KR102022325B1 - 진해, 거담 또는 항염증용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 포함하는 진해, 거담 및 항염증용 조성물 및 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명은 기존의 진해제 및 거담제보다 우수한 효과를 갖는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 천연 유래 물질로, 세포 독성이 거의 없으므로, 진해, 거담 및 항염증 효과를 갖는 약제 또는 식품 조성물로서 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 진해, 거담 또는 항염증용 조성물에 관한 것이다.
기침(재채기)은 후두개의 폐쇄에 따른 독특한 소리를 동반한 분출반사 작용으로 정의되며, 다양한 호흡기 장애를 유발할 수 있으므로, 적절한 치료가 요구되고, 만성 기침은 환자의 삶의 질을 저하시키는 중요한 요인이 되어 왔다. 현재 기관지 수축은 기침에 대한 민감성을 증가시켜 기침 유발을 조절하는 것으로 알려진 폐내 조기 적응 수용체 (intrapulmonary rapidly adapting receptor)를 자극하므로, 기침의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다. 즉, 폐내 조기 적응 수용체의 활성은 부교감신경성 반사 작용을 통해 기관지수축과 점액 분비를 유발한다.
기침은 천식, 만성 기관지염 및 폐렴과 같은 호흡기 질환과 관련된 가장 흔한 증상 중 하나이며, 호흡기 질환 시 대부분 다량의 객담을 동반한다. 객담의 증가는 호흡기 점막을 자극하여 기침을 유발하고, 세기관지를 폐쇄하여 천식을 일으킬 뿐만 아니라, 이차 감염원이 되어, 더욱 심한 기침과 객담 형성 및 천식을 악화 시키게 된다. 일부에서는 과도한 객담은 호흡 억제와 호흡 곤란을 야기하기도 하며, 이와 함께 염증 반응 역시 다양한 호흡기 질환의 병인으로 지목되어 왔다. 따라서, 진해, 거담 및 항염 효과를 동시에 가지고 있는 약물들은 다양한 호흡기 장애, 특히 독성 환경 물질에 의한 기관지 천식, 기침 및 다양한 호흡기 염증성 질환에 매우 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대되어 왔다.
기침은 점액 비분비성 (건성) 또는 점액 분비성 (흉성 및 습성 재발성)으로 세분된다. 진해제들은 건성기침에 매우 효과적으로 작용하나, 거담 작용을 동반하지 않은 경우 습성 재발성 기침에는 유효한 효과를 나타내지 않는 것으로 알려져 있다. 진해 및 거담 효과를 동시에 나타내는 약물이 비교적 적어 진해제 및 거담제의 병용제제들이 현재 건성 및 습성 기침의 치료에 사용되고 있는 실정이다. 또한 진해 및 거담 효과를 나타내는 약물들로 코데인(codeine), 테오브롬빈(Theobromine, TB) 및 암브록솔(Ambroxol, AM) 등이 사용되고 있으나, 기침의 근본 원인에 대한 치료는 부족한 실정으로, 각각 심각한 부작용 역시 수반한다. 과거 잔테오스(xantheose)로 알려진 TB는 카카오 유래의 쓴맛이 강한 알칼로이드(alkaloid)로 미주 신경 억제를 통해 코데인보다 강력한 진해 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나, 특히 장년층에서 만성적인 오남용 시 TB 중독을 유발하는 것으로 알려져 있다. AM은 점액 분비를 촉진시켜, 객담을 용해시키는 대표적인 거담제 중 하나로 사용되고 있으나, 역시 위궤양 환자와 임산부에서 사용이 엄격히 제한되고 있는 실정이다. 한편 덱사메타손(Dexamethasone, DEXA)를 포함한 다양한 부신피질호르몬 제제(adrenocorticosteroid)들이 다양한 알레르기성 및 염증성 질환에 효과적으로 사용되고 있으나, 이들 역시 면역억제 등 심각한 부작용을 유발한다. 따라서 진해, 거담 및 항염 효과를 동시에 나타내는 약효가 우수하고, 부작용이 적은 천연물 유래 치료제의 개발이 다방면에서 시도 되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하면서 부작용 없이 진해 및 거담의 효능을 가지면서 항염효과를 가지는 천연물 유래 치료제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀이 배합된 조성물이 기존의 진해제인 테오브로민과 유사하거나 더 우수한 진해 효과를 나타내었으며, 기존의 거담제인 암브록솔과 유사하거나 더 우수한 거담 효과를 나타낼 뿐만 아니라 기존의 항염제인 덱사메타손과 유사한 항염 효과를 나타낸다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 부작용 없이 진해 및 거담의 효능을 가지면서 동시에 항염증 효과를 갖는 천연물 유래 치료제를 개발하기 위해 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀이 배합된 조성물이 기존의 테오브로민 및 암브록솔과 비교하여 우수한 진해 및 거담 효과를 나타낼 뿐 아니라, 덱사메타손과 유사한 항염증 효과를 나타냄을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 진해, 거담 또는 항염증용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 진해, 거담 또는 항염증용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀(蜂蜜, Mel)을 유효성분으로 포함하는 진해, 거담 또는 항염증용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 부작용 없이 진해 및 거담의 효능을 가지면서 동시에 항염효과를 갖는 천연물 유래 치료제를 개발하기 위해 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀이 배합된 조성물이 기존의 테오브로민 및 암브록솔과 비교하여 우수한 진해 및 거담 효과를 나타낼 뿐 아니라, 덱사메타손과 유사한 항염 효과를 나타냄을 규명하였다.
본 발명에서 인삼은 두릅나무과(Araliaceae)의 여러해살이풀로, 높이는 60 cm 정도이고, 삼대(줄기)는 해마다 1개가 곧게 자라며 그 끝에 1개의 꽃대(화경)가 이어지고, 3~6개의 잎자루가 돌려난다. 잎은 잎자루가 길고 잎몸은 3~5개로 갈라져서 장상복엽을 이룬다. 잎 앞면의 맥 위에는 털이 있다. 여름에 1개의 가는 꽃줄기가 나와서 그 끝에 4~40개의 담황록색의 작은 꽃이 산형꽃차례에 달린다. 꽃잎과 수술은 5개이며 암술은 1개로 씨방은 하위이다. 열매는 핵과로 편구형이고 성숙하면 선홍색으로 된다. 본 발명에서 인삼은 인삼의 뿌리를 의미한다.
본 발명에서 잔대는 초롱꽃과(Campanulaceae)의 여러해살이풀로, 줄기는 곧게 서며 높이 50-100 cm 정도이고 꺾으면 흰색의 액이 나온다. 잎은 긴 타원형 또는 긴타원형 인데 4-5개가 돌려나기 하며 줄기와 잎에는 털이 있다. 7~10월에 줄기 끝에 담자색의 꽃이 여러 개 돌려 달린다. 꽃부리는 종 모양이고 길이 13~22 mm이다. 암술대는 3개로 갈라지며 꽃부리보다 다소 길고 수술은 5개이며 꽃통으로부터 떨어지며 수술대는 밑부분이 넓고 털이 있다.
본 발명에서 복령은 구멍장이버섯과(Polyporaceae)의 담자균류 버섯으로, 균핵은 지하 10-30 cm의 소나무 뿌리에 형성되고 부정형이다. 표면은 흑색을 띄는 적갈색으로 주름이 있고 내부는 백색 또는 홍색이다.
