CN105592892A - 包含没食子酸酯和没食子酸酰胺的组合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述供局部使用的包含抗菌有效浓度的呈游离或者口腔或局部可接受的盐形式的没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物的组合物，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中取代基选自羟基、羟甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个连接至邻近的碳的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，以及制备和使用所述组合物的方法。

Description

包含没食子酸酯和没食子酸酰胺的组合物
背景
多酚是在广泛多种植物、水果和蔬菜中发现的天然化合物的大家族。近年来，多酚因为其潜在的健康益处在科学界和大众传播媒介吸引非常多的注意。例如，已知多酚是强抗氧化剂，因此据信其具有潜在的抗炎和抗癌性质。绿茶中多酚相对比较高，包括表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，也称为表没食子儿茶素3-没食子酸酯，其是表没食子儿茶素和没食子酸的酯。已知EGCG的抗氧化特性，也已知其抗菌特性。通过抑制口腔细菌，EGCG可抑制牙龈炎，已知包含EGCG的口腔护理产品。
作为对抗细菌感染的防御由哺乳动物细胞产生和释放抗微生物肽(AMP)比如LL-37。通过对阴离子细菌膜的静电吸引将AMP吸向细菌。它们是两亲性的，这允许AMP穿过和破坏膜，产生孔和杀死细菌。AMP对细菌有特异性，因为人细胞由胆固醇和蛋白质稳定。WO2010/121213 (其内容通过引用结合到本文中)假定天然多酚比如具有三羟基苯甲酸酯部分的EGCG，除了其抗氧化特性以外因刺激上皮细胞产生某些内源性AMP特别是LL-37肽而有效地作为抗菌剂，所述内源性AMP可杀死口腔内细菌，从而促进健康的牙周情况。
但是，EGCG具有一些缺点。第一，因为其复杂的结构，它不能便宜和有效地合成，同时来自天然来源的提取物可能在质量、纯度和浓度方面变化很大。第二，EGCG不稳定，相对快地降解形成棕色产物，可能与氧化过程有关。EGCG可以用酸例如抗坏血酸稳定，但这需要pH < 4，这对于洁牙剂是不可接受的。在pH=7，抗坏血酸不能有效保护EGCG。在洁牙剂，通过添加氯化亚锡和减小含水量可延缓变色的发生，但这对功效具有负面影响。
已公开许多具有没食子酸酯部分的合成化合物，例如在Kazi等, AnticancerRes. (2004) 24: 943-954中作为蛋白酶体抑制剂用于潜在的抗癌用途，在WO 2010/043631中作为蛋白激酶抑制剂可潜在地用于治疗癌症、唐氏综合征或镰状细胞贫血，在US2010/0137194中作为纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1)抑制剂可潜在地用于调节脂质代谢。但是这些文献未公开或教导描述的化合物具有潜在的抗菌活性或用途用于局部应用或口腔或个人护理产品，或者它们对于此类用途相对于EGCG具有任何优点。
因此，需要具有类似于或优于EGCG的抗菌活性但制备更便宜且在制剂中更稳定的化合物。
概述
本发明提供供局部使用的组合物，例如口腔护理或个人护理组合物，其包含抗菌有效浓度的没食子酸或没食子酸酰胺化合物，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中取代基选自羟基、羟基甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式–X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)的部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个与邻近的碳连接的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分(为方便起见下文有时将该化合物称为环烷基没食子酸酯或CAG)。本发明进一步提供CAG作为抗微生物剂的用途，例如用于局部个人护理或口腔护理制剂(例如抗菌洗手皂，或者牙膏或漱口剂)，以及治疗和减轻细菌感染和炎性病况如牙龈炎的方法，所述方法包括将有效量的这些没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物局部给予有需要的受试者，例如治疗牙龈炎的方法，所述方法包括将包含有效量CAG的口腔护理组合物局部给予有需要的患者的口腔。
从下文提供的详述本发明的适用性的其它领域将变得显而易见。应当理解详述和具体实施例虽然提示本发明的优选实施方案，只意图用于举例说明的目的，并非旨在限制本发明的范围。
详述
下列优选实施方案的描述本质上只是示例性的，决不意图限制本发明、其应用或用途。
鉴定可用于口腔护理产品比如洁牙剂或漱口剂的EGCG类似物包括首先鉴定与活性关联的结构元件然后筛选所选化合物。设计基于文献中可获得的构效关系研究、分子建模、构象分析、稳定性预测和与容易合成有关的考虑。关于EGCG合成类似物的信息相当罕见，通常涉及对EGCG结构的最小程度改变。只具有1个1,2,3-三羟基苯环的类似天然产物(如表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯)在产生LL-37方面明显不如EGCG有效。此外，在苯环上的3个羟基及其1,2,3相对定向似乎也对其活性而言是必不可少的。我们利用分子力学用Chem3D软件进行分子建模。EGCG的构象分析产生2种结构，其显示2个1,2,3-三羟基苯单元相互堆叠(顺式构象异构体)或接近90度相对定向(反式构象异构体)。这提示功能性EGCG类似物必须具有2个相互靠近的三羟基苯单元。
为了增加物质抗氧化的稳定性，期望在芳环上添加吸电子取代基。羰基借出其自身作为可能的连接基团以经由设计的支架将2个1,2,3-三羟基苯单元连接一起。这样的连接可用酮、酰胺或酯促进。这样设计支架使得它迫使2个1,2,3-三羟基苯单元相互靠近，提供天然EGCG的健康益处而没有变色和稳定性问题。此类支架优选为环烷基或环杂烷基，其在相邻碳上具有至少2个羟基或氨基以与没食子酸形成酯或酰胺，并任选进一步被羟基、氯、氟、硝基、氨基和/或携带1,2,3-三羟基苯部分的其它取代基取代。因此例如支架可以是环戊烷、环己烷、反式-1,2-二羟基环己烷、顺式-1,2-二羟基环己烷、反式-1,2-环己二胺、顺式-1,2-环己二胺、顺式-1,2-二羟基环戊烷、顺式-1,2-环戊二胺、六氢-哒嗪或吡唑烷，或者可基于单糖环，如呋喃糖或吡喃糖，其对于更大规模生产具有成本优点。
