WO2024140864A1 - 依克多因或其衍生物在预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤中的用途和方法 - Google Patents
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Abstract
依克多因或其衍生物用于预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的用途，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤。
Description
本申请涉及个人护理品技术领域，尤其涉及依克多因或其衍生物在预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤中的用途和方法。
在日常生活中，不同来源的刺激物会引起人体产生不同的细胞损伤，例如，口腔致病菌脂多糖(LPS)可诱导口腔炎症，UV、刺激性化学物质等可引起皮肤炎症，香烟烟雾可引起牙龈损伤，乙醛可引起口腔损伤等。
口腔致病菌脂多糖(LPS)诱导的口腔炎症与一些皮肤炎症的致病机理和对应的处理方式均存在较大差异。在致病性上，由于口腔粘膜与皮肤相比，存在缺少颗粒层和角质层、细胞角化不全、细胞间连接不紧密等组织学上的差异，导致口腔微生物极易损伤口腔组织甚至进入人体体液体统，诱发诸多口腔问题。在处理方式上，通过抑制由口腔致病菌产生的脂多糖诱导的炎症可以有效减轻口腔炎症。而皮肤炎症与口腔致病菌产生的脂多糖无关，通过以上对口腔炎症的处理方式并不会必然减轻皮肤炎症，反之亦然。因此，口腔炎症与皮肤炎症是完全不同的炎症。
并且引起炎症的不同菌种所产生的LPS之间也存在较大的差异，例如，牙龈卟啉单胞菌LPS与大肠杆菌LPS在结构和各种生物学功能上都有所不同(Bainbridge et al.,2002；Zhang et al.,2008)；又如，牙龈卟啉单胞菌LPS可以同时通过TLR2和TLR4诱导的LBP表达，而大肠杆菌LPS只能通过TLR4诱导LBP表达(Ding et al.,2012)；这些差异的存在使得两种LPS对人牙髓细胞引起的炎症反应也截然不同(Mojtahedi et al.,2022)，并最终导致其引发宿主反应的差异性。已有多项研究证实，牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖(Pg.LPS)是细菌外膜的主要致病成分。Pg.LPS可直接作用于牙周组织细胞，刺激单核细胞和巨噬细胞等效应细胞，诱发炎症反应进而引起牙周组织的破坏。因此，减轻Pg.LPS诱导产生的炎症至关重要。可见，减轻或抑制大肠
杆菌LPS引起的炎症并不必然能减轻或抑制牙龈卟啉单胞菌LPS引起的炎症，反之亦然。
香烟烟雾引起的牙龈损伤不同于其他牙龈损伤。在整个香烟烟雾中发现了两种主要的相，一种是焦油相，一种是气相，它是7000多种化合物的复杂混合物。有研究表明香烟烟雾提取物(CSE)具有降解胶原蛋白的能力，并可导致肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤、核因子-κB(NF-κB)活化和肿瘤坏死因子(TNF-α)分泌增加。而吸烟减少了成纤维细胞结合和胶原蛋白的产生，以及骨形成蛋白的产生，并增加了组织破坏酶(MMPs)的水平，因此，香烟烟雾导致的牙龈损伤是多重且复杂的损伤。
香烟烟雾引起的牙龈损伤也不同于皮肤损伤，在空腔中，粘膜表面的上皮细胞是抵御香烟烟雾等环境有害刺激的第一道防线。口腔中牙龈等组织直接与香烟烟雾接触产生一系列口腔疾病。流行病学研究已经证实，吸烟是牙周病的一个公认的危险因素，在牙周炎患者中，吸烟与附着丧失和骨吸收有关。吸烟也会对牙周组织对治疗的反应产生负面影响。研究发现香烟烟雾影响牙龈血流、细胞因子产生、结缔组织细胞(如成纤维细胞)的细胞形态、细胞迁移、增殖和附着以及蛋白质的合成和分泌。
在日常饮食或饮酒后，口腔中的微生物会独立于肝脏代谢的方式利用酒精代谢产生大量乙醛(Acetaldehyde)。同时，大部分酒精经肝脏代谢后也会产生乙醛并进入血液流向包括口腔在内的全身各组织。此外，吸烟也是口腔中乙醛的一大来源，香烟在燃烧过程中会产生大量乙醛。而由于口腔中的微生物及人体缺乏ALDH，不能及时地将乙醛进一步代谢产生无害的乙酸，导致乙醛在口腔这个特殊环境中大量积累，引起口腔的严重损伤。
乙醛诱导的损伤与常规的创面性损伤不同。常见的创面性损伤主要涉及细胞破裂及外界微生物入侵诱发的炎症，同时，支持细胞的细胞外基质也会发生受损。因此，常规用于创面损伤的成分主要集中于止血、抗炎、促增殖等方面。而研究发现，乙醛诱导的损伤主要涉及氧化损伤和致癌两大方面。乙醛具有明显的细胞毒性，乙醛可诱导机体产生大量自由基，使细胞内的蛋白质、脂质、DNA等大分子发生氧化损伤。此外，乙醛还能与DNA共价结合形成加合物，引起DNA双链的交联与断裂，导致不可逆的细胞癌变。鉴于乙醛的种种危害，如何减轻乙醛对细胞组织的损伤具有重要意义。
