KR101397841B1 - 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 택사 추출물(Alisma orientale)의 염증성 폐질환 치료의 신규 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 택사 추출물은 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴으로서 염증세포를 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 특히 택사 추출물을 투여한 동물 실험군에서 급성폐염증이 두드러지게 개선되는 효과를 in vivo 실험으로 입증하였는바, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 폐염증을 효과적으로 억제할 수 있어 염증성 폐질환에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Prevention or Treatment of Inflammatory Pulmonary Diseases Comprising Alisma orientale extract}
본 발명은 택사 추출물(Alisma orientale)의 염증성 폐질환 치료의 신규 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 폐질환이란 폐렴(대엽성 폐렴, 소엽성 폐렴, 급성 괴사성 폐렴, 급성 간질성 폐렴), 만성 폐쇄성 폐질환, 폐농양 및 폐결핵 등과 같은 폐와 관련되어 염증반응으로 야기되는 질환을 의미한다.
폐렴(pneumonia)이란 폐포 내 또는 간질내의 염증을 말하나 일반적으로 폐렴이라고 할 경우는 폐포 내에 염증성 삼출액이 출연하는 경우로서, 폐렴은 직접사인이 될 수 있는 기초 질환의 종류와 상관없이 사망 직전에 폐렴을 합병하는 있는 경우가 많이 때문에 부검 시에는 비교한 흔히 관찰되며, 염증범위에 따라 대엽성과 기관지성 폐렴(소엽성 폐렴)으로 분류한다.
만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)이란 유해한 입자나 가스의 흡입에 의해 폐에 비정상적인 염증 반응이 일어나면서 이로 인해 점차 기류 제한이 진행되어 폐 기능이 저하되고 호흡곤란을 유발하게 되는 호흡기 질환이며, 폐기종, 만성 기관지염 등이 이에 속한다.
폐농양(lung abcess)은 조직의 액화 괴사를 동반한 화농성 염증으로, 기관지 폐렴의 합병증으로 일어나는 경우도 있으나, 그 외 세균으로 오염된 이물이 기관지를 통하여 들어왔을 때도 일어나가 쉽다. 또한, 종양에 의해서 기관지가 폐색되면 그 말초 부분에 폐농양이 생기기 쉬워지는데, 이는 막힌 기관지 내에 분비물이 저류하여 세균이 감염되기 쉽기 때문이다. 임상적으로 발열, 체중감소, 곤봉지(clubbibg of fingers), 냄새 나는 객담 및 기침 등과 백혈구 증가증, 글로불린 증가 등이 관찰된다.
폐결핵(pulmonary tuberculosis)은 마이크로박테리움 투버큘로시스(mycobacterium tuberculosis)에 의해 발병되며, 결핵균 중 인간형(human type)은 전염성이 있어 폐결핵 환자가 직접적인 감염원이 된다. 결핵에 의한 사망률은 BCG의 접종과 항결핵제의 보급 및 생활 수준의 향상 등에 의해서 현저하게 감소되었으나, 저개발 국가에서는 아직도 많은 것으로 알려져 있다.
한편, 택사(Alisma orientale)는 택사과(Alismataceae) 식물로서 단자엽 식물 중 진화하는 과정에서 분화된 잔존군으로 세계적으로 약 13속 90여종이 분포되어 있는데, 중국의 복건, 강서 사천, 귀천 및 운남지방에서도 많이 생산되고 있으며, 우리나의 경우에는 그 생산량의 50% 이상을 차지하고 있는 전남 순천 지방을 비롯하여 전남 무안, 구례 및 경북 상주 지역에서 생산되고 있으며, 생약으로 쓰이는 택사는 질경이 택사(Alisma plantago - aquatica L. Var . Orientalesamuels)가 주로 재배 생산되고 있다. 택사의 함유성분은 전분 25%, 단백질 7%, 정유의 푸르푸랄(furfural), 레진(resin), 무기염과 트리터페노이드계의 알리솔(alisol) A, B, C와 그 아세테이트 및 당류로 알려져 있다.