基于这些考虑和电脑模拟(in silico)实验，按照实施例描述特别是关于其从上皮细胞引发LL-7肽的能力及其抗氧化能力方面，对化合物进行筛选和进一步表征。
本发明因此提供供局部应用的组合物(组合物1)，如口腔护理或个人护理组合物，其包含抗菌有效浓度的呈游离或口腔或局部可接受的盐形式的没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基(如环戊基、环己基、四氢呋喃或四氢吡喃)，其中取代基选自羟基、羟甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，其中X选自O和NH，前提是取代基包含至少2个与邻近的碳连接的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分；例如口腔护理或个人护理组合物，其包含抗菌有效浓度的呈游离或口腔或局部可接受的盐形式的式1没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物：
其中X是O或NH，A是环戊基、环己基、四氢呋喃或四氢吡喃，被1个或更多个羟基、羟甲基或式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分任选取代；
例如，
1.1. 组合物1，其中X是O；
1.2. 组合物1，其中X是NH；
1.3. 上述任何组合物，其中在没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物相邻碳上的2个式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分相对于彼此处于顺式构型；
1.4. 上述任何组合物，其中在没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物相邻碳上的2个式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分相对于彼此处于反式构型；
1.5. 上述任何组合物，其中没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物是式1化合物且A是环己基或环戊基；
1.6. 上述任何组合物，其中没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物选自式1a化合物、式1b化合物及其混合物：
1.7. 上述任何组合物，其中式1化合物选自反式-1,2-环己二醇二没食子酸酯(THDG)、顺式-1,2-环己二醇二没食子酸酯(CHDG)、顺式-1,2-环戊二醇二没食子酸酯(CPDG)、反式-1,2-环己烷二没食子酸酰胺(THDGA)和顺式-1,2-环己烷二没食子酸酰胺(CHDGA)及其混合物：
。
1.8. 上述任何组合物，它进一步包含表面活性剂、抗氧化剂和/或缓冲剂；
1.9. 上述任何组合物，它呈用于局部应用于皮肤的抗微生物皂、软膏剂、清洁剂或霜剂形式；
1.10. 上述任何组合物，其中式1化合物的“抗菌有效浓度” 意指有效诱导人上皮细胞释放抗菌肽LL-37的浓度；
2. 例如，本发明提供上述任何组合物，它是口腔护理组合物(组合物2)，如，
2.1. 组合物2，它进一步包含有效量的氟化物，如其中氟化物是选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(如N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟磷酸盐及其组合的盐；
2.2. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含游离或口腔可接受的盐形式的l-精氨酸；
2.3. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含缓冲剂，如磷酸钠缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)；
2.4. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含湿润剂，如选自甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、木糖醇及其混合物；
2.5. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含研磨剂或微粒；
2.6. 上一组合物，其中研磨剂或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙(如磷酸二钙二水合物)、硫酸钙、沉淀的碳酸钙、二氧化硅(如水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒如聚乙烯及其组合；
2.7. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含占总组合物重量约15重量%至约70重量%的研磨剂；
2.8. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含一种或更多种表面活性剂，如选自阴离子、阳离子、两性离子和非离子的表面活性剂及其混合物，如包含阴离子表面活性剂，如选自月桂基硫酸钠、月桂醚硫酸钠(sodium ether lauryl sulfate)及其混合物的表面活性剂，如其量为约0.3%至约4.5%重量；
2.9. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含至少一种聚合物，如选自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或者多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合；
2.10. 上述任何组合物2以及下列等等，它包含树胶条或片段；
2.11. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含调味剂、香料和/或着色剂；
2.12. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含水；