发明内容
本申请提供了依克多因或其衍生物在预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的用途。
本申请具体的技术方案如下：
1.依克多因或其衍生物用于预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的用途，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤中的一种或多种。
2.根据项1所述的用途，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
3.根据项1所述的用途，所述香烟烟雾引起的牙龈损伤包括牙龈萎缩和/或牙龈炎症。
4.根据项1所述的用途，所述乙醛引起的细胞损伤包括由乙醛引起的氧化损伤或由乙醛引起的癌症。
5.根据项1或2所述的用途，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
6.根据项1或3所述的用途，所述牙龈损伤包括牙龈成纤维细胞损伤。
7.根据项1或4所述的用途，所述由乙醛引起的细胞损伤的部位包括口腔、鼻腔或胃肠道。
8.根据项1-7中任一项所述的用途，所述依克多因或其衍生物制备为产品，所述产品包括口服制剂或外用制剂。
9.一种预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的方法，所述方法包括在受刺激部位施用依克多因或其衍生物，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤。
10.根据项9所述的方法，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
11.根据项9所述的方法，所述香烟烟雾引起的牙龈损伤包括牙龈萎缩和/或牙龈炎症。
12.根据项9所述的方法，所述乙醛引起的细胞损伤包括由乙醛引起的氧化损伤或由乙醛引起的癌症。
13.根据项9或10所述的方法，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
14.根据项9或11所述的方法，所述牙龈损伤包括牙龈成纤维细胞损伤。
15.根据项9或12所述的方法，所述由乙醛引起的细胞损伤的部位包括口腔、鼻腔或胃肠道。
16.根据项1-8任一项所述的用途或项9-15任一项所述的方法，所述依克多因衍生物包括羟基依克多因、依克多因钠盐或依克多因钾盐。
发明效果
本申请发现不同刺激物会引起不同的细胞损伤，依克多因可以预防或改善多种刺激物引起的细胞损伤，例如由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤。
这为制备预防或改善由上述刺激物引起的细胞损伤的产品开发、为新型口腔护理产品的开发制备提供理论基础和依据，拓展了依克多因或其衍生物的应用范围。
附图用于更好地理解本申请，不构成对本申请的不当限定。其中：
图1为实施例1.1不同组别的ROS相对含量；
图2为实施例1.2不同组别的TNF-α相对含量；
图3为实施例二中各组炎症因子IL-6的浓度；
图4为对比例一中各组炎症因子IL-6的浓度。
以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
本申请提供了依克多因或其衍生物新的用途，以及实现该用途的方法。
本申请提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的用途，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的
牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤中的一种或多种。
所述依克多因指Ectoine，化学名为2-甲基-1,4,5,6,-四氢嘧啶-4-羧酸，是一种存在于微生物中的氨基酸衍生物，属于环状氨基酸。近年来许多研究表明，依克多因具有延缓皮肤衰老、防紫外线、抗氧化、保湿等功效，常用于具有保湿、抗衰等作用的护肤品中。
本申请中的依克多因衍生物不受限制，可以是本领域内任何种类的依克多因的衍生物，只要能够预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤，包括但不限于经过化学基团修饰的依克多因或依克多因的盐等，一种具体的实施方式中，所述依克多因的衍生物为羟基依克多因、依克多因钠盐或依克多因钾盐。
