JP6151454B2 - モノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効性分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Description
[化学式1]
上記の式において、R1およびR2はそれぞれ炭素数14ないし20の脂肪酸基である。
[化学式1]
上記の式において、R1およびR2はそれぞれ炭素数14ないし20の脂肪酸基である。本明細書で脂肪酸基は脂肪酸のカルボキシル基から−OH基を除いた残りの部分を意味する。
[化学式2]
上記化学式2で表示される化合物は1−パルミトイル(palmitoyl)−2−リノレオイル(linoleoyl)−3−アセチルグリセロール(acetylglycerol)といい、EC−18とも命名される。前記化合物のR1とR2は、それぞれパルミトイルとリノレオイルに該当する。
[化学式1]
上記化学式1で表示されるモノアセチルジアシルグリセロール類化合物において、R1およびR2はそれぞれ炭素数14ないし20の脂肪酸基であることができるが、これに限定されない。
製造例1−1:実験材料
標準タバコCM7(Coresta Monitoring Cigarette7、Heinr Borgwaldt、Germany)60本およびイソプロパノール(isopropanol)、エタノール(Merck、Germany)、n−ヘプタデカン(n−heptadecane、Sigma−Aldrich、USA)を使用し、実験装備は自動喫煙装置(Automatic smoking machine、ISO3308規格品、モデル:RM20、Heinr Borgwaldt)を使用した。
標準タバコCM7(Coresta Monitoring Cigarette7、Heinr Borgwaldt、Germany)煙凝縮物捕集はISO3402規定に基づいて喫煙室(温度22±2℃、相対湿度60±5%)で実施し、ISO3308規定によりRM20(Heinr Borgwaldt、Germany)自動喫煙装置(ISO3308規格品)を使用して喫煙体積35.0±0.3ml、喫煙周期60±0.5秒、喫煙時間2.00±0.02秒、そして吸殻の長さはチップペーパー(tip paper)の長さ+3mm(overwrap+3mm)となるようにISO標準喫煙方法でシガレットタバコを燃焼させ、92mmケンブリッジフィルター(cambridge filter、ISO3308規格品)でタバコ煙凝縮物を捕集した(ISO3308、2000)。
タバコ煙凝縮物が捕集されたケンブリッジフィルター(camberidge filter)をシガレット用パイプ(cigaratte holder)から分離してそれぞれ100ml三角フラスコに入れて抽出溶媒イソプロパノール(isopropanol)50mlずつを加えてよく混ぜた後、室温で8時間以上放置して抽出した。抽出後ろ過し、減圧ろ過濃縮器で濃縮し、3つの三角フラスコに入っている濃縮液をシンチレーションバイアル(scintillation vial)に集めて窒素ガスを使用して完全濃縮した。
標準タバコ主流煙中TPMの含有量は、下記数式1を利用して求めた。
TPM:総粒子状粉塵物質(mg/cig)、WFHA:喫煙後のフィルターホルダーの重量、WFHB:喫煙前のフィルターホルダーの重量、N:一つのトラップ当たり喫煙本数(cig.)
ウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum)を10%添加したRPMI培地(Gibco)に、マウスTリンパ腫細胞であるEL−4細胞を5X104cells/mlの濃度に懸濁し、100ulずつ96ウォールプレートに接種して12時間培養した。次に、下記表1に示されているような種類および濃度のモノアセチルジアシルグリセロール化合物(MADG)で前記培養液を処理した後、24時間追加培養した。細胞数を数えるCCK−8(Dojindo社)キットにおいて説明した通り、CCK−8溶液を10ulずつ添加し、最小30分から最大4時間反応させた後、570nmで吸光度(OD)を測定した。細胞生存率(cell viability)は下記数式1により計算し、その結果を下記表1に示す。数式1において、陰性対照群はDMSOを0.2%処理した培養液を示す。下記表1で、PLAGは1−palmitoyl−2−linoleoyl−3−acetylglycerol、POAGは1−palmitoyl−2−oleoyl−3−acetylglycerol、PSAGは1−palmitoyl−2−stearoyl−3−acetylglycerol、PPAGは1−palmitoyl−2−palmitoyl−3−acetylglycerol、OPAGは1−oleoyl−2−palmitoyl−3−acetylglycerol、OSAGは1−oleoyl−2−stearoyl−3−acetylglycerol、LPAGは1−linoeoyl−2−palmitoyl−3−acetylglycerol、LSAGは1−linoeoyl−2−stearoyl−3−acetylglycerolを示す。
上記表1に示されているように、本発明のモノアセチルジアシルグリセロール化合物(MADG)の濃度に応じたEL−4細胞の細胞生存率を観察した結果、EC−18は200μg/mL以下の濃度で細胞毒性が現れなかったし、その他の化合物は20μg/mL以下の濃度で細胞毒性が現れないことを確認した。
