WO2015147597A1 - 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2015147597A1
WO2015147597A1 PCT/KR2015/003055 KR2015003055W WO2015147597A1 WO 2015147597 A1 WO2015147597 A1 WO 2015147597A1 KR 2015003055 W KR2015003055 W KR 2015003055W WO 2015147597 A1 WO2015147597 A1 WO 2015147597A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
chronic obstructive
obstructive pulmonary
pulmonary disease
compound represented
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/003055
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이경
안경섭
오세량
김승형
권옥경
신인식
이수의
허학진
Original Assignee
한국생명공학연구원
동국대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국생명공학연구원, 동국대학교 산학협력단 filed Critical 한국생명공학연구원
Priority claimed from KR1020150042978A external-priority patent/KR20150114413A/ko
Publication of WO2015147597A1 publication Critical patent/WO2015147597A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • composition for preventing and treating chronic obstructive pulmonary disease containing homoenol as an active ingredient
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and health food for preventing and treating chronic obstructive pulmonary disease containing homomoegon (homoegonol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Chronic obstructive pulmonary di sease is a lung disease in which the airways narrow due to abnormal lung inflammation.
  • Chronic obstructive pulmonary disease is mainly caused by inhalation of harmful particles or gases, and smoking is known as a major cause.
  • COPD chronic obstructive pulmonary di sease
  • Smoking acts as a powerful stimulant in lung tissue, increasing the production of various proinflammatory, growth, oxidative and chemotactic factors, and activating the inflammatory signaling system to stimulate inflammatory cells, including neutrophils and macrophages.
  • Proteolytic enzymes such as metalloproteinases derived from tobacco smoke and inflammatory cells, are activated to destroy components in lung interstitial tissue. This eventually leads to abnormal changes in lung tissue, ie thickening of the airway wall, pulmonary fibrosis, leading to decreased lung function.
  • Smoking causes inflammation of the airways and lung parenchyma, and many types of oxi dants, proteases and cytokines caused by inflammation of the lungs destroy the emphysema pulmonary parenchyma and pulmonary vascular remodeling.
  • chronic obstructive pulmonary diseases such as formation and pulmonary hypertension It is known to cause symptoms (Sethi JM, Rochester CL., Clin. Chest Med. 21: 67-86, 2000; D'Armiento J, et al., Cell 71: 955-961, 1992; Selman M, et. al., Am. J. Physiol.
  • the homoenol can be usefully used as an active ingredient in the composition for preventing and treating chronic obstructive pulmonary disease by confirming that it inhibits the production of MNCP-2 and the inflammatory cytokine TNF- ⁇ , which reduces and promotes the migration of inflammatory cells.
  • the present invention has been completed by revealing that there is. Detailed Description of the Invention
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition and health functional food for preventing and treating chronic obstructive pulmonary disease containing homomoeol (homoegonol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating pulmonary obstructive pulmonary disease containing a homoenol (homoegonol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient represented by the formula (1). : [Formula 1]
  • the present invention also provides a method for preparing homoenol represented by Chemical Formula 1.
  • the present invention provides a health functional food for preventing and improving chronic obstructive pulmonary disease containing homoenol or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient.
  • Homoegonol of the present invention has been shown to reduce the neutrophils that mediate the progression of chronic obstructive pulmonary disease in animal models of tobacco extract induced chronic obstructive pulmonary disease, MCP- 2 and the production of the inflammatory cytokine TNF- ⁇ significantly reduced the number of inflammatory cells in lung tissue. Therefore, homoenol effectively inhibits inflammation reactions in lung tissue through the inhibition of inflammatory mediators, and thus can be usefully used as an active ingredient in the pharmaceutical composition for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
  • 1 is a diagram showing the manufacturing process of homomoegonol (homoegonol).
  • extract has the meaning commonly used in the art as a crude extract, but broadly includes the following fractions.
  • fraction refers to an active fraction obtained by fractionating the activity desired in the present invention using a solvent different from the solvent used for extraction.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the progression of chronic obstructive pulmonary disease by administration of a composition of the present invention.
  • treatment and “improvement” refer to any action in which symptoms of chronic obstructive pulmonary disease improve or benefit from administration of a composition of the present invention.
  • administration means providing a subject with a composition of the present invention in any suitable manner.
  • the term "individual” refers to any animal, such as a human, monkey, dog, goat, pig or rat, having a disease in which the symptoms of chronic obstructive pulmonary disease can be improved by administering the composition of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease containing homomoeol (homoegonol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the homoenol is preferably "3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -7-methoxybenzofuran-5-yl] propan-1-ol ', which is represented by the following Chemical Formula 1, , It is preferable that it is a non-saccharide of the styraxl ignol i de A compound isolated from the deadwood (5 jT y ' ⁇ / 2 / c), but not limited thereto, and chemically synthesized ones may also be used.
  • the homoenol represented by Formula 1 is preferably prepared by the following method, but is not limited thereto.
  • step 2) further extracting the extract of step 1) by adding nucleic acid and ethyl acetate in sequence;
  • step 3 separating the ethyl acetate layer in step 2) and performing column chromatography on the remaining aqueous solution to obtain a styrex lignolide A compound; And 4) removing the saccharide from the styrex lignolide A in step 3) to obtain a compound represented by Chemical Formula 1 above, but is not limited thereto.
  • the porridge may be used for the outpost, it is more preferred to use a stem and bark, but is not limited thereto.
  • step 1) is a step of extracting low-grade alcohol of stirwood CS japonic ⁇ water, dC 2 , or a mixed solvent thereof.
  • the dead wood can be used without limitation, such as cultivated, harvested or commercially available.
  • the dead wood is preferably used by the stem and wood quality, but is not limited thereto.
  • the extraction solvent is water, alcohol or a mixture thereof, preferably d to C 2 lower alcohol or a mixture thereof It is preferable to use a solvent selected from the solvent.
  • the lower alcohol of d-Cs is more preferably ethanol or methanol, most preferably methanol, but not limited thereto.
  • the amount of the extraction solvent is preferably 1 to 50 times the specific dry weight, but is not limited thereto.
  • the extraction method may be any conventional extraction method such as hot water extraction, immersion extraction, reflux angle extraction and ultrasonic extraction can be used, and may be extracted once to five times.
  • the silver degree during extraction is preferably 10 ° C to 100 ° C and more preferably room temperature, but is not limited thereto.
  • the extraction time is preferably 1 day to 7 days, more preferably 3 days, but is not limited thereto.
  • the method for preparing the bamboo shoot extract is a method using an extraction device such as supercritical extraction, subcritical extraction, high temperature extraction, high pressure extraction or ultrasonic extraction or adsorption including XAD and HP-20
  • an extraction device such as supercritical extraction, subcritical extraction, high temperature extraction, high pressure extraction or ultrasonic extraction or adsorption including XAD and HP-20
  • extraction methods in the art such as a method using a resin may be used, it is preferable to be heated and extracted at reflux or room temperature, but is not limited thereto.
  • the extraction number is preferably 1 to 5 times, more preferably 4 times, but is not limited thereto.
  • the concentration of the obtained extract is preferably a vacuum rotary evaporator of reduced pressure, but is not limited thereto.
  • the drying is preferably reduced pressure drying, vacuum drying, boiling drying, spray drying, room temperature drying or freeze drying, but is not limited thereto.
  • step 2) is a step of obtaining a water fraction by adding an organic solvent from the extract obtained in step 1).
  • the organic solvent is preferably nucleic acid or ethyl acetate, but is not limited thereto.
  • the fraction is preferably any one of a nucleic acid fraction , ethyl acetate fraction, or water fraction obtained by suspending the jujube tree extract in water, followed by systematic fractionation with nucleic acid , ethyl acetate, and most preferably water fraction. It is not limited to this.
  • the fraction may be obtained by repeating the fractionation process from 1 to 5 times, preferably 3 times from the bamboo shoots, and concentrated under reduced pressure after fractionation Preferred but not limited to.
  • step 3) is performed by separating the ethyl acetate pack in step 2) and sequentially performing Diaion HP-20 column chromatography and RP C—18 column chromatography on the remaining aqueous solution layer. A compound is obtained.
  • the chromatography is preferably performed using a methanol solvent, but is not limited thereto.
  • the inventors of the present invention to determine the effect of reducing the number of inflammatory cells in the bronchoalveolar lavage in the chronic obstructive pulmonary disease-induced mice of the homo-enol, normal control group, chronic obstructive pulmonary disease induction group ( Negative control group), and changes in the number of inflammatory cells in the bronchoalveolar lavage fluid of the experimental group to which homoenol was administered to the chronic obstructive pulmonary disease induction group were measured.