一方面，本申请提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的用途。
所述牙龈是指紧贴于牙颈周围及邻近的牙槽骨上淡红色的结构，由复层扁平上皮及固有层组成，属于口腔黏膜的一部分，本申请所述牙龈符合本领域内一般定义。
香烟烟雾会引起牙龈损伤，本申请通过研究发现，依克多因或其衍生物能够有效预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤，从而可以将其用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的产品中，例如，可以将其用于个人护理品中，来缓解香烟烟雾引起的牙龈损伤，所述个人护理品可以是口服制剂，也可以是外用制剂。对于具体的制剂类型，本申请不做限制，本领域技术人员可以根据使用需要自行在现有技术中进行选择，例如，所述口服制剂可以是粉剂、颗粒剂、胶囊、液体制剂、混悬液等，所述外用制剂可以是敷贴、喷剂、膏霜、液体涂抹制剂等。
在一些实施方式中，本申请提供了依克多因或其衍生物在制备预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的产品/个人护理品中的用途。
对于依克多因或其衍生物在预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的产品/个人护理品中的剂量，本申请不做限定，本领域技术人员可以根据依克多因或其衍生物的常规使用剂量进行选择，例如，按重量百分比计，可以是0.01％～10％，在一些实施方式中，所述依克多因或其衍生物的浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％等。
另一方面，本申请提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或改善口腔炎症的用途。
在一些实施方式中，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
在一些实施方式中，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
本申请通过研究发现，依克多因或其衍生物能够有效预防和/或改善口腔炎症，从而可以将其应用于个人护理品中，用于预防和/或减轻口腔炎症，所述个人护理品可以是口服制剂，也可以是外用制剂。
本申请还提供了依克多因或其衍生物在制备预防和/或改善口腔炎症的个人护理品中的用途。进一步地，本申请提供了依克多因或其衍生物作为唯一活性成分在制备预防和/或改善口腔炎症的个人护理品中的用途。对于具体的制剂类型，本申请不做限制，本领域技术人员可以根据使用需要自行在现有技术中进行选择，例如，所述口服制剂可以是粉剂、颗粒剂、胶囊、液体制剂、混悬液等，所述外用制剂可以是敷贴、喷剂、膏霜、液体涂抹制剂等。一种具体的实施方式中，所述个人护理品为外用制剂。
所述预防和/或改善口腔炎症的个人护理品中依克多因或其衍生物的量不受限制，只要能起到预防和/或减轻口腔炎症的作用即可，一种具体的实施方式中，所述个人护理品中依克多因或其衍生物的量为0.001wt％～0.1wt％，例如可以为0.002wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.007wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.025wt％、0.03wt％、0.035wt％、0.04wt％、0.045wt％、0.046wt％、0.047wt％、0.048wt％、0.049wt％、0.05wt％、0.06wt％、0.07wt％、0.08wt％、0.09wt％、0.1wt％，一种优选的实施方式中，依克多因或其衍生物的量为0.001wt％～0.05wt％。
另一个方面，本申请提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或改善乙醛引起的细胞损伤的用途。
进一步的，所述依克多因或其衍生物在制备预防或抑制由乙醛引起的细胞损伤的产品中的应用。
进一步的，所述依克多因或其衍生物用于预防或抑制由乙醛引起的氧化损伤或用于预防或抑制由乙醛引起的癌症。
在一些实施方式中，所述乙醛引起的细胞损伤的部位包括口腔、鼻腔或
胃肠道，例如，包括由乙醛引起的口腔细胞损伤、鼻腔细胞损伤、呼吸道细胞损伤、胃黏膜细胞损伤、消化道细胞损伤及体内其它可能由乙醛引起的细胞损伤，优选口腔细胞损伤。
本申请的发明人通过大量的实验研究创造性的发现，使用依克多因或其衍生物对经过乙醛处理的细胞进行处理，能够提高细胞的活性，说明所述的依克多因或其衍生物能够减缓乙醛对细胞的损伤，进而可以用于制备预防或抑制由乙醛引起的细胞损伤产品中。