이와 같은 택사는 예로부터 수분을 제거하고 오장을 도우며 기력을 튼튼히 하는 약제로 알려져 있으며, 칼륨(K)이 많이 함유되어 있어 뇨중의 칼륨(K)의 배출이 현저히 증가시키는 효능을 가지고 있다. 또한 택사는 혈중 콜레스테롤을 감소시키고, 혈압 및 혈중의 당을 낮추는 작용이 있고 사염화탄소로 유발된 간독성에 유효한 보간 작용이 있음이 보고된 바 있다. 택사와 관련된 특허문헌으로 한국공개특허 제2002-0048781호에서는 항균활성, 항산화활성 및 면역활성을 가진 택사과립차 및 그 제조방법을 개시하고 있다.
그러나 택사와 관련하여 폐질환, 특히 염증성 폐질환에 우수한 효과를 보이는 내용에 대해서는 알려진 바가 없다.
이에 본 발명자들은 생체에 부작용이 없으면서 염증성 폐질환 치료에 우수한 천연물질을 찾고자 모색하던 중, 택사 추출물에 주목하여 그것의 약리학적 효과를 실험한 결과, 택사 추출물을 급성폐염증 모델 동물에 투여한 실험군에서 폐염증 병변이 두드러지게 개선될 뿐만 아니라, 택사 추출물이 염증 억제에 관여하는 대표적 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴으로 인해 염증세포를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허 제10-2002-0048781호
따라서 본 발명의 목적은 생체에 부작용이 없으면서 항염증 활성이 우수하여 염증성 폐질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 생체에 부작용이 없으면서 항염증 활성이 우수하여 염증성 폐질환을 효과적으로 개선할 수 있는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 택사(Alisma orientale) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 택사 추출물은 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 추출물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 유기 용매는 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol) 및 부탄올(butanol)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 택사 추출물은 조성물에 10 내지 10000μg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 택사 추출물은 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2 활성화를 통하여 염증 질환의 예방 또는 치료 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 폐질환은 대엽성 폐렴, 기관지 폐렴, 급성 괴사성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐농양 및 폐결핵으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
또한 본 발명은 택사(Alisma orientale) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 택사 추출물은 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 추출물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 택사 추출물은 조성물에 10 내지 10000μg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 택사 추출물은 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴으로서 염증세포를 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 특히 택사 추출물을 투여한 동물 실험군에서 급성폐염증이 두드러지게 개선되는 효과를 in vivo 실험으로 입증하였는바, 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 폐염증을 효과적으로 억제할 수 있어 염증성 폐질환에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 급성폐손상(ALI: acute lung injury) 마우스 모델에서 본 발명의 택사 추출물 투입에 따른 폐의 조직학적 변화를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 택사 추출물 투입 후 급성폐손상을 유발한 경우 마우스 폐 조직 내의 염증 세포의 개수를 측정한 그래프이다.(각각의 실험군은 5마리의 마우스 그룹으로 하여 실험하였으며, 데이터는 평균±표준편차로 나타내었다).
도 3은 본 발명의 택사 추출물 처리에 따른 Nrf2의 발현 정도를 웨스턴 블롯 분석(도 3A), 및 루시퍼라아제 분석(도 3B, 3C)을 통해 측정한 것이다. 모든 실험은 적어도 3번 반복 수행되었으며, 데이터는 평균±표준편차로 나타내었다(* P<0.05, **P<0.01, compared to control).
도 4는 본 발명의 택사 추출물 처리에 따른 Nrf2-의존성 유전자(NQO-1, HP-1, GCLC)의 발현을 semi-quantatitative RT-PCR을 이용하여 분석하고 이들의 발현량을 GAPHD에 대한 상대적 수치로서 나타낸 그래프이다.
본 발명은 택사 추출물의 폐염증 치료 용도에 관한 것으로서, 택사(Alisma orientale) 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공함에 그 특징이 있다.
본 발명의‘택사(Alisma orientale)’는 택사과(Alismataceae) 식물로서 단자엽 식물 중 진화하는 과정에서 분화된 잔존군으로 세계적으로 약 13속 90여종이 분포되어 있는데, 중국의 복건, 강서 사천, 귀천 및 운남지방에서도 많이 생산되고 있으며, 우리나의 경우에는 그 생산량의 50% 이상을 차지하고 있는 전남 순천 지방을 비롯하여 전남 무안, 구례 및 경북 상주 지역에서 생산되고 있다. 택사의 함유성분은 전분 25%, 단백질 7%, 정유의 푸르푸랄(furfural), 레진(resin), 무기염과 트리터페노이드계의 알리솔(alisol) A, B, C와 그 아세테이트 및 당류로 알려져 있다.
