MX2014007533A - Composiciones que comprenden galatos y galamidas. - Google Patents

Composiciones que comprenden galatos y galamidas.

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Abstract

Se describen composiciones para uso tópico que comprenden una concentración eficaz como bactericida de un compuesto de galato o galamida, que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro o un grupo de fórmula -X-(CO)-(3,4,5-trihidroxifenilo ), en donde X se selecciona entre O y NR, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos grupos de fórmula -X(CO)-(3,4,5-trihidroxifenilo) unidos a carbonos adyacentes en forma de sal libre o aceptable para aplicación oral o tópica, así como también métodos para elaborar y usar las mismas.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN GALATOS Y GALAMIDAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los polifenoles son una gran familia de compuestos naturales que se encuentran en una amplia variedad de plantas, frutas y vegetales. En los años recientes, los polifenoles han atraído la atención de la comunidad científica y de los medios gracias a sus potenciales beneficios para la salud. Por ejemplo, se sabe que los polifenoles son antioxidantes fuertes, y por eso se cree que tienen potencial antiinflamatorio y propiedades anticancerígenas. El té verde es relativamente rico en polifenoles, que incluye galato de epigalocatecina (EGCG) , también conocido como epigalocatecina 3-galato (éster de epigalocatecina y ácido gálico) . El EGCG es conocido por sus propiedades antioxidantes y también por sus propiedades antibacterianas. Por suprimir las bacterias orales, el EGCG puede suprimir la gingivitis y se conocen productos para el cuidado oral que comprenden EGCG.
Los péptidos antimicrobianos (PAM) tales como LL-37 se producen en las células de los mamíferos, que liberan estos péptidos para defensa contra las infecciones bacterianas. Los PAM son atraídos hacia las bacterias por una atracción electrostática hacia la membrana bacteriana aniónica. Son anfifílicos, lo cual permite que los PAM atraviesen y rompan la membrana, creando poros y matando a las bacterias. Los PAM son específicos para bacterias, dado que las células humanas están estabilizadas por el colesterol y proteínas. El documento O 2010/121213 (cuyos contenidos se incorporan a la presente a modo de referencia) , postula que los polifenoles naturales tal como EGCG, que tiene grupos trihidroxibenzoato, además de sus propiedades antioxidantes, son eficaces como agentes antibacterianos por estimular la producción de ciertos PAM endógenos, particularmente el péptido LL-37, de las células epiteliales, que puede matar bacterias en la cavidad oral, promoviendo de este modo la una condición periodontal saludable.
Sin embargo, el EGCG tiene algunas desventajas. Primero, debido a su estructura compleja, no se puede sintetizar eficazmente y a bajo costo, a la vez que los extractos de fuentes naturales pueden ser muy variables en calidad, pureza y concentración. Segundo, el EGCG es inestable y se degrada relativamente rápido formando productos de color marrón, probablemente relacionado con los procesos de oxidación. El EGCG se puede estabilizar usando ácidos, por ejemplo, ácido ascórbico, pero este requiere un pH menor de 4, que no es aceptable para un dentífrico. A un pH=7, el ácido ascórbico es ineficaz para proteger el EGCG. En el dentífrico, el inicio de la decoloración se puede retrasar al agregar cloruro de estaño y al disminuir el contenido de agua, pero esto tiene un impacto negativo en la eficacia del producto.
Se han descrito una gran cantidad de compuestos sintéticos que tienen grupos galato, por ejemplo, en Kazi, et al., Anticancer Res. (2004) 24: 943-954 como inhibidores de proteasomas para el potencial uso anticancerígeno, en el documento WO 2010/043631 como inhibidores de proteína quinase potencialmente útiles para el tratamiento de cáncer, síndrome de Down o anemia de células falciformes y en US 2010/0137194 como inhibidores del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) potencialmente útil para modular el metabolismo de los lípidos. Estas referencias sin embargo no describen o muestran que los compuestos descritos tienen potencial actividad antibacteriana o utilidad para la aplicación tópica o en productos para el cuidado oral o personal, o que tienen ventajas sobre EGCG para dicho uso. .
