를 투여할 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 플라보노이드 단독으로 투여하거나 금속과 함께 투여할 수 있다(하기 참조). 특히, 본 발명에 따른 플라보노이드를 비타민과 함께 투여하는 것은 바람직하지 않다.
한 바람직한 구체예에서, 플라보노이드는, 치료적 유효량의 금속 및/또는 금속염 및/또는 그 복합체 또는 유도체를 추가로 포함하는 조성물이나 키트일부에 포함된다.
본 발명에 따른 금속은 아연, 망간, 카드뮴, 코발트, 철 및 셀레늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 금속은, 예를 들어 Zn2+, Mn2+, Cd2+ , Co2+, Fe2+ 및 Se2+의 형태일 수 있다. 가장 바람직한 금속은 아연이다. 아연은 염 및/또는 그 복합체나 유도체의 형태로 주어지는 Zn2+인 것이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 아연은, 예를 들어 Zn글루코네이트, Zn(아세테이트)2, Zn2+아미노킬레이트, Zn2+아미노산킬레이트, Zn2+DL-메티오닌, Zn2+L-메티오닌, 히스티딘 유도체 또는 히스티딘과 결합된 아미노산을 갖는 복합체 또는, 예컨대 PolaPreZinc
Figure 112006052946488-pct00014
(Zn2+ 복합체를 가짐)와 같은 기타 등등의 어떠한 적절한 형태일 수 있다. 추가로 아연은, 아연 술페이트, 아연 클로라이드, 질산아연, 인산아연, 울민산아연, 아연 플루오라이드, 아연 요오다이드, 아연 히드록사이드, 아연 카르보네이트, 아연 크로메이트, 벤조산아연, 아연 아세테이트, p-아미노벤조산 아연, p-디메틸아미노 벤조산 아연, p-아연 페놀술포네이트, p-메톡시 신남산 아연, 락트산아연, 글루콘산 아연, 시트르산 아연, 살리실산 아연, 아연 스테아레이트, 라우르산 아연, 미리스트산 아연, 올레산 아연, 2,5-피리딘 디카르복실산 아연, 2,6-피리딘 디카르복실산 아연, 4-피리딘 디카르복실산 아연, 2,4-디카르복시 피리딘 아연, 3-히드록시-2-카르복시 피리딘 아연, 3-n-프로폭시-2-카르복시 피리딘 아연, 3-n-헥실옥시-2-카르복시 피리딘 아연, 5-n-프로폭시-2-카르복시 피리딘 아연, 5-n-부톡시-2-카르복시 피리딘 아연, 5-(2-에틸-헥실옥시)-2-카르복시 피리딘 아연, 6-n-부톡시-2-카르복시 피리딘 아연, 3-메톡시-2-카르복시-피리딘 아연, 5-메톡시-2-카르복시 피리딘 아연, 6-메톡시-2-카르복시 피리딘 아연, 6-n-헥실옥시-2-카르복시 피리딘 아연, 3-메틸-2-카르복시 피리딘 아연, 4-메틸-2-카르복시 피리딘 아연, 4-tert-부틸-2-카르복시 피리딘 아연, 5-메틸-2-카르복시 피리딘 아연, 5-n-헥실-2-카르복시 피리딘 아연, 3-n-운데실-2-카르복시 피리딘 아연, 4-n-운데실-2-카르복시 피리딘 아연, 5-n-부틸-2-카르복시 피리딘 아연, 6-n-운데실-2-카르복시 피리딘 아연, 4-니트로글리세린-2-카르복시 피리딘 아연, 5-히드록시-2-카르복시 피리딘 아연, 4-플루오로-2-카르복시 피리딘 아연, 2-카르복시 피리딘 N-옥사이드 아연, 피콜린산 아연, 니코틴산 아연, 니코틴아미드 아연, 3,4-디히드록시 벤조산 아연, 스크류(Screw) 히스티딘 아연, 히노키티올(hinokitiol) 아연, 프로토포르피린 아연, 포르피린 아연 또는 피콜린산 아미드 아연의 형태일 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 아연은 상기 언급한 아연염 및/또는 아연 복합체의 조합물일 수 있다. 이러한 조합물은 두 종류 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게도 아연은 Zn2+아미노킬레이트, Zn2+아미노산 킬레이트, Zn(아세테이트)2, Zn2+DL-메티오닌, Zn2+L-메티오닌, Zn글루코네이트 및 PolaPreZinc
Figure 112003002951510-pct00015
로 구성된 군으로부터 선택된다. 아연은 Zn글루코네이트 또는 PolaPreZinc
Figure 112003002951510-pct00016
의 형태인 것이 바람직하다.
아연의 유효 투여량은 투여되는 아연 성분의 종류에 따라 달라진다. 바람직하게는 1회 복용량 당 0.1mg 내지 500mg의 Zn2+를 투여하고, 예컨대 0.5mg 내지 250mg, 예를 들어 1mg 내지 150mg, 예컨대 5mg 내지 100mg, 예를 들어 10mg 내지 50mg의 Zn2+를 투여한다. 아연 화합물이 Zn글루코네이트이면, 1회 복용량 당 5mg 내지 1000mg의 Zn글루코네이트를, 보다 바람직하게는 10mg 내지 500mg, 보다 바람직하게는 10mg 내지 100mg, 보다 바람직하게는 20mg 내지 80mg, 보다 바람직하게는 30mg 내지 70mg, 가장 바람직하게는 약 50mg의 Zn글루코네이트를 투여한다. 아연 화합물이 PolaPreZinc이면, 바람직하게는 1mg 내지 500mg, 보다 바람직하게는 5mg 내지 250mg, 보다 바람직하게는 10mg 내지 100mg, 가장 바람직하게는 25mg이다.