이와 같은 택사는 예로부터 수분을 제거하고 오장을 도우며 기력을 튼튼히 하는 약제로 알려져 있으며, 칼륨(K)이 많이 함유되어 있어 뇨중의 칼륨(K)의 배출이 현저히 증가시키는 효능을 가지고 있다. 또한 택사는 혈중 콜레스테롤을 감소시키고, 혈압 및 혈중의 당을 낮추는 작용이 있고 사염화탄소로 유발된 간독성에 유효한 보간 작용이 있음이 보고된 바 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 특징을 갖는 택사 추출물이 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴으로 인해 염증세포를 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 특히 택사 추출물을 투여한 동물 실험군에서 급성폐염증이 두드러지게 개선되는 효과를 in vivo 실험으로 입증하였는바, 이를 통해 택사 추출물이 염증성 폐질환을 예방 또는 치료할 수 있다는 사실을 최초로 규명하였다.
이러한 사실은 본 발명의 일실시예를 통해 확인할 수 있었는데, 본 발명의 택사 추출물을 마우스에 구강 주입한 다음, 마우스의 비강 내로 LPS를 처리하여 급성폐손상을 유발한 후 마우스 폐 조직의 변화를 살펴본 결과, 대조군(택사 추출물 무처리군)과 비교하여, 본 발명의 택사 추출물을 투여한 후 실험군에서 급성폐염증이 거의 나타나지 않음을 확인할 수 있었다(택사 추출물 처리군과 무처리군의 차이가 현저하게 나타남). 이러한 결과를 통해 본 발명의 택사 추출물이 급성폐염증을 효과적으로 예방할 수 있음을 입증하였다.
또한 본 발명의 다른 일실시예에서는, 본 발명의 택사 추출물이 LPS에 의해 유발되는 급성폐손상에 따른 염증을 억제할 수 있는지를 조사하기 위하여, 먼저 택사 추출물을 마우스에 구강 주입한 뒤, 마우스의 비강 내로 LPS를 처리하여 급성폐손상을 유발한 후 마우스 폐 조직에서 염증 세포(호중구, 대식세포 및 림프구)의 개수를 측정한 결과, 본 발명의 택사 추출물을 투입한 실험군에서 염증 세포들이 두드러지게 감소되는 것을 확인할 수 있었으며(도 2A 참조), 특히 염증 세포들 중 호중구의 수가 급속히 감소되는 것으로 나타났다(도 2B 참조).
또한 본 발명의 다른 일실시예에서는, 본 발명의 택사 추출물의 염증 억제 효과가 실제로 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2의 활성화를 통해 이루어지는지 여부를 확인하기 위하여, 먼저 대식세포에 본 발명의 택사 추출물을 처리한 후 웨스턴 블랏을 통한 단백질 발현량 측정하였으며, 추가로 대식세포에서 유래된 Nrf2 리포터 세포주에 본 발명의 택사 추출물을 처리한 후 Nrf2 전사 증대여부를 조사하였다. 그 결과 본 발명의 택사 추출물을 처리한 실험군에서 농도 의존적으로 Nrf2의 발현이 증대되는 것을 확인할 수 있었다(도 3 참조).
또한 본 발명의 다른 일실시예에서는, Nrf2 활성 증대로 인한 염증 억제 효과를 다시 확인하기 위하여 Nrf2에 의해 발현되는 대표적인 유전자인 NQO-1, HP-1, 및 GCLC의 발현을 semi-quantatitative RT-PCR을 통해 측정한 결과, 본 발명의 택사 추출물을 처리한 실험군 모두에서 NQO-1, HP-1, 및 GCLC의 발현이 증대되는 것을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
이와 같은 결과를 통해, 본 발명자들은 택사 추출물이 급성폐염증을 효과적으로 개선시킬 수 있으며, 이러한 효과는 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2의 활성화를 통해 이루어지는 것을 실험적으로 입증하였다.
그러므로 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 염증성 폐질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 "염증성 폐질환"이란 폐렴(대엽성 폐렴, 소엽성 폐렴, 급성 괴사성 폐렴, 급성 간질성 폐렴), 만성 폐쇄성 폐질환, 폐농양 및 폐결핵 등과 같은 폐와 관련되어 염증반응으로 야기되는 질환을 말한다.
