CN101891783B - 黄酮-金属络合微球及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
黄酮-金属络合微球，其形貌呈球状，球的结构为实心球或中空球或多孔球，球的粒径为50nm～5000nm。黄酮-金属络合微球由黄酮类物质如黄烷醇、花色素、茶多酚等与金属之间通过络合作用形成，制备工艺步骤依次如下：(1)黄酮溶液配制，(2)反应合成，(3)产物收集与干燥。反应合成时，以丙三醇或乙二醇为助剂，反应温度为60℃～70℃即获实心微球。反应合成时，以乙酸乙酯或乙烯醇为助剂，反应温度为90℃～150℃即获中空微球。反应合成时，以乙醇为助剂，反应温度为70℃～90℃即获多孔微球。所述黄酮-金属络合中空微球可作为药物载体或荧光分子载体应用。
Description
技术领域
本发明属于金属有机络合物领域，特别涉及黄酮-金属络合微球及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，金属有机配位化合物(metal-organic framework，简称MOF)的研究有了进一步的深入发展，金属有机络合物微球(metal-organic spheres，简称MOS)的出现，使有关金属有机配合物在储氢材料、药物载体、功能材料分子的装载、食品、医药卫生、化工催化等方面的应用得到广泛关注和研究(Imaze I，et al.，Metal-Organic Spheres as Functional Systems for GuestEncapsulation，Angewandte Chemie International Edition，2009，48，2325-2329)。但是，当前MOS仍然存在诸如生物安全性、有机配体缺乏功能性、载药量偏低、缺乏靶向释放机制等问题及待解决。
黄酮(多酚)类物质与金属有较强的络和能力，同时由于黄酮类物质在软化血管、抑制癌(肿瘤)细胞的生长与分化、抑制结石主要成分草酸钙晶体的结晶生长等方面所显示的良好生物效应(Yang CS，et al Journal of Nutrition，2000，130，472S-478S；Chen Z，et al，CrystEngComm，2010，12，845-852.)，因而使其与金属所形成的络合物在药物开发、生物医药、肿瘤防治等领域受到广泛重视，研究成果较多。中国专利ZL 93104475.8公开了利用金属锗与茶多酚在水溶液中常温下直接混合反应得到茶多酚锗的金属有机化合物；公开号为CN1927869A的专利申请报道了茶多酚与二价金属锰在水溶液中，存在有机溶剂乙醇、乙酸乙酯的条件下，于30℃～40℃恒温反应制备茶多酚锰的络合物；公开号为CN101054370A的专利申请报道了在常温下利用茶多酚与稀土金属离子混合反应得到纳米茶多酚稀土配合物固态粉末。除此之外，公开发表的文献还涉及黄酮类化合物与各种金属离子的络合相互作用和生物学效应。但是，有关黄酮-金属络合微球及其制备尚未见任何报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供黄酮-金属络合微球及其制备方法，以增加黄酮-金属络合物的种类，扩大黄酮-金属络合物的应用范围。
本发明所述黄酮-金属络合微球，由黄酮类物质与金属之间通过络合作用形成，其形貌呈球状，球的结构为实心球或中空球或多孔球，球的粒径为50nm～5000nm。所述实心球是表面光滑的实心球体，所述中空球是内部为空腔的球体，所述多孔球是表面分布有微孔的球体。
黄酮类物质与金属之间有较强的络合效应，但与金属之间的作用力极为复杂，实验表明，获得黄酮-金属络合微球的关键在于调控黄酮类物质和金属的络合作用过程与黄酮类物质自聚过程的平衡，当这两个过程被调整到协同进行时即可得到黄酮-金属络合微球。可通过改变反应温度、助剂、反应时间等条件改变黄酮-金属络合微球的结构，从而获得实心球或中空球或多孔球。具体制备方法如下：
1、黄酮-金属络合实心微球的制备方法
黄酮-金属络合实心微球的制备，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂的加入量为反应溶液体积的0.5％～4.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至60℃～70℃恒温反应12小时～15小时，
所述助剂为丙三醇或乙二醇；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合实心微球。
2、黄酮-金属络合中空微球的制备方法
黄酮-金属络合中空微球的制备，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂的加入量为反应溶液体积的0.5％～3.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至90℃～150℃恒温反应2小时～8小时，
所述助剂为乙酸乙酯或乙烯醇；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合中空微球。
3、黄酮-金属络合多孔微球的制备方法
黄酮-金属络合多孔微球的制备，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂乙醇形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂乙醇的加入量为反应溶液体积的0.4％～3.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至70℃～90℃恒温反应8小时～12小时；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合多孔微球。