본 발명에서 지황은 열당과(Orobanchaceae)의 여러해살이풀로 높이는 30cm 정도이다. 잎은 타원형으로 뿌리에서 나오고, 6-7월에 홍자색의 꽃이 핀다. 본 발명에서 지황은 지황의 뿌리를 의미한다.
본 발명에서 봉밀은 꿀벌 또는 양꿀벌이 꽃의 밀선에서 빨아내어 모은 당분을 벌꿀한다.
본 명세서에서 용어 ‘진해’란 기침을 억제하거나 개선시키는 작용을 의미한다. 기침은 점액 비분비성(건성) 또는 점액 분비성(흉성 및 습성 재발성)으로 분류된다. 기존의 진해제들은 건성 기침에 매우 효과적으로 작용하나, 거담 작용을 동반하지 않은 경우 습성 재발성 기침에는 유효한 효과를 나타내지 않는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 용어 ‘거담’이란 신체의 점액 분비작용을 촉진하여 뭉쳐진 객담을 해소하는 작용을 의미한다.
본 명세서에서 용어 '염증'이란 물리적인 외상, 유해한 화학물질, 미생물에 의한 감염이나 생체 내 대사산물 중의 자극성 물질에 의하여 야기되는 조직 손상에 대하여 국소적으로 나타나는 정상적이고 보호적인 생체내 방어기전을 의미한다. 본 명세서에서 용어, '항염증'은 상기 염증의 억제, 경감 또는 제거를 의미한다.
본 발명의 항염증용 약제학적 조성물은 염증 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 부종, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 질염, 통풍, 강직성척추염, 류마티스열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌증후군(sjogren syndrome), 다발성 경화증 및 급성 또는 만성 염증 질환을 포함한다.
본 발명의 진해, 거담 또는 항염증용 약제학적 조성물은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 인삼 4 내지 5 중량%, 잔대 4 내지 5 중량%, 복령 8 내지 10 중량%, 지황 43 내지 48 중량%, 봉밀 35 내지 40 중량%를 배합하여 제조한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 인삼, 잔대, 복령 및 지황은 각각 분쇄체, 분쇄체의 현탁액, 착즙액 또는 추출물 일 수 있다.
상기 분쇄체는 다양한 과정에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 상기 인삼, 잔대, 복령 또는 지황을 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 가공과정 후 분말화된 상태, 균질화(homogenization)된 상태, 저민(slicing) 상태, 으깬(mash) 상태 등 다양한 상태의 분쇄체를 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 인삼, 잔대 및 복령은 동결 건조 과정 후 분말화된 상태 또는 균질화된 상태이다.
상기 분쇄체의 현탁액은 다양한 용액에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 증류수, 완충액[예컨대, Tris 완충액, HEPES 완충액 등]을 이용할 수 있다.
상기 착즙액은 다양한 과정에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 압착 효과를 이용한 기어식 착즙, 프레스식 착즙, 분쇄식 착즙 또는 효소 분해식 착즙을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 지황은 착즙액 상태이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지황은 10-20 브릭스(brix) 및 10-20% 고형분을 포함하는 착즙액이다.
상기 추출물은 다양한 과정에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 물 및 탄소수 1 내지 4개의 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 용매 조추출물을 냉침 추출, 열수 추출, 초음파 추출 또는 환류 냉각 추출법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀의 배합물을 숙성시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 숙성은 80 내지 100℃의 온도에서 10 내지 100시간 동안 실시할 수 있다.
상기 온도는 84 내지 100℃, 88 내지 100℃, 92 내지 100℃, 94 내지 100℃, 80 내지 99℃, 80 내지 98℃, 80 내지 97℃, 84 내지 99℃, 88 내지 98℃, 92 내지 97℃ 또는 94 내지 97℃일 수 있다. 상기 시간은 10 내지 90시간, 20 내지 90시간, 30 내지 90시간, 40 내지 90시간, 50 내지 90시간, 60 내지 90시간, 10 내지 80시간, 20 내지 80시간, 30 내지 80시간, 40 내지 80시간, 50 내지 80시간, 60 내지 80시간 또는 65 내지 75시간일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 숙성은 1회 이상 실시할 수 있다. 상기 숙성을 2회 이상 실시하는 경우, 2차 숙성 전에 냉각하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 냉각은 0 내지 30℃의 온도에서 10 내지 100시간 동안 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 포함하는 복합물의 약제학적 유효량 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 발명은 상기 복합물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 예컨대 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 국소 투여, 비강 내 투여, 폐내 투여, 직장 내 투여, 경막 내 투여, 안구 투여, 피부 투여 및 경피 투여 등의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001-1000 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제 또는 젤(예컨대, 하이드로젤) 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 진해, 거담 또는 항염증용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 인삼, 복령, 지황 및 봉밀 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 진해, 거담 또는 항염증용 식품 조성물은 건강기능식품 조성물로 제조될 수 있다.
진해, 거담 또는 항염증용 건강기능식품은 식품 제조 시 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분으로서 수국차 추출물 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마린, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
본 발명의 진해, 거담 또는 항염증용 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 유효성분이 동일하므로, 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 '호흡기 질환'은 기침, 가래 또는 염증의 증상을 동반하는 호흡기 질환을 의미한다. 상기 호흡기 질환은 기침, 기관지 경련, 호흡곤란, 가래 또는 염증의 증상을 수반하는 질환, 천식, 기도감염 및 감기를 포함한다. 상기 기도감염은 급성 또는 만성 비염, 부비동염, 인후염, 중이염 및 기관지염으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 상기도(upper respiratory tract) 감염 또는 하기도(lower respiratory tract) 감염이다.
본 명세서에서는 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 호흡기 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "치료"는 호흡기 질환의 발전의 억제; 호흡기 질환의 경감; 및 호흡기 질환의 제거를 의미한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 인삼, 잔대, 복령, 지황 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 본 발명의 조성물의 투여로 호흡기 질환 또는 질병이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물은 앞서 기재된 진해, 거담 또는 항염증용 약제학적 조성물과 유효성분이 동일하고, 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물과 대상질환이 동일하므로, 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 진해, 거담 및 항염증용 조성물 및 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 기존의 진해제 및 거담제보다 우수한 효과를 갖는 조성물을 제공한다.
도 1a 내지 1f는 표준물질, 잔대(AR), 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물(KOG), 및 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물(SKOG)의 고성능 액체크로마토그래피 (UPLC) 분석결과를 나타낸다. 도 1a, 1c 및 1e는 표준물질의 결과이고, 도 1b, 1d 및 1f는 각각 AR, KOG 및 SKOG의 결과이다.
도 2는 SKOG 투여에 의한 진해 효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 기침 횟수의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 기관의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 왼쪽 영역은 헤마톡실린-이오신 염색 결과이고, 오른쪽 영역은 톨루이딘 블루 염색 결과이다. 'LU', 'CA', 'CM' 및 'EP'는 각각 루멘(lumen), 연골(catilages), 점막하(submucosa) 조직 및 상피(epithelium)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 NH4OH 대조군, C는 TB 50 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군의 결과이다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
도 5는 SKOG 투여에 의한 실험동물 폐의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'SB', 'TA' 및 'BR'은 각각 이차기관지(secondary bronchus), 폐포 말단 세기관지(alveolus-terminal bronchiole) 및 기관지(bronchus)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 NH4OH 대조군, C는 TB 50 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군의 결과이다. 스케일 바는 24 mm를 의미한다.