플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 약리적으로 허용되는 그 염과 약리적 허용량의 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체는 개별적으로나 혼합된 배합물로서 동시에 투여될 수 있고, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 및/또는 금속은 약리적 배합물 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 금속 및/또는 금속염 및/또는 금속 복합체 뿐 아니라 플라보노이드 및/또는 플라보노이드 유도체 또는 약리적으로 허용되는 그 염, 및 여기서 정의한대로 약리적으로 허용되는 담체를 포함하는 약리적 배합물을, 의학적 용도의 단일 조성물 또는 키트의 일부로서 제공한다.
본 발명의 약리적 배합물은, 예컨대 레밍톤에 기술된대로, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다; The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa. 약리적 배합물은 당업자에게 알려진 어떠한 형태일 수 있다. 예를 들어, 약리적 배합물은, 용액, 분산액, 에멀젼, 현탁액, 바이오점착성 및 비-바이오점착성 겔, 분말, 중심체, 정제, 로젠지(lozenges), 씹는 정제, 씹는 검, 알약, 캡슐, 카시에낭, 좌약, 분산성 과립, 드롭, 스프레이, 에어로졸, 취입기, 흡입기, 패치, 롤리팝, 연고, 로션, 크림, 포말, 임플란트, 시럽 또는 밤제의 형태일 수 있다. 당업자는 약제용 전달계 분야내 통상의 지식에 기초하여 적절한 투여 형태를 선택할 수 있다.
문제가 되는 점막상에 본 발명에 따른 플라보노이드 및/또는 금속을 직접 국 소 적용하는 것이 최적의 효과를 낸다고 여겨진다. 따라서, 점막, 보다 바람직하게는 상부 및/또는 하부 호흡기 및/또는 눈의 점막, 보다 바람직하게는 구강의 점막에 직접 국소 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로 배합물은 치료되어야 하는 특정 질병이나 증후를 수반하는 대부분의 점막으로 공급되어야 한다.
본 발명에 따른 약리적 조성물 및/또는 키트의 일부는 통상적으로, 고체 또는 액체일 수 있는, 약리적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 또한, 희석제, 풍미제, 가용제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 습윤제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 한가지 이상의 물질일 수 있다. 이러한 담체는 약리적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탤쿰, 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카르보네이트, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저용해성 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 바람직하게는, 약리적 담체가 마그네슘 스테아레이트이다. 추가로, 약리적 배합물은 착색제, 향미료, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농축제, 용해제 등을 포함할 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 깨어진 고체이고, 이것은 미세하게 깨어진 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 소망하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말과 정제는 1 내지 약 70%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다.
구강에 적절한 국소 투여용 배합물로는, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미성 기재중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재중에 활성 성분을 포함하는 정제(pastilles); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 마우스워시가 있다. 한 바람직한 구체예에서 로젠지는 솔비톨 및/또는 페파민트 오일을 함유한다.
본 발명의 화합물을 비강 투여용으로 배합시킬 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상의 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 적용시킨다. 배합물을 단일 또는 다중투약 형태로 제공할 수 있다. 후반부의 점적기 또는 피펫의 경우, 미리 결정된 적절한 부피의 용액이나 현탁액을 환자에게 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예를 들어 분무하는 스프레이 펌프를 계량함에 의해 이것이 가능하다.
본 발명의 화합물은, 특히 호흡기에 대한 비강내 투여를 포함하는 에어로졸 투여를 위해 배합될 수 있다. 일반적으로 화합물은 대략 5 미크론 미만의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 알려진 수단, 예를 들어 미분화에 의해 얻을 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)와 같은 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥사이드 또는 그밖의 적절한 기체와 합께 압축된 팩으로 공급된다. 편리하게도 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 포함한다. 약물의 투여량은 계량 밸브로써 조절된다. 선택적으로 건조 분말 형태, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적절한 분말 기재 중 화합물의 분말 혼합물로서 활성 성분 을 제공할 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 흡입에 의해 분말을 투여할 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 발포성 팩의 캡슐 또는 카트리지 등의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
놀랍게도 본 발명에서는, 일반적인 감기가 대개 상부 및/또는 하부 호흡기의 감염으로 야기됨에도 불구하고, 구강 점막에 대한 직접적인 국소 투여로써 효과적인 치료가 가능하다는 것을 기술한다. 구강 점막에 직접 투여하는 것은 치료 개체에게 매우 편리하므로, 상기 점막에 직접적으로 투여가 이루어질 수 있는 것은 본 발명에 따른 상당한 이점이다. 추가로, 본 발명에서는 본 발명의 화합물을 직접 구강 점막에 적용함으로써 알레르기성 비염을 치료할 수 있다고 기술한다. 따라서 본 발명의 화합물은 구강 점막에 직접 적용가능한 로젠지, 씹는 정제, 씹는 검, 드롭, 스프레이 및 에어로졸로 배합되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 구강 점막에 직접 적용되는 로젠지로서 배합된다.