2.13. 上述任何组合物2以及下列等等，它除了式1化合物以外还包含一种或更多种抗菌剂，例如包含选自下列的抗菌剂：卤化二苯醚(如三氯生)、草药提取物和精油(如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(如氯己定、阿来西定或奥替尼啶)、季铵化合物(如氯化十六烷基吡啶 (CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶 (TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶 (TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’-三氟甲基-水杨酰苯胺(salifluor)、金属离子(如锌盐，例如枸橼酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(如过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸（monoperthalic acid）及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸酯、二辛基磺基丁二酸酯、水杨酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇及其它哌啶子基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及任何上述的混合物；如包含三氯生或氯化十六烷基吡啶；
2.14. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含抗炎化合物，如至少一种宿主促炎因子的抑制剂，所述促炎因子选自基质金属蛋白酶(MMP)、环氧合酶(COX)、PGE2、白介素1(IL-1)、IL-1β转化酶(ICE)、转化生长因子β1 (TGF-β1)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κB (NF-κB)和IL-1受体相关激酶(IRAK)，如选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯灭酸、去甲二氢愈创木酸及其混合物；
2.15. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含抗氧化剂，如选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物；
2.16. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含增白剂，如选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合；
2.17. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含过氧化氢或过氧化氢源，如过氧化脲或过氧化物盐或复合物(比如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过氧硼酸盐、过氧硅酸盐或者过氧硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过氧硼酸钠、过氧化碳酸钠、过氧磷酸钠和过氧硫酸钾)；
2.18. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含干扰或防止细菌附着的物质，如对羟基苯甲酸酯或者壳聚糖；
2.19. 1.30. 前述任何组合物，进一步包含钙和磷酸盐的来源，选自(i)钙-玻璃复合物，如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质复合物，如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙；
2.20. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含可溶解的钙盐，如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙及其组合；
2.21. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含有效减轻牙本质敏感度的量的生理学上可接受的钾盐，如硝酸钾或氯化钾；
2.22. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含口气清新剂、香料或调味剂；
2.23. 上述任何组合物2以及下列等等，其在例如以刷牙施用于口腔后，有效(i)抑制口腔中微生物生物膜形成，(ii)减少牙菌斑蓄积，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化和促进再矿化，(iv)减轻牙齿超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中疮或伤口愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高非致龋菌和/或非菌斑形成菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，如通过定量光诱导的荧光(QLF)或电学龋测量(ECM)检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少腐蚀，(xiv)增白牙齿；和/或(xv)促进全身健康，包括心血管健康，如通过减小经由口腔组织全身感染的可能；
2.24. 通过将上述任何组合物列出的成分组合获得或可获得的组合物；
2.25. 上述任何组合物2以及下列等等，其呈选自口腔清洗剂、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口腔片剂、牙科工具和宠物口腔护理产品的形式；
2.26. 上述任何组合物2以及下列等等，它进一步包含有效量的附加剂，选自氟化物、呈游离或口腔可接受的盐形式的l-精氨酸、除了式1化合物以外的抗菌剂、抗炎化合物和增白剂；
2.27. 上述任何组合物2以及下列等等，其中组合物是牙膏或漱口剂，任选进一步包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或更多种；
2.28. 上述任何组合物2以及下列等等，其中组合物是牙膏；
2.29. 上述任何组合物2-2.28，其中组合物是漱口剂。
在另一个实施方案中，本发明提供方法以(i)抑制口腔中微生物生物膜形成，(ii)减少牙菌斑蓄积，(iii)减轻或抑制牙齿去矿化和促进再矿化，(iv)减轻牙齿超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中疮或伤口愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高非致龋菌和/或非菌斑形成菌的相对水平，(ix)减少或抑制龋齿的形成，(x)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，如通过定量光诱导的荧光(QLF)或电学龋测量(ECM)检测，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少腐蚀，(xiv)增白牙齿；和/或(xv)促进全身健康，包括心血管健康，如通过减小经由口腔组织全身感染的可能；所述方法包括施用于口腔有效量的包含式1化合物的组合物，如前文描述的组合物，如口腔护理组合物，例如上述组合物2以及下列等等。
