KR101640037B1 - 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물 - Google Patents
흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수할 뿐만 아니라 호르몬 의존성/비의존성 전립선 종양 세포인 LNCaP과 DU145의 증식을 apoptosis를 통해 효율적으로 감소시키는바, 전립선 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수한바, 항산화 또는 항염증제의 활성성분으로도 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수할 뿐만 아니라 호르몬 의존성/비의존성 전립선 종양 세포인 LNCaP과 DU145의 증식을 apoptosis를 통해 효율적으로 감소시키는바, 전립선 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수한바, 항산화 또는 항염증제의 활성성분으로도 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
흰말채나무(Cornus alba)는 산형화목 층층나무과의 낙엽활엽관목으로 우리나라 전역, 사할린, 몽골, 시베리아 등지에 야생하는 식물이다. 높이는 3m 이하이고, 5-6월에 흰색 꽃이 모여 피며, 8-9월에 흰색 열매가 익는다고 하여 흰말채나무라고 불린다. 특히 겨울이 되면 가지가 더욱 붉게 변해 관상학적 가치가 뛰어나므로, 주로 관상수, 정원수로 사용되고 있다. 한방에서는 홍서목(紅瑞木)이라고 하고, 수렴제로서 소염, 지혈 효과가 있다고 알려져 있으며, 민간에서는 신장염이나 배뇨장애에 사용되어 왔다. 최근 연구에서는 cyanidin류가 분리 보고 되었으며, 활성연구는 보고된 바 없다.
한편, 전립선에 발생하는 질환은 크게 전립선염, 전립선비대증, 전립선암으로 나눌 수 있다. 전립선염은 전립선에 발병하는 급/만성 염증 질환을 포함하며, 약 50% 이상의 성인 남성에게서 평생에 한번 이상 발병하는 것으로 알려져 있다. 전립선염의 원인은 정확하게 밝혀지지 않았지만 세균에 의한 감염, 스트레스, 자가 면역 등이 병인으로 추정되고 있다. 세균성 전립선염에 한해 항생제가 사용되고 있지만, 비세균성 전립선염의 경우 아직까지 표준 치료법이 정립되지 않은 상태이다.
전립선 내선에 발달한 양성 종양을 전립선 비대증, 외선에 발달한 악성 종양을 전립선암으로 구분한다. 전립선 비대증은 대표적 남성 성인병으로, 국내 유병률은 65세 이상 남성 인구의 약 40% 이상으로 알려져 있다. 고환의 노화에 따른 남성 호르몬 불균형이 가장 유력한 병인으로 알려져 있지만, 고지방식이, 비만, 만성 염증, 자가 면역 등도 병인으로 거론되고 있다. 전립선 비대증 치료제로는 5α-reductase inhibitors 와 α-blockers가 사용되고 있다. 전립선암은 서양 남성에게서 가장 유병률이 높은 암으로 알려져 있으며, 국내의 경우 최근 10년간 연 13.2%씩 유병률이 급속히 증가하여 현재 국내 남성암 5위에 해당한다. 전립선암의 병인은 인종, 가족력, 연령 등의 유전적 소인이 대표적으로 알려져 있으며. 최근에는 고지방식이, 비만, 흡연 등이 전립선 암의 발병에 중요한 요인으로 추정되고 있다. 약물 요법으로는 GnRH agonist/antagonist 등의 호르몬제와 taxol류 (docetaxel, carbazitaxel 등)와 같은 화학요법제가 임상에서 표준 치료법으로 사용되고 있다.
이러한 전립선염의 치료를 위해 다양한 항생제가 사용되고 있지만, 세균성 전립선염에서만 효과를 보이고, 비세균성 전립선염의 경우, 재발되는 경우가 흔하고 만성으로 발전하는 경우가 많다. 전립선비대증의 경우에는 5α-reductase inhibitors로서 전립선 크기를 줄이고, α-blockers로서 하부요로증상을 개선시키는 약물치료가 병행되고 있다. 하지만, 5α-reductase inhibitors는 비교적 장시간에 걸쳐 복용을 해야 증상이 개선됨에도 불구하고, 성욕 감퇴, 성기능 장애 등의 부작용이 나타날 수 있어 환자로 하여금 거부감을 가져다 줄 수 있으며, α-blockers의 경우 비교적 빠른 시간 안에 하부요로증상을 개선시키지만, 어지럼증, 저혈압 등의 부작용이 우려될 뿐 아니라 근본적인 치료 효과를 기대하기 힘들다. 전립선암은 초기에 호르몬 요법이 사용되지만, 화학적 거세로 인한 남성성 박탈이라는 심각한 부작용이 있으며, 질환의 특성상 6개월-2년 이내에 호르몬 불응성 암으로 반드시 재발하게 된다. 이때 taxol류와 같은 화학요법제를 투여하게 되지만 전립선암에서는 환자의 생명 연장에는 크게 기여하지 않는 것으로 알려져 있다.