上述黄酮-金属络合实心微球、中空微球和多孔微球的制备方法中，所述黄酮类物质为芸香苷、橘皮苷、栎素、茶多酚、花色糖苷、花色苷酸、黄酮醇、黄烷酮(又称二氢黄酮)、黄烷酮醇(又称二氢黄酮醇)、异黄酮、异黄烷酮(又称二氢异黄酮)、黄烷醇、黄烷二醇(又称白花色苷元)、花色素、槲皮素中的至少一种。
上述黄酮-金属络合实心微球、中空微球和多孔微球的制备方法中，所述金属盐为AgNO3、FeCl3、FeCl2、FeCl2·4H2O、Fe(NO3)2·6H2O、FeSO4·H2O、FeSO4·7H2O、MgCl2·6H2O、MgSO4·H2O、MgSO4·6H2O、MgSO4·7H2O、MnCl2·2H2O、MnCl2·4H2O、MnSO4·H2O、MnSO4·4H2O、MnSO4·5H2O、MnSO4·7H2O、Mn(NO3)2·3H2O、Mn(NO3)2·6H2O、CuSO4·5H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Cu(NO3)2·6H2O、Sr(NO3)2、Sr(NO3)2·H2O、Sr(NO3)2·4H2O、SrCl2、ZnCl2、ZnSO4·H2O、ZnSO4·6H2O、ZnSO4·7H2O、Zn(NO3)2·3H2O中的一种。
上述黄酮-金属络合实心微球、中空微球和多孔微球的制备方法中，金属盐水溶液的浓度无特定的要求，但从节约用水的角度考虑，以金属盐水溶液中金属离子的浓度为0.05～8mol/L为宜。
上述黄酮-金属络合实心微球、中空微球和多孔微球的制备方法中，调节反应溶液的pH值使用NaOH水溶液与盐酸，或使用氨水与盐酸。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了黄酮-金属络合实心微球、中空微球和多孔微球，为黄酮-金属络合物增加了新的形状和结构。
2、本发明所述黄酮-金属络合微球，在水中具有稳定的分散性，在浓盐酸中能稳定存在，具有良好的耐酸性。
3、由于本发明所述方法无表面活性剂等有毒害物质介入，所使用的黄酮为对人体有益的天然物质，因而所制备的黄酮-金属络合微球具有良好的生物相容性。
4、实验表明，本发明所述黄酮-金属络合中空微球可有效负载荧光分子，可有效负载药物，因而可做为荧光分子和药物载体应用。
5、实验表明，载有药物的黄酮-金属络合微球具有还原型谷胱甘肽(GSH)响应释放机制(见实施例22)，这一特点使所得黄酮-金属络合微球在药物、基因的靶向输送领域有着广阔的应用前景(因为GSH在体内的浓度分布是不同的，如肝脏或突变、病变部位的细胞的GSH浓度值高于正常细胞，见Forman HJ，et al.，Glutathione：Overview ofits protective roles，measurement，and biosynthesis，Molecular Aspects of Medicine，2009，30，1-12)。
6、实验表明，本发明所得黄酮-金属络合微球具有强而稳定的荧光效应，使之在荧光显影方面有着潜在的应用价值。
7、本发明所述方法反应条件温和，制备工艺简单，环境友好，产率高，有利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明所述黄酮-金属络合实心微球(实施例2制备)的扫描电镜(SEM)照片；
图2是本发明所述黄酮-金属络合实心微球(实施例2制备)的动态光散射(DLS)粒径分布图；
图3是本发明所述黄酮-金属络合实心微球(实施例2制备)的水相分散照片；
图4是本发明所述黄酮-金属络合实心微球(实施例2制备)在浓盐酸中稳定存在的照片；
图5是本发明所述黄酮-金属络合实心微球(实施例2制备)的激光共聚焦(CLSM)照片；
图6是本发明所述黄酮-金属络合中空微球(实施例16制备)的扫描电镜(SEM)照片；
图7是本发明所述黄酮-金属络合中空微球(实施例16制备)的激光共聚焦(CLSM)照片；
图8是本发明所述黄酮-金属络合多孔微球(实施例8制备)的扫描电镜(SEM)照片；
图9是本发明所述黄酮-金属络合多孔微球(实施例9制备)的扫描电镜(SEM)照片；
图10是本发明所述黄酮-金属络合中空微球(实施例16制备)载荧光素的激光共聚焦(CLSM)照片，其中，照片a)为黄酮-金属络合中空微球负载异硫氰酸荧光素(FITC)，照片b)黄酮-金属络合中空微球负载罗丹明(RB)；
图11是本发明所述黄酮-金属络合中空微球(实施例16制备)载阿霉素的激光共聚焦(CLSM)照片；
图12是本发明所述载药微球(实施例22)在不同GSH浓度下控制释放的结果图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述黄酮-金属络合微球及制备方法作进一步说明。下述实施例中，水溶液均用去离子水配制，室温为20～30℃。
实施例1
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.01g芸香苷加入到装有21mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使芸香苷完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的芸香苷水溶液中加入Ag+浓度为0.06mol/L的AgNO3水溶液1.5mL，助剂乙二醇0.05mL形成反应溶液，然后用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和浓度0.1mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6后，在常压下加热至60℃恒温反应15小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集的沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)36小时，即获芸香苷-银络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获芸香苷-银络合物进行形貌表征，结果表明芸香苷-银络合物为实心微球，表面光滑，粒径为1～5μm，平均粒径为3μm。取0.5mg芸香苷-银络合实心微球加入到5mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvem Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行表征，实验结果表明，所得微球在水中能稳定分散，且粒径集中分布在1～5μm，平均粒径为3μm。