도 6은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 거담 효과 측정에서 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 SKOG 투여에 의한 실험동물 체표의 육안 변화를 나타낸 것이다. A는 정상 대조군, B는 AM 250 mg/kg 투여군, C는 AR 400 mg/kg 투여군, D는 KOG 400 mg/kg 투여군, E는 SKOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 200 mg/kg 투여군, G는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
도 8은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 점액 분비량의 변화를 나타낸다.
도 9는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'LU' 및 'EP'는 각각 루멘(lumen) 및 상피(epithelium)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 AM 250 mg/kg 투여군, C는 AR 400 mg/kg 투여군, D는 KOG 400 mg/kg 투여군, E는 SKOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 200 mg/kg 투여군, G는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 60 μm를 의미한다.
도 10은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 두께 및 PAS 양성 세포의 수적 증가의 변화를 나타낸다.
도 11은 SKOG 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸다.
도 12는 SKOG 투여에 의한 실험동물 귀의 육안 변화를 나타낸다. A는 정상 대조군, B는 자일렌 대조군, C는 덱사메타손 1 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 16 mm를 의미한다.
도 13은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 귀 중량의 변화를 나타낸다.
도 14는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 귀 피부 조직의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'AS', 'EP', 'DE' 및 'CA'는 각각 앞 표면(anterior surface), 표피(epidermis), 진피(dermis) 및 연골(cartilage)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 자일렌 대조군, C는 덱사메타손 1 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
도 2는 SKOG 투여에 의한 진해 효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 기침 횟수의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 기관의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 왼쪽 영역은 헤마톡실린-이오신 염색 결과이고, 오른쪽 영역은 톨루이딘 블루 염색 결과이다. 'LU', 'CA', 'CM' 및 'EP'는 각각 루멘(lumen), 연골(catilages), 점막하(submucosa) 조직 및 상피(epithelium)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 NH4OH 대조군, C는 TB 50 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군의 결과이다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
도 5는 SKOG 투여에 의한 실험동물 폐의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'SB', 'TA' 및 'BR'은 각각 이차기관지(secondary bronchus), 폐포 말단 세기관지(alveolus-terminal bronchiole) 및 기관지(bronchus)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 NH4OH 대조군, C는 TB 50 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군의 결과이다. 스케일 바는 24 mm를 의미한다.
도 6은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 거담 효과 측정에서 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 SKOG 투여에 의한 실험동물 체표의 육안 변화를 나타낸 것이다. A는 정상 대조군, B는 AM 250 mg/kg 투여군, C는 AR 400 mg/kg 투여군, D는 KOG 400 mg/kg 투여군, E는 SKOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 200 mg/kg 투여군, G는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
도 8은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 점액 분비량의 변화를 나타낸다.
도 9는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'LU' 및 'EP'는 각각 루멘(lumen) 및 상피(epithelium)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 AM 250 mg/kg 투여군, C는 AR 400 mg/kg 투여군, D는 KOG 400 mg/kg 투여군, E는 SKOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 200 mg/kg 투여군, G는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 60 μm를 의미한다.
도 10은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 두께 및 PAS 양성 세포의 수적 증가의 변화를 나타낸다.
도 11은 SKOG 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸다.
도 12는 SKOG 투여에 의한 실험동물 귀의 육안 변화를 나타낸다. A는 정상 대조군, B는 자일렌 대조군, C는 덱사메타손 1 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 16 mm를 의미한다.
도 13은 SKOG 투여에 의한 실험동물의 귀 중량의 변화를 나타낸다.
도 14는 SKOG 투여에 의한 실험동물의 귀 피부 조직의 조직병리학적 변화를 나타낸다. 'AS', 'EP', 'DE' 및 'CA'는 각각 앞 표면(anterior surface), 표피(epidermis), 진피(dermis) 및 연골(cartilage)를 의미한다. A는 정상 대조군, B는 자일렌 대조군, C는 덱사메타손 1 mg/kg 투여군, D는 AR 400 mg/kg 투여군, E는 KOG 400 mg/kg 투여군, F는 SKOG 400 mg/kg 투여군, G는 SKOG 200 mg/kg 투여군, H는 SKOG 100 mg/kg 투여군을 나타낸다. 스케일 바는 120 μm를 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예 1: 진해, 거담 및 항염증용 조성물의 제조
(1) 실험 재료
연 노란색의 잔대(Adenophora triphylla Radix, AR, 경북 안동), 인삼(Panax ginseng, 충남 금산), 복령(Wolfiporia extensa, 중국 안휘성), 지황(Rehmannia glutinosa, 경북 안동 및 군위) 및 봉밀(蜂蜜, Mel, 충북 옥천)은 ㈜옥천당 제약(대한민국, 영천)에서 제공받아 사용하였으며, 일부 실험물질은 대구한의대학교 방제글로벌센터(Medical Research center for Globalization of Herbal Formulation, Daegu Haany University, Gyeongsan, 대한민국)에 보관하였다(Code No. 잔대- AR2016Ku01, KOG - KOG2016Ku01, SKOG - SKOG2016Ku01). 또한 테오브로민[theobromine, TB(흰색 분말)], 암브록솔[ambroxol, AM(흰색분말)] 및 덱사메타손[dexamethasone, DEXA(흰색 과립)]은 시그마-알드리치(미국)에서 구입하여 사용하였다. AR 및 상기 3 종류의 대조약물은 사용 전까지 4℃ 냉장 보관하였다.
(2) 잔대 시료의 제조 방법
잔대는 흙과 같은 불순물을 세척하여 물기를 완전히 제거한 후 90-120℃의 온도로 5-8시간이상 열풍 건조 혹은 기타 건조 방법에 의해 건조하여 최종 수분함량 5% 이하로 건조하였다. 이 건조물을 핀밀, 볼밀, 로드밀, 에어밀, 제트밀 등의 분쇄 장비를 사용하여 입도 80 mesh 이상의 분말로 제조하였다.
(3) KOG의 제조 방법
복령은 흙과 같은 불순물을 세척하여 물기를 제거한 후 표면을 완전히 건조하였다. 인삼은 흙과 같은 불순물을 세척하여 물기를 제거한 후 90℃에서 120℃의 온도로 5~8시간을 열풍 건조 혹은 기타 건조 방법에 의해 건조하여 최종 수분함량 5% 이하로 건조하였다. 건조된 복령과 인삼을 핀밀, 볼밀, 로드밀, 에어밀, 제트밀 등의 분쇄 장비를 사용하여 입도 80 mesh 이상의 분말로 제조하였다. 지황은 흙과 같은 불순물을 세척하여 물기를 제거한 후 믹서기와 같은 기계적 분쇄기를 통해 분쇄 한 후, 다시 유압프레서 등의 기계적 착즙 장치를 통해 70-80 mesh의 망이나 필터를 통과시켜 그 착즙액을 수득하였다. 착즙액은 15~18 brix의 당도와 13~16 %의 고형분을 함유하고 있어야 하며 분쇄하여 착즙을 얻는 과정에서 70% 이상의 수율을 가져야 한다. 봉밀은 80~85℃에서 가열하여 수분함량 22~24% 수준으로 가공하였다. 이렇게 수득한 인삼분말 4 내지 5 중량%, 복령분말 8 내지 10 중량%, 잔대분말 4 내지 5 중량%, 봉밀 35 내지 40 중량% 및 지황즙 43 내지 48 중량%를 혼합하여 94.5~96.5℃에서 72시간 동안 1차 숙성하고 8~12에서 24시간 동안 1차 냉각 후 94.5~96.5℃에서 24시간 동안 2차 숙성하여 상온에서 72시간 이상 2차 냉각 과정을 거쳐 제조하였다.