Por consiguiente, hay una necesidad por compuestos que tienen actividad antibacteriana similar o mejor que EGCG, pero que son más baratos para fabricar y más estables en formulaciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención provee composiciones para uso tópico por ejemplo, una composición para el cuidado oral o personal, que comprende una concentración eficaz contra bacterias de un compuesto galato o galamida que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro, o un qrupo de la fórmula -X- (CO) -( 3, , 5-trihidroxifenil ), en donde X se elige del grupo que consiste en 0 y NH, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos grupos de fórmula -X-(CO) - (3, 4, 5-trihidroxifenil) unidos a carbonos adyacentes (los compuestos algunas veces referidos de aquí en adelante por conveniencia como cicloalquil galato o CAG) . La invención además provee el uso de un CAG como agente antimicrobiano, por ejemplo, para el 'uso en formulaciones tópicas para el cuidado personal u oral, por ejemplo un jabón de manos antibacteriano o una pasta dental o enjuague bucal y métodos para tratar y reducir las infecciones bacterianas y condiciones inflamatorias, por ejemplo, gingivitis, que comprende administrar tópicamente una cantidad eficaz de estos compuestos galato o galamida a un sujeto que lo necesita, por ejemplo: métodos para tratar gingivitis que comprende administrar tópicamente una composición para el cuidado oral que comprende una cantidad eficaz de un CAG a la cavidad oral a un paciente que lo necesita.
Otras áreas de aplicación de la presenté invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada provista a continuación en la presente. Se debe entender que la descripción detallada y los ejemplos específicos, si bien indican la forma de modalidad preferida de la invención, tienen como intención solamente propósitos ilustrativos y no tienen como intención limitar el alcance de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La siguiente descripción de la o las modalidades preferidas es meramente ej emplificativa en naturaleza y de ningún modo tiene intención de limitar la invención, su aplicación o usos.
La identificación de análogos de EGCG útiles para los productos para el cuidado oral tales como dentífricos o enjuagues bucales involucró primero la identificación de los elementos estructurales asociados con actividad y luego mostrar los compuestos seleccionados. El diseño se basó en estudios de la relación de estructura-actividad disponible en la. literatura, modelado molecular, análisis conformacional, predicción de estabilidad y consideraciones relacionadas con la facilidad de síntesis. La información sobre análogos de síntesis de EGCG es bastante rara e involucra la alteración mínima de la estructura' de EGCG. Los productos naturales similares que tienen sólo un anillo 1, 2 , 3-trihidroxibenceno (por ejemplo epigalocatecina, catecina galato) fueron significativamente menos potentes en la producción de LL-37 que EGCG. Adicionalmente, tres grupos hidroxilo en el anillo benceno y su orientación relativa 1,2,3 también parece esencial para su actividad. Los inventores realizaron el modelado molecular con el programa de computación Chem3D usando mecanismos moleculares. El análisis conformacional de EGCG genera dos estructuras, que muestran que las dos unidades 1 , 2 , 3-trihidroxibenceno están apiladas una sobre la otra (confórmero sin) o cercanos a 90 grados de orientación relativa (confórmero anti) . Esto sugiere que el análogo funcional de EGCG debe tener 2 unidades trihidroxibenceno cercanas una a la otra..
Con el objetivo de aumentar la estabilidad del material contra la oxidación, se desea agregar un sustituyente que retire electrones del anillo aromático. El grupo carbonilo se presta como un grupo potencial de conexión para unir las dos unidades 1 , 2 , 3-trihidroxibenceno juntas por medio de un esqueleto diseñado. Dicha conexión podría ser facilitada usando cetona, amida o éster; El esqueleto se diseña de modo que fuerce las unidades 1 , 2 , 3-trihidroxibenceno a estar cercanas una con la otra para proveer los beneficios saludables del EGCG natural sin decoloración y problemas de estabilidad. Dicho esqueleto preferentemente es un cicloalquilo¦ o cicloheteroalquilo, con al menos dos grupos hidroxilo o amino en carbonos adyacentes para forma ésteres o amidas con ácido gálico, y opcionalmente además sustituido por hidroxilo, cloro, flúor, nitro, amino y/o sustituyentes adicionales que portan grupos 1 , 2 , 3, -trihidroxibenceno . Entonces, por ejemplo, el esqueleto podría ser ciclopentano, ciclohexano, trans-1, 2-dihidroxiciclohexano, cis-1,2-dihidroxiciclohexano, trans-1, 2-ciclohexanodiamina, cis-1,2-ciclohexanodiamina, cis-1, 2-dihidroxiciclopentano, . cis-1,2-ciclopentanodiamina, hexahidro-piridazina o pirazolidina, o podría, estar basado en un anillo monosacárido, por ejemplo, furanosa o piranosa, que tendría ventajas de costos para la producción a una escala mayor.