実施例1の結果を土台として、前記モノアセチルジアシルグリセロール化合物を20μg/mLの濃度で投与し、EL−4細胞でのPMAによるIL−4 mRNAの発現抑制効果を測定した。具体的に、PMA(1 ng/mL)で誘導されたIL−4 mRNAの発現量をリアルタイム重合酵素連鎖反応(Real−time polymerase chain reaction、real−time PCR、quantitative real time polymerase chain reaction、qPCR)を利用して測定した。細胞準備は6ウォールプレートにEL−4細胞を1X106cells/wellの濃度で分周して12時間培養した後、モノアセチルジアシルグリセロール化合物を20μg/mL濃度で1時間処理し、PMAを1ng/mlの濃度で処理した後、12時間培養した。Total RNAを抽出するために、Trizol B(Invitrogen社、米国)を用いてリボ核酸(RNA)を抽出し、定量後、Omniscript RT kit(Qiagen、GmbH、Hilden、Germany)を用いて相補的核酸(cDNA)を合成した。合成されたcDNAを鋳型と下記表2に示すIL−4およびGAPDHのプライマーをそれぞれ混合し、PCR mix(PCR Master Mix、Bioneer、Korea)を用いて94℃で5分間変性(Denaturation)し、95℃で30秒、60℃で45秒、72℃で45秒として30サイクル(cycle)反応させた後、72℃で10分間酵素を不活性化させるPCRを行った。このように測定されたEL−4細胞のIL−4 mRNAの発現抑制率を下記表3に示した。下記表3で各試料の名称は表1で説明したとおりである。
上記表3に示したように、PMAを処理した群よりIL−4の発現量が増加し、これを基準(100%)とするとき、モノアセチルジアシルグリセロール化合物は20ないし50%の発現抑制率を示した。
COPDハツカネズミモデルは8週齢の雄BALB/cハツカネズミを7%クロラール水和物(chloral hydrate)で麻酔した後、LPS100μg/mlと標準タバコ抽出物(Cigarette smoking;CS)4mg/mlを1:1に混合した混合物(LPS+CS混合物)を週1回を3週連続して鼻に100ulを気管内(intratracheal)吸入させてCOPDモデルを作った。つまり、麻酔を少しだけした後、動きがないときにハツカネズミの前歯を輪ゴムで固定した状態でLPS+CS混合物を鼻と口にそれぞれ50ulずつ(合計100ul)を気管内(intratracheal)に吸入させた。EC−18は濃度別に30mg/kgと60mg/kgを0.5%CMC(carboxmethylcellulose sodium)に溶かして、PS+CS混合物100ulを気管内(intratracheal)吸入1時間前に経口投与した。実験群は、(i)何の処理もしない正常群(Intact)、(ii)LPS+CS処理した対照群(COPD−control)、(iii)LPS+CS処理1時間前にEC−18を30mg/kg経口投与した実験群、(iv)LPS+CS混合物の処理1時間前にEC−18を60mg/kg経口投与した実験群に分けた。実験終了後、各群はハツカネズミの血液、肺胞洗浄液および肺組織を分離した。
血液採血後解剖して肺胞洗浄液(BALF)から細胞を分離するためにFBS−free/DMEM培養液1mlを入れた注射器を気管支(trachea)に注入させ、ひもで縛って固定した後、3回循環させて分離してACK溶液を37℃で5分間処理して赤血球を溶解させ、再びFBS−free/DMEM培養液で洗浄した後、0.04%トリパンブルー(trypan blue)で染めた後総細胞数を測定し、その結果を下記表4に示す。
その結果、上記表4のように、慢性閉塞性肺疾患(COPD)において肺の炎症は主な重要な特徴で、炎症細胞の中で好中球数の増加が観察された。COPD誘発群は正常対照群に比べて気管支肺胞洗浄液内総炎症細胞数の増加が観察され、また、炎症細胞の中で好中球数が顕著に増加した。反面、薬物投与群であるEC−18 30mg/kg投与群では総炎症細胞数が15.1%抑制され、好中球数は大きい変化が観察されなかった。EC−18 60mg/kg投与群では総炎症細胞が44.8%(P<0.05)抑制され、好中球数も42%(P<0.05)抑制された。
分離したBAL細胞を5×105細胞に調整した後、4℃で免疫蛍光染色(immunofluorescence staining)を実施した。それぞれにPE−anti−CD4(553047、BD Pharmingen)およびPE−anti−Gr−1(553128、BD Pharmingen)を入れて30分氷上で反応させた。反応後、3回以上リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、流動細胞分析器(flow cytometer)のCell Questプログラム(643274、BD Biosciences)を使用してCD4+そしてGr−1+Neutrophil+細胞頻度を百分率(%)に分析した後、総細胞数(total cells)を適用して各組織での絶対総細胞数(absolute number)を算出した。
その結果、上記表5のように、COPD誘発群はCD4+およびNeutrophils+Gr−1+細胞数が正常対照群に比べていずれも大きく増加した。反面、EC−18 30mg/kg投与群ではCOPD誘発群に比べてCD4+細胞数が39.6%、Neutrophils+Gr−1+細胞数が40.9%(P<0.05)抑制され、60mg/kg投与群ではCD4+細胞数が70.0%、Neutrophils+Gr−1+細胞数が62.7%(P<0.05)抑制された。