(4) SKOG의 제조 방법
복령, 인삼, 지황 및 봉밀은 앞서 기재한 KOG의 제조방법과 동일하게 준비하였다. 잔대는 흙과 같은 불순물을 세척하여 물기를 제거한 후 90℃에서 120℃의 온도로 5~8시간을 열풍 건조 혹은 기타 건조방법에 의해 건조하여 최종 수분함량 5% 이하로 건조하고, 핀밀, 볼밀, 로드밀, 에어밀, 제트밀 등의 분쇄 장비를 사용하여 입도 80 mesh 이상의 분말로 제조하였다.
이렇게 수득한 인삼분말 4 내지 5 중량%, 복령분말 8 내지 10 중량%, 잔대분말 4 내지 5 중량%, 봉밀 35 내지 40 중량% 및 지황즙 43 내지 48 중량%를 혼합하여 94.5~96.5℃에서 72시간 동안 1차 숙성하고 8~12℃에서 24시간 동안 1차 냉각 후 94.5~96.5℃에서 24시간 동안 2차 숙성하여 상온에서 72시간 이상 2차 냉각 과정을 거쳐 제조하였다.
실시예 2: AR, KOG 및 SKOG 내 지표성분 분석
(1) 기기 및 시약
고성능 액체크로마토그래피 (UPLC)는 Waters ACQUITYTM ultra performance LC system (Waters Corporation, Milford, MA, USA)을 사용하였으며, Waters ACQUITYTM photodiode array detector (PDA; Waters Corporation, Milford, MA, USA)와 HPLC 컬럼은 Waters ACQUITYTM BEH C18 column (1.7 μm, 2.1×100; Waters Corporation, Milford, MA, USA)을 사용하였고, Software 는 Empower (Waters Corporation, Milford, MA, USA)를 사용하였다. 또한, 시료 추출에 사용된 추출기는 초음파파쇄기 모델 8210R-DHT (Branson Ultrasonics, Danbury, CT)를 사용하였다. 실험에 사용된 시약은 메탄올 (HPLC 용, Junsei Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan), 아세토니트릴 (HPLC 용, JT BAKER, Center Valley, PA, USA), 물 (3 차 증류수)을 사용하였다. 실험에 사용된 표준품은 시그마-알드리치(St. Louise, MO, USA) 또는 Extrasynthese (Genay Cedex, France)에서 구입하여 사용하였다.
(2) 표준용액의 조제
잔대의 함유물질인 루페올(lupeol)은 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에 용해 시켜 1 μg/ml 농도의 표준 원액을 제조하였으며, 잔대 함유 물질인 로베티올린(lobetyolin) 및 시링 알데히드(syring aldehyde), 지황의 함유 물질인 액티오사이드(acteoside), 카탈포사이드(catalposide) 및 5-하이드록시메틸-2-퍼프랄(5-hydroxymethyl-2-furfural, 5H2F)과 인삼의 함유물질인 진세노사이드 Rg3(ginsenoside Rg3, Rg3)은 각각을 메탄올에 용해 시켜 1 μg/ml 농도의 표준원액을 제조하였고, 이후 표준원액 적당량 취하고, 메탄올로 ml 당 1, 5 및 10 ng이 함유되도록 희석하여 표준액으로 하였다. 표준곡선의 결정계수 (R2) 값은 위 표준물질 모두에서 0.999 이상이었다.
(3) 정량용 검액의 조제
정량용 검액은 시료를 균질하게 혼합하여 1 g을 정밀하게 달아, 30% 메탄올 10 ml을 첨가하여 1 시간 초음파 추출하였다. 위 검액을 공경 0.2 μm 이하의 멤브레인 필터로 여과해 검액으로 하였다.
(4) 시료의 정량
UPLC(Ultra Performance Liquid Chromatography)는 워터스 ACQUITYTM 울트라 퍼포먼스 LC 시스템(USA)을 사용하고, PDA(photodiode array detector) 및 BEH(bridged ethylene hybrid) C18 컬럼 이 장착된 UPLC 를 사용하여, 지표물질을 분석하고, 엠파워(Empower) 소프트웨어를 이용하여 정량하였다. 루페올, 액티오사이드, 카탈포사이드 및 5H2F 은 280 nm 에서, 로베티올린 및 시링 알데히드는 각각 310 nm 및 254 nm에서 PDA 파장을 분석하였고, 컬럼의 온도는 실온에서 분석하였다. 이동상으로는 0.1% 포름산을 함유한 아세토니트릴과 물의 혼합액을 사용하였으며, 하기 표 1에 나타낸 조건으로 분석하였다.
Rg3는 203 nm에서 분석하였고, 이동상으로는 아세토니트릴과 물의 혼합액을 사용하여 하기 표 2에 나타낸 조건으로 분석하였다.
시료는 2 μl를 주입하였으며, 유속은 0.4 ml/min이었다. 분석결과로, 머무름 시간에 의해 정성확인을 하였으며, 피크 면적 법으로 정량하였다.
그 결과는 하기 표 3 및 도 1a 내지 1f에 나타내었다.
도 1a 내지 1f는 AR, KOG 및 SKOG의 UPLC 분석결과를 나타낸다.
상기 표 3 및 도 1a 내지 1f에서 보듯이, UPLC 분석 결과, AR은 루페올, 로베티올린 및 시링알데히드를 각각 6.99±0.24, 2029.00±1.96 및 0.26±0.03 mg/kg을 함유하고 있는 것으로 관찰되었으며, KOG는 5H2F, 액티오사이드, 카탈포사이드 및 Rg3를 각각 628.26±13.2, 0.330±0.02, 0.41±0.03 및 7.27±0.46 mg/kg 함유하고 있는 것으로 관찰되었고, SKOG 는 루페올, 시링 알데히드, 5H2F, 액티오사이드, 카탈포사이드 및 Rg3를 각각 224.52±12.5, 0.14±0.01, 559.50±1.70, 0.31±0.01, 0.33±0.01 및 4.42±0.02 mg/kg 함유하고 있는 것으로 관찰되었다.
실시예 3: 진해효과 측정
(1) 실험동물
132 마리의 SPF/VAF CrljOri:CD1 [ICR] 마우스 (입수시 체중 29~32 g 6 주령 수컷, 오리엔트바이오, 대한민국) [ANNEX I and II]를 7 일간 순화시킨 후, 체중 (정상군: 평균 34.30±1.74 g, 31.8~37.0 g; NH4OH 노출군: 평균 34.17±1.32 g, 31.0~37.3 g)을 기준으로 군당 10 마리씩 8 군(총 80 마리)으로 구분하여 실험에 사용하였다. 모든 실험동물은 대구 한의대학교 동물실험윤리위원회의 동물실험윤리 기준에 따라 취급하였으며, 위원회의 사전 승인 하에 동물실험을 실시하였다 (승인번호: DHU2016-034, April 22, 2016 [ANNEX III]).