本发明进一步提供方法以减少、抑制或治疗局部或表面的微生物感染，例如治疗、减少或抑制局部皮肤感染，如痤疮、表面皮肤感染、小伤口、病原体定殖和炎性皮肤疾病，所述方法包括将含有抗菌有效量的式1化合物的组合物如组合物1以及下列等等施用于有需要的受试者的受累皮肤或指/趾甲。
本发明进一步提供式1化合物在制备供局部应用的制剂如组合物1以及下列等等或组合物2以及下列等等中的用途，所述制剂例如用于在前两段中描述的任何方法；以及制备口腔护理组合物如组合物1以及下列等等的方法，其包括将式1化合物与口腔或局部可接受的载体或溶媒组合。
口腔或局部可接受的：本发明的组合物旨在用于局部用于皮肤或口腔，因此用于本发明的赋形剂在提供的量和浓度下应为口腔或局部可接受的，也就是说，对于局部用于口腔中或皮肤上为安全的。口腔和局部可接受的制剂赋形剂为本领域所知，在本文进一步举例说明。当本发明的化合物能够形成盐例如酸或碱加成盐时，用于本发明的盐在提供的量和浓度下应为口腔或局部可接受的，也就是说，对于局部用于口腔或皮肤为安全的。合适的盐包括在本领域已知为药学上可接受的盐的盐，药学上可接受的盐在提供的量和浓度下对于该目的一般视为口腔和局部可接受的。
活性剂：本文所用活性成分的有效浓度将取决于所用的具体作用剂和递送系统。虽然式1化合物确实具备内在抗菌活性，但在不受理论的约束的情况下，我们相信当给予时式1化合物的大部分抗菌作用是因为它们诱导上皮细胞释放抗菌肽LL-37所致。因此，式1化合物的抗菌浓度包括有效诱导人上皮细胞释放抗菌肽LL-37的浓度，如在细胞存在的情况下约0.05%的浓度。此外，理解的是，例如牙膏或皂在使用时将通常用水稀释，而口腔清洗剂或局部药用制剂将通常不用水稀释，在组合物中的浓度应当将使用时任何预期的稀释考虑在内。因此，活性剂在牙膏中的有效浓度例如通常为口腔清洗剂所需要的浓度的5-15×。因此，式1化合物在用于本发明的组合物中的有效浓度是例如0.001-5%，例如对于口腔清洗剂为约0.01-0.1%，对于牙膏为约0.1-1%。
其它活性剂，当存在于本发明组合物中时，以有效量提供。精氨酸当存在时存在的水平可以是例如约0.1至约20重量%(以游离基料的重量表示)，例如对于口腔清洗剂为约0.1至约3重量%，对于消费者牙膏为约1至约10重量%或者对于专业或处方治疗产品为约7至约20重量%。氟化物当存在时存在的水平可以是例如约25至约25,000 ppm，例如对于口腔清洗剂为约25至约250 ppm，对于消费者牙膏为约750至约2,000 ppm，或者对于专业或处方治疗产品为约2,000至约25,000 ppm。式1化合物以外的抗菌剂的水平可类似地变化，在牙膏中使用的水平为在口腔清洗剂中使用的水平的例如大约5至约15倍。例如，三氯生口腔清洗剂可含有例如约0.03重量%三氯生，而三氯生牙膏可含有约0.3重量%三氯生。
氟离子源：口腔护理组合物可进一步包括一种或更多种氟离子源，如可溶性氟化物盐。广泛多种产氟离子的材料都可用作本发明组合物的可溶性氟化物源。合适的产氟离子材料的实例见于授予Briner等的美国专利号3,535,421；授予Parran, Jr.等的美国专利号4,885,155，和授予Widder等的美国专利号3,678,154，其通过引用结合到本文中。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可包含氟离子源或者提供氟的成分，其量足以供应约25 ppm至约25,000 ppm氟离子，一般至少约500 ppm，如约500至约2000ppm，如约1000至约1600 ppm，如约1450 ppm。合适的氟化物水平将取决于具体应用。例如，漱口剂将通常具有约100至约250 ppm氟化物。一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500 ppm，小儿牙膏量稍小。用于专业应用的洁牙剂或涂层可具有多达约5,000或甚至约25,000 ppm氟化物。可将氟离子源加至本发明的组合物，添加的水平以组合物重量计在一个实施方案中为约0.01重量%至约10重量%，或者在另一个实施方案中为约0.03重量%至约5重量%，在另一个实施方案中为约0.1重量%至约1重量%。提供合适氟离子水平的氟化物盐的重量将基于反离子在盐中的重量而明显不同。
研磨剂：本发明的组合物如组合物2以及下列等等可包含磷酸钙研磨剂，如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4 • 2H2O，在本文有时也称为DiCal)或焦磷酸钙。组合物可包括一种或更多种其它的研磨剂，例如二氧化硅研磨剂比如具有至多约20微米平均粒度的沉淀二氧化硅，比如由J. M. Huber推向市场的Zeodent 115®。其它有用的研磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料，或其组合。可用于本文的二氧化硅研磨剂抛光材料，以及其它研磨剂，一般具有约0.1至约30微米、约5至约15微米的平均粒度。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或硅胶，比如描述于授予Pader等的美国专利号3,538,230和授予Digiulio的美国专利号3,862,307的二氧化硅干凝胶，两篇专利均通过引用结合到本文中。具体的二氧化硅干凝胶由W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division以Syloid®商品名推向市场。沉淀二氧化硅材料包括由J. M. Huber Corp.以商品名Zeodent®推向市场的材料，包括命名为Zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂描述于授予Wason的美国专利号4,340,583，其通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可用于实施本发明口腔护理组合物的研磨剂材料包括硅胶和沉淀的无定形二氧化硅，其具有小于约100 cc/100 g二氧化硅和约45 cc/100 g至约70 cc/100 g二氧化硅的油吸收值。用ASTA Rub-Out Method D281测量油吸收值。在某些实施方案中，二氧化硅是具有约3微米至约12微米和约5至约10微米平均粒度的胶体颗粒。特别可用于实施本发明的低油吸收的二氧化硅研磨剂以商品名Sylodent XWA®由Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md.21203推向市场。Sylodent 650 XWA®为一种由具有29%重量含水量、平均约7至约10微米直径和小于约70 cc/100 g二氧化硅油吸收值的胶体二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶，是可用于实施本发明的低油吸收的二氧化硅研磨剂的实例。研磨剂在本发明口腔护理组合物中存在的浓度为约10至约60%重量，在其它实施方案中为约20至约45%重量，在另一个实施方案中为约30至约50%重量。