이에, 부작용이 없으면서도 전립선 질환의 치료에 효과적인 천연물 소재를 개발하는 것이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나(한국공개특허 제10-2012-0021281호), 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명자들은 천연물로부터 전립선 질환을 치료하는데 효과적인 활성 화합물을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, 흰말채나무 추출물로부터 valoneoyl기를 포함하는 dimeric ellagitannin으로서, 신규 화합물인 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B를 분리하였고, 상기 화합물뿐만 아니라 흰말채나무 추출물 및 이의 분획물도 자유라디칼 소거 활성, NO(nitric oxide) 생성 억제 활성, 종양세포 증식 억제 활성을 가지는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R2는 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R3은 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이다.
더욱이, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 전립선 질환은 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염, 전립선 정낭염 또는 전립선 소실염인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 자유라디칼 소거 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R2는 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R3은 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 화합물은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리된 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 전립선 질환은 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염, 전립선 정낭염 또는 전립선 소실염인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 자유라디칼 소거 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 한다.
더욱이, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 질환 치료방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 질환 치료방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 전립선 질환의 예방 또는 치료에 이용하는 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 전립선 질환의 예방 또는 치료에 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수할 뿐만 아니라 호르몬 의존성/비의존성 전립선 종양 세포인 LNCaP과 DU145의 증식을 apoptosis를 통해 효율적으로 감소시키는바, 전립선 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B는 DPPH 라디칼 소거능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성이 우수한바, 항산화 또는 항염증제의 활성성분으로도 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 흰말채나무로부터 추출물 및 이의 분획물을 수득하는 과정을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 흰말채나무 분획물의 박층크로마토그래피 (TLC)를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 흰말채나무 추출물로부터 분리된 화합물 1 내지 화합물 3의 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 4에서, LNCaP 세포의 형태학적 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에서, DU145 세포의 형태학적 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에서, Annexin_V/ PI dual staining을 통한 LNCaP 세포의 증식 억제 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4에서, Annexin_V/ PI dual staining을 통한 DU145 cells의 증식 억제 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 흰말채나무 분획물의 항산화 효능, NO(nitric oxide) 생성 억제 효능 및 세포증식 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 흰말채나무 분획물의 박층크로마토그래피 (TLC)를 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 흰말채나무 추출물로부터 분리된 화합물 1 내지 화합물 3의 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 4에서, LNCaP 세포의 형태학적 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에서, DU145 세포의 형태학적 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에서, Annexin_V/ PI dual staining을 통한 LNCaP 세포의 증식 억제 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4에서, Annexin_V/ PI dual staining을 통한 DU145 cells의 증식 억제 양상을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 흰말채나무 분획물의 항산화 효능, NO(nitric oxide) 생성 억제 효능 및 세포증식 억제 활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 전립선 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 전립선 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 전립선 질환에는 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염, 전립선 정낭염, 전립선 소실염 등이 있으나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 흰말채나무 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서, 흰말채나무 추출물은 물, 탄소수 1-4개의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 디클로로메탄(CH2Cl2), 클로로포름, 헥산(Hexane) 및 1,3-부틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 용매를 사용할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 흰말채나무로부터 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 초음파 추출 등의 다양한 방법을 통하여 추출할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 흰말채나무 분획물은 상기 용매에 의한 추출한 추출물을 추가적으로 더욱 정제하여 분리한 것으로서, 상기 추가적 분리는 바람직하게는 컬럼 크로마토그래피를 행하여 수행하며, 보다 바람직하게는 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R2는 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R3은 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 또는 갈로일기(galloyl)이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B이고, 이들은 흰말채나무(Cornus alba) 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리 및 동정된 신규의 dimeric ellagitannin 화합물이다.