在一些实施方式中，所述产品包括口服制剂、外用制剂，对于具体的制剂类型，本申请不做限制，本领域技术人员可以根据使用需要自行在现有技术中进行选择，例如，所述口服制剂可以是粉剂、颗粒剂、胶囊、液体制剂、混悬液等，所述外用制剂可以是敷贴、喷剂、膏霜、液体涂抹制剂等。
在一些实施方式中，所述产品包括口腔护理产品。
本申请还提供了一种具有预防或抑制由乙醛引起的细胞损伤的产品，其包含0.001％-10％的依克多因或其衍生物。
在一些实施方式中，所述依克多因或其衍生物在所述产品中的含量为0.001％-10％，优选为0.05％-10％。
例如，所述依克多因或其衍生物在所述产品中的含量可以为0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等。
在本申请中，当产品直接用于细胞实验时，依克多因或其衍生物在所述产品中的含量可以为0.001％-0.1％，优选为0.05％-0.1％，当产品作为口服制剂或外用制剂时，依克多因或其衍生物的含量可能会发生变化，但依克多因在产品中的含量一般不超过10％。
在一些实施方式中，所述产品或个人护理品包括漱口水、牙膏、散剂、含片或口腔贴膜。对于漱口水、牙膏、散剂、含片或口腔贴膜的制备方法，本申请不作任何限制，其均可以通过本领域常规的制备方法制备得到。
在一些实施方式中，所述产品或个人护理品还包括抗菌剂、抗龋剂、抗敏剂、抗结石剂、抗炎剂、美白剂、保湿剂中的一种或两种以上。
例如，所述依克多因或其衍生物可以与包括抗菌剂、抗龋剂、抗敏剂、抗结石剂、抗炎剂、美白剂、保湿剂中的任一种或者任两种或者任三种或者
任四种或者与上述所述的全部成分同时用于上述个人护理品中。
在本申请中，对于抗菌剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常规的抗菌剂，例如，所述抗菌剂可以为氯化亚锡、四氢姜黄素、三氯生等。
在本申请中，对于抗龋剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的抗龋剂，例如，所述抗龋剂可以为磷酸钙、三偏磷酸钠、甘油磷酸镁、乳磷酸钙等。
在本申请中，对于抗敏剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的抗敏剂，例如，所述抗敏剂可以为甘草酸二钾、氟化钾、氯化钾等。
在本申请中，对于抗结石剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的抗结石剂，例如，所述抗结石剂可以为焦磷酸盐、三聚磷酸盐、柠檬酸盐等。
在本申请中，对于抗炎剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的抗炎剂，例如，所述抗炎剂可以为甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。
在本申请中，对于美白剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的美白剂，例如，所述美白剂可以为过氧化物漂白剂、木瓜蛋白酶、葡萄糖氧化酶等。
在本申请中，对于保湿剂，本申请不作任何限制，其可以是本领域常用的保湿剂，例如，所述保湿剂可以为甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、玻尿酸等。
在一些实施方式中，所述产品或个人护理品还包括pH调节剂、增稠剂、渗透压调节剂中的一种或两种以上。
所述pH调节剂可以为本领域可用的酸、碱、无机盐等；所述增稠剂可以为羟乙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、黄原胶等；所述渗透压调节剂可以是本领域可用的无机盐等。
本申请还提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的非治疗目的的用途。
所述用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤是非治疗目的的，所述非治疗目的即不以疾病的诊断或治疗为目的，可以是以预防目的、以改善为目的、以缓解为目的、以减轻、减缓为目的等等。
本申请提供了一种预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的非治疗目的的方法，所述方法包括将依克多因或其衍生物施用于口腔中。所述施用方
式可以是本领域内任何一种施用方式，包括但不限于涂抹、含化、雾化、口服、注射等等。