实施例2
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.1kg茶多酚加入到装有7.8L去离子水的反应容器中，在搅拌下使茶多酚完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的茶多酚水溶液中加入Sr2+浓度为0.6mol/L的SrCl2水溶液2.0L，助剂乙二醇0.2L形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在8后，在常压下加热至60℃恒温反应15小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即得茶多酚-锶络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获茶多酚-锶络合物进行形貌表征，结果表明茶多酚-锶络合物为实心微球，表面光滑，如图1所示，取0.5mg茶多酚-锶络合实心微球加入到5mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvern Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行表征，实验结果表明，所得微球在水中能稳定分散，球的粒径为200～3200nm，平均粒径为1700nm，如图2所示。
实施例3
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将1.0g黄烷醇加入到装有120mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄烷醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄烷醇水溶液中加入Mg2+浓度为0.3mol/L的MgSO4·H2O水溶液25mL，助剂乙二醇5mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在8后，在常压下加热至70℃恒温反应13小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获黄烷醇-镁络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄烷醇-镁络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明黄烷醇-镁络合物为实心球状，表面光滑，球的粒径为50～750nm，平均粒径为400nm。
实施例4
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.1g的橘皮苷加入到装有50mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使橘皮苷完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的橘皮苷水溶液中加入Fe3+浓度为0.1mol/L的FeCl3水溶液15mL，助剂丙三醇0.5mL形成反应溶液，然后用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和0.1mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至70℃恒温反应12小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获橘皮苷-铁络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获橘皮苷-铁络合物进行形貌表征，结果表明所得橘皮苷-铁络合物为实心微球，表面光滑，球的粒径为2～4μm，平均粒径为3μm。取0.5mg所得微球，加入到5mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvern Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行了表征，实验结果表明，所得微球在水中能稳定分散，且粒径集中分布在2～4μm，平均粒径为3μm。
实施例5
