KR20160081359A - 복합 생약 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.

Description

복합 생약 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물{A pharmaceutical composition for treating or preventing respiratory disease comprising combined herbal extracts}

본 발명은 2 가지의 복합 생약 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 종래 호흡기 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지된 생약 추출물의 복합 처방에 의해 상승적인 효과를 갖는 복합 생약 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

호흡기 질환에는 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 또는 인후염 등의 호흡기 감염질환, 천식, 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환 등이 있다. 이러한 호흡기질환은 호흡기의 감염 혹은 면역반응에 의한 염증에 기인하는 것으로 알려져 있으며, 구체적인 질병에 따라 정도의 차이는 있으나, 삶의 질 저하를 초래하고 심할 경우 일상 생활까지 타인에게 의존하게 되어, 주위사람들의 생산성과 삶의 질까지도 저하시킨다.

천식은 기관지 협착증에서 만성적인 기관지 염증질환으로 개념이 새로 정립되었으며, 증상이 있을 때에 이를 완화시키는 것도 중요하지만 장기적으로 염증을 관리하는 근본적인 치료방법이 중요하다.

기관지염은 외부의 세균, 바이러스 감염 또는 물리화학적 자극에 의해 기관 및 기관지의 점막에 발생한 염증반응을 말한다. 기관지염에 의한 염증 반응은 과도하게 발생할 경우 합병증을 일으켜 패결핵, 급성폐렴, 기관지확장증, 천식 등을 발생시키는 위험이 있다. 주로 기관지의 부종과 통증을 유발하여 환자의 통증을 가중시킨다.

만성폐쇄성폐질환은 원인이 되는 폐질환이나 심장질환이 없이 기도폐쇄가 발생하여 기류의 속도가 감소하는 질환군을 일컫는다. 임상적으로는 만성적으로 객담을 동반하는 기침을 하는 만성기관지염과 종말세기관지 이하의 폐포들이 비정상적으로 늘어나고 폐포 격벽이 파괴되는 폐기종이 혼합되어 구분이 힘든 경우에, 이들을 총칭하여 만성폐쇄성폐질환이라고 한다. 만성폐쇄성폐질환은 천식과 비슷하게 호흡곤란, 기침, 가래 등의 기도 질환 증상을 나타내다가 폐 기능을 악화시켜 결국에는 사망에 이르게 된다.

후두염(laryngitis)은 바이러스 혹은 세균 등의 감염에 의해 후두 자체에 염증이 생기거나, 인두염, 편도염 등과 같은 주변 조직의 염증이 후두로 파급되어 발생된다. 감기의 부분 증상으로 나타나는 경우가 많다. 후두염은 상기도 호흡기 질환으로 통칭되는 감염성 질환으로 인두염, 후두염, 기관지염과 명확히 구분하는 것은 어렵다.

이러한 호흡기 질환은 그 발병원인과 증상에 있어 일부 차이는 있지만, 염증성 질환이라는 측면에서 공통점을 가지고 있으며, 현재 사용하고 있는 약물 중 기도확장제는 질병을 악화시키는 염증엔 효과가 없이 단순히 증상만 완화하기 때문에 장기간 사용시 약제 내성이 발생되어 병증 악화의 우려가 있다. 또한 염증에 효과가 있다고 알려진 스테로이드제는 심각한 부작용으로 인해 장기간 사용시 문제가 된다. 또한, 기도확장제 및 스테로이드제를 병용투여하는 경우가 많으며, 스테로이드류의 부작용 문제를 가능한 회피하기 위해 흡입제 형태로 개발되어 복용이 어렵기 때문에 경구 제제에 비해 복용순응도가 떨어지는 문제점이 있다. 따라서, 부작용이 많은 스테로이드제 이외에 호흡기 질환의 염증 완화 및 기침 완화에 도움이 되면서 부작용은 적은 약물의 개발이 필요하다.

펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)는 쥐손이풀과의 다년생 관목 식물로서, 약 80%가 남아프리카에 분포한다. 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)의 뿌리로부터 추출된 추출물은 호흡계 질환의 치료에 탁월한 것으로 알려져 있다. 20 세기 초반 미국에서는 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides)의 뿌리 추출물은 Umckaloabo^TM이라는 상품명으로 비인두염, 편도선염, 정맥두염, 기관지염 등의 상기도 감염 치료에 사용되어 왔다 (비특허문헌 1). 또한, 펠라고니움 시도이데스의 뿌리의 에탄올 추출물은 호흡기 감염 및 이비인후과 분야의 감염 치료에 있어서 임상적으로 효능이 있음이 입증되었다 (비특허문헌 2).

아이비(Hedera helix)는 English ivy라 불리는 식물로서 아이비엽의 추출물은 거담작용이 있어 기관지염의 치료에 사용되고 있다(특허문헌 1). 그 주성분은 hederacoside라 불리는 사포닌 성분들로 보고되어 있다(비특허문헌 3 및 특허문헌 2). 이들의 거담작용 외에도 이들의 잎의 추출물에는 항박테리아작용, 항진균작용, 항레슈마니아작용, 소화촉진작용등이 보고되어 있고(비특허문헌 4-6), 또한, 아이비엽의 활성물질인 헤데라코시드(hederacoside) C의 여러 활성으로서 항염증활성, 항박테리아활성, 항진균작용 등이 보고되어 있다(비특허문헌 7).

한편, 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비 추출물을 모두 포함하여 장시간 동안 물리적 안정성을 유지할 수 있는 액상 제제가 보고되어 있다(특허문헌 3). 그러나, 아직까지 펠라고니움 시도이데스 및 아이비를 조합 시, 호흡기 질환 치료 효과에 대해 상승작용이 있음을 연구한 사례는 없다.

한국특허공개 2004-106201 한국특허공개 2006-008310 국제출원공개 WO 2014/060525

Kauffer, H.J.(1915) Dental Cosmos 57, 1366 Kolodziej et al., Deutsche Apotheker Zeitung 143 (12): 55 - 64 (2003) Demirci 등, Pharmazie 59, 770-774, 2004: Majester-Savornin등, Planta Med. 57, 260-262, 1991; Exp. Parasitol. 116, 340-345, 2007, Mendel등, J. Ethnopharmacol. 134, 796-802, 2011 Gepdiremen등, Phytomedicicne 12, 440-444, 2005

본 발명의 목적은 효과적인 2 가지의 생약 추출물의 조합을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 효과적인 2 가지의 생약 추출물의 조합을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 양상은 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 일 양상은 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양상에 따른 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물의 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물은 상기 두 가지 생약 추출물의 조합에 의해 상승적인 면역증강작용, 염증완화작용, 진해작용을 나타내므로, 각종 호흡기 질환의 예방, 치료, 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 일 양상에 따른 복합 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물은 상기 두 가지 생약 추출물의 조합에 의한 상승작용에 의해, 단위제제 당 필요한 활성성분의 함량을 낮출 수 있으며, 이에 따라 충분한 용출을 위해 필요한 붕해제를 비롯한 약제학적 첨가제의 함량을 낮출 수 있어, 정제를 비롯한 고체상 제제의 사이즈를 감소시킬 수 있으므로, 경구복용 하는 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있다.

도 1은 펠라고늄 시도이데스 추출물(비교예 1), 아이비엽 추출물(비교에 2), 및 이들 추출물의 조합(실시예 1)의 투여용량에 따른 면역증진효능을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 펠라고늄 시도이데스 추출물(비교예 1), 아이비엽 추출물(비교에 2), 및 이들 추출물의 조합(실시예 1)의 투여용량에 따른 부종억제율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 펠라고늄 시도이데스 추출물(비교예 1), 아이비엽 추출물(비교에 2), 및 이들 추출물의 조합(실시예 1)의 투여용량에 따른 기침 억제율을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

본 발명의 일 양상은

펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽 (Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 을 제공한다.

본 발명의 다른 일 양상은 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물을 제공한다.

이하에서는, 상기 본 발명에 따른 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물을 포괄하여 생약 조성물이라고 한다.