  • the negative control group orally administered homoenol confirmed a significant decrease in the number of inflammatory cells and effectively inhibited the number of neutrophils acting as an important mediator for the progression of chronic obstructive pulmonary disease (Table 1). Reference) .
  • the present inventors performed immunofluorescence staining to confirm the inhibitory effect of the production of D4 + and Neutrophi ls Gr-1 + in bronchoalveolar lavage fluid in chronic obstructive pulmonary disease-induced mice following administration of homoenol.
  • the negative control group orally administered homo-enolol confirmed the remarkable inhibitory effect of 4 + and Neutrophi ls Gr-1 + production (see Table 2).
  • the inventors of the present invention in order to determine the effect of homoenol to reduce the number of cells in the lung tissue in the chronic obstructive pulmonary disease-induced mice, the change in the number of cells in the lung tissue of the normal control group, negative control group, homoenol administered experimental group was measured. As a result, the negative control group orally administered homoenol confirmed effective inhibition of cell number (see Table 3).
  • TNF- ⁇ which activates the inflammatory signaling system
  • MCP- which is a mediator for migrating various inflammatory cells to the inflammatory site.
  • TNF- ⁇ which activates the inflammatory signaling system
  • MCP- which is a mediator for migrating various inflammatory cells to the inflammatory site.
  • the homoenol of the present invention showed an effect of reducing neutrophils, which mediate the progression of chronic obstructive pulmonary disease, in the animal model of chronic obstructive pulmonary disease induced by tobacco extract, and promotes the migration of inflammatory cells. And inhibiting the production of the inflammatory cytokine TNF-a significantly reduced the number of inflammatory cells in lung tissue. Therefore, homoenol effectively inhibits inflammation reactions in lung tissues through the inhibition of inflammatory mediators, and thus may be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease.
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but also all possible solvates and hydrates that can be prepared therefrom.
  • the compound of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and acid salts formed by pharmaceutically acceptable free acids are useful as salts.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. Obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • These pharmaceutically toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide and iodide.
  • the acid addition salts according to the invention are dissolved in conventional methods, for example, by dissolving the compound of the invention in an excess of aqueous acid solution, and dissolving the salts in a water-soluble organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone ⁇ acetonitrile. It can be prepared by precipitation using.
  • It may be prepared by heating the compound represented by the same formula (1) and water and acid or alcohol, followed by evaporation of the mixture to dryness or by suction filtration of the precipitated salt.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the compound salt at no cost, and evaporating and drying the filtrate.
  • the metal salt it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt.
  • silver salts are obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg, silver nitrate).
  • the therapeutically effective amount of the composition of the present invention may vary depending on several factors, for example, the method of administration, the target site, the condition of the patient and the like.
  • compositions of the present invention may also include carriers, diluents, excipients or combinations of two or more commonly used in biological agents.
  • Possible carriers are not particularly limited as long as the composition is suitable for in vivo delivery, see, eg, Merck Index, 13th ed. , Merck & Co. Inc., saline solution, sterile water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and one or more of these components may be mixed and used. And other conventional additives, such as bacteriostatic agents, can be added.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may be additionally added to formulate into main formulations, pills, capsules, granules or tablets such as aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • it is preferably formulated according to the respective disease or component using an appropriate method in the art or using the method disclosed in Remington's Pharmaceut i cal Science (Mack Publ i shing Company, East on PA, 18th, 1990). can do.
  • composition of the present invention may comprise 0.0001 to 10% by weight of the compound, preferably 0.001 to 1% by weight, based on the total weight of the composition.
  • composition of the present invention can be administered orally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) or orally according to the desired method, and the dosage is based on the patient's weight, age, sex, health condition, The range varies depending on the diet, the time of administration, the method of administration, the rate of excretion and the severity of the disease.
  • the daily dose of the composition according to the present invention is 0.0001 to 10 mg / me, preferably 0.0001 to 5 mg / n, it is more preferable to administer divided once to several times a day.
  • the present invention provides a health functional food for preventing and improving chronic obstructive pulmonary disease containing homoenol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the homoenol is preferably "3- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -7-methoxybenzofuran-5-yl] propan-1-ol" described in Chemical Formula 1 below, Tree (5iyra
  • Homoenol of the present invention showed a reduction effect of neutrophils that mediate the progression of chronic obstructive pulmonary disease in the animal model of chronic obstructive pulmonary disease induced by tobacco extract, MCP-2 and inflammatory to promote the migration of inflammatory cells Inhibition of the cytokine TNF- ⁇ significantly reduced the number of inflammatory cells in lung tissue. Therefore, homoenol has been shown to effectively inhibit inflammatory reactions in lung tissue through the inhibition of inflammatory mediators, which can be usefully used as an active ingredient of health food for the prevention or improvement of effective chronic obstructive pulmonary disease. Can be.
  • the homoenol compound of the present invention may be added as it is or used with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the dietary supplement of the present invention includes ingredients that are commonly added in the manufacture of foods and include, for example, proteins, carbohydrates, fats, nutrients and seasonings.
  • the kind of food There is no particular limitation on the kind of food.
  • examples of the food to which the homoenol compound may be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, ice cream, including dairy products, various soups, drinks, tea , Drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, etc., and includes all of the health food in the usual sense.
  • the composition for health drinks of the present invention can be contained as an additional ingredient, such as various flavors or natural carbohydrates, like a normal beverage.
  • Natural carbohydrates described above include glucose, monosaccharides such as fructose, maltose, disaccharides such as sucrose, polysaccharides such as dextrin, cyclotextin, xylide, sorbide, It is a sugar alcohol such as Eritry.
  • sweetener natural sweeteners such as tautin, stevia extract, synthetic sweeteners such as saccharin, aspartame, and the like can be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 -0.04 g, preferably about 0.02-0.03 g per 100 ⁇ of the composition of the present invention.
  • the homoenol compound of the present invention has various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH regulators, stabilizers, preservatives, glycerin , Alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the homoenol compound of the present invention may contain a pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not critical but is usually selected in the range of 01-0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the present invention provides a method for preparing homoenol represented by Chemical Formula 1, as shown in the following reaction formula 1.
  • step 1 the step of obtaining a compound represented by the formula (3) through the reaction of the carboxy group of the compound represented by the formula (brominat ion) (step 1);
  • step 2 Adding LDACLithium di i sopropylamide) to the compound represented by Chemical Formula 3 obtained in step 1 to obtain a compound represented by Chemical Formula 4 (step 2); Obtaining the compound represented by Chemical Formula 6 through Sonogashira Cross Couture reaction of the compound represented by Chemical Formula 4 and the compound represented by Chemical Formula 5 obtained in Step 2 (Step 3);
  • step 4 Obtaining the compound represented by the formula (8) through the Witt ig reaction of the compound represented by the formula (6) and the compound represented by the formula (7) obtained in step 3 (step 4);
  • the carboxylic acid ester (carboxyl ic acid ester) of the compound represented by the formula (9) obtained in step 5 is represented by the formula (1) It can be prepared by a manufacturing method comprising the step of obtaining a compound (step 6).
  • step 1 is a step of preparing the compound represented by the formula (3) through the carboxyl reaction of the compound represented by the formula (2).
  • CBr 4 / PPh 3 or the like may be used as the usable bromination reagent (Brominat ion reagent).
  • reaction solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane and the like; Methane, ethanol, propane and butane Lower alcohols containing; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMS0), Dichloromethane, Dichloroethane, Water, Acetonasesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenyl Butyrate, Citrate, Lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartrate, Methanesulfonate, Propanesulfonate, Naphthalene-1-sulfonate Naphthalene-2-sulfonate, Mandelate, etc. have.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at or, and the reaction time is not particularly limited, but reaction is preferably performed for 0.5-10 hours.
  • step 2 is a step of obtaining a compound represented by the formula (4) by adding the LDA catalyst to the compound represented by the formula (3) obtained in the step 1.
  • the available catalyst can be used LDA.
  • reaction solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1, 2-dimethicethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMS0), dichloromethane, dichloroethane, water, acetonizensulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, -Hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartrate, Methanesulfonate, Propanesulfonate, Naphthalene-1-sulfonate Naphthalene-2-sulfonate, Mandelate have.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 3 is a compound represented by the formula (4) and the compound represented by the formula (5) obtained in step 2 to the formula '6 through Sonogashira Cross coupling reaction It is a step of obtaining the compound shown.