본 발명에서 치료가 요구되는 개체는 어떠한 개체일 수 있으나, 바람직하게는 그러한 개체가 사람이다. 일반적으로 개체에게는 환자 일지(실시예 참고)에 기록된 점수계를 기초로, 적어도 4 내지 5, 예컨대 적어도 6, 바람직하게는 적어도 10이라는 증상과 관련된 점수가 매겨질 것이고, 보다 바람직하게는 병자가 적어도 15의 점수를 받는데 반해, 3 미만의 점수를 받는 개체는 아프지 않은 것으로 간주된다. 일반적으로 말해, 약 5 내지 6 미만의 점수라면 사람이 업무를 계속할 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서, 치료 결과, 환자 일지에 따라 판단되는 점수의 감 소에 상응하는 증상의 심각성은 치료 개시로부터 24시간 이내에 적어도 15%, 예컨대 적어도 25%, 보다 바람직하게는 치료 개시로부터 24시간 이내에 적어도 30%까지 감소한다. 치료 48시간 후, 이 점수는 48시간 동안 적어도 20%까지 감소하는 것이 바람직하고, 예컨대 적어도 30%, 예를 들어 약 40% 내지 60%, 보다 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 치료 개시로부터 48시간 동안에 적어도 60%까지 감소하는 것이 바람직하다. 72시간 치료 결과, 여기서 환자 일지에 따라 판단되는 점수는 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 55%, 보다 바람직하게는 적어도 59%, 보다 바람직하게는 적어도 65%, 가장 바람직하게는 치료 개시로부터 72시간 동안 적어도 70%까지 감소하는 것이 바람직하다. 그러나, 증상에 따른 점수의 바람직한 감소는 치료되는 통상의 감기, 치료 구성안 및 개개 환자와 관련된 조건에 따라 달라진다.
플라보노이드는 항-산화 특성을 갖는 것으로 알려져 있고, 추가로 한 양상에서, 플라보노이드는 1O2 소광 K의 비율 상수가 104 내지 109M -1s-1로 측정되는 단일 산소 소광(singlet Oxygen Quenching)을 갖는 플라보노이드이다. 바람직하게는 그 비율이 104 내지 108M-1s-1이다. 단일 산소 소광은 당업자에게 알려진 다양한 용매를 이용하여 측정가능하다. 바람직하게도, 용매는 CD3OD, CCl4와 CH3OH의 1:3 혼합물 및 CH3CN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
도 1. 각각의 카테고리 (증상 1-4)중 "사례(events)" 의 수치를 매일 카운트하였다. 0 일: 치료하지 않음; 1일=24h 치료등. 증상 4(매우 강함), 증상 3(강함), 증상 2(좋지 않음), 증상1(최소 증상), 증상0 (증상 없음):
도 2. 증상 "불쾌"에 있는 모든 환자로 부터 총 점수를 매일 평가하였고, Jackson et al, 1958로 부터 받은 소위"비-치료" 군을 그래프화시켰다(Jackon 연구에서 2일째가 본 명세서에 0 일째로 이용된다.)
도 3. 증상 "인후염"에 대한 점수를 상기 도와 같이 매일 평가하였다.
도 4. "재채기" 증상에 대한 상대 점수를 7명의 환자로부터 평균하여 상기 도와 같이 평가하였다.
도 5. "대조 시험(Hertz) 및 실시예 1에서 기재된 시험(KB)로부터 총 평균 점수를 환자당 총 평균 증상 점수의 %-감소로 비교하였다.
도 6. 제조 C(ImmumaxZn)으로 3일간 치료하는 동안의 환자당 평균 증상 점수
도 7. 천연 HulFN-α대 Rhinovirus-T39의 항바이러스 활성도.
조제물 A (Immumax)
베노루톤(Venoruton)
Figure 112003002951510-pct00017
50mg
솔비톨 934mg
페파민트 오일 8mg
마그네슘스테아레이트 10mg
합계 1000mg
조제물 B
트록세루틴(Troxerutin) 50mg
솔비톨 934mg
페파민트 오일 8mg
마그네슘스테아레이트 10mg
합계 1000mg
조제물 C (ImmuMaxZn)
베노루톤(Venoruton)
Figure 112003002951510-pct00018
(Novartis) 50mg
Zn글루코네이트(Fertin) 50mg
솔비톨 882mg
페파민트 오일 8mg
마그네슘스테아레이트 10mg
합계 1000mg
환자 일지
이 구성표는 저녁때 기입하는 것이 바람직합니다. 아래 증상에 관한 당신의 현재 상태는 어떻습니까. 오늘, 증상의 심함 정도에 따라 아래 표 중 적절한 위치에 X를 기입하여 표시해 주세요: 모든 증상에 대해 표시해야 합니다: 0은 전혀 아무런 증상이 없는 것입니다; 4는 증상이 가장 악화된 경우를 의미합니다; 기타등등 0 = 증상 없음, 1 = 최소의 증상; 2 = 불쾌 증상; 3 = 상당히 불쾌한 증상 ; 4 = 매우 불쾌한 증상.
증상 0 1 2 3 4
기침
두통
쉰 목소리
콧물
재채기
비폐
인후통
인후염
권태감
근육통
발열
치료에 따른 어떠한 부작용이 있었습니까? Yes □ No □
상세
이번 치료와 별도로 그밖의 어떠한 치료나 다른 종류의 치료를 받았습니까?
Yes □ No □
상세
상기 구성표는 본 발명에 따른 치료가 필요한 사람을 분별해내고, 그밖의 치료 또는 플라시보와의 효과를 비교하는데 바람직하게 이용될 수 있다.