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.1g的黄烷醇和0.2g黄烷二醇加入到装有50mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄烷醇和黄烷二醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄烷醇-黄烷二醇水溶液中加入Sr2+浓度为0.1mol/L的Sr(NO3)2水溶液50mL，助剂丙三醇0.5mL形成反应溶液，然后用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和0.1mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在8后，在常压下加热至70℃恒温反应14小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获黄烷醇-黄烷二醇-锶络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获黄烷醇-黄烷二醇-锶络合物进行形貌表征，结果表明黄烷醇-黄烷二醇-锶络合物为实心微球，表面光滑，球的粒径为1～4μm，平均粒径为2.5μm。取0.5mg所得微球，加入到5mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvern Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行了表征，实验结果表明，所得微球在水中能稳定分散，且粒径集中分布在1～4μm，平均粒径为2.5μm。
实施例6
本实施例中，制备黄酮-金属络合实心微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.6g黄烷醇加入到装有100mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄烷醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄烷醇水溶液中加入Mg2+浓度为0.3mol/L的MgCl2·6H2O水溶液15mL，助剂乙二醇5mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在7后，在常压下加热至70℃恒温反应14小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获黄烷醇-镁络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄烷醇-镁络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明黄烷醇-镁络合物为实心球，表面光滑，球的粒径为100～900nm，平均粒径为500nm。
实施例7
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.1g栎素加入装有60mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使栎素完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的栎素水溶液中加入Fe2+浓度为0.30mol/L的FeCl2水溶液40mL，助剂乙醇0.5mL形成反应溶液，然后用浓度0.2mol/L的氨水溶液和浓度0.2mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6后，在常压下加热至70℃恒温反应12小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)30小时，即得栎素-铁络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获栎素-铁络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明栎素-铁络合物为球状，表面粗糙，多孔；球的粒径为300～900nm，平均粒径为600nm。
实施例8
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.5g花色素加入到装有100mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使花色素完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的花色素水溶液中加入Mn2+浓度为0.3mol/L的MnSO4·H2O水溶液45mL，助剂乙醇5mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至80℃恒温反应12小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获花色素-锰络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获花色素-锰络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明花色素-锰络合物为多孔球(见图8)，球的粒径为600～3000nm，平均粒径为1800nm。
实施例9
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.06g槲皮素加入到装有125mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使槲皮素完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的槲皮素水溶液中加入Zn2+浓度为0.5mol/L的ZnSO4·H2O水溶液20mL，助剂乙醇5mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应体系的pH值，当反应体系的pH值稳定在8后，在常压下加热至90℃恒温反应8小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获槲皮素-锌络合物产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获槲皮素-锌络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明槲皮素-锌络合物为多孔球(见图9)，球的粒径为1μm～3.2μm，平均粒径为1.6μm。