상기 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물은 각각의 생약을 별도로 또는 함께 물, 유기용매 또는 이들의 조합으로 추출될 수 있으며, 상기 유기용매로는 C_1-3 저급 알코올, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 에틸아세테이트, 헥산, 또는 이들의 조합 등이 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 C_1-3 알코올로는 메탄올, 에탄올, 및 프로판올을 예시할 수 있으며, 에탄올이 가장 바람직하다.

상기 생약 조성물에서 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물은 그 조합되는 비율에 있어서 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일 구체예에서는 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 약 10:1 내지 약 50:1의 중량비의 비율로 포함할 수 있다. 또 다른 일 구체예에 따른 생약 조성물은 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 약 40:1 내지 50:1의 중량비의 비율로, 또는 약 44:1의 중량비의 비율로 포함할 수 있다

본 발명의 일 구체예에 따른 생약 조성물은 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물 및 아이비엽 에탄올 추출물을 약 10:1 내지 약 50:1의 중량비의 비율로 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 펠라고니움 시도이데스 에탄올 추출물은 약 11% 에탄올 추출물이며, 상기 아이비엽 에탄올 추출물은 약 30% 에탄올 추출물이다.

상기 본 발명의 생약 조성물을 구성하는 생약들은 당업계에서 자명하게 동속에 해당한다고 여겨지고, 상기 호흡기 질환에 효과가 있는 동속생약을 모두 포함한다.

상기 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물은 생약 추출 분야에서 당업자에게 공지된 임의의 추출법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 실온(약 25℃)의 추출온도에서 10 내지 80시간, 바람직하게는 2일 내지 3일 동안 열수추출, 냉침추출, 환류냉각추출 또는 초음파추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속하여 추출함으로써 액상추출물로서 제조될 수 있다. 그리하여 얻어진 용매 추출물은 감압여과하고 그 여과추출물을 진공회전농축기(rotary evaporator)로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온(약 25℃)에서 감압농축하여 동결건조시킴으로써 건조엑스의 형태의 추출물로서 얻을 수도 있다.

상기 본 발명에 따른 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 포함하는 생약 조성물은 상기 두 가지 생약 추출물의 조합에 의해 상승적인 면역증강작용, 염증완화작용, 및 진해작용을 나타내므로, 각종 호흡기 질환의 예방, 치료, 또는 개선에 효과적으로 사용될 수 있다. 이러한 효과는 하기 실시예에서 입증하였다.

구체적으로는 펠라고늄 시도이데스의 11% 에탄올 추출물 및 아이비엽의 30% 에탄올 추출물에 대해 비장 유래 면역 세포의 생장률 측정에 의한 면역증강효능을 평가한 결과, 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우가 면역증강효과에 있어서 상승효과를 나타내었다(실험예 1). 또한, 염증 유발 사이토카인 생성 전구물질인 아라키돈산을 실험동물의 피부에 처리한 후 생성되는 부종의 억제 정도를 통해 실제 기관지염 환자에게 발생할 수 있는 부종 억제 가능성을 평가한 결과, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 각각 단독으로 투여할 경우에 비해 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우, 상승적인 부종억제율을 나타내었다(실험예 2). 마지막으로, 기침중추를 자극할 수 있는 시트르산을 이용해 인간의 기침 중추와 동일한 반응을 보이는 실험 동물인 기니피그에서 진해효능에 대해 평가한 결과, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 각각 단독으로 투여할 경우에 비해 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우, 상승적인 기침 억제율을 나타내었다(실험예 3). 따라서, 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 포함하는 본 발명에 따른 생약 조성물은 상승적인 면역증강작용, 염증완화작용, 및 진해작용을 나타내므로, 각종 호흡기 질환의 예방, 치료, 또는 개선에 매우 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 확인되었다.

상기 호흡기 질환은 상기 면역증강효과, 염증저하 효과 및 진해 효과에 에 의해 치료, 개선, 및/또는 예방 효과가 있는 것으로 공지된 임의의 호흡기 질환일 수 있다. 예를 들어, 상기 호흡기 질환에는 호흡기 감염질환, 천식, 만성 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환이 있으며, 상기 호흡기 감염질환은 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 인후염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

더욱이, 본 발명의 일 양상에 따른 생약 조성물은 종래 매우 오랫동안 사용되면서 안전성이 입증된 생약을 포함하고 있어 독성 및 부작용은 거의 없으므로, 호흡기 질환의 예방 목적으로 장기간 복용하거나, 장기간의 치료 시에도 안심하고 사용할 수 있다.