Con base en estas consideraciones y experimentos in silico, los compuestos se tamizan y además se caracterizan como se describe en los ejemplos, particularmente respecto a su capacidad para obtener el péptido LL-37 de las células epiteliales y su capacidad antioxidante.
La invención por lo tanto provee una composición para el uso tópico (Composición 1) , por ejemplo, una composición para el cuidado oral o personal, que comprende una concentración eficaz como bactericida de un compuesto galato o galamida que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido (por ej emplo ciclopentilo,- ciclohexiló, tetrahidrofurano o tetrahidropirano) , en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo , flúor, cloro, amino, nitro o un grupo de fórmula -X- (CO) - (3, 4, 5-trihidroxifenil ) , en donde X se elige del grupo que consiste en 0 y NH, con la condición que los sustituyentes comprendan al menos dos grupos de fórmula -X- (CO) - (3, 4 , 5-trihidroxifenil ) unidos a carbonos adyacentes; en forma libre o sal oralmente o tópicamente aceptable; por ejemplo, una composición para el cuidado oral o personal, que comprende una concentración eficaz como bactericida de un compuesto galato o galamida de fórmula 1: Fórmula 1 en donde X es O, ? NH, A es ciclopentilo, ciclohexiló, tetrahidrofurano, o tetrahidropirano, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, hidroximetilo, o grupo de fórmula -X- (CO) - (3, 4 , 5-trihidroxifenil ) ; en forma libre o sal oralmente o tópicamente aceptable; por ejemplo, 1.1. Composición 1 en donde X es 0; 1.2. Composición 1 en donde X es NH; 1.3 Cualquiera de las composiciones anteriores en donde los dos grupos de fórmula -X- (CO) -( 3 , 4 , 5-trihidroxifenil ) en carbonos adyacente en el compuesto galato o galamida tienen la configuración cis en relación uno con el otro; 1.4 Cualquiera de las composiciones anteriores en donde los dos grupos de fórmula -X- (CO) - (3, 4, 5-trihidroxifenil ) en carbonos adyacentes en el compuesto galato o galamida tienen la configuración trans en relación uno con el otro; 1.5 Cualquiera de. las composiciones anteriores en donde el compuesto galato o galamida es de fórmula 1 y A es ciclohexilo o ciclopentilo; 1.6 Cualquiera de las composiciones anteriores en donde el compuesto galato , o galamida se elige del grupo que consiste en compuestos de fórmula la, fórmula Ib y mezclas de los mismos: Fórmula la Fórmula Ib 1.7 Cualquiera de las composiciones anteriores en donde el compuesto de fórmula 1 se. elige del grupo que consiste en trans-1,2 ciclohexanodiol digalato (THDGj r cis-1, 2- ciclohexanodiol digalato (CHDG) , cis-1, 2-ciclopentanodiol digalato (CPDGj , trans-1 , 2-ciclohexano digalamida (THDGA) , y cis-1 , 2-ciclohexano digalamida (CHDGA) : y mezclas de los mismos. 1.8 Cualquiera de las composiciones anteriores que además comprende un tensoactivo, un agente antioxidante y/o una solución amortiguadora; 1.9 Cualquiera de las composiciones anteriores en forma de un jabón antimicrobiano, ungüento, limpiador o crema para aplicación tópica para la piel; 1.10 Cualquiera de las composiciones anteriores en donde por "concentración antibacterialmente eficaz" de un compuesto de fórmula 1 se hace referencia a una concentración eficaz para inducir la liberación del péptido antibacteriano LL-37 por las células epiteliales humanas; 2. Por ejemplo, la invención provee cualquiera de las composiciones anteriores que es una composición para el cuidado oral (Composición 2), por ejemplo: 2.1 La Composición 2 que además comprende una cantidad eficaz de fluoruro, por ejemplo, en donde el fluoruro es una sal que se elige del grupo que . consiste en fluoruro de estaño, fluoruro de sodio,. fluoruro de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluorosilicato de sodio, fluorosilicato de amonio, fluoruro de amina (por ejemplo, N' -octadeciltrimetilendiamina-A7, N, N' -tris ( 2-etanol ) -dihidrofluoruro) , fluoruro de amonio, fluoruro de titanio, hexafluorosulfato, y combinaciones de los mismos; 2.2 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden 1-arginina en forma libre o sal oralmente aceptable; 2.3 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden agentes amortiguadores, por ejemplo, solución amortiguada con fosfato de sodio (como, fosfato monobásico de sodio y fosfato disódico) ; 2.4 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden un humectante, por ejemplo, que se elige del grupo que consiste en glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, xilitol