군 분리는 총 8 개군(군당 10 마리)으로 하여 정상 대조군 (멸균증류수 투여 후, NH4OH에 노출하지 않은 매체 대조군); NH4OH 대조군 (멸균 증류수 투여 후 NH4OH 노출 매체 대조군); TB 50 mg/kg 투여군(TB 50 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 대조 약물군); AR 400 mg/kg 투여군(AR 400 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 실험군); KOG 투여군(KOG 400 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 실험군); SKOG 400 mg/kg 투여군(SKOG 400 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 실험군); SKOG 200 mg/kg 투여군 (SKOG 200 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 실험군); 및 SKOG 100 mg/kg 투여군 (SKOG 100 mg/kg 투여 후 NH4OH 노출 실험군)으로 설정하였다.
(2) 실험물질의 투여
SKOG을 40, 20 및 10 mg/ml의 농도로 각각 멸균증류수에 용해시켜 10 ml/kg의 용량(400, 200 및 100 mg/kg)으로 매일 1 회씩 11 일간 경구 투여하였으며, AR 및 KOG 역시 각각 40 mg/ml 의 농도로 각각 멸균증류수에 용해 시켜, 10 ml/kg의 용량 (400 mg/kg)으로 매일 1 회씩 11 일동안 경구 투여하였고, TB 역시 5 mg/ml의 농도로 멸균증류수에 용해시켜, 10 ml/kg의 용량(50 mg/kg)으로 매일 1회씩 11일간 경구 투여하였다. 정상 매체 및 NH4OH 대조군에서는 동일한 보정(restrain) 스트레스를 가하기 위해, AR, KOG, SKOG 또는 TB 대신 동일한 용량의 멸균 증류수를 동일한 방법으로 경구투여 하였다.
(3) 체중의 측정
실험물질 투여 시작 1일 전부터 최종 11회 투여일까지 매일 1회씩 체중을 투여 전 30분에 실험동물용 중량 측정 자동 저울(Precisa Instrument, Dietikon, Switzland)을 이용하여 측정하였으며, 사료 섭취량에 따른 개체 차이를 최소화하기 위해 섭취 시작 및 최종 희생일 전 18시간 이상 절식(음수는 제한하지 않음)을 실시하였으며, 섭취 시작 시의 개체 차이를 최소화하기 위해 11 일간의 섭취기간 동안의 체중증가량의 변화를 하기 수학식 1을 이용하여 각각 측정하였다.
그 결과는 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
도 2는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물(SKOG) 투여에 의한 진해효과 측정 중 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
상기 표 4 및 도 2에서 보듯이, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 체중 및 체중증가량의 변화는 NH4OH 대조군에서 인정되지 않았으며, NH4OH 대조군에 비해 유의성 있는 체중 및 체중증가량의 변화 역시 모든 세 용량의 SKOG 400, 200 및 100 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, TB 50 mg/kg 투여군에서 각각 유의적인 변화는 나타나지 않았다. 또한 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 비교하여 체중 및 체중증가량의 변화 역시 유의적이지 않았다.
실험기간 11 일간의 체중증가량은 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 1.83%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 2.40, 2.40, -8.98, 1.20, 5.99 및 -9.58%의 변화를 나타내었다.
(4) 기침 유발 및 측정
AR, KOG, SKOG 또는 TB 마지막 11 회 투여 1 시간 후, 25% NH4OH (Sigma-Aldrich, St. Louise, MO, USA) 0.3 ml 이 포함되어 있는 용적 1,000 ml 유리 삼각 플라스크를 이용하여, 개별 마우스에 45 초간 노출시켰다. 정상 대조군에서는 NH4OH 용액 대신 동일한 용량의 생리식염수가 포함된 삼각 플라스크에서 각각 45 초 동안 노출시켰다. 이후 6 분간 비디오 영상을 촬영하고, 6 분간 기침 횟수를 모니터 상에서 관찰하였다.
도 3은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 진해효과 측정에서 실험동물의 기침 횟수의 변화를 나타낸 그래프이다. 여기에서 보듯이, NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 45 초 노출 후 6 분간의 기침 횟수의 증가가 인정되었으나, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 NH4OH 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 기침 횟수의 감소가 용량 의존적으로 인정되었다. 또한 AR 및 KOG 400 mg/kg, TB 50 mg/kg 투여군에서도 NH4OH 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 기침 횟수의 감소를 나타내었다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서 기침 횟수의 감소가 유의적으로 (p<0.01) 나타났고, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 NH4OH 유발 기침 감소 효과를 나타내었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 100 mg/kg 은 TB 50 mg/kg 투여군과 유사하거나 비교적 우수한 NH4OH 유발 기침 감소 효과를 나타내었다.
NH4OH 45초 노출 후 6 분간의 기침 횟수는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 2390.00%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -59.04, -60.91, -59.71, -72.42, -67.34 및 -59.57%의 변화를 나타내었다.
(5) 조직병리학적 관찰
비디오 촬영 후, 폐 (외좌엽)와 기관 (갑상연골에서부터 3 mm 두께)의 일부 조직을 각각 샘플링하여, 10% 중성 포르말린에 24 시간 이상 고정시키고, 세로로 절단하여 일반적인 방법으로 파라핀 포매를 실시한 다음, 3~4 μm 두께의 연속절편을 실시하고, 일반 관찰을 위해 Hematoxylin-eosin(H&E) 염색을 실시하였으며, 비만세포 관찰을 위해 톨루이딘 블루(toluidine blue) 염색을 각각 실시하였다. 이후 기관 내강의 평균 직경 (μm), 기관벽의 전체, 상피 및 점막 아래 조직의 평균 두께 (μm), 기관 점막 내 침윤 염증세포 및 비만세포 수 (cells/mm2), 평균 폐포 내강 비율 (%/mm2), 폐포 중격 평균 두께 (μm) 및 침윤 염증세포 수 (cells/mm2)의 변화를 현미경 (Model Eclipse 80i, Nikon, Tokyo, Japan)이 부착된 자동영상분석장치 (iSolution FL ver 9.1, IMT i-solution Inc., Vancouver, Quebec, Canada)를 이용하여 각각 측정하였고, 각 평균 수치는 동일한 개체에서 최소한 5 부위의 조직 필드(field)를 반복 측정하여 산출하였다.
그 결과는 하기 표 5 및 6, 및 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 진해효과 측정에서 실험동물의 기관의 조직병리학적 변화를 보여주는 사진이다.
도 5는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 진해효과 측정에서 실험동물의 폐의 조직병리학적 변화를 보여주는 사진이다.
여기에서 보듯이, NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 기관 내강의 직경 감소, 기관 벽 전체, 상피 및 점막 아래 조직 두께의 증가, 기관 점막내 침윤 염증 및 비만 세포의 수적 증가, 폐포 내강 비율의 감소, 폐포 중격 두께 및 폐포 중격 내 침윤 염증세포의 수적 증가, 즉 전형적인 알레르기성 급성 염증소견이 폐와 기관에서 나타났으나, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 NH4OH 대조군에 비해 NH4OH 노출에 의한 알레르기성 급성 염증소견 관련 기관 및 폐의 조직병리학적 소견의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 용량 의존적으로 나타났다. 또한 AR 및 KOG 400 mg/kg, TB 50 mg/kg 투여군에서도 NH4OH 대조군에 비해 NH4OH 노출에 의한 알레르기성 급성 염증소견 관련 기관 및 폐의 조직병리학적 소견의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 각각 인정되었다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서 NH4OH 유발 알레르기성 급성 염증소견 관련 기관 및 폐의 조직병리학적 소견의 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 각각 나타났고, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 NH4OH 유발 알레르기성 급성 염증소견 관련 기관 및 폐의 조직병리학적 소견 억제 효과를 나타내었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 100 mg/kg은 TB 50 mg/kg 투여군과 유사하거나 비교적 우수한 NH4OH 유발 알레르기성 급성 염증소견 관련 기관 및 폐의 조직병리학적 소견의 억제 효과를 나타내었다.