실시예 1
바이러스 적정
테트라 졸륨염(MTS)-법에 따라 리노바이러스 1A, 리노바이러스 15 및 리노바이러스 39를 적정하였다(Berg 등, 1989; Berg and Owen, 2001a, Hansen 등, 1989). 극소판(micro tray)에 웰(well) 당 3000 세포로 WISH 세포를 시드(seed)하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤동안 배양하였다; 다음날 아침 각각 새로운 배지 중 리노바이러스 1A, 리노바이러스 15 또는 리노바이러스 39의 10-배 희석액으로 배지를 교체 하고, 트레이를 33℃에서 4-5일간 배양하였다; 현미경 관찰로 세포병변 효과(CPE)가 완전히 전개된 것(CPE는 100%)을 확인하였다. 100% 파괴를 제공하는 최소량의 바이러스(즉, 대상 바이러스의 최고 희석액)를 이후 실험에서 "접종 바이러스(challenge virus)"로서 이용하였다. 파괴 %에 관한 CPE를 정량하기 위하여, 모든 배양액에 MTS(Berg and Owen, 2001a)를 첨가하고 37℃(CO2 없슴)에서 3시간 배양 후, 전술한대로(Berg 등, 1989, Hansen 등, 1989) 스캐너에서 트레이를 해석하였다. 바이러스에 감염되지 않은 대조군 세포 배양액을 실험에 포함시켰다; 이들 세포 중 가장 높은 OD를 제공하는 후자가 손상되지 않은 것이다; 개별적인 웰에 첨가되는 바이러스의 농도에 따라 OD492가 변화하며, 따라서; 100% CPE는 낮은 OD(<0.200)를 초래하고; 전혀 감염되지 않은 것에 상응하는 0% CPE(대조군 세포)는 높은 OD(>1.200)를 초래한다.
실시예 2
MTS-계를 통해 측정된 Zn글루코네이트의 무-항바이러스 활성
극소판내 웰에 WISH 세포를 시드하고, 34℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다; 배지를 Zn글루코네이트의 2-배 희석액(1% 저장 희석액으로부터 1:10 희석됨)을 포함하는 새로운 배지로 교체하고, 33℃, 5% CO2에서 3-4일간 추가로 배양하였다; 다음날 접종 바이러스를 첨가하고 33℃, 5% CO2에서 3-5일 후 MTS를 첨가하였으며 극소판을 OD-스캐너에서 관찰하였다(Bera 등, 1989; Hansen 등, 1989). 선택적 으로 Zn글루코네이트 대신, 그밖의 아연염/복합체나 플라보노이드 유도체, 트록세루틴, 베네루톤
Figure 112003002951510-pct00019
또는 퀘르세틴(Quercetin)을 WISH 세포와 함께 배양하였다.
Zn글루코네이트 첨가에 의하여 리노바이러스에 대항하는 실질적인 보호는 관찰되지 않을 수 있다(<2% 보호). Zn글루코네이트 존재하에 배양된 웰로부터의 OD 시그날은 바이러스 대조군 커브와 매우 근접하다(도 7). 다른 아연염/복합체의 항바이러스 효과 실험시에도 동일한 결과가 관찰되었다. 플라보노이드 유도체, 트록세루틴 및 베네루톤을 WISH 세포에 첨가시켰을 때, 이들은 어떠한 항바이러스 활성도 나타내지 않았다(<1% 보호). 그러나, 퀘르세틴은 세포에 유독하지 않은 수준의 온건한 항바이러스 활성을 가졌다(10 내지 15% 보호).
실시예 3
리노바이러스(1A, 15 또는 39)에 대항하는 인터페론-α(rHulFN-α-2b)의 항바이러스 활성
3.000WISH 세포를 극소판에 시드하고 다음날 아침 2% 혈청을 포함하는 새로운 배지내 HulFN-α-2b(인트론 A)의 2-배 희석액(0-30유닛/저장 용액의 ml)으로 배지를 교체하였다. 하룻밤동안 배양 후, 배지를 접종 바이러스를 포함하는 새로운 배지로 교체하고 33℃, 5% CO2에서 3-5일간 배양한 다음, 추가로 실시예 2에 기술한대로 처리하였다.
도 7의 결과로써, 리노바이러스가 HulFN-α-2b에 적당히 감음성(50% 보호)이라는 것이 명백히 입증된다. 그러나 약 8-15유닛/ml으로 90-100% 보호가 달성될 수 있다.
실시예 4
트록세루틴과 인터페론-α(rHulFN-α-2b) 대 리노바이러스(1A, 15 또는 39)
다양하나, 일정한 농도의 트록세루틴이나 베네루톤 또는 다른 적절한 유도체 중 어느 하나를 인터페론의 2-배 희석액과 함께 WISH 세포에 첨가시켜 실시예 3과 유사한 실험을 수행하였다. 이 일련의 실험에 따른 대표적인 구체예에서, 2.5mg/ml 미만의 트록세루틴 수준으로는 인터페론계의 상승작용이 생성되지 않았다(<1%). 2.5mg/ml 보다 높은 트록세루틴 농도는 세포에 유독하다.
실시예 5
비염 및 보통 감기
2명으로 이루어진 예비 실험
경우 1
A) 60연령의 건강한 사람이 이따끔 기침이 나오는 비염에 걸렸다. 이 사람의 혀 밑에 한 알의 정제(조제물 B)를 놓고 4-5분 동안 천천히 정제를 녹이도록 하였다. 이후 10분 이내에 비염감이 점차로 사라졌다 (그 이상 비염 없슴, 그 이상 기침 없슴).
약 20-30분 후 다시 비염이 시작되었고 상술한대로 이 사람에게 1-2개의 정제(조제물 B)를 더 적용시켰으며, 그 이상 비염은 관찰되지 않았다. 가벼운 두통이 사라졌다. 부작용은 없었다. 이 치료의 신속한 효과는, 이 효과가 약제의 전신적인 작용에 의한 것이라기보다 국소적인 작용으로 야기된 것임을 강력히 시사한다.
동일인은 이에 앞서 가벼운 비염이 나타날시 1-2개의 로젠지로 자가 치료한 경험이 다소 있으며, 각 경우에 한알의 로젠지로 비염이 멈추었다.
경우 2
B) 57연령의 건강한 여자가 기침을 시작하였고 초기부터 상기와 같은 비염이 나타났다; 한알의 정제(조제물 B)를 혀 밑에 놓고 3-5분간 그대로 유지시켰다. 수시간 후 결과 질의시, 단지 한알의 정제를 복용한 후 30-45분 동안 비염이 사라졌다고 보고하였다. 부작용은 없었다.