y mezclas de los mismos ; 2.5 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden un abrasivo o particulado; 2,6 La composición inmediatamente precedente en donde el abrasivo o particulado se elige del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de dicalcio dihidrato), sulfato de calcio, carbonato de calcio precipitado, sílice (por ejemplo, sílice hidratada) , óxido de hierro, óxido de aluminio, perlita, partículas plásticas, por ejemplo, polietileno, y combinaciones de los mismos; 2.7 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden un abrasivo en una cantidad entre aproximadamente 15 % en peso y aproximadamente 70 % en peso del peso total de la composición; 2.8 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden uno o más tensoactivos, por ejemplo, seleccionados entre tensoactivos aniónicos, catiónicos, zwitteriónicos y no iónicos y mezclas de los mismos, por ejemplo, que comprende un tensoactivo aniónico, por ejemplo, un tensoactivo . que se elige del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio, éter lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos, por ejemplo en una cantidad de entre aproximadamente 0.3% y aproximadamente 4.5% en peso; 2.9 Cualquiera de las .2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden al menos un polímero, por ejemplo, que se elige del grupo que consiste en polietilenglicoles, copolímeros de polivinilmetiléter del ácido maleico, polisacáridos (por ejemplo, derivados de celulosa, por ejemplo carboximetilcelulosa o gomas polisacáridos, por. ejemplo goma xantana o goma carragenina ) , y combinaciones de las mismas; 2.10 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden tiras o fragmentos de goma; 2.11 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden saborizante, fragancia y/o colorante ; 2.12 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden agua; 2.13 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que comprenden uno o más agentes antibacterianos además del compuesto de la fórmula 1, por ejemplo que comprende un agente antibacteriano que se elige del grupo que consiste en difenil éter halogenado (por ejemplo triclosán) , extractos de hierbas y aceites esenciales (por ejemplo, extracto de romero, extracto de té, extracto de magnolia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinoquitol, catecol, metilsalicilato, galato de epigalocatecina, epigalocatecina, ácido gálico, extracto de miswak, extracto de quinotos), antisépticos de bisguanida (por ejemplo, clorhexidina, alexidina o octenidina) , compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio (CPC) , cloruro de benzalconio, cloruro de tetradecilpiridinio (TPC) , cloruro de W-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC) ) , antisépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, yodo povidona, delmopinol, saliflúor, iones metálicos (por ejemplo, sales de zinc, como el citrato de zinc, sales de estaño, sales de cobre, sales de hierro) , sanguinarina, propóleos y agentes oxigenantes (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peroxiborato o peroxicarbonato de sodio amortiguado) , ácido itálico y sus sales, ácido monopertálico y sus sales y ésteres; estearato de ascorbilo, oleoil . sarcosina, alquil sulfato, dioctil sulfosuccinato, salicilanilida, bromuro de domifeno, delmopinol, octapinol y otros derivados de piperidino, preparaciones de nicina, sales de clorito y mezclas de cualquiera de los anteriores; por ejemplo, que comprenden triclosán o cloruro de cetilpiridinio; 2.14 Cualquiera de las composiciones 2 anteriores y siguientes que . además comprenden un compuesto antiinflamatorio, por ejemplo, un inhibidor de al menos uno de los factores proinflamatorios del huésped que se elige del grupo que consiste en metaloproteinasas de matriz ( MP) , ciclooxigenasas (COX) , PGE2, interleuquina 1 (IL-1), enzima convertidora de IL-?