상기 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등을 포함한 각종 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들어 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 이에 따라, 상기 약학 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 또는 엑스제와 같은 경구 투여용 제형으로 제제화될 수 있다.

상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 부가하여 제조할 수 있다. 대표적으로 경구 투여용 제형으로 제제화 시 상기 첨가제로서 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제 및 방부제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 선택적으로 향료, 비타민류 및 항산화제 중에서 1 종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.

상기 첨가제는 약제학적으로 허용 가능한 것은 모두 가능하며, 구체적으로 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 솔비톨, 자일리톨, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 백납, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨이 바람직하다.

또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소, 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕과 같은 감미성분, 또는 구연산, 구연산 나트륨과 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 제제 중 비경구투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제 등이 있다. 비수성용제, 현탁제의 제조를 위해서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 약학 조성물은 호흡기 질환의 치료 또는 예방 효과를 효과적으로 유지하는 범위 내에서 적절하게 그 구성생약의 혼합비를 적절하게 가감할 수 있으며, 상기 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 생약 성분을 0.01-80 중량%, 보다 구체적으로는 1-50 중량%를 포함할 수 있다.

상기 약학 조성물은, 호흡기 질환의 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 상기 조성물의 유효성분을 용매 추출물의 건조분말을 기준으로 0.01-10g/kg/일, 바람직하게는 0.1-5g/kg/일을 1 일 1 회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며, 환자의 나이, 성별, 체중, 식이, 배설율, 중증도, 현재 복용중인 다른 약물에 따라 적절히 증감하여 투여될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물은 유효량의 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위제형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정시간 간격으로 수 회 투여할 수 있다.

상기 본 발명의 다른 측면에 따른 건강기능식품용 조성물은 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에서 정의되는 건강기능식품은 2008년 개정된 건강기능식품에 관한 법률을 통하여 새롭게 정의된 인체에 대한 기능성 및 안전성이 충분하게 확립되어 식품의약품안전청 식약청 고시 제2008-72호에 규정된 건강기능식품 기능성 원료 인정에 관한 규정에 수재된 건강기능식품임을 의미한다.

본 발명에 따른 건강기능식품용 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건강기능식품의 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 건강기능식품은 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 침제, 액제, 엑스제, 껌, 차, 젤리, 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 제조하고자 하는 제형의 제조에 당해 기술분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 첨가제가 이용될 수 있다.

상기 건강기능식품용 조성물은 상기 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 생약 성분을 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10 중량%로 포함할 수 있으며, 음료로서 제조될 경우 100 mL를 기준으로 0.1 내지 30g, 바람직하게는 0.2 내지 5g의 비율로 함유할 수 있다.

상기 음료는 생약성분 이외의 다른 성분을 더 포함할 수 있으며, 통상적으로 음료에 사용되는 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 더 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 단당류(예: 포도당, 과당 등), 이당류(예: 말토즈, 수크로즈 등), 다당류(예: 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 함유될 수 있다. 또한, 향미제로서 천연 향미제(예: 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예: 사카린, 아스파탐 등)를 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 음료 100 mL당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g으로 함유되는 것이 바람직하다.

상기 본 발명에 따른 약학 조성물 및 건강기능식품용 조성물은 활성성분으로 함유되는 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 동시에 투여하도록 할 수도 있으나, 상기 조성물의 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있는 정도의 범위 내에서 소정의 간격을 두고 순차적으로 투여할 수도 있다. 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물의 조합을 소정의 간격을 두고 투여하고자 할 경우에는, 각각의 활성성분을 별개의 분리된 제형으로 제제화하면 된다. 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 동시에 투여하고자 할 경우에는 하나의 제형에 균일하게 혼합된 형태로 제제화할 수도 있고, 서로 분리된 제형으로 제제화 한 다음 투여 용법을 동시에 투여하도록 할 수도 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 약학 조성물 또는 건강기능식품용 조성물은 경구용 고체상 제제로서 제제화 될 수 있다. 상기 고체상 제제는 약제학 분야에서 고체상 제제로서 공지된 임의의 제제이며, 예를 들어 과립제, 펠렛, 정제, 트로키제, 캅셀제, 또는 환제이다. 일 구체예에서, 상기 고체상 제제는 정제이다.

