CN114015068B - 一种基于黄芩素与铜离子配位的花状mof材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于黄芩素与铜离子配位的花状mof材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料及其制备方法和应用，所述制备方法包括如下步骤：将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液；向混合溶液中添加磷酸盐缓冲液进行反应，得到所述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料；本发明制备方法利用黄芩素与Cu2+配位，调控磷酸铜盐的形貌和粒径，终产物含有黄芩素‑铜配合物和磷酸铜盐，制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料具有优异的抗氧化、抗炎等性能。

Description

一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及纳微米材料技术领域，具体涉及一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料及其制备方法和应用。
背景技术
金属有机框架(MOF)是一种由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料。通过选择不同的有机配体和金属离子，或者改变合成策略，可以调节MOF大小和形貌，并可制备出具有不同功能的MOF，如pH响应性、ROS响应性、高磁导率、高机械强度等。因此，MOF在药物递送、催化、气体吸附分离等领域有广泛应用。
活性氧(ROS)是一类由体内氧化代谢反应产生的物质统称，多种类型疾病都与体内ROS水平过量相关，例如炎症、肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病等。生物体内的活性氧主要包括氧自由基、羟基自由基(·OH)、超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、单线态氧(1O2)等。清除体内自由基并保持其维持正常浓度对于细胞维持生理状态、进行分裂增殖、分化迁移、发挥功能具有重要作用。因此，研究抗氧化、抗炎的材料对于治疗炎症性疾病具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料及其制备方法和应用，该制备方法利用黄芩素与Cu2+之间的配位作用力，调控磷酸铜盐的形貌和粒径，终产物由黄芩素与铜离子配合物和磷酸铜盐共同组成，形成具有优异抗氧化、抗炎活性的生物材料。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液；
向混合溶液中添加磷酸盐缓冲液进行反应，得到所述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
优选地，所述黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为1～100mM。
优选地，所述二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为1～100mM。
优选地，所述黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶ (0.5～1.5)。
优选地，所述磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为(1～3)∶1；所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.01～200mM。
优选地，将黄芩素水溶液、白蛋白水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液；
所述白蛋白水溶液与黄芩素水溶液的体积比为1∶(8～12)；所述白蛋白水溶液中白蛋白的浓度为0～5mg/mL。
优选地，所述反应为在搅拌条件下反应20min～24h。
优选地，所述制备方法还包括对反应产物进行离心、洗涤、冻干。
本发明第二方面提供一种上述制备方法制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
本发明第三方面提供一种上述制备方法制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料在制备抗氧化和/或抗炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
本发明基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法简单，高度可控，制备过程不使用有毒试剂并对环境友好。
本发明制备方法利用黄芩素与Cu2+配位，调控磷酸铜盐的形貌和粒径，具体地磷酸铜盐可以是Cu3(PO4)2、Cu(H2PO4)2、CuHPO4、Cu2P2O7及其水合物，终产物由黄芩素与铜离子配合物和磷酸铜盐共同组成，制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料具有优异的抗氧化、抗炎等性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例1制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图2为本发明实施例1制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的XPS图；
图3为本发明对比例1制得的花状Cu-PBS材料的SEM和粒径电位表征结果；
图4为本发明对比例1制得的花状Cu-PBS材料的XPS图；
图5为本发明实施例2制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图6为本发明实施例2制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的EDS图；
图7为本发明实施例3制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图8为本发明实施例3制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的紫外扫谱图；
图9为本发明实施例3制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的体外清除DPPH的结果；
图10为本发明实施例4制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图11为本发明实施例4制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的体外清除过氧化氢结果；
图12为本发明实施例5制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图13为本发明实施例5制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的胞内ROS清除结果；
图14为本发明实施例6制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的SEM和粒径电位表征结果；
图15为本发明实施例6制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的清除炎症RAW分泌细胞因子的结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