本发明的口腔护理组合物还可包括增加刷口腔时产生的泡沫量的物质。增加泡沫量的物质的例示性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由本发明口腔护理载体组分产生的泡沫量和泡沫厚度。聚氧乙烯通常也称为聚乙二醇("PEG")或聚氧化乙烯。适合本发明的聚氧乙烯可具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中分子量可为约600,000至约2,000,000，在另一个实施方案中为约800,000至约1,000,000。Polyox®是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。基于本发明口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量计，聚氧乙烯存在的量可为约1%至约90%，在一个实施方案中为约5%至约50%，在另一个实施方案中为约10%至约20%。发泡剂在口腔护理组合物中的剂量(即单剂量)为约0.01至约0.9 %重量，约0.05至约0.5%重量，在另一个实施方案中为约0.1至约0.2 %重量。
表面活性剂：可用于本发明的组合物可含有阴离子表面活性剂，例如
i. 高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐，比如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐比如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠，
ii. 高级烷基硫酸盐，比如月桂基硫酸钠，
iii. 高级烷基醚硫酸盐，如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X，其中m是6-16，如10，n是1-6，如2、3或4，X是Na或K，例如月桂基聚氧乙烯醚(laureth)-2硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na)。
iv. 高级烷基芳基磺酸盐比如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)。
v. 高级烷基磺基乙酸盐，比如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙磺酸盐的高级脂肪酸酯、sulfocolaurate (N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”意指例如C6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂醚硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效量如> 0.01%制剂重量存在，但不以刺激口腔组织的浓度如<10%存在，最佳浓度取决于具体制剂和具体表面活性剂。例如，漱口剂所用浓度通常为用于牙膏的约十分之一。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂占牙膏约0.3%至约4.5%重量，如约1.5%。本发明的组合物可任选含有表面活性剂的混合物，如包含阴离子表面活性剂及其它可以是阴离子、阳离子、两性离子或非离子表面活性剂的表面活性剂。一般而言，表面活性剂是在整个广泛的pH范围内相当稳定的表面活性剂。表面活性剂更全面地描述于例如授予Agricola等的美国专利号3,959,458；授予Haefele的美国专利号3,937,807；和授予Gieske等的美国专利号4,051,234，其通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，可用于本文的阴离子表面活性剂包括在烷基具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐和具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰子单甘油酯磺酸钠(sodium coconut monoglyceridesulfonate)是这类阴离子表面活性剂的实例。在具体实施方案中，本发明的组合物如组合物1以及下列等等包含月桂基硫酸钠。
在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可以广泛限定为具有1条含有约8至约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，比如氯化月桂基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苄铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、氟化十六烷基吡啶及其混合物。例示性阳离子表面活性剂是描述于授予Briner等的美国专利号3,535,421的季铵氟化物，所述专利通过引用结合到本文中。某些阳离子表面活性剂也可充当组合物中的杀菌剂。
可用于本发明组合物的例示性非离子表面活性剂可以广泛限定为由烯基氧化物基团(在性质上亲水)与有机疏水化合物(其可在性质上为脂族或烷基芳族的)缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂实例包括但不限于pluronics、烷基酚的聚氧乙烯缩合物、由氧化乙烯与氧化丙烯和乙二胺的反应产物缩合衍生的产物、脂族醇的氧化乙烯缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及此类材料的混合物。