ß (ICE), factor de crecimiento transformante ß? (TGF-ß?), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), hialuronidasa, catepsinas, factor nuclear kappa B (NF-??) y quinasa asociada a receptor de IL-1 (IRAK), por ejemplo, que se elige del grupo que consiste en aspirina, ketorolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina , aspirina, ketoprofeno, piroxicam, ácido meclofenámico, ácido nordihidroguaiarético y mezclas de los mismos ; 2.15 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden un antioxidante, por ejemplo, que se elige del grupo que consiste en Coenzima Q10, PQQ, Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, anetol-ditiotiona y mezclas de los mismos; 2.16 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden un agente de blanqueamiento, por ejemplo, uno que se elige del grupo que consiste en peróxidos, cloritos- de metales, perboratos, percarbonatos , peroxiácidos , hipocloritos y combinaciones de los mismos; 2.17 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden peróxido de hidrógeno o una fuente de peróxido de hidrógeno, por ejemplo, peróxido de urea o sal o complejo de peróxido (por ejemplo,, tal como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxisilicato o sales de persulfato; por ejemplo peroxifosfato de calcio, perborato de sodio, peróxido carbonato de sodio, peroxifosfato de sodio y persulfato de potasio) ; 2.18 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden un agente que interfiere con o previene la unión bacteriana, por ejemplo, solbrol o quitosán; 2.19 Cualquiera de las composiciones precedentes que además comprenden una fuente de calcio y fosfato que se elige del grupo que consiste en (i) complejos de calcio-vidrio, por ejemplo, fosfosilicatos de calcio y sodio, y (ii) complejos de calcio-proteina, por ejemplo, fosfopéptido de caseína-fosfato de calcio amorfo; 2.20 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden una sal de calcio soluble, por ejemplo, que se elige del grupo que consiste en sulfato dé calcio, cloruro de calcio, nitrato de calcio, acetato de calcio, lactato de calcio y combinaciones de los mismos; 2.21 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden una sal de potasio fisiológicamente aceptable, por ejemplo, nitrato de potasio o cloruro de potasio, en una cantidad eficaz para reducir la sensibilidad dental; 2.22 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden un refrescante para el aliento, fragancia o saborizante; 2.23 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes eficaces para la aplicación en la cavidad oral, por ejemplo, con el cepillado, para (i) inhibir la formación de biopelícula microbiana en la cavidad oral, (ii) para reducir la acumulación de placa, (iii) reducir o inhibir la desmineralización y promover la remineralización de los dientes, (iv) reducir la hipersensibilidad de los dientes, (v) reducir o inhibir la gingivitis, (vi) promover el curado de llagas o cortes en la boca, (vii) reducir los niveles de bacterias productoras de ácido, (viii) para aumentar los niveles relativos de bacterias no cariogénicas y/o no formadoras de placa, (ix) reducir o inhibir la formación de caries dentales, (x) reducir, reparar o inhibir las lesiones precariado del esmalte, por ejemplo, como se detecta por fluorescencia cuantitativa inducida por luz (QLF) o medida de caries eléctrica (ECM) ; (xi) tratar, aliviar o reducir la boca seca, (xii) limpiar los dientes y la cavidad oral, (xiii) reducir la erosión, (xiv) blanquear los dientes y/o (xv) promover la salud sistémica, que incluye la salud cardiovascular, por ejemplo, reducir el potencial de infección sistémica a través de tejidos orales; 2.24 Una composición obtenida o que se puede obtener por combinación de los ingredientes como se indica en cualquiera de las composiciones precedentes; 2.25 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes en una forma que se elige del grupo que consiste en lavado bucal; pasta, gel y polvo dental; gel no abrasivo, crema, espuma, aspersor para boca, grageas, tabletas orales, implementos dentales y producto para el cuidado oral de mascotas; 2.26 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes que además comprenden cantidades eficaces de agentes adicionales que se elige del grupo que consiste en fluoruro, 1-arginina en forma libre o sal oralmente aceptable, agentes antibacterianos además del compuesto de fórmula 1, compuestos antiinflamatorios y agentes de blanqueamiento; 2.27 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes en donde la composición es una pasta dental o enjuague bucal que además comprende de forma opcional uno o más de agua, abrasivos, tensoactivos , agentes espumantes, vitaminas, polímeros, enzimas, humectantes, espesantes, agentes antimicrobianos, conservadores, saborizantes , colorantes y/o combinaciones de los mismos; 2.28 Cualquiera de las 2 composiciones anteriores y siguientes en donde la composición es una pasta dental; 2.29 Cualquiera de las 2-2.28 composiciones anteriores en donde la composición es un enjuague bucal.