实施例1
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为30mM，二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为10mM；黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为10mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应3h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
实施例2
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为10mM，二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为10mM；黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为10mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应2h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
实施例3
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为10mM，二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为10mM；黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为50mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应1h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
实施例4
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为10mM，二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为20mM；黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为10mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应6h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
实施例5
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液、白蛋白水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为10mM，白蛋白水溶液中白蛋白的浓度为5mg/mL、二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为10 mM；黄芩素水溶液、白蛋白水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶0.1∶ 1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为50mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应24h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
实施例6
本实施例为一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液，其中，黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为20mM，二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为10mM；黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶1；
按照磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为1∶1，向混合溶液中添加浓度为50mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应24h，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
对比例1
本实施例为一种花状Cu-PBS材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
将二水合氯化铜溶于水中得到浓度为10mM二水合氯化铜水溶液；
按照磷酸盐缓冲液与二水合氯化铜水溶液的体积比为2∶1，向二水合氯化铜水溶液中添加浓度为50mM磷酸盐缓冲液并在搅拌条件下反应20min，然后，离心收集沉淀并采用去离子水进行洗涤，冻干得到上述花状Cu-PBS材料。
实验例
分别按照实施例1～6以及对比例1中的制备方法制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料和花状Cu-PBS材料；
一、对实施例1以及对比例1制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料和花状Cu-PBS材料分别进行电子显微镜扫描(SEM)、X射线光电子能谱分析(XPS)以及粒径电位表征；
实施例1制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图1所示，X射线光电子能谱分析如图2所示；
对比例1制备得到的花状Cu-PBS材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图3所示，X射线光电子能谱分析如图4所示；
由图2和图4可知，形成的花状Cu-MOF和花状Cu-PBS具有相同的P 和Cu的特征峰。证明花状Cu-MOF是在花状Cu-PBS的基础上形成的，黄芩素再和Cu2+络合，调控花状Cu-MOF的形貌和粒径，使其结构更加稳定，粒径更加均一。
由图1可知，花状Cu-MOF的水动力学直径为3215.7±915.6nm，PDI为 1.000。
图3可知，花状Cu-PBS的水动力学直径为1250.7±189.9nm，PDI为0.933。
二、实施例2制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图5所示，X射线能谱分析(EDS)结果如图6所示；
由图5可知，花状Cu-MOF的水动力学直径为7247.3±501.0nm，PDI为 1.000。对比图5和图1，可以看出：磷酸盐的浓度改变，花瓣的形貌随之改变；
由图6可知，花状Cu-MOF中Cu元素的存在以及均匀分布。
三、实施例3制备得到基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图7所示，紫外扫谱如图8所示；
由图7和图3可知，相比于花状Cu-PBS，加入黄芩素后调控了材料的粒径和形貌；从SEM图来看，Cu-MOF的大小比Cu-PBS更加均一，PDI减小，分散性更好；
使用紫外分光光度法检测BAI与Cu2+的配位作用。将1mg mL-1BAI和1 mg mL-1基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料分别稀释至μg级别，在1 cm光径的石英比色皿中加入1mL溶液，在200～500nm范围内扫描吸收曲线。然后在基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料中加入与其同等质量浓度的EDTA，待反应稳定后，取1mL溶液加入到1cm光径的石英比色皿中，在200～500nm范围内扫描吸收曲线；结果如图8所示；