기관 내강 평균 직경은 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 -44.09%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 30.60, 41.84, 41.96, 65.17, 57.39 및 42.24%의 변화를 나타내었다.
기관 벽 전체 두께는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 36.49%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -13.23, -15.79, -15.51, -22.15, -20.39 및 -15.97%의 변화를 나타내었다.
기관 상피 평균 두께는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 160.98%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -35.48, -38.52, -36.41, -49.59, -47.39 및 -36.70%의 변화를 나타내었다.
기관 점막 아래 조직 평균 두께는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 236.33%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -47.27, -49.85, -55.07, -66.23, -63.54 및 -52.73%의 변화를 나타내었다.
기관 점막 내 침윤 염증세포의 평균 수는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 1999.53%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -62.74, -63.79, -59.03, -80.97, -73.14 및 -60.47%의 변화를 나타내었다.
기관 점막내 침윤 비만세포의 평균 수는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 3125.00%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -63.05, -77.78, -78.29, -95.35, -90.44 및 -77.52%의 변화를 나타내었다.
평균 폐포 내강 비율은 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 -60.77%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 65.26, 73.98, 69.16, 130.52, 101.33 및 72.48%의 변화를 나타내었다.
폐포 중격 평균 두께는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 889.73%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -57.84, -62.41, -61.37, -82.66, -72.02 및 -61.34%의 변화를 나타내었다.
폐포 중격내 침윤 염증세포의 평균 수는 NH4OH 대조군에서는 정상 대조군에 비해 3034.05%의 변화를 나타내었으며, TB 50 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 NH4OH 대조군에 비해 -73.92, -75.95, -73.89, -87.59, -81.58 및 -74.46%의 변화를 나타내었다.
실시예 4: 거담효과 측정
(1) 실험동물
121 마리의 SPF/VAF CrljOri:CD1 [ICR] 마우스 (입수시 체중 29~32 g 6 주령 수컷, 오리엔트바이오, 대한민국) [ANNEX I and II]를 7 일간 순화시킨 후, 체중 (평균 34.75±1.32 g, 31.6~37.4 g)을 기준으로 군당 10 마리씩 7 군 (총 70 마리)으로 구분하여 실험에 사용하였으며, 모든 실험동물은 대구한의대학교 동물실험윤리위원회의 동물실험윤리 기준에 따라 취급하였으며, 위원회의 사전 승인 하에 동물실험을 실시하였다 (승인번호: DHU2016-035, April 22, 2016 [ANNEX IV]).
군 분리는 총 7 개군(군 당 8 마리)으로 하여 정상 대조군 (멸균증류수 투여 매체 대조군); AM 250 mg/kg 투여군 (AM 250 mg/kg 투여 대조 약물군); AR 400 mg/kg 투여군 (AR 400 mg/kg 투여 실험군); KOG 400 mg/kg 투여군 (KOG 400 mg/kg 투여 실험군); SKOG 400 mg/kg 투여군 (SKOG 400 mg/kg 투여 실험군); SKOG 200 mg/kg 투여군(SKOG 200 mg/kg 투여 실험군) 및 SKOG 100 mg/kg 투여군 (SKOG 100 mg/kg 투여 실험군)으로 설정하였다.
(2) 실험물질의 투여
AR, KOG 및 SKOG은 실시예 3과 동일한 방법으로 매일 1 회씩 11 일간 경구 투여하였으며, AM 역시 25 mg/ml 의 농도로 멸균증류수에 용해시켜, 10 ml/kg의 용량 (250 mg/kg)으로 매일 1 회씩 11 일간 경구 투여하였다. 정상 대조군에서는 동일한 보정 (restrain) 스트레스를 가하기 위해, AR, KOG, SKOG 또는 AM 대신 동일한 용량의 멸균 증류수를 동일한 방법으로 경구투여하였다.
(3) 체중의 측정
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 체중 및 체중증가량의 변화를 각각 측정하였다. 그 결과는 하기 표 7 및 도 6에 나타내었다.
도 6은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 거담 효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
여기에서 보듯이, 정상 대조군에 비해 세 용량의 SKOG 400, 200 및 100 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, TB 50 mg/kg 투여군에서 유의적인 체중 및 체중증가량의 변화는 나타나지 않았으며, AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 비교하여 체중 및 체중증가량의 변화 역시 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서 유의적인 변화가 나타나지 않았다.
실험기간 11일 동안의 체중증가량은 AM 250 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 각각 정상 대조군에 비해 6.42, -8.56, -9.63, -6.42, 9.63 및 9.63%의 변화를 나타내었다.
(4) 점액분비량의 측정
AR, KOG, SKOG 또는 AM 마지막 11 회 투여 30 분 후, 생리식염수에 용해시킨 5% 페놀 레드(phenol red, Junsei Chemical Co. Ltd., 일본) 용액 (w/v) 10 ml/kg 을 단회 복강투여한 30 분 후, 체표의 발적 정도를 육안적으로 관찰하기 위해 영상 촬영을 실시한 다음, 기관 (갑상 연골에서부터 기관 분기부까지)을 절제하고, 1 ml의 생리식염수에 침적시키고 15 분간 초음파파쇄기(Model 5210, Branson Ultrasonics, Danbury, CT, USA)를 이용하여 파쇄하였다. 이후 1 ml 의 NaHCO3 용액(5%, w/v; Sigma-Aldrich, 미국)을 첨가하고, 마이크로플레이트 리더기(Model Sunrise, Tecan, Mannedorf, Switzerland)를 이용하여 546 nm에서 OD 값을 측정하였다.
도 7은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 거담효과 측정에서 실험동물 체표의 육안 변화를 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 정상 대조군에 비해 복강 투여한 페놀 레드의 흡수 및 분비 증가를 의미하는 체표 발적 현상의 증가가 용량 의존적으로 인정되었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, AM 250 mg/kg 투여군에서도 정상 대조군에 비해 현저한 체표 발적 현상의 증가가 각각 인정되었다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서도 현저한 체표 발적 효과의 증가를 각각 나타내었고, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 체표 발적 증가 효과를 나타내었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 100 mg/kg 은 AM 250 mg/kg 투여군과 유사하거나 비교적 우수한 페놀레드에 의한 체표 발적 현상의 증가를 각각 나타내었다.
도 8은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 거담효과 측정에서 실험동물의 점액 분비량의 변화를 나타낸 그래프이다. 여기에서 보듯이, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 기관 점막을 통한 점액 분비 증가를 의미하는 정상 대조군에 비해 기관 세척액의 OD 값의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 투여 용량 의존적으로 나타났다. 또한 AR 및 KOG 400 mg/kg, AM 250 mg/kg 투여군에서도 정상 대조군에 비해 기관 세척액의 OD 값의 각각 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 나타났다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군에서는 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서 기관 세척액의 OD 값의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 각각 나타났고, SKOG 100 mg/kg 은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 기관 세척액의 OD 값을 나타내었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AM 250 mg/kg 투여군과 유사하거나 비교적 우수한 기관 세척액의 OD 값 의 증가를 각각 나타내었다.