통상적으로 활성성분의 함량이 높은 정제의 제조 시에는 활성성분의 용출이 원활하게 이루어지기 위해, 다량의 붕해제를 사용하여야 하는 것으로 알려져 있다. 다량의 붕해제를 사용할 경우, 정제의 크기가 커지게 되고, 정제의 크기가 커짐에 따라 경구투여 시 삼키기 어려워져 환자의 복약 순응도가 감소할 우려가 있다. 그런데, 본 발명에 따른 생약 조성물이 함유하는 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물의 조합은 각각의 추출물을 단독으로 사용할 경우에 비해 호흡기 질환에 대한 치료 효과에 있어서 상승 효과를 나타내므로, 종래의 단일 생약 추출물 함유 제제와 동일한 효과를 나타내기 위한 단위 제제당 활성성분의 함량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 상기 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품용 조성물은 경구용 고체상 제제로서 제제화 시, 단위 제제당 활성성분의 함량을 감소시킬 수 있고, 따라서 적은 붕해제의 사용으로 인해 단위 제제의 크기가 종래 단일 제제의 고체상 제제에 빈해 작아질 수 있다. 결과적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 건강기능식품용 조성물은 경구 고체상 제제로 제제화 시, 종래 단일 추출물 함유 제제에 비해 환자의 순응도가 개선될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 생약 조성물은 1 회 1 단위제제 또는 1 회 1 정 투여할 수 있으며, 1 일 수회 또는 1일 3회 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

비교예 1: 펠라고니움 시도이데스 추출물

Pelargonium Sidoides 11% 에탄올 추출물을 제조하였다.

건조된 펠라고니움 시도이데스 뿌리를 세척하여 협잡물을 제거하고 잘 건조된 상태의 생약을 추출물의 제조에 사용하였다. 분쇄기로 잘 분쇄한 상태의 펠라고니움 시도이데스 1 kg을 취하고 35% 에탄올 수용액 2L를 가하고 실온에서 20시간 동안 냉침한다. 그 후 6% 에탄올 수용액 8L를 첨가하여 10시간 동안 처리함으로써 액상 추출물을 획득하였다.

그 각각의 액상추출물을 여과하여 50℃ 진공오븐에서 용매를 완전히 제거하여 건조시킨 후에 분말화하여 최종적으로 각각 펠라고니움 시도이데스 추출물 의 에탄올 건조엑스 127g을 획득하였다.

비교예 2: 아이비엽 (Hedela Helix) 추출물

아이비엽 30% 에탄올 추출물을 제조하였다.

건조된 아이비엽 300g에 30% 에탄올 수용액 1.8L을 가하고 실온에서 6시간 냉침하는 과정을 2회 실시하여 액상 추출물을 획득하였다.

액상 추출물을 여과한 후 진공회전농축기(rotary evaporator)로 55℃에서 감압농축하였다. 진공오븐에서 용매를 완전히 제거하여 건조시킨 후에 분말화하여 최종적으로 각각 아이비엽 추출물의 에탄올 건조엑스 25g을 획득하였다.

실시예 1: 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽의 추출물의 조합

상기 비교예 1의 펠라고늄 시도이데스 액상 추출물 및 비교예 2의 아이비엽 액상 추출물을 약 44:1의 비율로 조합하였다.

실험예 1: 면역증강효능 평가 시험

상기 실시예의 추출물의 거담 활성을 평가하기 위하여, Ivan 등의 방법을 이용하여 (Ivan Aranha et al, Journal of Ethnopharmacology 139, 366~372, 2012) 면역증강효능평가 실험을 수행하였다.