在某些实施方案中，可用于本发明的两性离子合成表面活性剂可以广泛描述为脂族季铵、磷和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或分枝的，其中一个脂族取代基含有约8至约18个碳原子，一个含有阴离子水增溶基团，如羧基、磺酸基、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适合包括在组合物内的表面活性剂的例示性实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和聚山梨酯20及其组合。
表面活性剂或可相容性表面活性剂的混合物在本发明组合物中的存在量基于总组合物重量计可为约0.1%至约5.0%，在另一个实施方案中为约0.3%至约3.0%，在另一个实施方案中为约0.5%至约2.0%。
调味剂：本发明的口腔护理组合物还可包括调味剂。用于实施本发明的调味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似材料。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。还可使用比如薄荷醇、香芹酮和茴香脑等化学物。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。可将调味剂以约0.1至约5%重量和约0.5至约1.5%重量的浓度掺在口腔组合物中。调味剂在个人口腔护理组合物剂量中的剂量(即单剂量)为约0.001至0.05%重量，在另一个实施方案中为约0.005至约0.015 %重量。
聚合物：本发明的口腔护理组合物还任选包括一种或更多种聚合物，比如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或者多糖树胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。可提供采用其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(如钾和钠)或铵盐形式的酸性聚合物例如聚丙烯酸酯凝胶。
可通过包括约0.05至约5%的增强物质向口腔表面的递送和保留和其在口腔表面上的保留的物质，增强式1化合物及其它非阳离子的抗菌剂如三氯生在洁牙剂中的功效。可用于本发明的此类物质公开于美国专利号5,188,821和5,192,531；包括合成的阴离子聚合聚羧酸酯，比如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯属不饱和单体的1:4至4:1共聚物，优选具有约30,000至约1,000,000、最优选约30,000至约800,000分子量(M.W.)的甲基乙烯醚/马来酸酐。这些共聚物可作为例如可获自ISP Technologies, Inc., Bound Brook,N.J. 08805的Gantrez.如AN 139 (M.W. 500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和优选S-97药品级(M.W. 700,000)获得。增强剂(当存在时)存在的量为约0.05至约3%重量。其它有效的聚合物包括那些比如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可作为例如Monsanto EMA No. 1103, M.W. 10,000和EMA Grade61获得，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或羟乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。通常合适的是含有活化碳-碳烯烃双键和至少一个羧基的聚合烯烃式或烯属不饱和羧酸，即含有烯烃双键的酸，所述双键由于其在单体分子中相对于羧基在α-β位置存在或者作为末端亚甲基的一部分存在，容易在聚合中起作用。这种酸的示例性实例是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环已基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及这些酸的酸酐。其他不同的可与这些羧酸单体共聚的烯烃单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有足够的羧酸盐基团，从而具有水溶性。其它种类的聚合剂包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别是其中聚合物基于选自丙烯酰胺基链烷磺酸（acrylamidoalykane sulfonic acids）的不饱和磺酸，比如具有约1,000至约2,000,000分子量的2-丙烯酰胺2甲基丙磺酸，其描述于授予Zahid的美国专利号4,842,847（1989年6月27日），其通过引用结合到本文中。另一类有用的聚合剂包括含有一定比例阴离子表面活性氨基酸(比如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸)的聚氨基酸，如公开于美国专利号4,866,161 Sikes等，其通过引用结合到本文中。在制备口腔护理组合物时，有时必须添加一些增稠材料以提供期望的粘稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐比如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。还可掺入天然树胶比如刺梧桐胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶。胶体硅酸镁铝或微细二氧化硅可用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，增稠剂的用量占总组合物的约0.5%至约5.0%重量。
酶：本发明的口腔护理组合物还可任选包括一种或更多种酶。有用的酶包括任何可获得的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和粘蛋白酶或其可相容的混合物。在某些实施方案中，酶是蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶是木瓜蛋白酶、内切糖苷酶或者葡聚糖酶和变聚糖酶的混合物。其它适合用于本发明的酶公开于授予Dring等的美国专利号5,000,939、美国专利号4,992,420；美国专利号4,355,022；美国专利号4,154,815；美国专利号4,058,595；美国专利号3,991,177；和美国专利号3,696,191，其全部通过引用结合到本文中。在本发明中几种可相容的酶的混合物的酶在一个实施方案中占约0.002%至约2.0%，或者在另一个实施方案中占约0.05%至约1.5%，或者在又一个实施方案中占约0.1%至约0.5%。