경우 1과 2에 따른 예비 결론
1-3개의 조제물 B 정제를 이용한 경구 치료는 초기 비염과 기침을 가라앉히는데 효과가 있는 것으로 나타났다. 이 사람들은 이후 4-8주 동안 새로운 비염이나 감기에 걸리지 않았다 (1999년 12월 15일 종료).
C) 닥터스 오피스(Doctor's Office)에서 7명의 보통 감기 환자에 의한 예비 실험
상기 결과를 기초로, 본래 감염된 10-15명의 환자를 닥터스 오피스(HA)에서 후속 치료하면서 소규모 제어 실험을 검토하기로 결정하였다. 전형적인 보통 감기의 최적 시즌은 9월부터 2월까지이나, 불행히도 2000년 3월말 이전까지 소규모 제어 "실험"을 예정대로 준비할 수 없었다.
환자 치료
닥터스 오피스(HA)에 비염을 동반한 감기나 심한 인두염 또는 그밖의 보통 감기 증후군(환자 일지 참조)을 호소하는 환자로 하여금 관련 진찰 내용(연령, 성 별, 의학적 치료중인 환자는 제외시킴, 일지에 명기된 감기 증상의 발병 날짜 - 첨부된 사본 참조)을 반영시켜 환자 일지(상기 참조)를 작성하도록 요구하였다. 등록된 환자의 특성을 나타내기 위해 보통 감기의 통상적인 증상을 조사하는 것 이외의 특정한 노력은 하지 않았다. 따라서 대부분의 환자는 닥터스 오피스에 보고하기 전, 적어도 1-2일 동안 감기를 경험하였다. 아마도 이 환자들은 오피스에 보고하지 않는 다른 이들보다 좀더 심한 감기에 걸린 환자군을 대표한다고 보는 것이 맞을 것이다.
보통 감기의 일반적인 특성을 갖는 총 7명의 환자-상기 첨부된 환자 일지 사본 참조-를 단지, 상술한대로 총 3일간 ImmuMaX 로젠지(조제물 A)(50mg 베노루톤
Figure 112007072424987-pct00020
)를 이용하여 치료하였다. 각 환자는 매일 환자 일지를 기록하였고 (0일째=닥터스 오피스에 방문한 첫째날), 다음 복용 방법에 따랐다: 한알의 로젠지를 환자의 혀 위나 밑에 놓고 최소 4-5분간 녹여야 한다(이후 15-20분 동안 음료나 음식을 먹어서는 안된다). 필요하다면, 환자는 30분 후 다음 정제를 복용할 수 있다; 일당 총 5개의 로젠지가 일당 최대 복용량이 된다.
환자는 일지를 기록하고 치료 수일 후 닥터스 오피스에 보고하도록 요구되었다.
결과
매우 제한적이며 예비적인 이 실험 결과를 표 1-8에 표시하고 도 1-6으로 요약하였다. 5개의 개별적인 증상 카테고리 중에 기입된 마크의 수에 따라 사례를 정의한다. 5개의 증상 카테코리에 7명의 환자가 일당 표시한 사례수를 나타내는 표 1/도 1의 수치를 통해, "초기" 예비 "실험" 중 대단히 심한 증상은 48시간 이후 사라지는 것을 알 수 있다; 추가로 24시간 이후 환자는 거의 완전히 회복되었다. 증상 4(매우 심함)의 커브는 우선 24시간 이내에 하강하고 나머지 48시간 동안 거의 0에 머무른다. 증상 3(심함)의 커브는 0일째에 수치 15를 가리킨다; 이 커브는 증상 4 커브와 평행하게 떨어지며, 2일째(=48시간 치료), 7명의 환자로부터 증상 3에 대한 보고가 더이상 없었다. 증상 2의 커브는 선행하는 두개의 커브와 평행하게 감소하고, 3일째에 증상 2에 대하여 수치 3이 보고되었다. 증상 1의 커브는 1일째에 정점에 도달하고 3일째에 수치 8까지 떨어진다. 증상 0의 커브는 1일째에 수치 8을 나타내고; 그 다음 처음 24시간 동안 증상 3의 커브와 평행하게 상승하나, 3일째에 45까지 증가를 계속한다.
결론적으로, 증상사례 점수 커브에서 증상 0이 최고점까지 상승한다는 사실은 2일 이내에 치료된 두명이 초기 발견이었음을 시사한다고 볼 수 있다.
각 환자가 일지를 기록함에 따라 각 증상은 채점된 0-4의 점수를 받는다. 이들 점수를 Jackson 등, Arch. Internal. Med. 101:267-278, 1958 (Jackon의 연구에서 2일째가 여기서 0일째로 이용된다)에서 얻은 "비-치료" 대조군과 비교하였다; 모든 환자로부터 얻은, 증상 "권태감" 이하 총 점수를 소위 "비-치료"군과 비교하였다. 치료 환자의 커브는 비-치료된 감염성 환자의 커브와 비교하여 거의 직선으로 하강한다. 3일째, 치료군은 비-치료군과 비교하여 상당히 적은 점수를 매겨졌다(도 1, 표 2와 3). 유사하게, 인후통에 대한 점수는 치료 3일 후 비-치료군과 비교하여 상당히 감소하였다(도 3, 표 4와 5). 재채기 점수는 비-치료군과 대 조적으로 치료 3일 후 0에 근접하였다(도 4, 표 6과 7).