对于依克多因或其衍生物在空腔中的施用剂量，本申请不做限定，本领域技术人员可以根据依克多因或其衍生物的常规使用剂量进行选择，例如，按重量百分比计，可以是0.01％～10％，在一些实施方式中，所述依克多因或其衍生物的浓度为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％等。
本申请所述牙龈损伤包括但不限于牙龈出血、牙龈氧化、牙龈疼痛、牙龈肿胀、牙龈萎缩、牙龈炎症等中一种或两种以上的情况。一种具体的实施方式中，所述牙龈损伤包括牙龈萎缩和/或牙龈炎症。
本申请所述牙龈损伤包括但不限于牙龈中的成纤维细胞损伤、淋巴细胞损伤、浆细胞损伤、巨噬细胞损伤等中一种或两种以上的情况。一种具体的实施方式中，所述牙龈损伤包括牙龈成纤维细胞损伤。
本申请提供了一种依克多因或其衍生物在制备预防或抑制由吸烟引起的牙龈损伤的产品中的用途。
在本申请的一些实施方式中，依克多因或其衍生物作为唯一活性成分用于预防或改善由吸烟/香烟烟雾引起的牙龈损伤的用途。
在本申请的一些实施方式中，依克多因或其衍生物作为唯一活性成分在制备预防或改善由吸烟/香烟烟雾引起的牙龈损伤的产品/个人护理品中的用途。
在本申请的一些实施方式中，依克多因或其衍生物作为唯一活性成分用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的用途。
在本申请的一些实施方式中，依克多因或其衍生物作为唯一活性成分用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的非治疗目的的用途。
本申请将依克多因或其衍生物用于制备预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的个人护理品中或用于预防和/或改善香烟烟雾引起的牙龈损伤的非治疗目的的用途中，可以显著抑制香烟烟雾提取物对牙龈成纤维细胞氧化刺激后的活性氧含量上升，相对于没有经过依克多因或其衍生物处理的细胞，结果具有极其显著的统计学差异，说明依克多因或其衍生物可以抑制香烟烟雾提取物引起的牙龈氧化损伤，同时，还可以抑制香烟烟雾提取物刺激后的
肿瘤坏死因子含量上升，相对于没有经过依克多因或其衍生物处理的细胞，结果具有极其显著的统计学差异。说明依克多因或其衍生物可以抑制香烟烟雾提取物引起的牙龈炎症因子含量的上升，缓解牙龈炎症刺激。
本申请提供的依克多因或其衍生物的新用途以及实现该用途的方法，可以改善口腔健康状况，缓解因吸烟等引起的口腔不适，并预防口腔疾病的形成，例如口腔肿瘤，具有广阔的应用前景。
本申请还提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或减轻口腔炎症的用途。
进一步的，本申请提供了依克多因或其衍生物用于预防和/或减轻口腔炎症的非治疗目的的用途。
所述非治疗目的即不以疾病的诊断或治疗为目的，可以是以预防为目的、以改善为目的、以缓解为目的、以减轻、减缓为目的等等。进一步的，本申请提供了依克多因或其衍生物作为唯一活性成分用于预防和/或减轻口腔炎症的非治疗目的的用途。
进一步的，本申请提供了预防和/或减轻口腔炎症的非治疗目的的方法，所述方法包括在口腔中施用依克多因或其衍生物。所述施用方式可以是本领域内任何一种施用方式，包括但不限于涂抹、含化、雾化、口服、注射等等。
本申请中的依克多因衍生物不受限制，可以是本领域内任何种类的依克多因的衍生物，只要能够预防和/或减轻口腔炎症，包括但不限于经过化学基团修饰的依克多因或依克多因的盐等，一种具体的实施方式中，所述依克多因的衍生物为羟基依克多因、依克多因钠盐或依克多因钾盐。
一种具体的实施方式中，如上所述任何一种依克多因或其衍生物的用途或实现该用途的方法中，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
一种具体的实施方式中，如上所述任何一种依克多因或其衍生物的用途或实现该用途的方法中，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
本申请提供的依克多因或其衍生物的新用途以及实现该用途的方法，可以改善口腔健康状况，缓解口腔炎症，特别是由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症，保护口腔，具有广阔的应用前景。
本申请进一步提供了一种以非治疗目的预防或抑制由乙醛引起的细胞
损伤的方法，包括将包含依克多因的产品或上述的产品施用于所述损伤的位置处，能够降低乙醛引起的细胞损伤。
在一些实施方式中，包含依克多因的产品或上述的产品涂抹或喷洒到受试者的细胞损伤位置处，例如，涂抹或喷洒到受试者的口腔。
乙醛诱导的细胞损伤主要涉及氧化损伤和致癌两大方面，对于氧化损伤和致癌，目前均没有有效的治疗方法，而本申请的发明人创造性地发现依克多因能够减缓乙醛引起的损伤，这为治疗由于乙醛引起的氧化损伤和致癌提供了新的依据。