由图8可知，形成Cu-MOF后黄芩素的特征峰消失，但加入EDTA络合 Cu2+后，黄芩素的特征峰恢复，证明花状Cu-MOF中黄芩素和Cu2+的配位。
将实施例3制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料在体外与一定浓度的DPPH醇溶液共孵育一定时间之后，采用酶标仪在515nm处检测各组的吸光度，并以未加入任何药物处理的DPPH自由基溶液作为空白对照，来确定基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料对于DPPH的清除作用；体外清除自由基的结果如图9所示；
由图9可知，在短短的20min内，几乎所有的自由基被花状Cu-MOF清除，并且在花状Cu-MOF 200-12.5μg/mL的浓度范围内，自由基的清除效果无统计学差异；这表明低浓度的花状Cu-MOF即可达到理想的自由基清除效果，这将大大降低成本，节约资源。
四、实施例4制备得到基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图10所示；
由图10可知，基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的水动力学直径为5882.7±371.5nm，PDI为1.000。对比图10和图5，可以看出，改变二水合氯化铜的浓度，花状Cu-MOF的粒径改变，但是其在水溶液中的分散性并未改善。
将实施例4制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料在体外与一定浓度的H2O2溶液共孵育一定时间之后，采用Amplex Red试剂对于孵育后剩余的H2O2浓度进行测定，以确定花状Cu-MOF对于H2O2的清除作用；具体清除结果如图11所示；
由图11可知，随着时间的延长，材料对于过氧化氢的清除效果越强，在 4h已基本清除完毕；并且随着浓度的降低，材料的清除效果逐渐减弱，这取决于黄芩素中主要发挥抗氧化作用的酚羟基的含量。
五、实施例5制备得到基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图12所示；
由图12可知，基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的水动力学直径为2875.0±560.7nm，PDI为0.732±0.281。对比图12和7，可以看出，加入白蛋白后，基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的花瓣更加密集，其电位更负，稳定性更好。但是加入白蛋白后，其水分散性能力减弱。
用LPS刺激RAW264.7细胞2h，再加实施例5制备得到的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料孵育一定时间后(实验中未加入任何刺激的细胞组和经LPS刺激的细胞组分别作为阴性对照和阳性对照)，收集细胞染 DCFH-DA，洗涤固定，得到胞内ROS的清除结果如图13所示；
由图13可知，在经过LPS刺激后，RAW264.7细胞胞内氧显著升高，证明LPS可以有效地刺激细胞胞内氧的产生；相比于阳性对照LPS组，经过花状Cu-MOF处理组的RAW264.7细胞胞内氧水平明显降低，证明了在4h花状Cu-MOF即具有清除胞内氧的作用，进一步通过流式定量检测，在4h，花状 Cu-MOF对于胞内氧的清除具有剂量依赖性。
六、实施例6制备得到基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的电子显微镜扫描和粒径电位表征结果如图14所示；
由图14可知，基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的水动力学直径为11339.7±7130.9nm，PDI为1.000。对比图14和图7，可以看出，改变黄芩素的比例，其形貌也发生改变。随着黄芩素浓度的加大，基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的粒径变大，并且单花与单花团聚，水分散性差。
用LPS刺激细胞2h，再加材料孵育一定时间后，收集细胞上清液，采用 Elisa法对于IL-6、TNF-α、IL-1β及IL-10检测；检测结果如图15所示，实验中未加入任何刺激的细胞组和经LPS刺激的细胞组分别作为阴性对照和阳性对照。
由图15可知，在经过LPS刺激后，RAW264.7细胞分泌的炎性因子IL-6、 TNF-α、IL-1β浓度显著升高，证明LPS可以有效地刺激细胞分泌炎性因子；相比于阳性对照LPS组，经过花状Cu-MOF孵育的RAW264.7细胞炎性因子 IL-6、TNF-α、IL-1β的分泌水平明显降低，证明了花状Cu-MOF具有显著的抑制炎症反应的作用；另外，LPS激活强烈的促炎反应，上调抗原递呈相关分子，所以宿主为控制过度反应，上调抗炎因子IL-10，阳性对照组IL-10显著升高，而对于花状MOF组，材料可抑制炎症，宿主控制过度反应的程度降低，故IL-10的水平下降；并且花状MOF对于炎性因子和抗炎因子分泌的抑制作用呈现剂量依赖性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。

Claims (9)

1.一种基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到混合溶液；
向混合溶液中添加磷酸盐缓冲液进行反应，得到所述基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料；
所述黄芩素水溶液中黄芩素的浓度为1～10mM。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二水合氯化铜水溶液中二水合氯化铜的浓度为1～100mM。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述黄芩素水溶液和二水合氯化铜水溶液的体积比为1∶(0.5～1.5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液与混合溶液的体积比为(1～3)∶1；所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.01～200mM。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将黄芩素水溶液、白蛋白水溶液和二水合氯化铜水溶液进行混合，得到所述混合溶液；
所述白蛋白水溶液与黄芩素水溶液的体积比为1∶(8～12)；所述白蛋白水溶液中白蛋白的浓度为0～5mg/mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为在搅拌条件下反应20min～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对反应产物进行离心、洗涤、冻干。
8.权利要求1～7任一所述的制备方法制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料。
9.权利要求1～7任一所述的制备方法制得的基于黄芩素与铜离子配位的花状MOF材料在制备抗氧化和/或抗炎药物中的应用。
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