水：在本发明口腔组合物中还可存在水。用于制备商业口腔组合物的水应当去离子且不含有机杂质。水通常构成组合物的其余部分组合物的平衡，基于口腔组合物重量计占约10%至约90%、约20%至约60%或者约10%至约30%。这种水量包括添加的游离水加上与其它材料比如与山梨醇或本发明任何组分一起引入的水量。
湿润剂：在口腔组合物的某些实施方案中，还期望掺入湿润剂以防止组合物在暴露于空气后硬化。某些湿润剂还可赋予洁牙剂组合物期望的甜味或香味。以纯湿润剂为基础，基于洁牙剂组合物重量计，湿润剂在一个实施方案中一般占约15%至约70%或者在另一个实施方案中占约30%至约65%。合适的湿润剂包括可食用的多元醇比如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇及其它多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中甘油和山梨醇的混合物可用作本文牙膏组合物的湿润剂组分。
其它任选成分：除了上述组分以外，本发明实施方案可含有多种任选成分，其中一些描述于下文。任选成分包括例如但不限于起泡剂、调味剂或香料、另外的抗牙菌斑或抗生物膜剂和着色剂。这些及其它任选组分例如进一步描述于授予Majeti的美国专利号5,004,597；授予Agricola等的美国专利号3,959,458和授予Haefele的美国专利号3,937,807，其全部通过引用结合到本文中。
式1化合物的合成描述于例如Kazi等, Anticancer Res. (2004) 24: 943-954、WO 2010/043631和US 2010/0137194，其各自通过引用结合到本文中。例如，可通过常规Schotten-Baumann反应，使期望的多羟基或多氨基支架如1,2-二羟基-环己烷、1,2-二羟基-环戊烷、1,2-二氨基-环己烷、1,2-二氨基-环戊烷、呋喃糖或吡喃糖，与呈O-保护酰基氯形式的没食子酸反应，回收由此形成的O-保护没食子酸酯或酰胺化合物，和脱保护以获得式1化合物，而制备化合物。
如全文所用的，将范围用作描述在该范围内各个和每个数值的速写。在范围内的任何数值都可选择作为该范围的终点。此外，本文引用的所有参考文件通过引用全部结合到本文中。在本公开与引用参考文件的定义矛盾的情况下，以本公开为准。除非另外指定，否则在本文和说明书其它地方表达的所有百分数和量应理解为指重量百分数。
实施例
实施例1
基于分子建模和初步筛选，使下列没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物(酯和酰胺)继续向前用于进一步评估：
抗氧化剂测定：用可市售获得的抗氧化剂测定试剂盒(Sigma, 目录号CS0790)测试化合物。抗氧化剂测定的原理是用高铁肌红蛋白和过氧化氢形成四价铁(ferryl)肌红蛋白基团，它氧化ABTS (2,2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑林-6-磺酸)以产生阳离子基团ABTS+，一种呈绿色的可溶性色原体，可在405 nm用分光光度计测定。
HX-FE III + H2O2 → X – (FeIV=O) + H2O
ABTS+ X – (FeIV =O) → ABTS+ + HX-FeIII
在该等式中，HX-FeIII是高铁肌红蛋白，X-(FeIV=O)是四价铁肌红蛋白。高铁肌红蛋白被过氧化氢氧化为四价铁肌红蛋白，其转而使染料ABTS氧化为阳离子基团ABTS+。抗氧化剂以浓度依赖方式抑制阳离子基团的产生，颜色强度按比例地下降，意味着在本测定中在测试化合物的存在下绿色越浅对应于测试化合物的抗氧化剂活性越好。Trolox® (6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸, 一种已知是有效抗氧化剂的维生素E的水溶性衍生物)充当对照或标准抗氧化剂。将抗氧化剂活性以等同于mM Trolox®的当量表示。除了DG以外的所有被测试化合物都显示等于或超过EGCG的活性。
表1
类似物名称 浓度 (mM) 以mM Trolox计的抗氧化剂当量
CHDG 2.38 7.3
THDG 2.38 7.6
CPDG 2.46 6.9
CHDGA 2.39 6.7
THDGA 2.39 6.7
BG 4.42 8.4
DG 0.64 0.8
HGA 3.96 6.5
EGCG 1.96 5.6
制剂适用性：评估化合物的贮存稳定性。测试化合物中没有一种表现用EGCG见到的变褐色。化合物是白色至黄色粉状物。在DMSO/水中的新鲜溶液无色。除了HGA稍微变黄以外，在室温下1个月未见到变色。测试化合物一般亲脂，比EGCG较不溶于水。
抗菌测定：进行生长抑制(GI)测定以确定EGCG类似物抑制细菌生长的能力。在无菌胰酪胨大豆肉汤(TSB)中将粘性放线菌(Actinomyces viscosus)(ATCC # 43146)的过夜培养物稀释至OD610 ~ 0.2。将9 ml稀释的粘性放线菌加至一式三份15 ml无菌培养管用于每个测试样品或对照。将1 ml每种类似物加至对应的培养管并简短涡旋。在37℃震荡水浴中孵育培养物。在2、4、6和24小时取出上清液并读取OD610。将一式三份样品的结果平均，用生长作为时间的函数作图。上述每种化合物在细菌培养物中在100 ppm下都具有适度抗菌活性，与EGCG相同，除了在20 ppm具有活性的DG以外。
抗微生物肽(AMP)的诱导：使人牙龈上皮细胞生长，在4和16小时以0.1%和0.05%溶液(因为DG溶解度差所以在较低浓度测试)用测试化合物处理，将上清液收集并通过针对LL-37和β-防卫素的ELISA测试AMP水平。
表2
测试化合物 在0.1% (DG为0.025%)下4小时后的LL-37 (ng/ml) 在0.05% (0.01% DG)下16小时后的LL-37 (ng/ml) 在0.1% (DG为0.025%)下4小时后的β-防卫素(ng/ml)
CHDG 5200 3700 150
THDG 4100 5900 280
CPDG 120 160 0.5
CHDGA 100 120 0.7
THDGA 100 130 1.5
BG 100 50 0
DG 110 10 0
HGA 180 0 0.4
EGCG (来源TeaVigo) 160 20 4.3
EGCG (来源Kenko) 160 15 --
在0.05%浓度，具有环己基或环丙基支架的测试化合物在诱导LL-37表达方面比EGCG更有效，对LL-37诱导具有持续作用。所有被测试化合物对防卫素表达的诱导都比对LL-37表达的诱导弱。因此，因它们诱导上皮细胞释放抗菌肽LL-37的能力所致，这些化合物在口腔具有超过其内在抗菌活性的显著抗菌活性。
实施例2
Dical基料-CDC配方
将所选化合物加至常规牙膏以确定稳定性，如下：
0.2% THDG在二氧化硅基料中，所述基料包含1.8% SLS与氟化物(HSLS)