본 발명에서 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 면역질환의 "치료" 또는 "치료요법"은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 염증성 폐질환의 발달을 저지시킴,
(2) 염증성 폐질환의 확산을 예방함,
(3) 염증성 폐질환을 경감시킴,
(4) 염증성 폐질환의 재발을 예방함 및
(5) 염증성 폐질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명에 따른 택사 추출물은 당업계에 공지된 추출 및 분리하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출 및 분리하여 수득한 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에서 정의된‘추출물’은 적절한 용매를 이용하여 택사로부터 추출한 것이며, 예를 들어, 택사의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다. 바람직하게는 택사의 뿌리에서 추출한 추출물일 수 있다.
상기 택사로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 물 또는 에탄올(주정)을 사용할 수 있다.
추출 방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 택사 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물에 포함되는 택사 추출물은 상기한 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다.
따라서 본 발명에 있어서 택사 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
상기의 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이나 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 본 발명의 택사 추출물은 조성물에 10 내지 10000μg/ml의 농도로 포함될 수 있으며, 또한 본 발명의 택사 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 95중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 치료효과를 나타낼 수 있는 염증성 폐질환으로는, 대엽성 폐렴, 기관지 폐렴, 급성 괴사성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐농양 및 폐결핵 등을 들 수 있되, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 또한 식품 조성물일 수 있는데, 이러한 식품 조성물은 유효성분인 택사 추출물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 택사 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 택사 추출물은 천연물질로서 화학약품과 같은 부작용은 거의 없으므로 염증성 폐질환의 예방 또는 치료를 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 염증성 폐질환 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 “건강기능식품”이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 “식품 첨가물 공전”에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 택사 추출물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 택사 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 택사 추출물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 택사 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 택사 추출물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품은 하기 실시예에서도 확인한 바와 같이 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2를 활성화시킴으로 인해 염증세포를 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 특히 in vivo 상 택사 추출물을 투여한 실험군에서 급성폐염증이 두드러지게 개선되는 효과를 실험적으로 입증하였는 바, 염증성 폐질환 개선에 효과적이다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
또한 본 발명은 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 택사 추출물을 투여하는 것을 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 택사 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.01㎎/kg~250㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
본 발명의 택사 추출물 제조
건조된 택사를 옴니허브 (경북 영천)에서 구입하고 80% 에탄올 1리터에 200그람의 건조 택사를 넣고 60℃에서 6시간 처리하여 택사액을 추출하고 이를 다시 0.2mm 필터를 이용하여 정제한 후, 건조하여 최종 택사 추출물을 제조하였으며, 이를 하기 실험에서 시료로 사용하였다.
< 실험예 1>
급성폐손상 ( ALI : acute lung injury ) 마우스 모델에서 본 발명의 택사 추출물 투입에 따른 폐의 조직학적 변화
본 발명자들은 상기 실시예 1을 통해 제조된 본 발명의 택사 추출물이 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유발되는 급성폐손상에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 먼저 택사 추출물을 마우스에 구강 주입한 뒤, 마우스의 비강 내로 LPS를 처리하여 급성폐손상을 유발한 후 마우스 폐를 떼어내어 조직학적 변화를 살펴보았다.
자세하게는, 본 발명의 택사 추출물을 위관영양법(gavage: 영양소나 음식을 튜브를 이용하여 주입)을 통해 14일 동안 구강 주입한 후, 마우스의 비강 내로 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하여 급성폐손상을 유발한 다음 24시간이 경과한 시점에 마우스를 희생시켰다. 마우스의 폐 조직을 떼어내기 전, saline으로 perfusion하여 조직내 피를 제거한 후, 폐 조직을 추출하여 고정액(0.8% 포르말린, 4% 아세트산)을 투여하여 채운 후 10%(v/v) 중성 완충 포르말린으로 고정시키고 표본은 탈수시켜 파라핀에 함몰시킨 후 조직학적 관찰을 위해 4m의 절편으로 잘라 글라스 슬라이드에 놓고, 파라핀 제거 후 헤마톡실린-에오신(original magnification×200)으로 염색하여 관찰하였다.