  • the said reaction solvent is triethylamine (TEA); Tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents including ethyl ether, 1.2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propane and butanol; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMS0), Dichloromethane, Dichloroethane, Water, Acetonasesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenyl Butyrate, cyclate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-
  • TAA triethylamine
  • Tetrahydrofuran Dioxane
  • Ether solvents including ethy
  • reaction is preferably carried out between the boiling point of the solvent at o ° c, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the step 4 is obtained by the compound represented by the formula (6) and the compound represented by the formula (7) obtained in step 3 through the wi U ig reaction Step.
  • usable solvents are tetrahydrofuran; Dioxane; Ethyl ether,
  • Ether solvents including 1,2-dimethoxyethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethane, propane and butanol; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMS0), Dichloromethane, Dichloroethane, Water, Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenyl acetate, Phenylpropionate, Phenyl Butyrate, Citrate, Lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, Glycolate, Maleate, Tartrate, Methanesulfonate, Propanesulfonate, Naphthalene-1-sulfonate, Naphthalene-2-sulfonate, Mandelate, etc. Can be.
  • DMF Dimethylformamide
  • DMS0 Dimethylsulfoxide
  • DFS0 Dimethylsulfoxide
  • Dichloromethane Dich
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at (C, the reaction time is not particularly limited, but it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • step 5 is a step of obtaining a compound represented by the formula (9) by adding a palladium catalyst to the compound represented by the formula (8) obtained in the step 4.
  • a palladium catalyst for example, Pd / C, Lindla (Lindl ar) catalyst and the like can be used as a usable catalyst.
  • reaction solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents including ethyl ether, 1, 2-dimethecethane and the like; Lower alcohols including methanol, ethanol, propanol and butanol; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMS0), Dichloromethane, Dichloroethane, Water, Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate, Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenyl Butyrate, citrate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, etc. Can be.
  • the reaction rate is preferably performed between the boiling points of the solvent at 0 ° C., and the reaction time is not particularly limited, but the reaction time is preferably 0.5-10 hours. '
  • step 6 is a step of obtaining a compound represented by Chemical Formula 1 by reducing carboxyl acid ester of the compound represented by Chemical Formula 9 obtained in step 5 with alcohol. .
  • LiAlH 4 , NaBH 4 or the like may be used as the reducing agent that can be used.
  • reaction solvent is tetrahydrofuran; Dioxane; Ether solvents containing ethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane and the like; Methane; lower alcohols including ethanol, propanol and butanol; Dimethylformamide (DMF), Dimethylsulfoxide (DMS0), Dichloromethane, Dichloroethane, Water, Acetonazenesulfonate, Toluenesulfonate Chlorobenzenesulfonate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate , Citrate, lactate, ⁇ -hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like can be used have.
  • reaction is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited, it is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following due diligence examples only illustrate the contents of the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the examples.
  • a standard tobacco extract was prepared as follows.
  • CM7 Coresta Monitering Cigarette 7, Heinr Borgwaldt, Germany
  • 60 cigarette smoke collections of standard cigarettes CM7 were carried out in a smoking room maintained at a temperature of 22 ⁇ 2 ' C and a relative humidity of 60 ⁇ 5%.
  • the cigarette is burned using an automatic smoking machine (RM20, Heinr Borgwaldt, ISO 3308 standard) with a smoking volume of 35.0 ⁇ 0.3 mL, a smoking cycle of 60 ⁇ 0.5 seconds and a smoking time of 2.00 ⁇ 0.02 seconds.
  • RM20 automatic smoking machine
  • Butt length is p paper length + 3 ⁇ (overwrap + 3 ⁇ ), 92 ⁇ Campridge filter (Cambridge) Tobacco smoke condensate was collected with a filter (IS03308 standard).
  • W FHA Weight of filter holder after smoking
  • W FHB Weight of filter holder before smoking
  • Homoenol was dissolved in 30 mg / kg of CMC carboxmethylcellulose sodium) at concentrations of 1) and orally administered LPS + CS 1 hour prior to intratracheal injection of mice. And negative control group treated with LPS + CS, and experimental group orally administered homoenol 1 hour before LPS + CS treatment.
  • bronchoalveolar lavage fluid BALF
  • DMEM Dulbecco '
  • FBS fetal bovine serum
  • cells isolated from alveolar lavage fluid were adjusted to 5 X 10 5 cells and subjected to immunofluorescence staining (i ⁇ unof luorescence staining) at 4 ° C.
  • PE-ant i-CD4 (553047, BD Pharmingen) and PE-ant i-Gr-l (553128, BD Pharmingen) were added to each and reacted on ice for 30 minutes. After reaction, the cells were washed three times or more with phosphate buffered saline solution, and then the percentages of the cell frequency of CD4 + and Neutrophils Gr-1 + were determined using the Cell Quest program (643274, BD Biosciences) on the flow cytometer.
  • the chronic obstructive pulmonary disease-causing group showed a significant increase in the number of CD4 + and Neutrophi ls Gr-1 + cells compared to the normal control group.
  • the experimental group 62.9% (P ⁇ 0.05) of CD4 + cells and 62.9% (P ⁇ 0.05) of neutrophils (Neutrophi I s) Gr—1 + were identified (Table 2).
  • TNF-a and MCP-2 levels of TNF-a and MCP-2 was determined by enzyme linked immunosorbent "assays (enzyme- 1 inked immuno-sorbent assay , ELISA). Each antibody of TNF- ⁇ and MCP-2 was diluted in a coating complete solution (291195, R & D System), coated on a microplate, and left overnight at 4 ° C. Each well was washed three times with a washed complete solution and then 10 ⁇ diluted serum was dispensed by 100 ⁇ .
  • a coating complete solution (291195, R & D System

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 호모에고놀(homoegonol)을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 호모에고놀은 담배추출물로 유도된 만성폐쇄성 폐질환 동물 모델에서 만성폐쇄성 폐질환 진행에 매개 인자로 작용하는 호중구의 감소효과를 나타냈고, 염증세포들의 이동을 촉진하는 MCP-2 및 염증성 사이토카인인 TNF-α의 생성을 억제하여 폐조직 내 염증세포의 수를 현저하게 감소시켰다. 따라서, 호모에고놀은 염증매개체의 억제를 통해 효과적으로 폐조직 내 염증 반응을 유의적으로 억제하므로 만성폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로써 유용하게 이용할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약 학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 호모에고놀 (homoegonol ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 건강식품에 관한 것이다.
[배경기술】
만성폐쇄성 폐질환 (chronic obstruct ive pulmonary di sease , COPD)은 폐의 비정상쩍인 염증반웅으로 기도가 좁아지는 폐질환으로 하나이다. 만성폐쇄성 폐질환은 주로 유해입자나 가스의 흡입에 의해 발생하게 되며， 특히 흡연이 주요 원인으로 알려져 있다. 현재 우리나라의 40세 이상 만성폐쇄성 폐질환 유병률은 해마다 증가하는 추세이며， 또한 전 세계적으로 다른 질환의 유병률 및 사망를은 감소 되는 반면, 만성폐쇄성 폐질환은 유일하게 유병률과 사망률이 증가하는 질환으로， 2020년에는 세계적으로 3번째 사망원인이 될 것으로 추정하고 있다. 흡연은 폐조직내 강력한 자극물질로 작용하여， 다양한 전염증 인자， 성장인자, 산화물질 및 화학 주성 인자들의 생성올 증가시키며， 염증성 신호전달체계를 활성화시켜 호중구 및 대식세포를 비롯한 많은 염증세포의 유주를 촉진시켜 폐 염증을 더욱 악화시키게 된다. 담배연기 및 염증세포들에서 유래 된 기질금속단백질분해효소 (metal loproteinase)와 같은 단백분해 효소가 활성화되어 폐 간질 조직 내 구성물을 파괴하게 된다. 이는 결국 폐 조직의 비정상적인 변화 즉 기도벽의 비후， 폐섬유화를 야기하여 폐기능 저하를 야기하게 된다. 흡연은 기도와 폐실질에 염증을 일으키며， 폐의 염증으로 발생된 많은 종류의 산화물질 (oxi dant ) , 단백분해효소 (protease)， 사이토카인 (cytokine)이 폐기종성 폐실질의 파괴， 폐혈관 재형성, 폐고혈압 등의 만성폐쇄성 폐질환의 증상을 야기시키는 것으로 알려져 있다 (Sethi JM, Rochester CL.， Clin. Chest Med. 21:67-86, 2000； D'Armiento J, et al. , Cell 71 :955-961, 1992； Selman M, et al. , Am. J. Physiol. 271:L734-L743, 1996； Segura-Valdez L, et al.， Chest 117:684- 694, 2000； Finlay GA, et al. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:240-247， 1997； Hautamaki RD, et al. , Science 277 :2002ᅳ 2004, 1997； Wright 儿， et al. , Inhalation toxicology 10:969-994， 1998). 특히 폐기종은 염증세포에서 분비된 단백분해효소가 주변 조직을 파괴시켜 발생한다고 생각되고 있으며， 최근의 연구에 의하면 폐포대식세포와 중성구에서 분비된 應 Ps가 폐실질 파괴에 관여하는 중요한 단백질 분해효소로 여겨지고 있다 (Ohnishi K, et al. , Lab. Invest . 78:1077-1087, 1998； Frankenberger M, et al. , Mol. Med. 7:263-270, 2001).