추가로 이 연구를, 23명의 보통 감기 환자에게 또다른 실험 약물의 스프레이를 6일간 투여한, -몇몇 작은 효과가 나타났으나 부정적인 성과로 판단됨- Hertz라 일컬어지는 제어 실험과 비교하였다. 이 실험에서 비-치료 환자(플라시보)가 대조군으로 기능한다. 이들 두 군에서 얻은 총 평균점수를 감소 %로 비교시, 다양한 감소를 보여주는 Hertz 실험과 비교하여 본 실험은 증상 점수상 매일 50% 감소를 초래하였다. 이 비교를 기초로, 본 실험은 플라시보 연구와 비교하여 증상 점수에서 상당한 감소를 초래한다고 말할 수 있다.
Figure 112003002951510-pct00021
각 카테고리(증상 1-4)의 사례수를 매일 세었다; 증상 4(매우 심함), 증상 3(심함), 증상 2(불쾌함), 증상 1(최소한의 증상), 증상 0(무증상).
Figure 112003002951510-pct00022
0-3일까지 환자 Y1-Y7로부터 얻은 권태감 점수
Figure 112003002951510-pct00023
대조군의 권태감 점수
Figure 112003002951510-pct00024
0-3일까지 환자 Y1-Y7로부터 얻은 인후통 점수
Figure 112003002951510-pct00025
비치료군의 인후통 점수
Figure 112003002951510-pct00026
0-3일까지 환자 Y1-Y7로부터 얻은 재채기 점수
Figure 112003002951510-pct00027
비치료군의 재채기 점수
Figure 112003002951510-pct00028
총 증상 점수에서 감소%. K는 본 실험이고, HE는 Hertz 실험이다.
7명의 환자로써 예비 실험을 통해 얻은 결론
도 1-5에 기초할 때, 보통 감기 기간은 6-7일로부터 2-3일까지 약 50% 짧아지므로, 보통 감기 환자가 비치료군보다 상당히 빨리 치료되는 듯하다. 추가로, 최초 24시간 동안 보다 성가신 증상들이 미리 제거된 것처럼 보인다.
실시예 6
알레르기성 기도 질병을 겪는 환자 3명에 대한 예비 실험
경우 1
풀이나 자작나무 꽃가루에 알레르기성인 56연령의 환자(BK/230244)가 닥터스 오피스에 조언을 구하였다; 상태는 지난 2주간 차도가 없었다 (이 기간 동안 치료를 받지 않았다). 환자는 실시예 1대로 ImmuMaX-치료를 받았고 5일 후 환자 일지에 따른 질문서에 답하도록 요구받았다. 총 증상 점수는 치료 시작 후 최초 2-3일 동안 >95% 감소하였다.
경우 2
자작나무 꽃가루에 유독 알레르기성인 38연령의 환자(CH/120962)가 그녀의 닥터스 오피스에 도움을 청하였다; 비염과 눈의 염증이 악화된 상태였다; 증상은 2-3일간 지속되었고; 환자가 닥터스 오피스를 찾을 당시는 치료 시작전이었다. 환자는 경우 1과 동일한 치료를 받았고 환자 일지를 기록하여 5일 후 보고하였다; 환자의 초기 점수는 목쉼, 인후통 및 목 따가움, 기침 등에서 매우 높았다. ImmuMaX를 이용한 치료 2일 후, 증상의 점수가 >75% 감소하면서 상당한 개선을 보였다.
경우 3
66연령 환자(ES/270334)에서 보통 감기 증상이 발병하여 2주간 지속되었다; 그녀는 상술한대로 ImmuMaX를 처방받고 5일 후 결과를 보고하였다; 0일째, 증상의 점수는 가능한 총 점수의 약 50%가 되었다; 증상의 점수는 치료 2-3일 후 >95% 감소하였다.
예비 결론
매우 제한적인 알레르기 환자군으로부터 얻은 이 결과를 근거로, 베노루톤
Figure 112003002951510-pct00029
은 알레르기(꽃가루 알레르기 등)에 대한 특정 효과를 갖는 것처럼 보이고; 추가로 ImmuMax를 이용한 치료는 느린 상부 기도 감염(바이러스나 세균 또는 양자 모두)을 통해 유발될 수 있는 알레르기에 효과적인 것처럼 보인다.
주석
또한 알레르기 질병에 대한 대부분의 모든 치료가 스프레이처럼 전신적으로 주어지는 것만은 아니라는 사실을 부각시키며, 경구/국소 경로에 의해 배타적인 치료가 제공된 것은, 이러한 투여 수단이 다소 놀라운 것이므로 추가로 개발해 볼만 한 사실이다. 우리의 새로운 투여 형태는, 증후군같이 알레르기성 반응/천식을 일으키는 매우 초기 사례 중 하나가 사실상 감염작용 및/또는 염증반응의 영향을 받는 영역과 끊임없이 접촉하는 호중구 과립구의 보충일 수 있다는 개념을 지지하고, 바꾸어 말해, 즉 트록세루틴 등과 같은 약물을 통해 이들 사례를 제어할 수 있다는 우리의 현재 가설을 지지하는 것이다.
실시예 7
닥터스 오피스에서 ImmuMazZn으로 치료된 7명의 보통 감기 환자에 의한 예비 실험
1-3일간 보통 감기의 통상의 증상(인후통, 기침, 재채기, 코감기 등)을 겪고 있는, 닥터스 오피스에 보고된 7명의 환자를 치료하였다. 각 환자는 3일의 치료 동안 20알의 ImmuMaxZn 정제(50mg 베노루톤과 50mg Zn글루코네이트 함유, 조제물 C 참조)를 경구 복용하였다. 첫째날, 환자들은 5-7알의 정제를 복용하였다. 환자들로 하여금 환자 일지(상술함)를 기록하도록 하였다. 환자 일지를 기초로 7명 중 7명의 증상 점수가 40-50% 감소하는 치료 반응을 보였다.