면역증강 작용이 호흡기 질환 예방과 치료에 도움이 되는 사실은 임상추적 조사 결과 증명되었다 (Del-Rio-Navarro BE et al., Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children, EVIDENCE-BASED CHILD HEALTH: A COCHRANE REVIEW JOURNAL Evid.-Based Child Health 7:2: 629717 (2012)). 이에 호흡기 질환의 치료 및 예방 효능 증명을 위해 면역세포의 성숙 및 생성이 이루어지는 비장세포(splenocyte)를 채취하여 증식 촉진 효과를 확인하였다. 비장 내 림프구의 증식은 면역 기능에 중요한 T-세포의 성숙에 관여하며, 세포 신호 전달 물질인 interferon 의 분비와도 밀접한 관련이 있다. 이를 통해 감염 및 염증반응 확대를 감소시킬 수 있어 호흡기계 질환 치료에 도움을 준다.

A. 실험방법

1 주일 가량 온도와 습도가 일정하게 유지되는 곳에서 환경 적응시킨 실험동물 (Balb/c mouse, 수컷, 오리엔트바이오)을 안락사 시행 후 개복실시하고 비장을 분리하였다. 분리한 비장은 단일 세포용 분리체 (cell strainer, BD bioscience)를 이용해 단일 비장 세포로 분리시켰다. 분리 시행 후 분리체에 남아 있는 단일 세포 수집을 위해 세포배양액을 사용해 단일 세포 분리를 시행한 분리체를 5회 헹궈준다. 비장 세포가 포함된 세포배양액을 15mL 플라스틱 튜브에 모아 800g 속도로 5분간 원심분리기를 시행한다. 상층액 제거 후 ASK buffer 5mL을 첨가하여 원심분리를 통해 뭉쳐진 세포 펠렛의 응집을 풀어준다. 10분간 상온에서 둔 후 세포배양액 5mL을 첨가해준다. 800g 속도로 3분간 원심분리를 시행한다. 상층액을 제거한 후 10mL 세포 배양액에 세포 펠렛을 풀어주고, ACK (Ammonium-Chloride-Potassium) 버퍼 처리로 인해 추가로 발생한 잔유물을 세포용 분리체를 이용해 제거한 후 Trypan blue로 염색 후 살아있는 세포수를 측정한 후 96 well 플라스틱 플레이트에 각 well 마다 2 X 10⁴ cell/well 비율로 세포 분주를 시행한다. 상기 비교예 및 실시예에서 제조된 액상 추출물을 하기 표 1의 용량으로 처리하고, 양성대조물질로서 concanavalin A를 사용하였다. 72시간 동안 37℃, 5% CO₂ 조건이 유지되는 세포배양기에서 배양을 실시한다. 배양 시간 종료 후 1000rpm에서 3분간 비장세포를 배양한 96 well plate를 원심분리해준 후 각 well 당 95μL씩 세포배양액을 제거해준다. 각 well 당 20μL MTS 시약 (Promega, USA)을 처리한 후 600rpm으로 10초간 plate를 흔들어 준다. 2시간 동안 세포배양기에서 처리 후 490nm 파장의 흡광도를 측정한다. 측정 후 비장 유래 면역 세포의 생장률 측정 계산은 아래와 같다.

생장률 (%) = 100 X (실험군 흡광도 / 대조군 흡광도)

B. 실험결과

양성대조약물로 사용된 concanavalin A, 비교예 1, 2, 및 비교예 1 및 2의 조합(실시예 1)을 다양한 용량으로 투여한 다음 측정한 면역증진효능을 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다. 비교예 1 및 2를 각각 다양한 용량으로 투여하였으며, 비교예 1 및 2의 투여용량의 조합을 실시예 1로서 투여하였다.

[표 1]

상기 실험결과에 따르면, 비교예 1의 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 비교예 2의 아이비엽 추출물을 각각 투여할 경우의 면역증강효과에 비해, 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우가 면역증강효과에 있어서 상승효과를 나타내었다 (4.3-24.0 <18.5; 16.8-24.2 < 30.1).

실험예 2: 항염증 활성 평가 시험

상기 실시예에서 제조된 추출물 혼합물의 항염증 활성을 평가하기 위하여, John 등의 방법을 이용하여 (John M Young et al, j. Investigative Dermatology, 82, 367~371, 1984) 항염증 활성 평가 실험을 수행하였다.