본 발명에서 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 추출물 또는 이의 분획물로부터 단일 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법에 의해 얻을 수 있다. 예컨대, 실리카겔 또는 셀라이트(celite)겔 컬럼을 이용한 여과(filtration), 액체 컬럼 크로마토그래피를 이용한 크기배제(size-exclusion) 크로마토그래피, 이온교환(ion-exchange) 크로마토그래피, 분배 크로마토그래피, 친화(affinity) 크로마토그래피 또는 이들 크로마토그래피의 조합을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기 추출물로부터 분리된 단일 화합물은 MALDI-TOF MS (Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight Mass Spectroscopy), EI MS (Electron Ionization Mass Spectroscopy), CI (Chemical Ionization Mass Spectroscopy), FABI (Fast Atom Bombardment Ionization)와 같은 질량분석법과, 적외선 분광법(IR Sectrum), 핵자기공명법(NMR, Nuclear Magnetic Resonance), CD (Circular Dichroism) 등을 이용하여 최종적으로 동정할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 본 발명의 약학적 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 전립선 질환에는 전립선 암, 전립선 비대증, 전립선 염, 전립선 정낭염, 전립선 소실염 등이 있으나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학적으로 합성된 것도 천연물로부터 정제된 것과 동일한 활성을 갖는다는 것은 당업자에게 자명하다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 흰말채나무 추출물 및 이의 분획물을 수득하고(실시예 1 참조), 이로부터 화학식 1로 표시되는 화합물, 보다 구체적으로는 cornusiin H, cornusiin A 및 camptothine B 화합물을 분리 동정하고(실시예 2 및 3 참조), 이들의 자유라디칼 소거 활성, NO(nitric oxide) 생성 억제 활성 및 종양세포 증식 억제능을 확인한 결과, 상기 화합물들이 대조군보다 우수하거나 동등한 자유라디칼 소거 활성, NO(nitric oxide) 생성 억제 활성 및 종양세포 증식 억제능을 가지며, 종양세포의 apoptosis를 효율적으로 유도함을 확인하였다(실시예 4 참조). 또한, 흰말채나무 추출물과 분획물의 자유라디칼 소거 활성, NO(nitric oxide) 생성 억제 활성 및 종양세포 증식 억제능을 확인한 결과, 상기 화합물 뿐만 아니라 흰말채나무 추출물과 분획물도 우수한 자유라디칼 소거 활성, NO(nitric oxide) 생성 억제 활성 및 종양세포 증식 억제능 가짐을 확인하였다(실시예 5 및 6 참조).
이에, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전립선 질환 치료방법을 제공한다. 여기서, 상기 약학적 조성물은 흰말채나무 추출물, 이의 분획물 또는 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함한다
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
더욱이, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전립선 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 기능성 식품 조성물은 전립선 질환 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 흰말채나무 추출물 및 이의 분획물 제조
흰말채나무로부터 추출물과 이의 분획물을 얻었고, 이에 대한 개략적인 과정을 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 흰말채나무 잎(5.7 kg)을 80% 아세톤으로 실온에서 3회 추출하여 여과한 후 그 추출액을 감압 농축하여 추출물 463 g을 얻었다. 이를 다시 물에 희석하여 Cellite로 여과한 후, water soluble fraction 243g을 Sephadex LH-20 (10 × 80 cm) resin에 물-메탄올-60% 아세톤 농도구배 이동상 조건으로 총 14개의 서브-분획(subfraction)으로 나누어 분획물을 얻었다.
실시예 2. 흰말채나무 추출물로부터 dimeric ellagitannins 화합물 분리
실시예 1에 의해 얻은 14개의 분획물 중 분획물 13(fraction 13)을 MCI-gel CHP20P (5 X 60 cm) resin에 물-메탄올 농도구배 이동상 조건으로 총 5개의 subfraction으로 나누었다. 그 중, Fraction 13-2를 다시 MPLC system (5 ml/min, 280 nm)에서 Daisogel (3 × 50 cm)에 물-20% 메탄올 농도구배 이동상 조건과 Sephadex LH-20 (2.5 × 50 cm) resin에 물-메탄올-60% 아세톤 농도구배 이동상 조건을 거쳐 화합물 1(1.2g)을 얻었다. Fraction 13-3은 Toyopearl HW-40 (2.5 × 50 cm) resin에 70 % 메탄올 - 70 % 아세톤 (10:0 → 7:3)의 농도구배 이동상 조건을 거쳐 화합물 2(1.2g)를 얻었고, Sephadex LH-20 (2.5 × 50 cm) resin에 에탄올-메탄올 농도구배 이동상 조건을 거쳐 화합물 3(1.3g)을 얻었다.