이 결과를 도 6과 표 9에 표시한다. 커브는, 치료 후 증상 점수가 뚜렷이 감소하는 것을 보여준다. 증상 점수의 감소로, 환자들은 그들의 평소 업무를 수행할 수 있었다.
실시예 8
보통 감기를 앓고 있는 환자 42명에 대한 실험
이 실험은 덴마크에서 이루어졌으며, 단지 성인만을 실험에 참여시켰다. 보통 감기에 걸린 환자 42명을 ImmuMax(조제물 A) 또는 ImmuMaxZn(조제물 C)로 치료하였다. 각 환자는 매일 최고 5알의 로젠지를 복용하였고, 치료가 이루어지는 동안 총 20알의 로젠지를 복용하였다. 각 정제는 이것을 혀 아래/위에 놓음으로써 투여되었고, 천천히 용해되도록 하였으며(3-5분) 이후 10분간 환자는 마시거나 먹지 않았다.
각 환자에게 환자 일지를 기록하도록 하였다(상술함). 실험 결과를 표 10 내지 17에 요약한다.
ImmuMax 또는 ImmuMaxZn을 이용한 치료 3일 후 증상 점수가 현저하게 감소한다. 그러나 표 11 및 표 15의 결과를 비교해 보면, 증상 개시 후 3일 이내에 치료를 시작한 통상의 보통 감기 증후군을 겪는 환자는 ImmuMax로 치료한 것보다 ImmuMaxZn를 이용한 치료에 보다 잘 반응한다. ImmuMax를 이용하여 치료하면 3일 후 증상 점수에서 59%의 평균 감소가 관찰되나, ImmuMaxZn으로 치료 3일 후 증상 점수의 평균 감소는 78%이었다.
추가로, 치료의 성공 여부는 치료를 착수하는 월(month)에 의존하는 것이 아닌 듯하다. 덴마크에서 대다수의 보통 감기는 9월에 발생하고, 10월 내지 11월의 감기는 리노바이러스에 의한 것이며, 덴마크내 대다수 보통 감기는 1월에 발생하고, 2월 내지 3월의 감기는 코로나바이러스에 의한 것이므로, 이것은 본 치료가 다양한 종류의 바이러스 감염에 유효함을 나타내는 것이다. 따라서, ImmuMax 또는 ImmuMaxZn의 효과는 생체내 직접적인 항바이러스 효과는 아닐 것이다.
Figure 112003002951510-pct00030
Figure 112003002951510-pct00031
Figure 112003002951510-pct00032
Figure 112003002951510-pct00033
Figure 112003002951510-pct00034
Figure 112003002951510-pct00035
Figure 112003002951510-pct00036
Figure 112003002951510-pct00037
표 10 내지 17. SS는 증상 점수, C는 치료, NC는 비치료, Pt.No.는 환자수, 달(month)은 치료가 진행되는 달을 의미하고, 증상일은 환자가 치료 개시 이전에 보통 감기나 질병 관련의 보통 감기를 경험한 일수를 나타낸다. 3일째(Day 3)는 치료 3일째이다.
Figure 112003002951510-pct00038
Figure 112003002951510-pct00039
Figure 112003002951510-pct00040
Figure 112003002951510-pct00041
Figure 112003002951510-pct00042

Claims (94)

  1. 히드록시에틸루토시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 플라보노이드의 치료적 유효 투여량을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는, 일반 감기; 상부 호흡기 또는 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염 또는 세균 감염 중 적어도 한가지의 감염; 비염; 또는 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병을 완화 또는 치료 중 적어도 한가지를 하기 위한 약학적 조성물.
  2. 히드록시에틸루토시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 플라보노이드의 치료적 유효 투여량을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 일반 감기; 상부 호흡기, 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염 또는 세균 감염 중 적어도 한가지의 감염; 비염; 또는 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병의 증상을 완화 또는 치료 중 적어도 한가지를 하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 증상들은 기침, 재채기, 근육통, 인후염, 쉰소리, 두통, 권태감, 오한, 비루, 비폐색, 부비강에 대한 통증, 비염, 점막 종기(swelling of mucosal membranes), 인두염, 및 기관지염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약학적 조성물은 어떠한 비타민도 포함하지 않는 것인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 플라보노이드가 다음 화학식의 트록세루틴인 약학적 조성물.
    Figure 112006052946488-pct00075
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 플라보노이드는 모노-, 디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸루토시드의 혼합물인 것으로서, 상기 혼합물은 5% 내지 10%의 모노히드록시에틸루토시드, 30% 내지 38%의 디히드록시에틸루토시드, 45% 내지 55% 트리히드록시에틸루토시드 및 3% 내지 12%의 테트라히드록시에틸루토시드를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 치료는 뉴라미니다제 억제제, 오셀타미비르(Oseltamivir), 플레코나릴(Pleconaril), 인터페론, 리만타딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 항바이러스제로의 치료와 조합하여 치료하는 것인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 치료는 2차 치료와 조합하여 치료하고, 여기에서 2차 치료는 Zn2+ 아미노킬레이트, Zn2+ 아미노산킬레이트, Zn(아세테이트)2, Zn2+ DL-메티오닌, Zn2+ L-메티오닌, Zn글루코네이트로 구성된 군에서 선택된 형태의 아연 또는 히스티딘과 결합된 아미노산을 갖는 복합체로서의 아연을 투여하는 것인 약학적 조성물.