기관 세척액 내 OD 값은 AM 250 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 각각 정상 대조군에 비해 33.95, 40.17, 39.29, 66.96, 58.78 및 46.27%의 변화를 나타내었다.
(5) 조직병리학적 관찰
기관 절제 시 폐 (외좌엽)을 샘플하여, 10% 중성 포르말린에 24 시간 이상 고정시키고, 세로로 절단하여, 일반적인 방법으로 파라핀 포매를 실시한 다음, 3~4 μm 두께의 연속절편을 실시하고, 일반 관찰을 위해 Hematoxylin-eosin (H&E) 염색을 실시하였으며, 점액생산 세포를 관찰하기 위하여 PAS(periodic acid schiff) 염색을 각각 실시하였다. 이후 이차 기관지 점막의 평균 두께 (μm) 및 PAS 양성 점액 생산 세포의 평균 수 (cells/mm2)의 변화를 현미경 (Model Eclipse 80i, Nikon, Tokyo, Japan)이 부착된 자동영상분석장치(iSolution FL ver 9.1, IMT i-solution Inc., Vancouver, Quebec, Canada)를 이용하여 각각 측정하였고, 각 평균 수치는 동일한 개체에서 최소한 5 부위의 조직 필드를 반복 측정하여 산출하였다.
도 9는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 거담효과 측정에서 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 조직병리학적 변화를 나타낸 사진이다.
도 10은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 거담효과 측정에서 실험동물의 폐내 이차 기관지 점막의 두께 및 PAS 양성 세포의 수적 증가 변화를 나타낸 그래프이다.
여기에서 보듯이, 폐내 이차 기관지 점막 두께 및 점액 생산 및 분비 증가를 의미하는 PAS 양성 세포의 수적 증가가 용량 의존적으로 각각 나타났다. 또한 AR 및 KOG 400 mg/kg, AM 250 mg/kg 투여군에서도 정상 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 이차 기관지 점막 두께 및 PAS 양성 세포의 증가가 발견되었다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서도 유의성 있는 (p<0.01) 이차 기관지 점막 두께 및 PAS 양성 세포의 증가가 각각 나타났고, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 이차 기관지 점막 두께 및 PAS 양성 세포 수를 나타내었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 100 mg/kg 은 AM 250 mg/kg 투여군과 유사하거나 비교적 우수한 이차 기관지 점막 두께 및 PAS 양성 세포의 증가 효과를 각각 나타내었다.
폐내 이차 기관지 점막의 평균 두께는 AM 250 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 각각 정상 대조군에 비해 41.69, 56.73, 51.59, 111.08, 91.95 및 54.99%의 변화를 나타내었다.
이차 기관지 점막내 PAS 양성 세포의 평균 수는 AM 250 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 각각 정상 대조군에 비해 231.58, 364.91, 492.98, 1082.46, 761.40 및 498.25%의 변화를 나타내었다.
실시예 5: 항염효과 측정
(1) 실험동물
132 마리의 SPF/VAF CrljOri:CD1 [ICR] 마우스 (입수시 체중 29~32 g 6 주령 수컷, 오리엔트바이오, 대한민국) [ANNEX I and II]를 7 일간 순화시킨 후, 체중 (정상군: 평균 33.88±1.11 g, 31.8~35.4 g; 자일렌(Xylene) 도포군: 평균 33.85±1.32 g, 31.1~36.6 g)을 기준으로 군당 10 마리씩 8 군 (총 80 마리)으로 구분하여 실험에 사용하였으며, 모든 실험동물은 대구한의대학교 동물실험윤리위원회의 동물실험윤리 기준에 따라 취급하였으며, 위원회의 사전승인 하에 동물실험을 실시하였다 (승인번호: DHU2016-036, April 22, 2016 [ANNEX V]).
군 분리는 총 8 개군(군 당 8 마리)으로 하여 정상 대조군 (멸균증류수 투여 후, 자일렌을 도포하지 않은 매체 대조군); 자일렌 대조군 (멸균 증류수 투여 후 자일렌 국소 도포 매체 대조군); DEXA (DEXA 1 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 대조 약물군); AR 400 mg/kg 투여군 (AR 400 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 실험군); KOG 400 mg/kg 투여군 (KOG 400 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 실험군); SKOG 400 mg/kg 투여군 (SKOG 400 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 실험군); SKOG 200 mg/kg 투여군 (SKOG 200 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 실험군); 및 SKOG 100 mg/kg 투여군 (SKOG 100 mg/kg 투여 후 자일렌 국소 도포 실험군)으로 설정하였다.
(2) 실험물질의 투여
AR, KOG 및 SKOG은 실시예 3 및 4와 동일한 방법으로 매일 1 회씩 11 일간 경구 투여하였으며, DEXA-수용성 과립을 1.5 mg/ml (DEXA 자체로서 0.1 mg/ ml)의 농도로 멸균증류수에 용해시켜, 10 ml/kg 의 용량 (DEXA 자체로서 1mg/kg)으로 매일 1 회씩 11 일간 경구 투여하였다. 정상 매체 및 자일렌 대조군에서는 동일한 보정 (restrain) 스트레스를 가하기 위해, AR, KOG, SKOG 또는 DEXA 대신 동일한 용량의 멸균 증류수를 동일한 방법으로 경구투여하였다.
(3) 체중의 측정
실시예 3 및 4와 동일한 방법으로 체중 및 체중증가량의 변화를 각각 측정하였다. 그 결과는 하기 표 8 및 도 11에 나타내었다.
도 11은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
상기 표 8 및 도 11에서 보듯이, 정상 대조군에 비해 유의성 있는 체중 및 체중증가량의 변화는 자일렌(xylene) 대조군에서 인정되지 않았으며, 자일렌 대조군에 비해 유의성 있는 체중 및 체중증가량의 변화 역시 모든 AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 각각 유의적인 변화가 없었으며, AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 비교하여 체중 및 체중증가량의 변화 역시 모든 세 용량의 SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서 유의적이지 않았으나, 정상 매체 및 자일렌 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 감소가 DEXA 1 mg/kg 투여군에서 투여 시작 2 일 후부터 각각 나타나기 시작하여, 11 일의 투여 기간 동안의 체중증가량 역시 정상 매체 및 자일렌 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 감소를 나타내었다.
투여 11 일간의 체중증가량은 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 -2.86%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -145.10, 4.41, -10.78, 6.86, 14.71 및 -1.47%의 변화를 나타내었다.
(4) 급성 염증의 유발
AR, KOG, SKOG 또는 TB 마지막 11 회 투여 1 시간 후, 0.03 ml 의 자일렌 (Duksan Pure Chemical Co. Ltd., Ansan, 대한민국)을 오른쪽 귀 앞면 (anterior surface)에 국소 도포하였다. 정상 대조군에서는 자일렌 대신 동일한 용량의 생리식염수를 국소 도포하였다.
(5) 귀 중량 육안 소견 및 중량의 측정
자일렌 국소 도포 2 시간 후, 육안 소견 - 부종 및 부종을 관찰하기 위해 오른쪽 귀의 육안 사진을 촬영한 다음 직경 7-mm 의 귀 조직을 채취하여, 귀 절대 중량을 측정하였으며, 체중 차이에 의한 개체차를 최소화하기 위해, 최종 희생일의 체중에 대한 상대 중량 (relative ear weight vs body weight)을 하기 수학식 2에 따라 산출하였다.