实施例10
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.2g黄烷酮和0.2g黄烷酮醇加入装有60mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄烷酮和黄烷酮醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄烷酮-黄烷酮醇水溶液中加入Cu2+浓度为0.20mol/L的Cu(NO3)2·3H2O水溶液40mL，助剂乙醇1.0mL形成反应溶液，然后用浓度0.2mol/L的氨水溶液和浓度0.2mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至90℃恒温反应8小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)30小时，即得黄烷酮-黄烷酮醇-铜络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄烷酮-黄烷酮醇-铜络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明所得产物形貌为多孔球，表面粗糙，多孔；球的粒径为400～600nm，平均粒径为500nm。
实施例11
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.5g异黄酮和0.5g异黄烷酮加入装有50mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使异黄酮和异黄烷酮完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的异黄酮-异黄烷酮水溶液中加入Zn2+浓度为0.50mol/L的ZnSO4·7H2O、ZnSO4·H2O水溶液各24mL，助剂乙醇2.0mL形成反应溶液，然后用浓度0.2mol/L的氨水溶液和浓度0.2mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在8后，在常压下加热至80℃恒温反应10小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)30小时，即得异黄酮-异黄烷酮-锌络合产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄烷酮-黄烷酮醇-锌络合产物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明所得产物形貌为多孔球，表面粗糙，多孔；球的粒径为600～1000nm，平均粒径为800nm。
实施例12
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.06g栎素加入装有30mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使栎素完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的栎素水溶液中加入Fe2+浓度0.20mol/L的Fe(NO3)2·6HO水溶液20mL，助剂乙醇0.2mL形成反应溶液，然后用浓度0.2mol/L的氨水溶液和浓度0.2mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在8后，在常压下加热至80℃恒温反应10小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)30小时，即得栎素-铁络合产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获栎素-铁络合产物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明所得产物形貌为多孔球，表面粗糙，多孔；球的粒径为300～700nm，平均粒径为500nm。
实施例13
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.3g花色素加入到装有100mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使花色素完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的花色素水溶液中加入Mn2+浓度0.3mol/L的MnCl2·2H2O水溶液48mL，助剂乙醇2mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至90℃恒温反应10小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获花色素-锰络合物产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获花色素-锰络合物进行形貌、粒径表征(操作同实施例1、2)，结果表明所得产物形貌为多孔球，表面粗糙，多孔；球的粒径为600～2400nm，平均粒径为1500nm。
实施例14