En otra modalidad, la invención provee métodos para (i) inhibir la formación de biopelícula microbiana en la cavidad oral, (ii) para reducir la acumulación de placa, (iii) reducir o inhibir la desmineralización y promover la remineralización de los ' dientes, (iv) reducir la hipersensibilidad de los dientes, (v) reducir o inhibir la gingivitis, (vi) promover el curado de llagas o cortes en la boca, (vii) reducir los niveles de bacterias productoras de ácido, (viii) aumentar los niveles relativos de bacterias no cariogénicas y/o no formadoras de placa, (ix) reducir o inhibir la formación de caries dentales, (x) reducir, reparar o inhibir las lesiones precariado del esmalte, por ejemplo, cuando se detecta fluorescencia cuantitativa inducida por luz (QLF) o medida de caries eléctrica (ECM) , (xi) tratar, aliviar o reducir la boca seca, (xii) limpiar los dientes y la cavidad oral, (xiii) reducir · la erosión, (xiv) blanquear los dientes y/o (xv) promover la salud sistémica, que incluye salud cardiovascular, por ejemplo, reducir el potencial de infección sistémica a través de tejidos orales; que comprende aplicar a la cavidad oral una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula 1, como se describe de aquí en adelante, por ejemplo, composiciones para el cuidado oral, como cualquiera de la Composición 2 y siguientes.
La invención además provee un método para reducir, inhibir o tratar infecciones microbianas tópicas o superficiales, por ejemplo para tratar, reducir o inhibir infecciones de la piel tópicas, por ejemplo, acné, infecciones de piel superficiales, cortes menores, colonización de patógenos y condiciones de inflamatorias de la piel, que comprende aplicar una composición con una cantidad eficaz como bactericida, de un compuesto de la fórmula 1, por ejemplo, la Composición 1 y siguientes, a la piel o uñas afectadas de un sujeto que tiene la necesidad del mismo.
La invención además provee el uso de un compuesto de la fórmula 1 en la: fabricación de una formulación para la aplicación tópica, por ejemplo, una Composición 1 y siguientes o 2 y siguientes, por ejemplo para uso en cualquiera de los .métodos como se describe en los dos párrafos precedentes, asi como métodos para fabricar una composición para el cuidado oral, por ejemplo, la Composición 1 y siguientes, que comprende combinar un compuesto de la fórmula 1 con un transportador o vehículo tópicamente aceptable .
Oral o tópicamente aceptable: Las composiciones de la invención se pretenden · para uso tópico sobre la piel o en la boca, por lo cual los excipientes para uso en la presente invención deben ser oral o tópicamente aceptables, es decir, seguros para el uso^ tópico en la boca o en la piel, en las cantidades y concentraciones provistas. Los excipientes oral y tópicamente aceptables para formulaciones son conocidos en el área y se ejemplifican adicionalmente en la presente. Cuando los compuestos de la invención tienen la capacidad de formar sales, por ejemplo, sales de adición ácida o básica, las sales para uso en la presente invención deben ser oral o tópicamente aceptables, es decir, seguras para uso tópico en la boca o la piel, en las cantidades y concentraciones provistas. Las sales adecuadas incluyen sales conocidas en el área por ser sales farmacéuticamente aceptables, que generalmente son consideradas como oralm y tópicamente aceptables para este .propósito en las cantidades . y concentraciones provistas.