0.2% THDG在Dical基料(CDC)中
0.2% CHDG在二氧化硅基料中，包含1.8% SLS与氟化物
0.2% CHDG在Dical基料中
通过后添加并在Speed Mixer中混合制备制剂。样品在环境条件下老化，无pH控制，不添加稳定剂。1和2周后测量测试化合物的回收率：
。
如下评估THDG和CHDG的稳定性：(i)净材料的稳定性：白色至灰白色粉状物，短期贮存稳定性可接受；(ii) CHDG/THDG溶液在DMSO/水中的稳定性：pH 6.1-6.5，在室温4个月后不变色对比在相同条件下的Teavigo EGCG——< 1周内变色；(iii)在唾液(在37℃ 24小时)中的稳定性：无变色至深绿色变色——受试者特异的，取决于唾液pH (6.5-8)；(iv)在洁牙剂中的稳定性：在CDC基料中2周稍微变色对比Teavigo的2天；在二氧化硅基料中1周中等变色对比Teavigo的2天。因此，虽然对于商品需要一些优化，但该化合物相对于EGCG显示显著稳定性优点。
利用商业Vitro-Skin®测定测量在皮肤的潜在吸收，我们看到自所有制剂的吸收，但在Dical制剂比在二氧化硅/SLS制剂吸收更好(单位是微克/cm2)：
0.2% THDG/CDC: 4.9
0.2% THDG/HSLS: 0.6
0.2% CHDG/CDC: 4.4
0.2% CHDG/CDC: 0.8
0.3%三氯生(阳性对照): 7.7
因此，即使不优化制剂，该化合物在制剂中也显示合理的稳定性和递送，在稳定性方面明显优于EGCG。
虽然已就包括目前实施本发明的优选方式在内的具体实施例描述本发明，本领域技术人员将理解上文描述的系统和技术有很多变更和排列。应理解可利用其它实施方案，可在不脱离本发明范围的情况下进行结构和功能修饰。因此，本发明范围应当广义地理解为如在随附权利要求中所述。

Claims (19)

1.一种供局部使用的组合物，它包含抗菌有效浓度的呈游离或者口腔或局部可接受的盐形式的没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中取代基选自羟基、羟甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个连接至邻近的碳的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分。
2.权利要求1的组合物，其中没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物是呈游离或者口腔或局部可接受的盐形式的式1化合物：
其中X是O或NH，A是环戊基、环己基、四氢呋喃或四氢吡喃，任选被一个或更多个选自以下的取代基取代：羟基、羟甲基和式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分中的一个或更多个。
3.权利要求1的组合物，其中X是O。
4.权利要求1的组合物，其中X是NH。
5.权利要求1至4的组合物，其中A是环己基或环戊基。
6.权利要求1至5的组合物，其中没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物选自反式-1,2环己二醇二没食子酸酯(THDG)、顺式-1,2-环己二醇二没食子酸酯(CHDG)、顺式-1,2-环戊二醇二没食子酸酯(CPDG)、反式-1,2-环己烷二没食子酸酰胺(THDGA)和顺式-1,2-环己烷二没食子酸酰胺(CHDGA)及其混合物。
7.权利要求6的组合物，其中没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物选自反式-1,2环己二醇二没食子酸酯(THDG)、顺式-1,2-环己二醇二没食子酸酯(CHDG)及其混合物。
8.上述任何权利要求的组合物，它进一步包含表面活性剂、抗氧化剂和/或缓冲剂。
9.上述任何权利要求的组合物，其中式1化合物的抗菌有效浓度是有效诱导人上皮细胞释放抗菌肽LL-37的浓度。
10.上述任何权利要求的组合物，它呈抗微生物皂、软膏剂、清洁剂或霜剂的形式用于局部应用于皮肤。
11.权利要求1至9的组合物，它是口腔护理组合物。
12.权利要求11的组合物，其中组合物是牙膏或漱口剂，其进一步包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或更多种。
13.权利要求12的组合物，其中组合物包含研磨剂，所述研磨剂存在的量为总组合物重量的约15重量%至约70重量%。
14.权利要求11至13的组合物，它是口腔护理组合物，进一步包含有效量的附加剂，其选自氟离子源、呈游离或口腔可接受的盐形式的精氨酸、除式1化合物以外的抗菌剂、抗炎剂、增白剂及其两种或更多种的组合。
15.一种方法，该方法用于(i)抑制在口腔中的微生物生物膜形成，(ii)减少牙菌斑蓄积，(iii)减轻或抑制牙龈炎，(iv)减少或抑制龋齿形成，(v)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，(vi)清洁牙齿和口腔，和/或(vii)促进全身健康；所述方法包括将有效量的权利要求1至9或11至14中任一项的组合物应用于口腔。
16.一种方法，该方法用于减少、抑制或治疗局部或表面微生物感染，例如治疗、减少或抑制局部皮肤感染，如痤疮、表面皮肤感染、小伤口、病原体定殖和炎性皮肤疾病，所述方法包括将权利要求1至10中任一项的组合物应用于有需要的受试者的受累皮肤或指/趾甲。
17.抗菌有效浓度的没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物在制备用于权利要求15的方法的制剂中的用途，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中取代基选自羟基、羟甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个连接至邻近的碳的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分。
18.权利要求17的用途，其中供局部应用的制剂是选自牙膏和口腔清洗剂的口腔护理制剂。
19.抗菌有效浓度的没食子酸酯或没食子酸酰胺化合物在制备用于权利要求16的方法的制剂中的用途，所述化合物是多取代的环烷基或杂环烷基，其中取代基选自羟基、羟甲基、氟代、氯代、氨基、硝基或者式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分，其中X选自O和NH，前提是所述取代基包含至少2个连接至邻近的碳的式-X-(CO)-(3,4,5-三羟基苯基)部分。
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