이에 관한 몇몇 연구들은， 흡연으로 인한 염증과 폐기종의 소견이 醒 P-12 넉아웃 마우스 (knock-out mouse)에서는 관찰되지 않았으며 (Hautamaki RD, et al . , Science 277 :2002-2004, 1997) , 만성폐쇄성 폐질환 환자의 폐포 대식세포에서는 醒 P-12의 분비가 증가했고 (Finlay GA, et al. , Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156:240-247, 1997), 만성폐쇄성 폐질환 환자의 기관지 폐포세척액 (BAL fluid)에서는 匪 P-2와 醒 P-9의 증가를 보였다 (Segura-Valdez L, et al. Chest 117:684-694, 2000)고 보고하고 있다. 또한， 최근에는 흡연으로 유도된 기니아ᅳ 피그 폐기종 모델에서 匪 P 억제제 투여가 폐기종 발생을 약화시켰다 (Selman M, et al. , Chest 123:1633-1641, 2003)고 보고되었다. 그러나 이러한 만성폐쇄상 폐질환의 폐실질 파괴와 폐고혈압은 비가역적이며 점차 진행하는 것이 특징이며， 아직까지 어떠한 치료도 이의 진행을 막을 수 있는 것은 없는 상태이다 (National Heart , Lung, and Blood Institute. Morbidity & . Mortality: Chart book on Cardiovascular , Lung, and Blood Diseases. Global Strategy for the Diagnosis, Management , and Prevent ion of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2003) . 따라서, 만성폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료를 위하여， 질병의 주요 원인인 폐 염증의 개선을 중점에 두고 다양한 물질들의 개발이 이뤄져 오고 있다. 천식 치료와 유사하게 만성폐쇄성 폐질환의 염증개선을 위해 스테로이제제 및 항생제의 치료는 매우 매력적인 치료방법이 될 수 있다. 그러나 스테로이드제제 및 항생제의 경우， 면역억제 및 면역관용 등으로 인한 많은 부작용이 발생할 수 있기 때문에 장기간 치료를 필요로ᅵ하는 만성폐쇄성 폐질환 환자에게는 적합하지 않다. 따라서， 기존의 치료물질보다 치료 및 예방효과가 크며， 또한 부작용이 적은 치료물질의 개발이 대두 되고 있다. 때죽나무는 면역조절 및 항산화활성, 항염증， 항암활성에 대하여 알려진 바가 있으나 (Lee and Lim 2010 , 2013 Har ikr i shnan et al . 2011 Yun et al . 2007) , 때죽나무에서 유래된 호모에고놀의 만성폐쇄성 폐질환에 관한 연구는 보고된 바가 없다. 이에， 본 발명자들은 생체 내 부작용 및 안정성을 고려하여 인체에 안전한 천연물 유래 물질로부터 만성폐쇄성 폐질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과， 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 진행에 매개 인자로 작용하는 호중구의 수를 감소시키고， 염증세포의 이동을 촉진하는 MCP— 2 및 염증성 사이토카인인 TNF- α생성을 억제함을 확인함으로써 상기 호모에고놀은 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝함으로써 본 발명을 완성하였다. 【발명의 상세한설명】
[기술적 과제】
본 발명은 호모에고놀 (homoegonol ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품을 제공하기 위한 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 기재되는 호모에고놀 (homoegonol ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만상폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다: [화학식 1]
Figure imgf000006_0001
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 기재되는 호모에고놀의 제조방법을 제공한다.
아울러 , 본 발명은 상기 화학식 1로 기재되는 호모에고놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
【유리한 효과]
본 발명의 호모에고놀 (homoegonol )은 담배추출물로 유도된 만성폐쇄성 폐질환 동물 모델에서 만성폐쇄성 폐질환 진행에 매개 인자로 작용하는 호중구의 감소효과를 나타냈고， 염증세포들의 이동을 촉진하는 MCP-2 및 염증성 사이토카인인 TNF- α의 생성올 억제하여 폐조직 내 염증세포의 수를 현저하게 감소시켰다. 따라서， 호모에고놀은 염증매개체의 억제를 통해 효과적으로 폐조직 내 염증 반웅을 유의적으로 억제하므로 만성폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로싸 유용하게 이용할 수 있다.
[도면의 간단한 설명】
도 1은 호모에고놀 (homoegonol )의 제조 과정을 나타낸 그림이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
본 발명에서 사용되는 용어를 설명한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "추출물"은 당업계에서 조추출물 (crude extract )로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 하기 분획물도 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "분획물"은 추출 시 이용한 용매와 다른 용매를 이용하여 본 발명에서 목적으로 하는 활성을 분획하여 얻은 활성 분획물 ( fract i on)올 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방' '은 본 발명의 조성물의 투여로 만성폐쇄성 폐질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 및 "개선' '은 본 발명의 조성물의 투여로 만성폐쇄성 폐질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다 .
본 발명에서 사용되는 용어 "투여 "는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체 "는 본 발명의 조성물을 투여하여 만성폐쇄성 폐질환의 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간， 원숭이， 개， 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다. 이하， 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 호모에고놀 (homoegonol ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학작 조성물을 제공한다.
상기 호모에고놀은 하기 화학식 1로 기재되는 "3-[2-(3 , 4-디메특시페닐 )-7- 메톡시벤조퓨란 -5-일]프로판 -1-올' '인 것이 바람직하고， 때죽나무 ( 5 jT y'< /2/c )로부터 분리된 스티락스리그놀리드 (styraxl ignol i de) A 화합물의 비당체인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않으며 , 화학적으로 합성한 것도 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure imgf000008_0001
상기 화학식 1로 기재되는 호모에고놀은 하기와 같은 방법으로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 때죽나무 ( 5 ra japonica)^ 물， d-C2의 저급 알코을 또는 이들의 '흔합용매로 추출하는 단계 ;
2) 상기 단계 1)의 추출물을 추가로 핵산 및 에틸아세테이트를 차례로 가하여 계통 분획하는 단계;
3) 상기 단계 2)에서 에틸아세테이트 층을 분리하고 남은 수용액 충에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 스티락스리그놀리드 A 화합물을 수득하는 단계; 및 4) 상기 단계 3)에서 스티락스리그놀리드 A로부터 당류를 제거하여 상기 화학식 1로 기재되는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될,수 있으나 이에 한정되지.않는다.
상기 때죽나무는 전초를 사용할 수 있고， 줄기 및 나무껍질을 사용하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 상기 제조방법을 단계별로 설명한다.
먼저， 단계 1)은 때죽나무 CS japonic^ ^ 물， d-C2의 저급 알코을 또는 이들의 혼합용매로 추출하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 때죽나무는 재배한 것， 채취한 것 또는 시판되는 것 등을 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 때죽나무는 줄기 및 나무 ¾질을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 추출 용매는 물， 알코을 또는 이들의 흔합물， 바람직하게는 d 내지 C2의 저급 알코을 또는 이들의 흔합 용매로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하며， 상기 d-Cs의 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 더욱 바람직하고， 메탄올인 것이 가장 바람직하나 이에 한정되지 않는다. ,
상기 추출 용매의 양은 비 건조 중량의 1 내지 50 배인 것이 바람직하나， 이에 한정되지 않는다. 상기 추출 방법은 열수추출， 침지추출， 환류 넁각 추출 및 초음파 추출 등 당업계의 통상적인 추출방법은 모두 사용될 수 있으며， 1회 내지 5회 추출될 수 있다. 추출시 은도는 10°C 내지 100°C 인 것이 바람직하며 상온인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출 시간은 1일 내지 7일인 것이 바람직하고， 3일인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 때죽나무 추출물을 제조하는 방법은 초임계추출， 아임계추출, 고온추출, 고압추출 또는 초음파추출법 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용하는 방법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며， 가온하며 환류 추출 또는 상온에서 추출하는 것이 바람직하나， 이에 한정되지 않는다. 상기 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며， 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 수득한 추출액의 농축은 감압농축의 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 또한， 건조는 감압건조, 진공건조， 비등건조， 분무건조， 상온건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
다음으로， 단계 2)는 단계 1)에서 수득한 추출물로부터 유기용매를 가하여 물 분획물을 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 핵산 또는 에틸아세테이트인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다 . 상기 분획물은 때죽나무 추출물을 물에 현탁시킨 후， 핵산， 에틸아세테이트로 순차적으로 계통 분획하여 수득한 핵산 분획물, 에틸아세테이트 분획물， 또는 물 분획물 중 어느 하나인 것이 바람직하며， 물 분획물인 것이 가장 바람직하나 , 이에 한정되지 않는다. 상기 분획물은 상기 때죽나무 추출물로부터 분획 과정을 1 내지 5회， 바람직하게는 3회 반복하여 수득할 수 있고， 분획 후 감압 농축하는 것이 바람직하나 이에 한정되지않는다 .