추가적으로, 총 14개의 서브-분획을 메탄올에 녹여 1mg/ml로 한 다음 이 용액을 검액으로 하여 박층크로마토그래피 (TLC)를 실시하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 보다 구체적으로, 검액 10 μl를 박층크로마토그래피용 실리카 겔에 점적하였고, CHCl3v:MeOH:H2O=6:4:1 또는 benzene : Ethylformate : Formic acid = 1 : 7 : 1을 전개용매로 하여 약 5 cm 전개한 다음 박층판을 바람에 말렸다. 여기에 Rf치 0.5 이하에서 2% FeCl3시액을 고르게 뿌렸을 때 청남색으로 발색, 또는 10% H2SO4시액을 고르게 뿌리고 105℃에서 가열하였을 때 노란색으로 발색한 반점들로 dimeric ellagitannins의 존재를 파악할 수 있었다(도 2 참조).
실시예 3. 화합물의 구조 동정
실시예 2에서 얻은 화합물 1 내지 화합물 3의 1H 및 13C-NMR spectra를 측정하였고, 그 결과는 하기와 같다.
① 화합물 1 : Cornusiin A (1) (Amorphous yellowish white powder)
LRFAB-MS m/z: 1569 [M-H]-
CD (MeOH): [θ]221 20.85, [θ]259 -2.96, [θ]281 9.22
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 3.76-3.96 (each br d, J = 13.2 Hz, H-6bL and H-6bR of each four form), 4.17-4.24, 4.42-4.45 (each br dd, J = 6.6, 10.2 Hz, H-5R of α-β form, H-5L of β-α form, H-5R of β-β form, H-5L of β-β form), 4.48 (d, J = 7.8, H-1L of β-β form), 4.52 (d, J = 7.8 H-1L of β-α form), 4.60-4.65, 4.73-4.82 (each br dd, J = 6.6, 10.2 Hz, H-5R of α-α form, H-5L of α-α of form, H-5L of α-β form, H-5R of β-α form), 5.03-5.11 (complicated peaks, H-2R of α-α form, H-2L of α-α form, H-2L of α-β form, H-2R of β-α form; H-4L and H-4R of each four form), 5.15 (each d, J = 8.4 Hz, H-1R of α-β form, H-1R of β-β form), 5.13-5.18 (each dd, J = 8.4, 9.6 Hz, H-2R of α-β form, H-2L of β-α form, H-2R of β-β form, H-2L of β-β form), 5.20-5.27, 5.43-5.52 (complicated peaks, H-6aL and H-6aR of each four form; H-3R of α-β form, H-3L of β-α form, H-3R of β-β form, H-3L of β-β form), 5.37-5.39 (each d, J = 3.6 Hz, H-1L of α-β, H-1L of α-α form), 5.53 (d, J = 3.6 Hz, H-1R of α-α form), 5.56 (d, J = 3.6 Hz, H-1R of β-α form), 5.69-5.85 (each t, J = 9.6 Hz, H-3R of α-α form, H-3L of α-α form, H-3L of α-β form, H-3R of β-α form), 6.21, 6.22, 6.23, 6.26 (each s, val HB), 6.51, 6.52, 6.54, 6.54 (each s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기), 6.64, 6.65, 6.66, 6.66 (each s, val HA), 6.69, 6.69, 6.69, 6.71 (each s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기), 6.84, 6.90, 6.92, 6.95 (each s, galloyl 2H), 7.03-7.13 (each s, 2 × galloyl 2H, val HC)
13C-NMR (150 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 62.8-63.3 (C-6R and C-6L of each four form), 66.0-66.2 (C-5R of α-α form, C-5L of α-α form, C-5L of α-β form, C-5R of β-α form), 70.3-71.0 (C-4L of each four form, C-4R of each four form; C-3R of α-α form, C-3L of α-α form, C-3L of α-β form, C-3R of β-α form; C-5R of α-β form, C-5L of β-α form, C-5R of β-β form, C-5L of β-β form), 72.0-72.3 (C-2R of α-α form, C-2L of α-α form, C-2L of α-β form, C-2R of β-α form), 72.8-73.6 (C-3R of α-β form, C-3L of β-α form, C-3R of β-β form, C-3L of β-β form; C-2R of α-β form, C-2L of β-α form, C-2R of β-β form, C-2L of β-β form), 90.1-90.3 (C-1R of α-α form, C-1L of α-α form, C-1L of α-β form, C-1R of β-α form), 95.2-95.3 (C-1R of α-β form, C-1L of β-α form, C-1R of β-β form, C-1L of β-β form), 104.0-104.3 (val C-3'), 106.9-107.2 (val C-3, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-3, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-3'), 109.0-109.5 (gal C-2 gal C-6; val C-6''), 113.0-115.2 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-1, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-1'; val C-1, val C-1''), 116.4-116.6 (val C-1'), 119.4-120.0 (gal C-1), 