本申请还提供了一种预防和/或改善如上所述的刺激物引起的细胞损伤的方法，所述方法包括在受刺激部位施用依克多因或其衍生物，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤。
实施例
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示wt％，即重量百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例一、依克多因在CSE诱导下对细胞的影响
实验例1.1：依克多因在CSE诱导下对ROS(活性氧)生成的影响
分别称取依克多因(以下简称Ectoine，购于华熙生物)用HGF-1细胞(牙龈成纤维细胞)完全培养基(含10％FBS、1％青链霉素)混匀溶解，分别配置100μg/mL和500μg/mL的Ectoine溶液。
香烟烟雾提取物(CSE)制备：将集气瓶灭菌并装入HGF-1细胞培养基，取某品牌香烟固定在集气瓶长导管端，短导管端接入真空泵。打开真空泵并点燃香烟，使香烟烟雾从长导管端插入培养基中。以此种方式制备香烟烟雾提取物。
测试方法：用无酚红培养基制备终浓度为10μM的DCFH-DA溶液。
将HGF-1细胞以30000个/孔的密度接种至96孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养备用。24h待细胞贴壁后，设置空白组、对照组、以及含100μg/mL、200μg/mL依克多因的实验组，100μL/孔。24h孵育后，每孔加入200μL浓度
为5％的CSE溶液(空白组和对照组只添加培养基)，3h孵育结束后，吸去上清，用DPBS溶液清洗，加入10μM的DCFH-DA工作液200μL，孵育30min，DPBS溶液清洗。在激发波长485nm、发射波长538nm处测定荧光强度。其中，
空白组：不加入依克多因，不进行CSE处理，
对照组：不加入依克多因，进行CSE处理，
实验组：加入100、200μg/mL的依克多因，进行CSE处理。
实验结果如图1所示，根据图1数据分析，比较空白组和对照组，CSE能显著刺激细胞中ROS含量的上升。同时观察实验组与对照组可以看出，100μg/mL和200μg/mL的依克多因可抑制CSE氧化刺激后的ROS含量上升，说明其可以抑制CSE引起的牙龈氧化损伤，结果具有统计学差异。
用Graphpad Prism统计软件进行分析处理。两两比较采用t检验，*P<0.05表示有统计学差异，**P<0.01表示有显著性统计学差异，***P<0.001为有极其显著的统计学差异。
实验例1.2：依克多因在CSE诱导下对TNF-α(肿瘤坏死因子)生成的影响
炎症与肿瘤关系密切，肿瘤坏死因子α(TNF-α)是参与炎症的主要炎性细胞因子之一，在各种慢性炎症性疾病及肿瘤环境中高表达。TNF-α可诱导其他炎性因子释放放大炎症反应，还可通过释放氧氮介质直接诱导上皮细胞癌变促进肿瘤发生。本实验通过依克多因在CSE诱导下对TNF-α(肿瘤坏死因子)生成的影响来验证依克多因对CSE引起的牙龈炎症的影响。
分别称取依克多因(以下简称Ectoine，购于华熙生物)用HGF-1细胞完全培养基(含10％FBS、1％青链霉素)混匀溶解，分别配置100μg/mL和500μg/mL的Ectoine溶液。
香烟烟雾提取物(CSE)制备：将集气瓶灭菌并装入HGF-1细胞培养基，取某品牌香烟固定在集气瓶长导管端，短导管端接入真空泵。打开真空泵并点燃香烟，使香烟烟雾从长导管端插入培养基中。以此种方式制备香烟烟雾提取物。
测试方法：将HGF-1细胞以30000个/孔的密度接种至96孔板中，在37℃、5％CO2条件下培养备用。24h待细胞贴壁后，设置空白组、对照组、
以及含100、500μg/mL依克多因的实验组，100μL/孔。24h孵育后，每孔加入200μL浓度为5％的CSE溶液(空白组和对照组只添加培养基)处理24h，收集上清液，采用ELISA检测试剂盒检测TNF-α的分泌量。在ELISA检测的同时，将96孔板中加入细胞裂解液并离心，取上清进行BCA蛋白定量。经过均一化处理后，通过后以对照组(为基准，用百分数表示TNF-α相对含量％。其中，
空白组：不加入依克多因，不进行CSE处理，
对照组：不加入依克多因，进行CSE处理，
实验组：加入100、500μg/mL的依克多因，进行CSE处理。
实验结果如图2所示，根据图2数据分析，比较空白组和对照组，CSE能显著刺激细胞中TNF-α含量的上升。同时观察实验组与对照组可以看出，100μg/mL和500μg/mL的Ectoine可抑制CSE刺激后的TNF-α含量上升，说明其可以抑制CSE引起的牙龈炎症刺激，具有统计学差异。