다음으로， 단계 3)은 단계 2)에서 에틸아세테이트 충을 분리하고 남은 수용액 층에 Diaion HP-20 컬럼 크로마토그래피 및 RP C—18 컬럼 크로마토그래피를 순차적으로 수행하여 상기 화학식 1의 스티락스리그놀리드 A 화합물을 수득하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 크로마트그래피는 메탄올 용매를 사용하여 수행되며 수행되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 구체적인 실시예에서， 본 발명자들은 상기 합성한 호모에고놀의 만성폐쇄성 폐질환 유도 마우스에 대한 기관지 폐포세척액 내 염증 세포 수 감소 효과를 확인하기 위하여， 정상대조군， 만성폐쇄성 폐질환 유도군 (음성대조군)， 만성폐쇄성 폐질환 유도 군에 호모에고놀을 투여한 실험군의 기관지 폐포세척액 내 염증 세포 수의 변화를 측정하였다. 그 결과， 호모에고놀을 경구투여한 음성대조군의 경우 현저한 염증 세포 수의 감소를 확인하였으며， 만성폐쇄성 폐질환 진행에 중요한 매개 인자로 작용하는 호중구의 수에 있어서 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다 (표 1 참조) .
또한， 본 발명자들은 호모에고놀의 투여에 따른 만성폐쇄성 폐질환 유도 마우스에 대한 기관지 폐포세척액 내 D4+ 및 Neutrophi ls Gr-1+ 의 생성 억제 효과를 확인하기 위하여， 면역 형광염색을 실시하였다. 그 결과， 호모에고놀을 경구투여한 음성대조군의 경우 현저한 4+ 및 Neutrophi ls Gr-1+ 의 생성 억제 효과를 확인하였다 (표 2 참조) .
또한， 본 발명자들은 호모에고놀의 만성폐쇄성 폐질환 유도 마우스에 대한 폐조직 내 세포 수 감소 효과를 확인하기 위하여， 정상대조군, 음성대조군， 호모에고놀을 투여한 실험군의 폐조직 내 세포 수의 변화를 측정하였다. 그 결과， 호모에고놀을 경구투여한 음성대조군의 경우 세포 수의 효과적인 억제를 확인하였다 (표 3 참조) .
또한, 본 발명자들은 호모에고놀의 만성폐쇄성 폐질환 유도 마우스에 대한 기관지 폐포세척액 내 염증성 사이토카인으로써 염증성 신호전달 체계를 활성화시켜주는 TNF- α와 다양한 염증세포를 염증부위로 이주시키는 매개체인 MCP- 2의 생성 감소 효과를 확인하기 위하여, 정상대조군， 음성대조군, 호모에고놀을 투여한 실험군의 기관지 폐포세척액 내 TNF- α와 MCP-2의 생성 변화를 측정하였다. 그 결과， 호모에고놀을 경구투여한 음성대조. 의 경우 TNF- a와 MCP-2의 생성 감소의 효과적인 억제를 확인하였다 (표 4 및 5 참조)，
따라서， 본 발명의 호모에고놀은 담배추출물로 유도된 만성폐쇄성 폐질환 동물 모델에서 만성폐쇄성 폐질환 진행에 매개 인자로 작용하는 호증구의 감소효과를 나타냈고， 염증세포들의 이동을 촉진하는 MCP-2 및 염증성 사이토카인인 TNF- a의 생성을 억제하여 폐조직 내 염증세포의 수를 현저하게 감소시켰다. 따라서， 호모에고놀은 염증매개체의 억제를 통해 효과적으로 폐조직 내 염증 반웅을 유의적으로 억제하므로 만성폐쇄성 폐질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로써 유용하게 이용할 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 1로 기재되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물， 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 ( free ac id)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산， 질산, 인산， 황산， 브롬화수소산， 요드화수소산， 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트， 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류， 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트， 피로설페이트, 바이설페이트， 설파이트， 바이설파이트， 니트레이트， 포스페이트， 모노하이드로겐 포스페이트， 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트， 피로포스페이트 클로라이드， 브로마이드， 아이오다이드， 플루오라이드， 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트， 카프릴레이트， 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트， 헵타노에이트， 프로피을레이트, 옥살레이트， 말로네이트， 석시네이트， 수베레이트， 세바케이트, 푸마레이트， 말리에이트, 부틴- 1， 4-디오에이트， 핵산 -1， 6-디오에이트, 벤조에이트， 클로로벤¾에이트, 메틸벤조에이트， 디니트로 벤조에이트， 하이드록시벤조에이트， 메톡시벤조에이트， 프탈레이트， 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네 ᅵ트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트， 시트레이트， 락테이트， β-하이드록시부티레이트， 글리콜레이트, 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법， 예를 들면， 본 발명의 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고， 이 염을 수흔화성 유기 용매， 예를 들면 메탄올, 에탄올， 아세톤 ^는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1로 표시되는 상기 화합물 및 물 중와 산 또는 알코올을 가열하고， 이어서 이 흔합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염올 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고， 비용해 화합물 염을 여과하고， 여액을 증발， 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨， 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약 상 적합하다. 또한， 이에 대웅하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소， 예를 들면 투여방법， 목적부위， 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서， 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은， 예를 들면 Hardman and Limbird, eds. , Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001) , Pergamon Press； 및 E.W. Mart in ed. , Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publ ishing Co.에 기술되어있다. 본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제， 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며， 예를 들면， Merck Index , 13th ed. , Merck & Co . Inc .에 기재된 화합물， 식염수， 멸균수， 링거액， 완충 식염수， 덱스트로스 용액， 말토 덱스트린 용액, 글리세를, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 흔합하여 이용할 수 있으며， 필요에 따라 항산화제， 완층액， 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한， 희석제， 분산제 , 계면활성제， 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액 , 현탁액， 유탁액 등과 같은 주이용 제형， 환약， 캡슐， 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington ' s Pharmaceut i cal Science(Mack Publ i shing Company, East on PA, 18th , 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을
1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은， 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.0001 내지 10 중량 %로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량 %를 포함할 수 있다 ·
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여 (예를 들어 정맥 내 , 피하， 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며， 투여량은 환자의 체중， 연령， 성별， 건강상태， 식이， 투여시간， 투여방법， 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 mg/me이며， 바람직하게는 0.0001 - 5 mg/n 이며， 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
또한， 본 발명은 호모에고놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강 기능 식품을 제공한다,
상기 호모에고놀은 하기 화학식 1호 기재되는 "3-[2-(3，4-디메톡시페닐 )-7- 메록시벤조퓨란 -5-일]프로판 -1-올"인 것이 바람직하고, 때죽나무 ( 5iyra
로부터 분리된 스티락스리그놀리드 A 화합물의 비당체를 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않으며 , 화학적으로 합성한 것을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure imgf000014_0001
본 발명의 호모에고놀은 담배추출물로 유도된 만성폐쇄성 폐질환 동물 모델에서 만성폐쇄성 폐질환 진행에 매개 인자로 작용하는 호중구의 감소효과를 나타냈고， 염증세포들의 이동올 촉진하는 MCP-2 및 염증성 사이토카인인 TNF- α의 생성을 억제하여 폐조직 내 염증세포의 수를 현저하게 감소시켰다. 따라서， 호모에고놀은 염증매개체의 억제를 통해 효과적으로 폐조직 내 염증 반웅올 억제하는 것을 확인하였으며， 이는 호모에고놀이 효과적인 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 개선을 위한 건강 기능 식품의 유효성분으로써 유용하게 이용할 수 있다. 본 발명의 호모에고놀 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며， 예를 들어, 단백질， 탄수화물， 지방， 영양소 및 조미제를 포함한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 호모에고놀 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류， 소시지, 빵， 초콜릿， 캔디류， 스넥류， 과자류, 피자, 라면， 기타 면류， 껌류， 아이스크림류를 포함한 낙농제품， 각종 스프， 음료수， 차， 드링크제， 알코을음료 및 비타민 복합제 등이 있으며， 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료용 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등올 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당， 과당과 같은 모노사카라이드， 말토스， 슈크로스와 같은 디사카라이드， 및 덱스트린, 사이클로텍스트린과 같은 폴리사카라이드， 자일리를， 소르비를， 에리트리를 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴， 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나， 사카린， 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ^당 일반적으로 약 0.01 -0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 호모에고놀 화합물은 여러 가지 영양제 , 비타민， 전해질, 풍미제, 착색제， 펙트산 및 그의 염， 알긴산 및 그의 염， 유기산， 보호성 콜로이드 증점제， pH 조절제， 안정화제， 방부제, 글리세린, 알코을， 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 호모에고놀 화합물은 천연 과일주스， 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육올 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 흔합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 증량부 당 으 01 - 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이， 상기 화학식 1로 표시되는 호모에고놀의 제조방법올 제공한다.