Agentes activos:' La concentración eficaz de los ingredientes activos que se usa en la presente dependerá del agente particular y del sistema de administración que se use. Si bien los compuestos de la fórmula 1 tienen actividad antibacteriana intrínseca, sin estar ligado a ninguna teoría, los inventores creen que la mayor parte del efecto antibacteriano de los compuestos de la fórmula 1 cuando se administran es debido a su inducción de la liberación del péptido antibacteriano LL-37 de las células epiteliales. Por lo tanto, una concentración antibacteriana del compuesto de la fórmula 1 incluye uria concentración eficaz para inducir la liberación del péptido antibacteriano LL-37 de las células epiteliales humanas, por ejemplo, una concentración en presencia de la célula en el orden de aproximadamente 0.05%. Además se entiende que por ejemplo es normal que una pasta dental o jabón se diluirá con agua al usarlo, mientras que un enjuague para la boca o preparación farmacéutica tópica por lo general no lo será, y la concentración en la composición debe tener en cuenta cualquier dilución esperada con el uso. Por lo tanto, una concentración eficaz de activo en una pasta dental, por ejemplo, será ordinariamente entre 5 y 15x mayor que la requerida para un enjuague para boca. Las concentraciones eficaces de un compuesto de la fórmula 1 en una composición para uso en la presente invención son por lo tanto, por ejemplo, entre 0.001 y 5%, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 y 0.1% para un enjuague para boca y entre aproximadamente 0.1' y 1% para una pasta dental.
Otros activos, cuando están presentes en composiciones de la invención, se proveen en cantidades eficaces. La arginina, cuando está presente, puede encontrarse en niveles entre, por ejemplo, aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 % en peso (expresado como peso de base libre), por ejemplo, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 3 % en peso para un enjuague bucal, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 % en peso para una pasta dental de consumidor o entre aproximadamente 7 y aproximadamente 20 % en peso para un producto para tratamiento profesional o con prescripción. El fluoruro, por ejemplo cuando¦ está presente puede encontrarse en niveles entre aproximadamente 25 y aproximadamente 25,000 ppm, por ejemplo entre aproximadamente 25 y aproximadamente 250 ppm para un enjuague bucal, entre aproximadamente 750 y aproximadamente 2,000 ppm para una pasta dental del consumidor o entre aproximadamente 2,000 y aproximadamente 25,000 ppm para un producto para tratamiento profesional o con prescripción. Los niveles de agentes antibacterianos además del compuesto de fórmula 1 variarán de forma similar, con niveles usados en una pasta dental entre, por ejemplo, aproximadamente 5 y aproximadamente 15 veces mayores que las usadas en el enjuague bucal. Por ejemplo, un enjuague bucal con triclosán puede contener, por ejemplo, aproximadamente 0.03 % en peso de triclosán mientras que una pasta dental con triclosán puede contener aproximadamente 0,3 % en peso de triclosán .
Fuente de ion fluoruro: Las composiciones para cuidado oral además pueden incluir una o más fuentes de ion de fluoruro, por ejemplo, sales solubles de fluoruro. Se puede emplear una gran variedad de materiales que rinden iones de fluoruro como fuentes de fluoruro soluble en las presentes composiciones. Los ejemplos de materiales adecuados que generan iones de fluoruro se hallan en la Patente de los EE.UU. No. 3,535, 421, de Briner et al.; la Patente de los EE.UU. No. 4, 885, 155, de Parran, Jr . et al. y la Patente de los EE.UU. No. 3,678,154, de Widder et al., que se incorporan a la presente a modo de referencia. Las fuentes representativas de ion fluoruro incluyen, a titulo enunciativo no taxativo,, fluoruro estañoso, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, monofluorofosfato de sodio, fluorosilicato de sodio, fluorosilicato de amonio, fluoruro de amina, fluoruro de amonio, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades la fuente de iones de fluoruro incluye fluoruro estañoso, fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio asi como también mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, la composición del cuidado oral de la invención también puede contener una fuente de iones de fluoruro o ingrediente que provee fluoruro en cantidades suficientes como para proveer entre aproximadamente 25 ppm y aproximadamente 25,000 ppm de iones de fluoruro, generalmente al menos aproximadamente 500 ppm, por ejemplo, entre aproximadamente 500 y aproximadamente 2000 ppm, por ejemplo, entre aproximadamente ,1000 y aproximadamente 1600 ppm, por ejemplo, aproximadamente 1450 ppm. El nivel apropiado de fluoruro dependerá de la aplicación particular. Un enjuague bucal, por ejemplo, típicamente podría tener entre aproximadamente 100 y aproximadamente 250 ppm de fluoruro. Normalmente una pasta dental para uso del consumidor general tendría entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 1500 ppm, con las pastas para dientes pediátricas teniendo un poco menos. Un dentífrico o recubrimiento para aplicación profesional podría tener tanto como aproximadamente 5,000 o incluso aproximadamente 25,000 ppm de fluoruro. Las fuentes de iones de fluoruro se pueden agregar a las composiciones de la invención hasta un nivel entre aproximadamente 0.01 % en peso y aproximadamente 10 % en peso en una forma de modalidad o entre aproximadamente 0.03 % en peso y aproximadamente 5 % en peso, y en otra forma de modalidad entre aproximadamente 0.1 % en peso y aproximadamente 1 % en peso de la composición en otra forma de modalidad. Los pesos de las sales de fluoruro para proveer el nivel apropiado de ion fluoruro obviamente variarán basados en el peso del contraión en la sal.