用Graphpad Prism统计软件进行分析处理。两两比较采用t检验，*P<0.05表示有统计学差异，**P<0.01表示有显著性统计学差异，***P<0.001为有极其显著的统计学差异。
实施例二、依克多因对Pg.LPS引起炎症因子的影响
实施例2.1
实验材料：牙龈卟啉单胞菌脂多糖(Pg.LPS)(购自sigma)、依克多因(Ectoine)(来自华熙生物科技股份有限公司)、DMEM培养基。
实验样品溶液：将依克多因和牙龈卟啉单胞菌脂多糖分别用DMEM培养基进行稀释，制成含有0.001wt％Ectoine+1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液。
将CA9-22细胞置于24孔板中培养，待完全贴壁后加入如上实验样品处理24h，之后收集细胞培养液上清。通过酶联免疫检测法(ELISA)检测其在430nm及570nm处的吸光值，根据吸光值计算炎症因子IL-6的浓度。
实施例2.2
按照实施例2.1的方法制备含有0.01wt％Ectoine+1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实
施例2.1相同。
实施例2.3
按照实施例2.1的方法制备含有0.05wt％Ectoine+1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实施例2.1相同。
对比例2.1
按照实施例2.1的方法制备含有1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实施例2.1相同。
空白对照组
以空白DMEM培养基作为样品溶液，其中不含有Ectoine和牙龈卟啉单胞菌脂多糖，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实施例2.1相同。
表1各组样品溶液浓度
具体结果如图3所示，从图中可以看到，对比例2.1单独用1μg/ml的Pg.LPS处理可以引起CA9-22细胞中IL-6浓度显著上调。而与单独Pg.LPS处理组相比，实施例2.1、2.2和2.3中分别加入0.001wt％、0.01wt％、0.05wt％的Ectoine可以显著降低Pg.LPS引起的IL-6浓度，结果表明Ectoine可以减轻牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的炎症。
统计分析：各组与Pg.LPS单独处理组比较采用t-test统计分析，*为p<0.05被认为有统计学差异。**为p<0.01被认为具有显著统计学差异，***为p<0.001被认为有极显著统计学差异。
实施例三、依克多因对由乙醛处理后的细胞的影响
实施例3.1
实验材料：依克多因、DMEM培养基。
实验样品溶液：将依克多因粉末分别用DMEM培养基进行溶解，配成不同终浓度的实验样品溶液，浓度分别如表2所示。
方法：将购自ATCC的CA9-22细胞与不同的实验样品溶液共培养1天后，移除实验样品溶液，加入MTT，3小时后小心吸去上清液，加入二甲亚砜(DMSO)，利用酶标仪检测各孔在550nm处的吸光值；以未处理孔作为对照，定义样品孔吸光值为T，未处理孔吸光值为NT，以NT作为100％，样品孔T/NT的比值作为细胞活性，细胞活性结果如表2所示。
表2细胞活性结果
从上表可以看出，依克多因在本实验测试条件下不存在细胞毒性。
实施例3.2
实验材料：乙醛、DMEM培养基。
实验样品溶液：将17.7M的乙醛用DMEM培养基进行稀释，配成不同终浓度的实验样品溶液，其浓度为表2所示。
方法：将CA9-22细胞与不同的实验样品溶液共培养1天后，移除实验样品溶液，加入MTT，3小时后小心吸去上清液，加入二甲亚砜(DMSO)，利用酶标仪检测各孔在550nm处的吸光值；以未处理孔作为对照，定义样品孔吸光值为T，未处理孔吸光值为NT，以NT作为100％，样品孔T/NT的比值作为细胞活性，其结果如表3所示。在满足差异显著性要求的基础上，细胞活性％越大，抑制乙醛引起的细胞损伤效果越好。
表3细胞活性结果
从上表可以看出，不同浓度的乙醛处理细胞后均会造成细胞损伤，随着乙醛浓度的增加，损伤越明显，为了验证依克多因对乙醛引起的口腔损伤的缓解作用，本申请选用0.02M的乙醛作为细胞损伤剂量。
实施例3.3
实验材料：乙醛、依克多因、DMEM培养基。
实验样品溶液：将依克多因粉末和17.7M乙醛分别用DMEM培养基进行稀释，之后将两者按不同配比混合后，制成不同终浓度的实验样品溶液，浓度分别如表3所示。
方法：将CA9-22细胞与不同的实验样品溶液共培养1天后，移除实验样品溶液，加入MTT，3小时后小心吸去上清液，加入二甲亚砜(DMSO)，利用酶标仪检测各孔在550nm处的吸光值；以未处理孔作为对照，定义样品孔吸光值为T，未处理孔吸光值为NT，以NT作为100％，样品孔T/NT的比值作为细胞活性，细胞活性％越大，抑制乙醛引起的细胞损伤效果越好。