124.6-125.6 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-2, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-2'; val C-2, val C-2'), 135.0-136.9 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기-5, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기-5'; val C-5, val C-5', val-2''), 138.1-138.4 (gal C-4), 139.2-139.7 (val C-3'', val C-4''), 142.2-142.5 (val C-5''), 143.5-145.1 (gal C-3, gal C-5; 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-4, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-4', 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-6, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-6'; val C-4, val C-6, val C-6'), 145.7-146.7 (val C-4'), 163.9-166.4 (gal C-7), 166.9-168.0 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-7, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-7'; val C-7, val C-7' val C-7'').
② 화합물 2 : Camptothine B (2)(Amorphous brown powder)
LRFAB-MS m/z: 1721 [M-H]-
CD (MeOH): [θ]223 16.13, [θ]259 3.18, [θ]280 6.36
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 3.73-3.96 (each br d, J = 13.2, H-6b of each two form), 4.14, 4.48, 4.59-4.65 (br dd, J = 6.0, 9.6 Hz, H-5R and H-5L of each two form), 4.50 (1H, J = 7.8 Hz, H-1L of β-β form), 5.01-5.34 (complicated peaks, H-2R and 2L, H-4R and H-4L, H-6aR and H-6aL of each two from), 5.35 (0.5H, d, J = 3.6 Hz, H-1L of α-β form), 5.46-5.85 (each t, J = 9.6 Hz, H-3R and H-3L of each two form), 6.18 (0.5H, t, J = 8.4 Hz, H-1R of α-β form), 6.19 (1H, s, val HB of β-β form), 6.21 (0.5H, s, val HB of α-β form), 6.22 (1H, t, J = 8.4 Hz, H-1R of β-β form), 6.51 (1H, s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 of β-β form), 6.53 (0.5H, s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 of α-β form), 6.60 (0.5H, s, val HA of α-β form), 6.63 (1H, s, val HA of β-β form), 6.65(0.5H, s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 of α-β form), 6.68 (1H, s, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 of β-β form), 6.85 (1H, s, galloyl H-2, 6 of β-β form), 6.92 (0.5H, s, galloyl H-2, 6 of α-β form), 7.00-7.14 (each s, 3 × galloyl H-2, 6 ; val HC of each two form)
13C-NMR (150 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 62.5-63.0 (C-6L and C-6R of each two form), 66.1 (C-5L of α-β form), 70.0-71.0 (C-4L and C-4R of each two form; C-3L of α-β form; C-5R of α-β form, C-5R of β-β form, C-5L of β-β form), 71.9-73.2 (C-2L and C-2R of each two form; C-3R of α-β form, C-3R of β-β form, C-3L of β-β form), 90.1 (C-1L of α-β form), 92.6-92.8 (C-1R of α-β form, C-1R of β-β form, C-1L of β-β form), 104.0 (val C-3'), 106.9-107.2 (val C-3, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-3, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-3'), 109.0-109.9 (gal C-2 gal C-6; val C-6''), 113.0-115.2 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-1, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-1'; val C-1, val C-1', val C-1''), 118.7-119.7 (gal C-1), 124.1-125.7 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-2, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-2'; val C-2, val C-2'), 135.0-136.6 (헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기-5, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기-5'; val C-5, val C-5', val-2''), 138.3-138.6 (gal C-4), 138.9-139.6 (val C-3'', val C-4''), 142.2-142.5 (val C-5''), 143.5-145.1 (gal C-3, gal C-5; 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-4, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-4', 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-6, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-6'; val C-4, val C-6, val C-6'), 145.7-146.7 (val C-4'), 163.9-167.7 (gal C-7; 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-7, 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기 C-7'; val C-7, val C-7' val C-7'')