구체적으로， 화학식 2로 표시되는 화합물의 카복시기를 브름화 (brominat ion) 반웅을 통해 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1) ;
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물에 LDACLithium di i sopropylamide)를 가하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2) ; 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 소노가시라 교차 결합 (Sonogashira Cross cou l ing) 반웅을 통해 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3) ;
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 비티히 (wi tt ig) 반응을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물은 얻는 단계 (단계 4)；
상기 단계 4에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물에 팔라듐 촉매를 가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 5) ; 및
상기 단계 5에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물의 카르복시산 에스터 (carboxyl ic acid ester)를 알코올로 환원하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 6) ;를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반웅삭 1]
Figure imgf000016_0001
이하， 상기 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물의 카복시기를 브름화 반웅을 통해 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때， 사용 가능한 브름화 시약 (Brominat ion reagent )은 CBr4/PPh3 등을 사용할 수 있다.
또한， 상기 반응 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르， 1 , 2- 다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄을, 에탄올， 프로판을 및 부탄을을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄， 디클로로에탄， 물， 아세토나젠설포네이트, 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트, 시크레이트， 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 or에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물에 LDA촉매를 가하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 촉매는 LDA둥을 사용할 수 있다.
또한， 상기 반웅 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르， 1 , 2- 다이메특시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄올， 에탄올 , 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사아드 (DMS0) , 디클로로메탄， 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트， 락테이트， -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트등을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 소노가시라 교차 결합 (Sonogashi ra Cross coupl ing) 반웅을 통해 화학식 ' 6으로 표시되는 화합물올 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 촉매는 Pd/C , PPh3/CuI 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 반웅 용매는 트리에틸아민 (TEA) ; 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르， 1.2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올， 프로판을 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄， 디클로로에탄， 물， 아세토나젠설포네이트， 를루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트， β - 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트， 타트레이트, 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
나아가， 반웅은도는 o°c에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나， 0.5- 10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 비티히 (wi U ig) 반웅을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물은 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르，
1，2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올， 에탄을， 프로판을 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄， 디클로로에탄， 물， 아세토나젠설포네이트， 를루엔설포네이트， 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트， 락테이트， β -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌 -1-설포네이트, 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 반웅온도는 ( C에서 용매의 비둥점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다ᅳ
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물에 팔라듐 촉매를 가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다. 이때, 사용 가능한 촉매는 Pd/C , 린들라 (Lindl ar ) 촉매 등을 사용할 수 있다.
또한， 상기 반웅 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1 , 2- 다이메특시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄, 디클로로에탄， 물， 아세토나젠설포네이트, 를루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트， 시크레이트, 락테이트, β -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트， 프로판설포네이트， 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
*98나아가， 반웅은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. '
본 발명에 따른 제조방법에 있어서， 상기 단계 6은 상기 단계 5에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물의 카복시산 에스터 (carboxyl i c ac i d ester )를 알코을로 환원하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때， 사용 가능한 환원제로는 LiAlH4 , NaBH4 등을'사용할 수 있다.
또한， 상기 반웅 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르， 1 , 2- 다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매 ; 메탄을 , 에탄올， 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드 (DMF) , 디메틸설폭사이드 (DMS0) , 디클로로메탄， 디클로로에탄， 물， 아세토나젠설포네이트， 를루엔설포네이트 클로로벤젠설포네이트， 크실렌설포네이트， 페닐아세테이트， 페닐프로피오네이트， 페닐부티레이트， 시크레이트, 락테이트， β -하이드록시부티레이트， 글리콜레이트， 말레이트， 타트레이트， 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌 -1-설포네이트， 나프탈렌 -2-설포네이트， 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
나아가, 반웅은도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단 하기 실사예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>호모에고놀 (Homoegonol) 화합물의 제조
. 호모에고놀의 합성은 기존에 보고된 방법 (Xue Fei Yang and Ling Yi Kong, Chinese Chemical Letters 18， 2007， 380-382 참조)을 활용하되 특허공개번호 제 10-2012-0089784호에 개시된 바와 같이 신규한 단계 (단계 3)를 추가하는 합성 경로를 통해 제조하였다.
구체적으로， 호모에고놀의 합성은 도 1에 나타낸 바와 같이 먼저 단계 1에서 중간체 3을 합성하였고， 단계 2에서 화합물 4와 중간체 3의 소노가시라 교차 결합 (Sonogashira Cross cou ling) 반웅으로 중간체 5를 합성한 후 비티히 Oittig) 반웅, 수소화 (hydrogenation) 반웅을 통하여 호모에고놀 전구체인 화합물 7을 제조하였다. 마지막으로 중간체 7의 카르복시산 에스터 (carboxylic acid ester)를 알코올로 환원하여 원하는 최종화합물 8(호모에고놀)을 수득하였다 (도 1).
<실시예 2>표준담배 추출물 (Cigarette smoking, CS)의 제조
본 발명의 실험 마우스에 담배 추출물로 유발되는 만성폐쇄성 폐질환을 일으키기 위해 하기와 같이 표준담배 추출물을 제조하였다.
<2-1>표준담배 담배연기의 포집
ISO 3402 규정에 의거하여 표준담배 CM7(Coresta Monitering Cigarette 7， Heinr Borgwaldt, Germany) 60개피의 담배연기 웅축물 포집을 온도 22±2'C 및 상대습도 60 ±5 %로 유지되는 흡연실에서 실시하였으며， ISO 3308 규정에 의거하여 자동흡연장치 (Automatic smoking machine. RM20, Heinr Borgwaldt, ISO 3308 규격품)를 이용하여 흡연부피 35.0土 0.3 mL, 흡연주기 60土 0.5초， 흡연시간 2.00±0.02초로 궐련담배를 연소시켰고, 꽁초길이는 팁페이퍼 ( p paper)길이 + 3 瞧 (겉포장지 (overwrap) + 3 隱)로 하였으며， 92 瞧의 캠프릿지 필터 (Cambridge filter, IS03308 규격품)로 담배연기 응축물을 포집하였다. <2-2>표준담배 담배연가 웅축물추출
담배연기 웅축물이 포집 된 캠프릿지 필터를 시가 ¾ 홀더 (cigaratte holder)에서 분리하여 각각 100 mL 삼각플라스크에 넣고 추출용매 아이소프로파놀을 50 mL씩 가하여 잘 흔든 다음， 실온에서 8시간 이상 방치하여 추출하였다. 추출 후에 여과한 후， 감압여과 농축기로 농축하였으며 3개의 삼각플라스크에 들어있는 농축액을 신티레이션 바이알 (scintillation vial)에 모으고 질소 가스를 이용하여 완전 농축하였다.
<2-3>총 입자상물질 (Total particulate matter, ΊΡΜ) 함량의 계산 표준담배 주류연 중 총 입자상 물질의 함량은 하기 수학식 1을 이용하여 계산되었다.
[수학식 1]
Figure imgf000021_0001
TPM ： 총 입자상 분진 물질
WFHA ： 흡연 후 필터 홀더의 무게
WFHB ： 흡연 전 필터 홀더의 무게
N ： 한 트랩 (Trap) 당 흡연한 담배 개피 수 (cig.)
<실시예 3> 만성폐쇄성 폐질환 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을유발한동물모델의 제조
본 발명의 실험 마우스에 담배 추출물로 유발되는 만성폐쇄성 폐질환을 일으키기 위해 하기와 같은 실험을 시행하였다.
오리엔트바이오사 (한국)에서 공급받은 수컷 8주령의 마우스 (BALB/c, specific pathogen-free, SPF, 18-20 g)에 실험 당일까지 고형사료 (항생제 무첨가， 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하였고， 온도 22±2°C, 습도 55±15 % 및 12시간의 명암사이클 (light-dark cycle)의 환경에서 1주간 적웅시킨 후 실험에 사용하였다.