  8. 히드록시에틸루토시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 플라보노이드의 치료적 유효 투여량을, Zn2+ 아미노킬레이트, Zn2+ 아미노산킬레이트, Zn(아세테이트)2, Zn2+ DL-메티오닌, Zn2+ L-메티오닌, Zn글루코네이트로 구성된 군에서 선택된 형태의 아연 또는 히스티딘과 결합된 아미노산을 갖는 복합체로서의 아연을 함께 함유하는, 일반 감기; 상부 호흡기, 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염 또는 세균 감염 중 적어도 한가지의 감염; 비염; 또는 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병을 완화 또는 치료 중 적어도 한가지를 하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 구강의 점막에 국부 투여하기 위한 것인 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 로젠지, 씹는 정제, 씹는 검, 드롭, 스프레이 또는 에어로졸인 것인 약학적 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 모노-,디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸루토시드를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 다음 화학식의 트록세루틴인 것인 약학적 조성물.
    Figure 112006052946488-pct00076
  12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 5% 내지 10%의 모노히드록시에틸루토시드, 30% 내지 38%의 디히드록시에틸루토시드, 45% 내지 55% 트리히드록시에틸루토시드 및 3% 내지 12%의 테트라히드록시에틸루토시드를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 아연 형태는 아연글루코네이트(ZnGluconate)인 것인 약학적 조성물.
  14. 히드록시에틸루토시드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 플라보노이드의 치료적 유효 투여량을, Zn2+ 아미노킬레이트, Zn2+ 아미노산킬레이트, Zn(아세테이트)2, Zn2+ DL-메티오닌, Zn2+ L-메티오닌, Zn글루코네이트로 구성된 군에서 선택된 형태의 아연 또는 히스티딘과 결합된 아미노산을 갖는 복합체로서의 아연을 함께 함유하는, 일반 감기; 상부 호흡기, 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염 또는 세균 감염 중 적어도 한가지의 감염; 비염; 또는 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병을 완화 또는 치료 중 적어도 한가지를 하기 위한 키트.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 모노-,디-, 트리- 및 테트라히드록시에틸루토시드를 포함하는 것인 키트.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 다음 화학식의 트록세루틴인 것인 키트.
    Figure 112007072424987-pct00077
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 히드록시에틸루토시드는 5% 내지 10%의 모노히드록시에틸루토시드, 30% 내지 38%의 디히드록시에틸루토시드, 45% 내지 55% 트리히드록시에틸루토시드 및 3% 내지 12%의 테트라히드록시에틸루토시드를 포함하는 것인 키트.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 아연 형태는 아연글루코네이트(ZnGluconate)인 것인 키트.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 상부 호흡기 또는 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염인 것인 약학적 조성물.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 상부 호흡기 또는 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 세균 감염인 것인 약학적 조성물.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 아데노바이러스(adenoviruses), 팔보바이러스(parvoviruses), 피코나바이러스(picornaviruses), 레오바이러스(reoviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxoviruses), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 칼리시바이러스(caliciviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 리노바이러스(rhinoviruses), 인플루엔자 바이러스 타입 A 및 B를 포함하는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 에코바이러스(echovirus), 레스피라토리 신시티알 바이러스(RSV;respiratory syncytial virus) 및 콕삭키에 바이러스(coxackie virus)로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 바이러스들에 의해 또는 하나 이상의 바이러스들의 협력에 의해 야기되는 바이러스 감염인 것인 약학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 질병은 코로나바이러스 및 리노바이러스로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 바이러스들에 의해 또는 하나 이상의 바이러스들의 협력에 의해 야기되는 바이러스 감염인 것인 약학적 조성물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 스트렙토코커스 슈모니에(Streptococcus pheumoniae), 스트렙토코커스 해모리티캐(Streptococcus Haemolyticae), 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenxae) 및 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)로부터 선택되는 하나 이상의 세균들에 의해 야기되는 세균 감염 또는 하나 이상의 세균들의 협력에 의한 일반 감기인 것인 약학적 조성물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 질병은 비염 및 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병인 것인 약학적 조성물.
  25. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 기침, 재채기, 근육통, 인후염, 쉰소리, 두통, 권태감, 오한, 비루, 비폐색, 부비강에 대한 통증, 비염, 점막 종기(swelling of mucosal membranes), 인두염, 및 기관지염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 증상들에 의해 특징지어지는 것인 키트.
  26. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 상부 호흡기 또는 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 바이러스 감염인 것인 키트.
  27. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 상부 호흡기 또는 하부 호흡기 또는 눈 중에서 선택된 적어도 한 곳의 세균 감염인 것인 키트.
  28. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 아데노바이러스(adenoviruses), 팔보바이러스(parvoviruses), 피코나바이러스(picornaviruses), 레오바이러스(reoviruses), 오르토믹소바이러스(orthomyxoviruses), 파라믹소바이러스(paramyxoviruses), 아레나바이러스(arenaviruses), 칼리시바이러스(caliciviruses), 코로나바이러스(coronaviruses), 리노바이러스(rhinoviruses), 인플루엔자 바이러스 타입 A 및 B를 포함하는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 에코바이러스(echovirus), 레스피라토리 신시티알 바이러스(RSV;respiratory syncytial virus) 및 콕삭키에 바이러스(coxackie virus)로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 바이러스들에 의해 또는 하나 이상의 바이러스들의 협력에 의해 야기되는 바이러스 감염인 것인 키트.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 질병은 코로나바이러스 및 리노바이러스로 구성되는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 바이러스들에 의해 또는 하나 이상의 바이러스들의 협력에 의해 야기되는 바이러스 감염인 것인 키트.
  30. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 스트렙토코커스 슈모니에(Streptococcus pheumoniae), 스트렙토코커스 해모리티캐(Streptococcus Haemolyticae), 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenxae) 및 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)로부터 선택되는 하나 이상의 세균들에 의해 야기되는 세균 감염 또는 하나 이상의 세균들의 협력에 의한 일반 감기인 것인 키트.
  31. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 비염 및 고초열로 구성되는 그룹에서 선택되는 질병인 것인 키트.
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