③ 화합물 3 : Cornusiin H (3)(Amorphous brown powder)
HRFAB-MS m/z: 1723.1865 [M-H]- (Calculated for C75H55O48, 1723,1863)
CD (MeOH): [θ]224 8.81, [θ]258 -0.89, [θ]278 2.09
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 3.88-3.92 (1.7H in total, each br d, J = 13.2, H-6bR of each two form), 4.17 (0.7H, ddd, J = 2.4, 4.2, 10.2 Hz, H-5L of β-β form), 4.23 (0.7H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz, H-6bL of β-β form), 4.30 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz, H-6bL of α-β form), 4.47 (1H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz, H-6aL of α-β form), 4.48 (1H, m, H-5R of α-β form), 4.51 (0.7H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz, H-6aL of β-β form), 4.53 (0.7H, m, H-5R of β-β form), 4.17 (1H, ddd, J = 2.4, 4.2, 10.2 Hz, H-5L of α-β form), 4.74 (0.7H, J = 7.8 Hz, H-1L of β-β form), 5.11, 5.12 (1.7H in total, each t, J = 9.6 Hz, H-4R, of each two form), 5.13 (1H, dd, J = 3.0, 9.6 Hz, H-2L of α-β form), 5.18 (0.7H, dd, J = 7.8, 9.6 Hz, H-2L of β-β form), 5.27-5.32 (1.7H in total, each dd, J = 6.6, 13.2, H-6aR of each two form), 5.42 (1H, d, J = 3.0 Hz, H-1L of α-β form), 5.50 (0.7H, t, J = 9.6 Hz, H-4L of β-β form), 5.55 (0.7H, dd, J = 7.8, 9.6 Hz, H-2R of α-β form), 5.57 (1.0H, dd, J = 7.8, 9.6 Hz, H-2R of β-β form), 5.57 (1H, t, J = 9.6 Hz, H-4L of α-β form), 5.61 (0.7H, t, J = 9.6 Hz, H-3R of β-β form), 5.62 (1.0H, t, J = 9.6 Hz, H-3R of α-β form), 5.68 (0.7H, t, J = 9.6 Hz, H-3L of β-β form), 6.06 (1H, t, J = 9.6 Hz, H-3L of α-β form), 6.18, 6.18 (1.7H in total, each d, J = 8.4 Hz, H-1R of each two from), 6.19, 6.19 (1.7H in total, each s, val HB of each two from), 6.68 (1H, s, val HA of α-β form), 6.69 (0.7H, s, val HA of β-β form), 6.86 (0.7H, s, galloyl H-2, 6 of β-β form), 6.93 (1H, s, galloyl H-2, 6 of α-β form), 7.00, 7.00, 7.01, 7.03, 7.06, 7.07, 7.10, 7.11, 7.12, 7.16, 7.17 (each s, 5 × galloyl H-2, 6 ; val HC of each two form)
13C-NMR (150 MHz, Acetone-d6 +D2O) : δ 62.2, 63.1 (C-6L and C-6R of each two form), 67.5, (C-5L of α-β form), 68.9 (C-4L of each two form), 70.1-70.4 (C-4R of each two form; C-3L of α-β form) 70.9 (C-5L of β-β form; C-5R of each two form), 71.9-72.2 (C-2L and C-2R of each two form; C-3R of α-β form, C-3R of β-β form, C-3L of β-β form), 89.9 (C-1L of α-β form), 92.7 (C-1R of α-β form, C-1R of β-β form), 94.8 (C-1L of β-β form), 104.0-104.5 (val C-3'), 107.1-107.3 (val C-3), 108.9-109.5 (gal C-2, gal C-6; val C-6''), 112.6, 113.6, 114.9, 115.3, 116.6, 116.8 (val C-1, val C-1', val C-1''), 118.6-120.4 (gal C-1), 124.7, 125.0 (val C-2, val C-2'), 133.5-136.8 (val C-5, val C-5', val-2''), 138.1-139.0 (gal C-4), 139.0-139.7 (val C-3'', val C-4''), 142.3-142.5 (val C-5''), 143.7-145.3 (gal C-3, gal C-5; val C-4, val C-6, val C-6'), 145.7-146.7 (val C-4'), 163.9-167.8 (gal C-7; val C-7, val C-7' val C-7'')
상기 결과에 의해, 실시예 1에서 얻은 화합물 1 내지 화합물 3의 구조를 도 3에 나타내었다.