ハツカネズミから分離した肺胞洗浄液でCXCL−1、TNF−αおよびMIP−2水準をELISA(enzyme−linked immuno−sorbent assay)で測定した。CXCL−1、TNF−αおよびMIP−2の各抗体(antibody)をコーティング(coating)用緩衝溶液(291195、R&D System)で希釈してマイクロウェル(microwell)にコーティング(coating)した後、4℃で一晩放置した。各ウェル(well)を洗浄緩衝溶液で3回洗浄した後に血清(10倍稀釈)を100ulずつ分注した。室温で1時間放置した後、洗浄緩衝溶液で2回洗浄した後、antibody Avidin HRP conjugeted(DY998、R&D System)100ulを処理し、室温で1時間放置した後、再び洗浄した。TMB基質を100ulずつ分注し暗室で30分間放置した後、50ulのstop溶液を処理した後ELISA reader(Emax、Molecular Devices)450nmで吸光度を測定し、発現抑制率を計算した結果を下記表6に示す。
上記表6に示されているように、COPD誘発群は気管支肺胞洗浄液内CXCL−1の生成が正常対照群に比べて顕著に増加した。しかし、薬物投与群であるEC−18投与群はCOPD誘発群に比べて、30mg/kg投与群では15.4%、60mg/kg投与群では54.3%(P<0.01)抑制された。
また、上記表7に示されているように、COPD誘発群は気管支肺胞洗浄液内TNF−αの生成が正常対照群に比べて顕著に増加した。しかし、薬物投与群であるEC−18投与群はCOPD誘発群に比べて、30mg/kg投与群では36.0%、60mg/kg投与群では61.8%(P<0.05)抑制された。
また、上記表8に示されているように、COPD誘発群は気管支肺胞洗浄液内MIP−2の生成が正常対照群に比べて顕著に増加した。しかし、薬物投与群であるEC−18投与群はCOPD誘発群に比べて、30mg/kg投与群では40.6%、60mg/kg投与群では63.8%(P<0.05)抑制された。
Claims (13)
- 前記R1およびR2はそれぞれ、パルミトイル(palmitoyl)、オレオイル(oleoyl)、リノレオイル(linoleoyl)、リノレノイル(linolenoyl)、ステアロイル(stearoyl)、ミリストイル(myristoyl)、アラキドノイル(arachidonoyl)で構成される群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記R1およびR2の組み合わせ(R1/R2)は、オレオイル/パルミトイル、パルミトイル/オレオイル、パルミトイル/リノレオイル、パルミトイル/リノレノイル、パルミトイル/アラキドノイル、パルミトイル/ステアロイル、パルミトイル/パルミトイル、オレオイル/ステアロイル、リノレオイル/パルミトイル、リノレオイル/ステアロイル、ステアロイル/リノレオイル、ステアロイル/オレオイル、ミリストイル/リノレオイル、ミリストイル/オレオイルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記モノアセチルジアシルグリセロール化合物は鹿茸から分離したことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎または肺気腫(Emphysema)であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記モノアセチルジアシルグリセロール化合物は、IL−4、CXCL−1、TNF−αおよびMIP−2水準からなる群から選択されるいずれか一つ以上の蛋白質の分泌を減少させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記モノアセチルジアシルグリセロール化合物は、気管支または血管周囲の炎症細胞数を減少させたりCD4+またはNeutrophils+Gr−1+細胞数を減少させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記R1およびR2はそれぞれ、パルミトイル(palmitoyl)、オレオイル(oleoyl)、リノレオイル(linoleoyl)、リノレノイル(linolenoyl)、ステアロイル(stearoyl)、ミリストイル(myristoyl)、アラキドノイル(arachidonoyl)で構成される群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
- 前記R1およびR2の組み合わせ(R1/R2)は、オレオイル/パルミトイル、パルミトイル/オレオイル、パルミトイル/リノレオイル、パルミトイル/リノレノイル、パルミトイル/アラキドノイル、パルミトイル/ステアロイル、パルミトイル/パルミトイル、オレオイル/ステアロイル、リノレオイル/パルミトイル、リノレオイル/ステアロイル、ステアロイル/リノレオイル、ステアロイル/オレオイル、ミリストイル/リノレオイル、ミリストイル/オレオイルで構成される群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の組成物。
- 請求項1乃至9のうちいずれか一項に記載の組成物を非人間個体に投与する段階を含むことを特徴とする、慢性閉塞性肺疾患の予防または治療方法。
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