도 12는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 귀의 육안 변화를 나타내는 사진이다. 여기에서 보듯이, 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 접촉성 급성 염증을 의미하는 현저한 귀 부종 및 발적 소견이 육안적으로 나타났으나, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 자일렌 대조군에 비해 현저한 귀 육안 부종 및 발적의 감소가 용량 의존적으로 발견되었다. 또한 DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에서도 자일렌 대조군에 비해 현저한 귀 부종 및 발적 소견의 감소가 나타났다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군에서는 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서도 현저한 귀 육안 부종 및 발적 소견의 감소가 각각 인정되었고, SKOG 100 mg/kg 은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 자일렌 유발 귀 육안 부종 및 발적 억제 효과를 나타내었다. 또한 SKOG 400 mg/kg 투여군은 DEXA 1 mg/kg 투여군과 유사한 정도의 자일렌 유발 귀 육안 부종 및 발적 억제 효과를 나타내었고, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 200 및 100 mg/kg 은 DEXA 1 mg/kg 투여군 보다 비교적 낮은 귀 육안 부종 및 발적 억제 효과를 각각 나타내었다.
도 13은 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 귀 중량의 변화를 나타낸 그래프이다. 여기에서 보듯이, 중량의 증가를 각각 나타내었으나, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 자일렌 대조군에 비해 귀 중량의 유의성 있는 (p<0.01) 감소가 투여 용량 의존적으로 인정되었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에서도 자일렌 대조군에 비해 귀 절대 및 상대 중량의 유의적인 (p<0.01) 감소 각각 나타났다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서 귀 절대 및 상대 중량의 유의적인 (p<0.01 또는 p<0.05) 감소가 각각 나타났으며, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 자일렌 유발 귀 중량 증가 억제 효과를 나타내었다. 또한, SKOG 400 mg/kg은 DEXA 1 mg/kg 투여군과 유사한 정도의 자일렌 유발 귀 중량 증가 억제 효과를 나타내었고, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 200 및 100 mg/kg 은 각각 DEXA 1 mg/kg 투여군보다 귀 중량이 낮게 나타났다.
귀 절대 중량은 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 75.20%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -48.52, -32.99, -33.45, -45.09, -40.87 및 -34.25%의 변화를 나타내었다.
귀 상대 중량은 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 76.00%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -42.61, -33.18, -33.55, -45.62, -41.67 및 -34.47%의 변화를 나타내었다.
(6) 조직병리학적 관찰
중량 측정 후, 샘플한 귀 조직을 10% 중성 포르말린에 24 시간 이상 고정시키고, 세로로 절단하여, 일반적인 방법으로 파라핀 포매를 실시한 다음, 3~4 μm 두께의 연속절편을 실시하고, 일반 관찰을 위해 Hematoxylin-eosin (H&E) 염색을 실시하였으며, 비만세포 관찰을 위해 톨루이딘블루 염색을 각각 실시하였다. 이후 귀 전체, 표피 및 진피 두께 (μm), 진피내 침윤 염증세포 및 비만세포 평균 수 (cells/mm2), 진피내 콜라겐 섬유가 차지하는 비율 (%/mm2)의 변화를 현미경 (Model Eclipse 80i, Nikon, Tokyo, Japan)이 부착된 자동영상분석장치 (iSolution FL ver 9.1, IMT i-solution Inc., Vancouver, Quebec, Canada)를 이용하여 각각 측정하였고, 각 평균 수치는 동일한 개체에서 최소한 5 부위의 조직 필드를 반복 측정하여 산출하였다. 그 결과는 하기 표 9 및 도 14에 나타내었다.
도 14는 잔대, 인삼, 복령, 지황 및 봉밀을 배합한 조성물의 투여에 의한 항염효과 측정에서 실험동물의 귀 피부 조직의 조직병리학적 변화를 나타낸 것이다.
상기 표 9 및 도 14에서 보듯이, 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 귀 피부 표피 평균 두께의 유의적인 변화는 나타나지 않았으나, 유의성 있는 (p<0.01) 귀 전체 및 진피 두께, 진피내 침윤 염증세포의 증가와 함께 진피 내 침윤 비만 세포의 수 및 진피내 콜라겐 섬유가 차지하는 비율의 감소, 즉 전형적인 접촉성 급성 염증소견이 나타났으나, 모든 세 용량의 SKOG 투여군에서는 자일렌 대조군에 비해 자일렌 도포에 의한 귀 피부의 접촉성 급성 염증의 유의적인 (p<0.01) 감소가 투여 용량 의존적으로 나타났다. 또한 DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에서도 자일렌 대조군에 비해 귀 피부의 자일렌 도포에 의한 접촉성 급성 염증의 유의적인 (p<0.01) 억제가 각각 나타났다. 특히, SKOG 400 및 200 mg/kg 투여군 은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군에 비해서도 귀 피부 조직의 자일렌 유발 접촉성 급성 염증의 유의적인 (p<0.01) 억제가 각각 나타났으며, SKOG 100 mg/kg 투여군은 AR 및 KOG 400 mg/kg 투여군과 유사한 귀 피부 조직의 조직병리학적 소견이 나타났다. 또한 SKOG 400 mg/kg 투여군은 DEXA 1 mg/kg 투여군과 유사한 귀 피부 조직의 자일렌 유발 접촉성 급성 염증 효과를 나타내었고, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 200 및 100 mg/kg 투여군은 각각 DEXA 1 mg/kg 투여군 보다 비교적 낮은 귀 피부 조직의 자일렌 유발 접촉성 급성 염증 억제 효과를 나타내었다.
귀 피부 전체 평균 두께는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 155.76%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -62.39, -37.01, -39.95, -59.94, -51.51 및 -39.29%의 변화를 나타내었다.
귀 피부 전체 평균 두께는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 151.12%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 분말 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -60.40, -35.37, -31.56 및 -26.63%의 변화를 나타내었다.
귀 피부 표피 평균 두께는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 1.02%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -6.35, -3.30, -3.45, 0.87, -8.69 및 -3.80%의 변화를 나타내었다.
귀 피부 진피 평균 두께는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 141.11%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -60.02, -42.99, -45.91, -61.01, -53.61 및 -45.80%의 변화를 나타내었다.
귀 진피 조직내 침윤 염증 세포의 수는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 1632.89%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 -93.13, -72.55, -73.80, -88.91, -81.62 및 -70.50%의 변화를 나타내었다.
귀 진피 조직내 침윤 비만 세포의 수는 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 -88.12%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 647.56, 451.22, 417.07, 643.90, 609.76 및 421.95%의 변화를 나타내었다.
진피 조직내 콜라겐 섬유의 비율은 자일렌 대조군에서는 정상 대조군에 비해 - 65.86%의 변화를 나타내었으며, DEXA 1 mg/kg, AR 및 KOG 400 mg/kg, SKOG 400, 200 및 100 mg/kg 투여군에서는 각각 자일렌 대조군에 비해 189.63, 142.11, 152.82, 204.88, 187.39 및 148.48%의 변화를 나타내었다.
Claims (6)
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 진해 또는 거담용 약제학적 조성물.
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약제학적 조성물.
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 진해 또는 거담용 식품 조성물.
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 인삼(Panax ginseng), 잔대(Adenophora triphylla), 복령(Wolfiporia extensa), 지황(Rehmannia glutinosa) 및 봉밀을 유효성분으로 포함하는 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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