기관지염은 외부의 세균, 바이러스 감염 또는 물리화학적 자극에 의해 기관 및 기관지의 점막에 발생한 염증반응을 말한다. 기관지염에 의한 염증 반응은 과도하게 발생할 경우 합병증을 일으켜 패결핵, 급성폐렴, 기관지확장증, 천식 등을 발생시키는 위험이 있다. 주로 기관지의 부종과 통증을 유발하여 환자의 통증을 가중시킨다. 이러한 염증 반응 억제에 본 발명의 효능 입증을 위해 염증 유발 사이토카인 생성 전구물질인 아라키돈산을 실험동물의 피부에 처리한 후 생성되는 부종의 억제 정도를 통해 실제 기관지염 환자에게 발생할 수 있는 부종 억제 가능성을 평가하였다.

A. 실험방법

양성대조약물 (인도메타신, indomethacin, Sigma-aldrich) 또는 시험약물을 수컷마우스(ICR mouse, 7주령, 오리엔트 바이오)에 경구 투여하고 30분 후, 아라키돈산 (arachidonic acid, Sigma-aldrich, USA) 2 mg을 오른쪽 귀에 처리하였다. 1 시간 후 디지털 외경 측정기 (Mitutoyo, Japan)를 이용하여 왼쪽과 오른쪽 귀의 두께를 측정하였다. 아라키돈산이 미처리된 오른쪽 귀 두께 대비로 왼쪽 귀의 두께 증가율을 계산함으로써 항염증 활성을 평가하였다.

B. 실험결과

양성대조약물로 사용된 인도메타신과 비교예 및 실시예의 투여용량에 따른 항염증 효능을 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다. 비교예 1의 펠라고니움 시도이데스 추출물을 1544 mg/kg, 영국아이비 추출물을 35 mg/kg으로 투여하고, 해당용량의 합(약 44:1) 을 실시예 1의 투여용량 번호 1로서 투여하였다. 동일한 추출물 혼합물을 별도로 1042 mg/kg (투여용량 번호 2) 으로서 투여하였다.

[표 2]

상기 실험결과에 따르면, 비교예 1의 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 비교예 2의 아이비엽 추출물을 각각 투여할 경우의 부종억제율에 비해, 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우가 부종억제율에 있어서 상승효과를 나타내었다 (-17% + 1.1 < 31). 실시예 1의 투여용량번호 2의 경우는 투여용량번호 1의 투여량의 약 2/3임에도 불구하고, 현저히 더 증가된 부종억제율을 보였다. 따라서, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 각각 투여할 경우에 비해 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우, 상승적인 부종억제율을 나타낸다.

실험예 3: 진해효능 평가 시험

상기 실시예에서 제조된 추출물 혼합물의 진해효능을 평가하기 위하여 진해시험을 진행하였으며(S. malandrino et al., Arzneim.-Forsch., 1988), 그 결과를 표 3에 나타내었다.

기침 반응은 외부 자극에 대한 방어기능 중에 하나이지만, 지속적으로 발생할 경우 기관지에 염증 반응을 일으킬 수 있으며, 기관지 과반응을 일으켜 호흡곤란 및 천식을 일으킬 수 있다. 호흡기계 질환 환자들은 과도하고 지속적인 기침 반응으로 흉통을 호소하는 경우가 많다. 따라서, 진해(鎭咳) 효능을 확인하기 위해 기침중추를 자극할 수 있는 시트르산을 이용해 인간의 기침 중추와 동일한 반응을 보이는 실험 동물인 기니피그에서 그 효능을 확인하였다.

A. 실험방법

기니피그(5주령)에 실험 첫날 네뷸라이저를 이용하여 5%시트르산(Citric acid, sigma-aldrich, USA)을 10분간 흡입시켜 기침 수를 측정, 10회 미만이거나 30회를 초과하는 개체를 제외하였다. 실험 둘째날 양성대조약물(Theobromine, sigma-aldrich, USA) 및 시험약물을 경구투여 실시 1시간 후에 네뷸라이저를 이용하여 5% 시트르산 (Citric acid)를 10분간 흡입시키면서 기침 횟수를 측정하였다. 이때 측정한 기침 횟수를 음의 대조군과 비교하여 시험물질들의 기침억제율(%)로 진해효능을 평가하였다.