表4细胞活性结果
从上表可以看到，乙醛处理组的细胞存活率为70％，当加入依克多因后，CA9-22的细胞活性上升，结果表明依克多因可以减轻乙醛引起的细胞损伤。
对比例一、乙酰化透明质酸(ACHA)对Pg.LPS引起炎症因子的影响
实验组：
实验材料：牙龈卟啉单胞菌脂多糖(Pg.LPS)(购自sigma)、ACHA(来自华熙生物科技股份有限公司)、DMEM培养基。
实验样品溶液：将ACHA和牙龈卟啉单胞菌脂多糖分别用DMEM培养基进行稀释，制成含有0.1wt％ACHA+1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液。
将CA9-22细胞置于24孔板中培养，待完全贴壁后加入如上实验样品处理24h，之后收集细胞培养液上清。通过酶联免疫检测法(ELISA)检测其在430nm及570nm处的吸光值，根据吸光值计算炎症因子IL-6的浓度。
对照组：
按照实验组的方法制备含有1μg/ml Pg.LPS终浓度的实验样品溶液，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实验组相同。
空白组：
以空白DMEM培养基作为样品溶液，其中不含有ACHA和牙龈卟啉单胞菌脂多糖，计算炎症因子IL-6的浓度，其他未提及实验过程均与实验组相同。
统计分析
用Graphpad Prism统计软件进行分析处理。两两比较采用t检验，*P<0.05表示有统计学差异，**P<0.01表示有显著性统计学差异，***P<0.001为有极其显著的统计学差异。
表5各组样品溶液浓度
具体结果如图4所示，从图中可以看到，相对于空白组，对照组单独用1μg/ml的Pg.LPS处理可以引起CA9-22细胞中IL-6浓度显著上调。而与对照组相比，实验组中加入本身具有一定抗炎作用的0.1wt％的ACHA并没有显著降低Pg.LPS引起的IL-6浓度，结果表明ACHA虽然具有抗炎作用，但是不可以减轻牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的炎症。
尽管以上结合对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。
Claims (16)
- 依克多因或其衍生物用于预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的用途，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤中的一种或多种。
- 根据权利要求1所述的用途，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
- 根据权利要求1所述的用途，所述香烟烟雾引起的牙龈损伤包括牙龈萎缩和/或牙龈炎症。
- 根据权利要求1所述的用途，所述乙醛引起的细胞损伤包括由乙醛引起的氧化损伤或由乙醛引起的癌症。
- 根据权利要求1或2所述的用途，所述口腔炎症为由牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
- 根据权利要求1或3所述的用途，所述牙龈损伤包括牙龈成纤维细胞损伤。
- 根据权利要求1或4所述的用途，所述由乙醛引起的细胞损伤的部位包括口腔、鼻腔或胃肠道。
- 根据权利要求1-7中任一项所述的用途，所述依克多因或其衍生物制备为产品，所述产品包括口服制剂或外用制剂。
- 一种预防和/或改善刺激物引起的细胞损伤的方法，所述方法包括在受刺激部位施用依克多因或其衍生物，所述刺激物引起的细胞损伤包括口腔炎症、香烟烟雾引起的牙龈损伤或乙醛引起的细胞损伤。
- 根据权利要求9所述的方法，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的口腔炎症。
- 根据权利要求9所述的方法，所述香烟烟雾引起的牙龈损伤包括牙龈萎缩和/或牙龈炎症。
- 根据权利要求9所述的方法，所述乙醛引起的细胞损伤包括由乙醛引起的氧化损伤或由乙醛引起的癌症。
- 根据权利要求9或10所述的方法，所述口腔炎症为牙龈卟啉单胞菌脂多糖引起的牙龈炎。
- 根据权利要求9或11所述的方法，所述牙龈损伤包括牙龈成纤维细 胞损伤。
- 根据权利要求9或12所述的方法，所述由乙醛引起的细胞损伤的部位包括口腔、鼻腔或胃肠道。
- 根据权利要求1-8任一项所述的用途或权利要求9-15任一项所述的方法，所述依克多因衍生物包括羟基依克多因、依克多因钠盐或依克多因钾盐。
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