실시예 4. dimeric ellagitannins 화합물의 효능 평가
상기 실시예 2 및 3을 통해 분리 동정한 화합물 1 내지 화합물 3의 효능을 평가하기 위해 하기와 같이 실험을 수행하였다.
4-1. 항산화 효능 평가
상기 화합물 1 내지 화합물 3의 항산화 효능을 평가하기 위해 DPPH 라디칼 소거 활성의 IC50 값을 측정하였다.
보다 구체적으로, DPPH(200 mM) 용액 180 μl에 화합물 1 내지 화합물 3 각각의 농도별 샘플 20μl을 첨가하여 30분간 방치 후 518nm에서 흡광도를 측정하였고, 이때 비타민 C를 양성대조군으로 이용하였다.
각 샘플의 DPPH 라디칼 소거 활성 IC50 값을 하기 수학식 1에 의해 산출하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[수학식 1]
radical scavenging activity = [1-(sample O.D.- blank O.D.) / (control O.D. - blank O.D.)] × 100
| Samples | IC50(μg/ml) |
| 화합물 1 | 6.01 ± 0.16 |
| 화합물 2 | 5.40 ± 0.16 |
| 화합물 3 | 5.52 ± 0.28 |
| Vit.C | 13.30 ± 0.31 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 내지 화합물 3은 비타민 C에 비하여 강력한 DPPH 라디칼 소거능을 가짐을 확인할 수 있었다.
4-2.
NO
(
nitric
oxide
) 생성 억제 효능 평가
상기 화합물 1 내지 화합물 3의 NO(nitric oxide) 생성 억제 효능을 평가하기 위해 하기와 같이 NO 생성 억제 활성의 IC50 값을 측정하였다.
즉, RAW 264.7 macrophage cell에서 LPS (lipopolysaccharide)를 이용하여 NO synthase enzyme을 발현시키고 생성된 NO의 양을 Griess의 방법으로 측정하였다. 보다 구체적으로, RAW 264.7 macrophage cell을 DMEM으로 medium 1ml 당 5×104개 만큼 배양시킨 후, 1ml 당 1×104개로 희석하여 96 well에 160 μl씩 넣고 2시간 동안 배양해서 cell이 부착되도록 한 다음 LPS (1μg/ml) 20μl, 양성대조군인인 L-NMMA (N-Methylarginine)를 포함한 각각의 시료를 20μl씩 넣고 20시간 배양시킨 후, 배양액에 생성되어 있는 NO의 양을 Griess reagent를 이용하여 정량하였다.
각 샘플의 NO 생성 억제 활성 IC50 값을 상기 수학식 1을 이용하여 산출하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| Samples | IC50(μg/ml) |
| 화합물 1 | 20.99 ± 0.14 |
| 화합물 2 | 20.93 ± 0.15 |
| 화합물 3 | 21.26 ± 0.38 |
| L-NMMA | 17.10 ± 0.25 |
표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 내지 화합물 3은 양성대조군인 L-NMMA와 동등한 NO 생성 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
4-3. 세포증식 억제 활성 평가
상기 화합물 1 내지 화합물 3의 전립선 종양 세포 증식 억제능을 평가하기 위해 하기와 같이 실험을 진행하였다.
즉, 각 시험물질(화합물 1 내지 화합물 3)에 의한 전립선 종양 세포인 LNCaP과 DU145 세포에서의 세포 증식 억제 활성을 MTT [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] assay를 이용하여 측정하였다. 보다 구체적으로, LNCaP는 104/well, DU145는 105/well의 density로 24-well에 넣고 24시간 동안 배양해서 세포가 부착되도록 한 다음, 각 시험 물질을 농도별로 처리하였다. 24시간 후, 배양액을 제거하고 0.5 mg/ml MTT가 함유된 PBS를 넣어준 후, 4시간 동안 반응시키고, 생성된 MTT-formazan을 최종적으로 DMSO로 녹여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 한편, 대조군으로 EGCG(Epigallocatechin gallate)를 사용하였다.