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.3g茶多酚加入到装有100mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使茶多酚完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的茶多酚水溶液中加入Mn2+浓度0.3mol/L的Mn(NO3)2·3H2O水溶液48mL，助剂乙醇2mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至90℃恒温反应10小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获茶多酚-锰络合物产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获茶多酚-锰络合物进行形貌、粒径表征，结果表明产物形貌为多孔球状，表面粗糙，多孔；球的粒径为500～3500nm，平均粒径为2000nm。
实施例15
本实施例中，制备黄酮-金属络合多孔微球，其的工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.2g黄烷酮和0.2g黄烷酮醇加入装有60mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄烷酮和黄烷酮醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄烷酮-黄烷酮醇水溶液中加入Cu2+浓度0.20mol/L的CuSO4·5H2O水溶液40mL，助剂乙醇1.0mL形成反应溶液，然后用浓度0.2mol/L的氨水溶液和浓度0.2mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至90℃恒温反应8小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃真空干燥(负压为0.1Mpa)30小时，即得黄烷酮-黄烷酮醇-铜络合产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄烷酮-黄烷酮醇-铜络合产物进行形貌、粒径表征，结果表明所得产物形貌为多孔球，表面粗糙，多孔；球的粒径为300～700nm，平均粒径为500nm。
实施例16
本实施例中，制备黄酮-金属络合中空微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.5g黄酮醇加入到装有78mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使黄酮醇完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮醇水溶液中加入Fe2+浓度为0.2mol/L的FeSO4·H2O水溶液20mL，助剂乙烯醇2mL形成反应溶液，然后用浓度0.5mol/L的氨水溶液和浓度0.5mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在9后，在常压下加热至150℃恒温反应2小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇交替洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在70℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获黄酮醇-铁络合物产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)和激光纳米粒度仪(DLS，Malvern ZetasizerNano ZS)对所获黄酮醇-铁络合物进行形貌、粒径表征，结果表明产物形貌为中空球(见图6)，球的粒径为700～900nm，平均粒径为800nm。用激光共聚焦显微镜(CLSM，Leica TSC SP5confocal unit)对所获黄酮醇-铁络合物微球进行表征，图7所示的结果表明，所得黄酮醇-铁络合微球为自发强绿色荧光微球。
实施例17
本实施例中，制备黄酮-金属络合中空微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.1g的花色糖苷和0.1g花色苷酸加入到装有50mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使花色糖苷和花色苷酸完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的花色糖苷-花色甘酸水溶液中加入Zn2+浓度为0.5mol/L的ZnCl2水溶液1.5mL，助剂乙酸乙酯0.5mL形成反应溶液，然后用浓度0.1mol/L的Na0H水溶液和0.1mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6后，在常压下加热至90℃恒温反应8小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获花色糖苷-花色甘酸-锌络合物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获花色糖苷-花色甘酸-锌络合物进行形貌表征，结果表明所得产物形貌为中空微球，球的粒径为1～1.6μm，平均粒径为1.3μm。取0.5mg所得微球，加入到5mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvern Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行了表征，实验结果表明，所得中空微球在水中能稳定分散，且粒径集中分布在1～1.6μm，平均粒径为1.3μm。