그 결과 도 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 택사 추출물 없이 LPS로 급성폐염증을 유발한 대조군과 비교하여, 본 발명의 택사 추출물을 투여한 후 LPS를 처리한 실험군에서는 LPS로 인한 폐조직의 병변이 개선된 것으로 나타났으며, 특히 마우스 당 1.2g/kg의 택사 추출물을 처리한 군은 정상과 거의 유사한 폐 조직의 모습을 확인할 수 있었다(택사 추출물 처리군과 무처리군의 차이가 현저하게 나타남). 이러한 결과를 통해 본 발명의 택사 추출물은 급성폐염증을 효과적으로 예방할 수 있을 뿐만 아니라 급성폐염증을 치료할 수 있음을 입증하였다.
< 실험예 2>
본 발명의 택사 추출물의 LPS ( lipopolysaccharide )에 의해 유발되는 급성폐손상에 따른 염증 억제 효과
본 발명자들은 상기 실시예 1을 통해 제조된 본 발명의 택사 추출물이 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유발되는 급성폐손상에 따른 염증을 억제할 수 있는지를 조사하기 위하여, 먼저 택사 추출물을 마우스에 구강 주입한 뒤, 마우스의 비강 내로 LPS를 처리하여 급성폐손상을 유발한 후 마우스 폐 조직에서 염증 발생 여부를 확인할 수 있는 지표인 염증 세포(호중구, 대식세포 및 림프구)의 개수를 측정하였다.
마우스에 본 발명의 택사 추출물 투입 및 LPS 처리는 상기 실험예 1과 동일하며, 마우스 폐 조직에서 염증 세포의 적출은 BAL(brinchoalveolar lavage)를 통해 수행하였다.
그 결과 도 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 택사 추출물을 투입한 실험군에서 염증 세포들이 두드러지게 감소되는 것을 확인할 수 있었으며(도 2A 참조), 특히 염증 세포들 중 호중구의 수가 급속히 감소되는 것으로 나타났다(도 2B 참조).
< 실험예 3>
본 발명의 택사 추출물 처리에 따른 Nrf2 의 발현 정도 측정
본 발명의 택사 추출물이 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유발되는 급성폐손상에 따른 염증을 억제할 수 있음을 상기 실험예 1 및 2를 통하여 확인하였는바, 본 실험에서는 이러한 염증 억제가 실제로 염증 억제에 관여하는 대표적인 전사인자인 Nrf2의 활성화를 통해 이루어지는지 여부를 확인하기 위하여, 먼저 대식세포에 본 발명의 택사 추출물을 처리한 후 웨스턴 블랏을 통한 Nrf2의 단백질 발현량을 측정하였으며, 추가로 대식세포에서 유래된 Nrf2 리포터 세포주에 본 발명의 택사 추출물을 처리한 후 Nrf2 전사 증대여부를 조사하였다.
<3-1> 웨스턴 블롯 분석
마우스 대식세포(RAW264.7)에 본 발명의 택사 추출물을 처리하여 일정시간 배양 후, lysate buffer로 용해하고 원심분리하였다. 단백질 농도는 BSA (bovine serum albumin)을 표준화하여 protein assay kit (Bio-Rad)를 사용하여 정량하였다. 20ng의 단백질을 SDS-PAGE (poly acrylamide gel electrophoresis)로 변성 분리하고, 이를 80v에서 1시간 45분 처리하여 PVDF 멤브레인에 이전시켰다. 이를 5% 탈지유(skim milk)가 함유된 PBST 용액 (0.05% Tween-20 in PBS)으로 블로킹하고, 1차 항체로서 항-Nrf2 (Santa Cruz Biotechnology)를 반응시켰다. PBST로 5회 세정하고 호스라디시 페록시다제 (hoseradish peroxidase: HRP)가 결합된 2차 항체와 반응시킨 후 ECL Advance (Amersham. co.)로 발색시켜 분석하였다.
그 결과 도 3A에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여 본 발명의 택사 추출물을 대식세포에 처리한 실험군에서 농도 의존적으로 Nrf2 단백질 발현이 증대되는 것을 확인할 수 있었다.