각 샘플의 종양 세포 증식 억제 IC50 값을 하기 수학식 2를 이용하여 산출하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[수학식 2]
Anti-proliferative activity = [sample O.D.- blank O.D.) / (control O.D. - blank O.D.)] × 100
| IC50(μM) | ||||
| Samples | LNCaP | DU145 | ||
| 10 % FBS | 0.2 % FBS | 10 % FBS | 0.2 % FBS | |
| 화합물 1 | 6.31 ± 0.23 | 1.47 ± 0.05 | 48.32 ± 5.12 | 22.19 ± 0.77 |
| 화합물 2 | 6.03 ± 0.16 | 1.45 ± 0.09 | 41.48 ± 2.42 | 20.47 ± 0.54 |
| 화합물 3 | 5.97 ± 0.15 | 1.39 ± 0.07 | 44.06 ± 1.43 | 21.09 ± 1.87 |
| EGCG | 50 < | 10 < | 100 < | 50 < |
또한, LNCaP 및 DU145 세포의 형태학적 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.
추가적으로, 각 시험물질의 LNCaP과 DU145 cell에서의 세포 증식 억제 양상을 알아보기 위하여 Annexin V / PI double staining를 이용한 flowcytometry를 실시하였다. 즉, 각 시험물질을 24h 처리한 세포를 PBS로 washing 하고 trypsin을 처리하여 harvest한 뒤, binding buffer에 녹인 annexin V-FITC와 PI를 순차적으로 각각 15분씩 반응시키고, flowcytometry (BD-LSR II, San Jose, USA)를 실시하였고, 그 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다.
표 3 및 도 4 내지 도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 내지 화합물 3은 천연기능성 물질로 알려진 EGCG보다 강력하게 호르몬 의존성/비의존성 전립선 종양 세포인 LNCaP과 DU145 세포의 증식을 현저히 억제하였으며, apoptosis를 효율적으로 유도함을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 흰말채나무 추출물의 효능 평가
상기 실시예 1을 통해 얻은 흰말채나무 추출물의 효능을 평가하기 위해, 상기 실시예 4와 동일한 방법을 통해, 항산화 효능, NO(nitric oxide) 생성 억제 효능 및 세포증식 억제 활성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| DPPH 라디칼 소거 활성 (IC50) | NO 생산 억제능 | 세포증식 억제 활성 | |
| LNCaP (%) | DU 145 (%) | ||
| 12.75 | 81±0.5 | 21.45 | 53.91 |
표 4에 나타낸 바와 같이, 흰말채나무추출물도 우수한 DPPH 라디칼 소거능, NO 생산 억제능 및 세포증식 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 흰말채나무 분획물의 효능 평가
상기 실시예 1을 통해 얻은 흰말채나무 분획물의 효능을 평가하기 위해, 상기 실시예 4와 동일한 방법을 통해, 항산화 효능, NO(nitric oxide) 생성 억제 효능 및 세포증식 억제 활성을 평가하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 흰말채나무 분획물도 우수한 DPPH 라디칼 소거능, NO 생산 억제능 및 세포증식 억제 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (12)
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- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 전립선 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R2 및 R3는 함께 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기를 형성하거나, R2 및 R3는 각각 갈로일기(galloyl)이다.
- 제6항에 있어서, 상기 화합물은 흰말채나무 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는, 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 자유라디칼 소거 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 NO(nitric oxide) 생성 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 전립선 암 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 H 또는 갈로일기(galloyl)이고;
R2 및 R3는 함께 헥사히드록시디페노일(hexahydroxydiphenoyl, HHDP)기를 형성하거나, R2 및 R3는 각각 갈로일기(galloyl)이다.
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| Publication Number | Publication Date |
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|---|---|---|---|---|
| KR20240003499A (ko) | 2022-07-01 | 2024-01-09 | 연세대학교 산학협력단 | 말채나무 줄기 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120164243A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Amazentis Sa | Compositions and Methods for Improving Mitochondrial Function and Treating Neurodegenerative Diseases and Cognitive Disorders |
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| KR20240003499A (ko) | 2022-07-01 | 2024-01-09 | 연세대학교 산학협력단 | 말채나무 줄기 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 |
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