B. 실험결과

양성대조약물로 사용된 테오브로민과 비교예 및 실시예의 투여용량에 따른 진해 효능을 하기 표 3 및 도 3에 나타내었다. 비교예 1의 펠라고니움 시도이데스 추출물을 1544 mg/kg, 영국아이비 추출물을 35 mg/kg으로 투여하고, 해당용량의 합(약 44:1)을 실시예 1의 투여용량 번호 1로서 투여하였다. 동일한 추출물 혼합물을 별도로 1042 mg/kg (투여용량 번호 2), 524 mg/kg (투여용량 번호 3)으로서 투여하였다.

[표 3]

상기 실험결과에 따르면, 비교예 1의 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 비교예 2의 아이비엽 추출물을 각각 투여할 경우의 기침 억제율에 비해, 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우가 기침 억제율에 있어서 상승효과를 나타내었다 (-6 % + 6% < 33). 실시예 1의 투여용량번호 2의 경우는 투여용량번호 1의 투여량의 약 2/3임에도 불구하고, 비교예 1 및 2의 각각의 기침 억제율의 합에 비해 현저히 더 증가된 기침 억제율을 보였다. 실시예 1의 투여용량번호 3의 경우는 투여용량번호 1의 투여량의 약 1/3임에도 불구하고, 비교예 1 및 2의 각각의 기침 억제율의 합에 비해 더 증가된 기침 억제율을 보였다. 따라서, 펠라고늄 시도이데스 추출물 및 아이비엽 추출물을 각각 투여할 경우에 비해 두 가지의 추출물을 복합적으로 투여한 경우, 상승적인 기침 억제율을 나타낸다.

실시예 2-5: 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽 추출물 함유 정제의 제조

하기 표 4의 조성에 따라, 정제를 제조하였다. 구체적으로는, 실시예 2 내지 5의 조성에 나타낸 바와 같이, 상기 방법으로 제조된 펠라고니움 시도이데스 11% 에탄올 건조엑스, 영국아이비 30% 에탄올 건조엑스, 말토덱스트린, 미결정셀룰로오스, 유당, 크로스카멜로오스소듐을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 후, 이산화화규소 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 타정기로 타정하여 정제를 제조하였다.

[표 4]

실험예 4: 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽의 추출물 함유 정제의 안정성 시험

상기 실시예 2 내지 5의 정제를 40℃ 및 70% 의 가속 조건 하에서 1 내지 6개월에 걸쳐 보관한 후, 각 정제의 잔존하는 펠라고늄 시도이데스 및 아이비엽의 활성성분의 함량 비율을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5]

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

1. 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 물 또는 C_1-3 저급 알코올 추출물인 약학 조성물.
3. 제1항에 있어서, 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 10:1 내지 50:1의 중량비인 것인 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 40:1 내지 45:1의 중량비인 것인 약학 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 감염질환, 천식, 만성 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환인 것인 약학 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 호흡기 감염질환은 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 인후염인 것인 약학 조성물.
7. 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품용 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 펠라고니움 시도이데스 추출물 또는 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 물 또는 C_1-3 저급 알코올 추출물인 건강기능식품용 조성물.
9. 제7항에 있어서, 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 10:1 내지 50:1의 중량비인 것인 건강기능식품용 조성물.
10. 제7항에 있어서, 펠라고니움 시도이데스(Pelargonium sidoides) 추출물 및 아이비엽(Hedela helix) 추출물은 40:1 내지 45:1의 중량비인 것인 건강기능식품용 조성물.
11. 제7항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 호흡기 감염질환, 천식, 만성 기관지염, 또는 만성 폐쇄성폐질환인 것인 건강기능식품용 조성물.
12. 제7항에 있어서, 상기 호흡기 감염질환은 감기, 기관지염, 부비강염, 편도염, 또는 인후염인 것인 건강기능식품용 조성물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상 제제로서 제제화된 것인 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 고체상 제제는 과립제, 펠렛, 정제, 트로키제, 캅셀제, 또는 환제인 것인 조성물.
15. 제14항에 있어서, 상기 고체상 제제는 1 회 1 정 투여하는 정제인 것인 조성물.

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