8주령 BALB/c 마우스를 7 % 클로랄 하이드레이트 (chloral hydrate)로 마취한 후 움직임이 없을 때 생쥐의 앞니를 고무밴드로 고정 시킨 후， 리포다당체 (lipopolysaccharide, LPS) 100 /g/ml에 표준담배 추출물 (Cigarette smoking, CS) 4 mg/ml을 1:1로 섞은 것 (LPS+CS)을 주 1회 3주간 마우스 코와 입에 각각 50 ^씩 합 100 ^를 기관 내 주사 (intratrachea)흡입시켜 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델을 만들었다. <실시예 4>기관지 폐포세척액 내 염증 세포 수의 억제 효과 확인
본 발명의 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 기관지 폐포세척액 내 염증 세포 수 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 하였다.
호모에고놀은 30 mg/kg을 농도별로 0.5 )의 CMC carboxmethylcellulose sodium)에 녹여， 상기의 LPS+CS를 마우스의 기관 내 주사하기 1시간 전에 경구투여하였다ᅳ 본 실험에서는 아무런 처리를 하지 않은 정상대조군과 LPS+CS를 처리한 음성대조군 및 LPS+CS를 처리하기 1시간 전 호모에고놀을 경구투여한 실험군으로 나누었다.
구체적으로， 각 군의 마우스의 혈액 채혈 후， 폐포세척액 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF)을 얻기 위해 기관을 해부하였으며 폐포세척액으로부터 세포를 분리하기 위해 FBS(Fetal bovine serum)가 포함되지 않은 DMEM(Dulbecco' s Modified Eagle's Medium) 배양액 1 ml을 주사기로 기관지 (trachea)에 주입시키고 끈으로 묶어 고정한 후 3회 순환시켜 분리하였으며， ACK(acetate kinase) 용액을 넣고 37°C에서 5분 동안 처리하여 적혈구를 용해시키기고 다시 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배양액으로 세척한 후 0.04 % 트리판 블루 (trypan blue)로 염색한 후 총 세포 수를 측정하였다.
본 발명의 실험 결과에' 대한 통계처리는 일원분산분석 (one-way AN0VA)을 실시하였으며 사후검정으로 두네트의 다중비교검정 (Dunnett 's multiple comparison test)을 이용하여 각 그룹간 유의성을 검증하였다. 그 결과， 표 1에 나타낸 바와 같이 만성폐쇄성 폐질환에 있어서 폐 염증은 중요한 특징으로 염증세포 가운데 호중구 수가 증가 되므로 본 발명의 만성폐쇄성 폐질환 유발 마우스 (음성대조군)는 정상대조군에 비하여 기관지 폐포세척액 내 총 염증세포 수가 증가되는 것을 확인하였으며， 또한 염증세포 가운데 호중구의 수의 현저한 증가를 확인하였다. 또한， 본 발명의 호모에고놀을 투여한 만성폐쇄성 폐질환 유발군 (실험군)은 음성대조군에 비해 염증세포 수가 감소되는 것을 확인하였으며 (PO.05, 억제율 62.9 ), 또한 호중구의 수에 있어서 69.8 ¾>(P<0.05)까지 억제되는 것올 확인하였다 (표 1). ―
【표 1】 .
호모에고놀의 기관지 폐포세척액 내 염증세포 수 억제 효과
Figure imgf000023_0001
<실시예 5> 기관지 폐포세척액 내 CD4+및 Neutrophils Gr-1+세포 수 억제 효과 확인
본 발명의 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 기관지 폐포세척액 내 유세포 수 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 하였다.
구체적으로， 폐포세척액으로부터 분리한 세포들을 5 X 105세포로 조정한 후 4°C에서 면역 형광염색 (i讓 unof luorescence staining)을 실시하였다. 각각에 PE- ant i-CD4( 553047， BD Pharmingen) 및 PE-ant i-Gr-l(553128, BD Pharmingen)을 넣고 30분간 얼음에서 반웅시켰다. 반웅 후 3회 이상 인산 완충 생리식염수로 수세 한 후 유세포 분석기 (flow cytometer)의 Cell Quest 프로그램 (643274， BD Biosciences)을 이용하여 CD4+ 과 호중구 (Neutrophils) Gr-1+ 의 세포빈도를 백분율 (%)로 분석한 후 총 세포수 (total cells)를 적용하여 각 조직에서의 절대 총 세포수 (absolute number)를 산출하였다. 그 결과， 표 2에 나타낸 바와 같이 만성폐쇄성 폐질환 유발군은 CD4+ 과 Neutrophi l s Gr-1+ 의 세포 수가 정상대조군에 비하여 모두 크게 증가 하는 것을 확인하였으며， 만성폐쇄성 폐질환 유발군에 호모에고놀을 투여한 실험군에서는 CD4+ 세포 수가 62.9 %(P<0.05) , 호중구 (Neutrophi I s) Gr—1+ 의 세포 수가 62.9 %(P<0.05) 억제되는 것올 확인하였다 (표 2) .
【표 2】
호모에고놀의 기관지 폐포세척액 내 CD4+ 및 Neutrophi l s Gr-1+의 세포 수 억제 효과
Figure imgf000024_0001
<실시예 6>폐조직 내 세포 수 억제 효과 확인
본 발명의 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 폐조직 내 세포 수 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 <실시예 3>와 동일한 방법으로 실험하였다.
그 결과， 표 3에 나타낸 바와 같이 만성폐쇄성 폐질환 유발군은 폐조직 내 총 세포 수가 정상대조군에 비해 크게 증가하였으며， 만성폐쇄성 폐질환 유발군에 호모에고놀을 투여한 실험군은 음성대조군에 비하여 44.2%(P<0.05) 억제되는 것을 확인하였다 (표 3) .
【표 3】
호모에고놀의 폐조직 내 총 세포 수 억제 효과
그룹 총 세포수 ( x ioVml ) 억제 (%)
정상대조군 70.0 ± 28.0 - 음성대조군 130.0 ± 15.0 -
Figure imgf000025_0001
<실시예 1>기관지 폐포세척액 내 TNF-α 생성 억제 효과 확인
본 발명의 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 기관지 폐포세척액 내 TNF-a 생성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 하였다.
구체적으로， 마우스에서 분리한 기관지 폐포세척액에서 TNF-a와 MCP-2의 생성 수준을 효소결합면역흡착'측정법 (enzyme— 1 inked immuno-sorbent assay, ELISA)으로 측정하였다. TNF-α와 MCP-2의 각각의 항체 (antibody)를 코팅 (coating) 완층용액 (291195， R&D System)에 희석하여 마이크로플레이트 (microplate)에 코팅한 후 4°C에서 하루동안 방치 (overnight)하고 각 웰 (well)올 3회 워싱 (washing) 완층용액으로 세척한 후 10배 희석한 혈청을 100 ^씩 분주하였다. 또한， 1 시간 동안 실온에서 방치한 후 2회 워싱 완충용액으로 세척한 다음 아비 ¾ -에이치알피 결합 항체 (Avidin-HRP conjugeted antibody, DY998, R&D System)를 100 ≠ 처리하고 1 시간 동안 실온에서 방치한 후 다시 세척하였다. 그 후에， ΤΜΒ(5,5'- tetramethylbenzidine) 기질을 1Q0 씩 분주하고 암소에서 30 분간 방치한 후 50 ^의 스탑 (stop) 용액을 처리하고 ELISA leader (Emax, Molecular Devices)로 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. ~
그 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이 만성폐쇄성 폐질환 유발군은 기관지 폐포세척액 내 TNF-α의 생성이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며， 만성폐쇄성 폐질환 유발군에 호모에고놀을 투여한 실험군은 음성대조군에 비해 50.0 %(P<0.05) 억제되는 것을 확인하였다 (표 4).
[표 4】
호모에고놀의 기관지 폐포세척액 내 TNF-a 생성 억제 효과
그 ¾ TNF-a(pg/mL) 억제 (%) 정상대조군 10.8 ± 2.53 ― 음성대조군 28.3 ± 3.57 ― 실험군 14.2 ± 2.92 50.0 <실시예 8>기관지 폐포세척액 내 MCP-2 생성 억제 효과 확인
본 발명의 호모에고놀이 만성폐쇄성 폐질환 마우스 모델에서 기관지 폐포세척액 내 MCP-2 생성 변화에 미치는 영향을 알아보기 위해 상기 <실시예 6>과 동일한 방법으로 실험하였다.