<3-2> 루시퍼라아제 분석을 이용한 Nrf2 의 활성화 분석
본 발명의 택사 추출물 처리에 따른 Nrf2 활성화(전사 증가)를 평가하기 위하여 마우스 대식세포인 RAW264.7 세포를 6 웰에 각각 1×106 개의 세포 농도로 분주한 후, 수퍼펙트 트랜스펙션 리전트(super trasnfection reagent)를 이용 Nrf2 루시퍼라아제 리포터 플라스미드 DNA를 형질감염시켰다. 형질감염 후 24시간이 경과한 후, 1:10 으로 dilution하고 500ug/ml의 G418 항생제가 포함된 배양액에 키워 단일 콜로니를 얻은 후, Nrf2의 활성에 따른 루시퍼라아제 발현을 평가하였다. 이를 통해 Nrf2 루시퍼라아제 리포터를 안정적으로 가지는 세포주를 확보하고, 본 발명의 택사 추출물을 1, 5, 10μg/ml의 농도로 각각 처리하였다. 24시간 후 세포를 수집하여 루미노미터(luminometer)를 이용하여 루시퍼라아제 활성을 측정하였다.
그 결과 도 3B에 나타낸 바와 같이, 대조군에 비해 본 발명의 택사 추출물을 처리한 실험군에서 농도 의존적으로 Nrf2 활성이 증대되는 것을 확인할 수 있었으며, 또한 도 3C에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 택사 추출물을 처리한 후 16시까지 Nrf2의 활성이 최대로 증대되다가 이후 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 택사 추출물이 갖는 항염효과가 Nrf2 단백질 발현 활성화뿐만 아니라 Nrf2의 전사 수준 촉진을 통해서 이루어진다는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 4>
본 발명의 택사 추출물 처리에 따른 NQO -1, HO -1 및 GCLC 유전자 발현 측정
본 실험에서는 Nrf2 활성에 의해 발현되는 대표적인 유전자인 NQO-1, HO-1 및 GCLC의 발현 정도에 본 발명의 택사 추출물이 영향을 주는지 확인하기 위해 semi-quantatitative RT-PCR을 수행하여 분석하였다. 택사가 처리된 세포주로부터 전체 RNA를 추출하고 reverse transcriptase를 이용하여 cDNA를 합성하였다. cDNA를 1;1, 1;5, 1;10 end-point dilution한 후, 상기 각각의 유전자에 특이적인 primer쌍을 이용하여 PCR 하였다(하기 표 1 참조). 각 유전자의 발현을 정량적으로 조사하기 위해 각 PCR 산물을 DNA 전기영동으로 분석하고 그 이미지를 ImageJ (미국 National Institue of Mental Health, Bethesda, Maryland) 프로그램을 이용하여 PCR 산물의 강약을 분석하고 그 값을GADPH 값을 기준으로 하여 상대적으로 표현함으로써 택사에 의한 NQO-1, HO-1, GCLC의 발현을 정량적으로 분석하였다.
semi-quantatitative RT-PCR에 사용한 유전자 특이적 프라이머
유전자 프라이머 쌍
NQO-1 포워드 5'-GCAGTGCTTTCCATCAC CAC-3'
리버스 5'- TGGAGTGTGCCCAATGCTAT-3'
HO-1 포워드 5'-TGAAGGAGGCCACCAAGGAGG-3'
리버스 5'-AGAGGTCACCCAG GTAGCGGG-3'
GCLC 포워드 5'-CACTGCCAGAACACAGACCC-3'
리버스 5'-ATGGTCTG GCTGAGAAGCCT-3'
GAPDH 포워드 5'-GGAGCCAAAAGGGTCATCAT-3'
리버스 5'-GTGATGGCATGGACTGTG GT-3'
그 결과 도 4에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 택사 추출물을 처리한 실험군 모두 Nrf2-의존성 유전자인 NQO-1, HP-1 및 GCLC의 발현이 크게 증대되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 택사 추출물은 염증 억제 인자인 Nrf2 및 이의 하위 유전자들인 NQO-1, HP-1 및 GCLC의 발현과 활성을 촉진시켜 염증성 폐질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 택사(Alisma orientale) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 택사 에탄올 추출물은 조성물에 10 내지 10000μg/ml의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 택사 에탄올 추출물은 Nrf2 활성화를 통하여 염증 질환의 예방 또는 치료 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 폐질환은 대엽성 폐렴, 기관지 폐렴, 급성 괴사성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐농양 및 폐결핵으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 택사(Alisma orientale) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환 개선용 건강기능식품.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서,
    상기 택사 에탄올 추출물은 조성물에 10 내지 10000μg/ml의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 염증성 폐질환 개선용 건강기능식품.
  10. 제7항 또는 제9항에 있어서,
    상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염증성 폐질환 개선용 건강기능식품.
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