实施例18
本实施例中，制备黄酮-金属络合中空微球，其工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
在常压、室温下将0.03g的茶多酚加入到装有18mL去离子水的反应容器中，在搅拌下使茶多酚完全溶解；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的茶多酚水溶液中加入Zn2+浓度为8mol/L的Zn(NO3)2·3H2O水溶液48mL，助剂乙酸乙酯2mL形成反应溶液，然后用浓度0.1mol/L的NaOH水溶液和0.1mol/L的HCl调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在7后，在常压下加热至90℃恒温反应8小时；
(3)产物收集与干燥
反应结束后，滤膜过滤收集沉淀，用去离子水与乙醇洗涤所收集沉淀3～5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃真空干燥(负压为0.1Mpa)24小时，即获茶多酚-锌络合产物。
用扫描电子显微镜(SEM，HITACHI S-4800)对所获产物进行形貌表征，结果表明所得产物形貌为中空微球，球的粒径为0.6～1.4μm，平均粒径为1.0μm。取0.2mg所得微球，加入到2mL去离子水之中，在室温下超声分散5分钟，25℃下，用激光纳米粒度仪(DLS，Malvern Zetasizer Nano ZS)对样品的分散性能进行了表征，实验结果表明，所得中空微球在水中能稳定分散。
实施例19
本实施例中，考察所得茶多酚-锶络合微球(实施例2制备)在水中、浓盐酸中的稳定分散性，以及茶多酚-锶络合微球(实施例2制备)的自发绿色荧光效应，按以下步骤进行：
取8.0mg茶多酚-锶络合微球(实施例2制备)，加入8mL去离子水中，超声分散后静置48小时，然后观察茶多酚-锶络合微球在水中的状况，图3显示，所述茶多酚-锶络合微球仍然稳定分散于水相中，并未产生明显团聚。
取1.5mg茶多酚-锶络合微球(实施例2制备)，加入1.5mL质量分数38％的浓盐酸中，超声分散后静置48小时，然后观察茶多酚-锶络合微球在所述浓盐酸中的状况，图4显示，茶多酚-锶络合微球并没有在浓盐酸中溶解，仍然稳定存在，表明其具有良好的耐酸性。
用激光共聚焦显微镜(CLSM，Leica TSC SP5 confocal unit)对茶多酚-锶络合微球(实施例2制备)进行表征，表征结果见图5，图5显示，茶多酚-锶络合微球为自发强绿色荧光的微球。茶多酚-锶络合微球自发绿色荧光的特性表明其可作为荧光防伪材料应用。
实施例20
本实施例中，考察所得黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)负载荧光分子的能力，按以下步骤进行：
取0.5mg黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)，加入到0.5mL去离子水中并超声分散，然后加入1μg异硫氰酸荧光素(FITC)，充分震荡混匀后，透析一周(室温、常压)；
取0.5mg黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)，加入到0.5mL去离子水中并超声分散，加然后入1μg罗丹明(RB)，充分震荡混匀后，透析一周(室温、常压)；
用激光共聚焦显微镜CLSM(LeicaTSC SP5 confocal unit)进行表征，表征结果见图10，图10显示，黄酮醇-铁络合中空微球可有效负载FITC和RB。负载有荧光分子的黄酮醇-铁络合中空微球可作为荧光探针分子应用。
实施例21
本实施例中，考察所得黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)负载药物的能力，按以下步骤进行：
取0.5mg黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)，加入到0.5mL去离子水中并超声分散，然后加入100μg阿霉素(Dox)，充分震荡混匀后，透析一周(室温、常压)；
用激光共聚焦显微镜CLSM(Leica TSC SP5 confocal unit)进行表征，表征结果见图11，图11显示，黄酮醇-铁络合中空微球可有效负载Dox。紫外光谱法(紫外光谱仪)验证，黄酮醇-铁络合中空微球的最大载药量为15.4％。上述实验结果表明，黄酮醇-铁络合中空微球可作为药物载体应用。
实施例22
本实施例中，考察所得黄酮醇-铁络合中空微球(实施例16制备)负载药物后在不同浓度还原型谷胱甘肽(GSH)调控下的释放，按以下步骤进行：
取三份(每份0.2mg)负载有阿霉素的黄酮醇-铁络合中空微球(实施例21制备)分别加入三个装有.5mL去离子水的试管中并超声分散，然后在所述三个试管中分别加入0mM、1.75mM、4.2mM还原型谷胱甘肽(GSH)，充分震荡混匀后，透析一周(室温、常压)；
经紫外光谱法测试，测试结果显示(见图12)，GSH的浓度改变可有效调控阿霉素(Dox)的释放。在GSH浓度为0时，有质量百分数(占总负载量)为0.5％的Dox释放到溶液中；在GSH浓度为1.75mM时，有质量百分数(占总负载量)为30.2％的Dox释放到溶液中；在GSH浓度为4.2mM时，有质量百分数为(占总负载量)96％的Dox释放到溶液中。
Claims (6)
1.黄酮-金属络合微球，其特征在于所述络合微球的形貌呈球状，球的结构为实心球或中空球或多孔球，球的粒径为50nm～5000nm。