그 결과, 표 5에 나타낸 바와 같이 만성폐쇄성 폐질환 유발군은 기관지 폐포세척액 내 MCP-2의 생성이 정상대조군에 비해 현저하게 증가하였으며, 만성폐쇄성 폐질환 유발군에 호모에고놀을 투여한 실험군은 음성대조군에 비해 54.2 % 억제되는 것을 확인하였다 (표 5) .
'【표 5】
호모에고놀의 기관지 폐포세척액 내 MCP-2 생성 억제 효과
Figure imgf000026_0001
<제조예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1>산제의 제조
본 발명의 호모에고놀 2 uig
유당 1 g
상기의 성분을 흔합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2>정제의 제조
본 발명의 호모에고놀 100 nig
옥수수전분 100 nig
유 당 100 nig
스테아린산 마그네슘 2 nig
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다. <l-3> 캠술제의 제조
본 발명의 호모에고놀 화합물 100 nig
옥수수전분 100 nig
유 당 100 nig
스테아린산 마그네슘 2 nig'
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4>환의 제조
본 발명의 호모에고놀 화합물 1 mg 유 당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리를 0.5 g
상기의 성분을 흔합한 후， 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다,
<1-5>과립의 제조
본 발명의 호모에고놀 화합물 150 nig
대두 추출물 50 mg
포도당 200 nig
전분 600 mg
상기의 성분을 흔합한 후, 30% 에탄올 100 mg을 첨가하여 섭씨 60°C에서 건 조하여 과립을 형성한 후 포에 충진 하였다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
호모에고놀 (homoegonol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 (chronic obstructive pulmonary disease: COPD) 예방 및 치료용 약학적 조성물.
【청구항 2】
제 1항에 있어서, 상기 호모에고놀은 하기 화학식 1로 기재되는 것을 특징으로 하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure imgf000028_0001
【청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 호모에고놀은 때죽나무 (^yra 로부터 분리된 스티락스리그놀리드 (Styraxlignolide) A 화합물의 비당체인 것을 특징으로 하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물. .
、ᅳ、
【청구항 4】
제 1항에 있어서， 상기 호모에고놀은 호중구 수를 감소시키는 것을 특징으로 하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
【청구항 5】
제 1항에 있어서， 상기 호모에고놀은 TNF-α 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
[청구항 6】
호모에고놀 (homoegonol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강 기능 식품.
【청구항 7】
제 6항에 있어서， 상기 호모에고놀은 하기 화학식 1로 기재되는 것을 특징으로 하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강 기능 식품:
[화학식 1]
Figure imgf000029_0001
[청구항 8】
제 6항에 있어서， 상기 호모에고놀은 때죽나무 (5 yraf /apcw/ca)로부터 분리된 스티락스리그놀리드 (Styraxlignolide) A 화합물의 비당체인 것을 특징으로 하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강 기능 식품.
[청구항 9】
하기 반웅식 1에 나타낸 바와 같이，
화학식 2로 표시되는 화합물의 카복시기를 브롬화 (bromination) 반웅을 통해 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 화합물에 LDA Lithium diisopropylamide)를 가하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 2); 상기 단계 2에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 소노가시라 교차 결합 (Sonogashira Cross coupling) 반웅을 통해 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물과 화학식 7로 표시되는 화합물을 비티히 (witt ig) 반웅을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물은 얻는 단계 (단계 4);
상기 단계 4에서 얻은 화학식 8로 표시되는 화합물에 팔라듐 촉매를 가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 5); 및
상기 단계 5에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물의 카르복시산 에스터 (carboxylic acid ester)를 알코을로 환원하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계 (단계 6);를 포함하는 상기 화학식 1로 기재되는 호모에고놀 제조방법:
[반웅식 1]
Figure imgf000031_0001
[청구항 10】
약학적으로 유효한 양의 호모에고놀 (homoegonol ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 및 치료방법.
【청구항 111
만성 폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 조성물로 사용하기 위한 호모에고놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염의 용도. 【청구항 12】
만성 폐쇄성 폐질환 예방 및 개선용 건강기능식품으로 사용하기 위한 호모에고놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능함 염의 용도.
PCT/KR2015/003055 2014-03-27 2015-03-27 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 WO2015147597A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2014-0035960 2014-03-27
KR20140035960 2014-03-27
KR1020150042978A KR20150114413A (ko) 2014-03-27 2015-03-27 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR10-2015-0042978 2015-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015147597A1 true WO2015147597A1 (ko) 2015-10-01

Family

ID=54196008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2015/003055 WO2015147597A1 (ko) 2014-03-27 2015-03-27 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015147597A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100000987A (ko) * 2008-06-26 2010-01-06 이창희 항염증 작용을 하는 때죽나무 추출물 및 그 분획물
KR20110036317A (ko) * 2009-10-01 2011-04-07 재단법인 제주테크노파크 항염증성 조성물
KR20120089784A (ko) * 2010-11-17 2012-08-13 한국생명공학연구원 스티락스리그놀리드 ａ 또는 이의 비당체를 유효성분으로 함유하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물
KR20140013792A (ko) * 2012-07-27 2014-02-05 부산대학교 산학협력단 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100000987A (ko) * 2008-06-26 2010-01-06 이창희 항염증 작용을 하는 때죽나무 추출물 및 그 분획물
KR20110036317A (ko) * 2009-10-01 2011-04-07 재단법인 제주테크노파크 항염증성 조성물
KR20120089784A (ko) * 2010-11-17 2012-08-13 한국생명공학연구원 스티락스리그놀리드 ａ 또는 이의 비당체를 유효성분으로 함유하는 천식의 예방 또는 치료용 조성물
KR20140013792A (ko) * 2012-07-27 2014-02-05 부산대학교 산학협력단 택사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YANG, X. F. ET AL.: "Synthesis of 2-aryl-5-alkyl-7-methoxylbenzo[b]furan derivatives", CHINESE CHEMICAL LETTERS, vol. 18, no. 4, April 2007 (2007-04-01), pages 380 - 382, XP022004590 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5923222B2 (ja) 多量の有効成分を含有するシュードリシマキオン・ロツンダム変種スブインテグルムから単離された精製抽出物、その調製、ならびに有効成分としてそれを含む炎症、アレルギーおよび喘息の予防または治療用組成物
KR101647029B1 (ko) 피스타시아 웨인마니폴리아 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 만성폐쇄성 폐질환(copd) 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102022325B1 (ko) 진해, 거담 또는 항염증용 조성물
JP2011509996A (ja) ダンコウバイ抽出物を含む心血管系疾患の予防および治療用の組成物
JP5806324B2 (ja) スチラキスリグノリドａまたはそのアグリコンを有効成分として含む喘息の予防または治療用組成物
JP6151454B2 (ja) モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効性分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防または治療用組成物
KR102002298B1 (ko) 생약 추출물을 포함하는 고요산혈증 또는 고요산혈증 관련 대사 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2015147597A1 (ko) 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2016273886B2 (en) A novel compound (KS 513) isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, the composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof
RU2594061C1 (ru) КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОЧИЩЕННЫЙ ЭКСТРАКТ, ВЫДЕЛЕННЫЙ ИЗ Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, СОДЕРЖАЩИЙ БОЛЬШОЕ КОЛИЧЕСТВО АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА, ИЛИ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫДЕЛЕННЫЕ ИЗ НЕГО, В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА, ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
KR20170019388A (ko) 호모에고놀을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP5969308B2 (ja) 血管内皮細胞の一酸化窒素分泌促進剤又は分泌誘導剤
JP2015503551A (ja) ミチノクフクジュソウ抽出物またはその有効物質を用いた抗癌剤組成物
KR101640037B1 (ko) 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물
KR101219185B1 (ko) 신규 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20240105318A (ko) 느티나무 추출물을 포함하는 대장염 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR100891762B1 (ko) 삼백초 뿌리 추출물 또는 이로부터 분리된 활성성분을포함하는 혈관 이완용 조성물
KR101847479B1 (ko) 강진향 추출물을 포함하는 백선의 예방 또는 치료용 조성물
AU2015292962B2 (en) A novel compound isolated from Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the composition comprising the same for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof
JP2006151861A (ja) 喫煙によって引き起こされる臓器障害の予防乃至治療剤
JP2014047154A (ja) ペルオキシナイトライト生成抑制剤
KR20240105315A (ko) 피나무 추출물을 포함하는 대장염 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20240105317A (ko) 콩배나무 추출물을 포함하는 대장염 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP2024521490A (ja) 蒸し生姜抽出物又はこれから分離された１－デヒドロ－６－ジンジャージオンを有効成分として含む変形性関節症の予防、改善又は治療用組成物
KR20230024004A (ko) 담팔수 추출물 또는 담팔수 추출물과 설파살라진의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방, 치료, 또는 개선용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15769972

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15769972

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1