2.一种黄酮-金属络合实心微球的制备方法，其特征在于工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解，
所述黄酮类物质为芸香苷、橘皮苷、栎素、茶多酚、花色糖苷、花色苷酸、黄酮醇、黄烷酮、黄烷酮醇、异黄酮、异黄烷酮、黄烷醇、黄烷二醇、花色素、槲皮素中的至少一种；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂的加入量为反应溶液体积的0.5％～4.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至60℃～70℃恒温反应12小时～15小时，
所述金属盐为AgNO3、FeCl3、FeCl2、FeCl2·4H2O、Fe(NO3)2·6H2O、FeSO4·H2O、FeSO4·7H2O、MgCl2·6H2O、MgSO4·H2O、MgSO4·6H2O、MgSO4·7H2O、MnCl2·2H2O、MnCl2·4H2O、MnSO4·H2O、MnSO4·4H2O、MnSO4·5H2O、MnSO4·7H2O、Mn(NO3)2·3H2O、Mn(NO3)2·6H2O、CuSO4·5H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Cu(NO3)2·6H2O、Sr(NO3)2、Sr(NO3)2·H2O、Sr(NO3)2·4H2O、SrCl2、ZnCl2、ZnSO4·H2O、ZnSO4·6H2O、ZnSO4·7H2O、Zn(NO3)2·3H2O中的一种，
所述助剂为丙三醇或乙二醇；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合实心微球。
3.一种黄酮-金属络合中空微球的制备方法，其特征在于工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解，
所述黄酮类物质为芸香苷、橘皮苷、栎素、茶多酚、花色糖苷、花色苷酸、黄酮醇、黄烷酮、黄烷酮醇、异黄酮、异黄烷酮、黄烷醇、黄烷二醇、花色素、槲皮素中的至少一种；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂的加入量为反应溶液体积的0.5％～3.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至90℃～150℃恒温反应2小时～8小时，
所述金属盐为AgNO3、FeCl3、FeCl2、FeCl2·4H2O、Fe(NO3)2·6H2O、FeSO4·H2O、FeSO4·7H2O、MgCl2·6H2O、MgSO4·H2O、MgSO4·6H2O、MgSO4·7H2O、MnCl2·2H2O、MnCl2·4H2O、MnSO4·H2O、MnSO4·4H2O、MnSO4·5H2O、MnSO4·7H2O、Mn(NO3)2·3H2O、Mn(NO3)2·6H2O、CuSO4·5H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Cu(NO3)2·6H2O、Sr(NO3)2、Sr(NO3)2·H2O、Sr(NO3)2·4H2O、SrCl2、ZnCl2、ZnSO4·H2O、ZnSO4·6H2O、ZnSO4·7H2O、Zn(NO3)2·3H2O中的一种，
所述助剂为乙酸乙酯或乙烯醇；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合中空微球。
4.一种黄酮-金属络合多孔微球的制备方法，其特征在于工艺步骤依次如下：
(1)黄酮类物质溶液的配制
黄酮类物质与去离子水的配比为：黄酮类物质0.01质量份～10质量份，去离子水5体积份～100体积份，黄酮类物质的质量计量单位为克、去离子水的体积计量单位为毫升，或黄酮类物质的质量计量单位为千克、去离子水的体积计量单位为升，在常压、室温下将黄酮类物质加入到去离子水中，在搅拌下使其完全溶解，
所述黄酮类物质为芸香苷、橘皮苷、栎素、茶多酚、花色糖苷、花色苷酸、黄酮醇、黄烷酮、黄烷酮醇、异黄酮、异黄烷酮、黄烷醇、黄烷二醇、花色素、槲皮素中的至少一种；
(2)反应合成
在搅拌下向步骤(1)配制的黄酮类物质溶液中加入金属盐水溶液和助剂乙醇形成反应溶液，金属盐水溶液的加入量为每升反应溶液中含0.004～5.6摩尔金属离子，助剂乙醇的加入量为反应溶液体积的0.4％～3.5％，然后调节反应溶液的pH值，当反应溶液的pH值稳定在6～9后，在常压下加热至70℃～90℃恒温反应8小时～12小时，
所述金属盐为AgNO3、FeCl3、FeCl2、FeCl2·4H2O、Fe(NO3)2·6H2O、FeSO4·H2O、FeSO4·7H2O、MgCl2·6H2O、MgSO4·H2O、MgSO4·6H2O、MgSO4·7H2O、MnCl2·2H2O、MnCl2·4H2O、MnSO4·H2O、MnSO4·4H2O、MnSO4·5H2O、MnSO4·7H2O、Mn(NO3)2·3H2O、Mn(NO3)2·6H2O、CuSO4·5H2O、Cu(NO3)2·3H2O、Cu(NO3)2·6H2O、Sr(NO3)2、Sr(NO3)2·H2O、Sr(NO3)2·4H2O、SrCl2、ZnCl2、ZnSO4·H2O、ZnSO4·6H2O、ZnSO4·7H2O、Zn(NO3)2·3H2O中的一种；
(3)产物收集与干燥
过滤、洗涤、收集反应产物，然后将反应产物进行干燥，得到黄酮-金属络合多孔微球。
5.根据权利要求2至4中任一权利要求所述的黄酮-金属络合微球的制备方法，其特征在于金属盐水溶液中金属离子的浓度为0.05～8mol/L。
6.权利要求3所述方法制备的黄酮-金属络合中空微球作为药物载体或荧光分子载体的应用。
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