Abrasivos: Las composiciones de la invención, por ejemplo la Composición 2 y siguientes pueden comprender un abrasivo de fosfato de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio (Ca3(P04)2), hidroxiapatita (Caio (P04) 6 (OH) 2) , o fosfato de dicalcio dihidrato (CaHP0 · 2H20, a veces también referido en la presente como DiCal) o pirofosfato de calcio. Las composiciones pueden incluir uno o más abrasivos adicionales, por ejemplo abrasivos de sílice tal como sílices precipitados que tienen un tamaño medio de partícula de hasta aproximadamente 20 mieras, tal como Zeodent 115®, comercializado por J. M. Huber. Otros abrasivos útiles también incluyen . metafosfato de sodio, metafosfato de potasio, silicato de aluminio, alúmina calcinada, bentonita u otros materiales silíceos o combinaciones de los mismos. Los materiales de pulido abrasivos de sílice útiles en la presente, así como los otros abrasivos, generalmente tienen un tamaño de partícula promedio que varía en un rango entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 30 mieras, aproximadamente entre 5 y aproximadamente 15 mieras. Los abrasivos de sílice pueden estar compuestos de sílice precipitada o geles de sílice, tal como los xerogeles de sílice descritos en la. Patente de los EE.UU. No. 3,538,230, de Pader et al. y la Patente de los EE.UU. No. 3, 862, 307, de Digiulio, ambas incorporadas a la presente a modo de referencia. Los xerogeles de sílice particulares se comercializan bajo el nombre comercial Syloid® por la División Química W. R. Grace & Co., Davison. Los materiales de sílice precipitada incluyen aquellos comercializados por J. M. Huber Corp. bajo el nombre comercial Zeodent®, que incluye la sílice que lleva la designación Zeodent 115 y 119. Estos abrasivos de . sílice se describen en la Patente de los EE.UU. No. 4,340,583,. de Wason, que se incorpora a la presente como referencia. En ciertas modalidades, los materiales abrasivos útiles en la práctica de las composiciones para cuidado oral de acuerdo con la invención incluyen geles de sílice y sílice amorfo precipitado que tienen un valor de absorción de aceite de menos de aproximadamente 100 cc/100 g de sílice y en el rango de entre aproximadamente 45 cc/100. g y aproximadamente 70 cc/100 g de sílice. Los valores de absorción de aceite, se miden usando el Método D281 de ASTA Rub-Out . En ciertas modalidades, las sílices son partículas coloidales que tienen un tamaño promedio de partícula de entre aproximadamente 3 mieras y aproximadamente 12 ' mieras y entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 mieras. Los abrasivos de sílice de baja absorción de aceite que son particularmente útiles en la práctica de la invención se comercializan bajo la marca Silodent XWA® de la Davison Chemical División de W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Silodent 650 XWA®. Un hidrogel de sílice compuesto de partículas de sílice coloidal que tiene un contenido de agua' de 29% en peso promediando entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10 mieras de diámetro, y una absorción de aceite de menos de aproximadamente 70 cc/100 g de sílice es un ejemplo de un sílice de baja absorción de aceite que es útil en la práctica de la presente invención. El abrasivo está presente en la composición para el cuidado oral de la presente invención a una concentración de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60% en peso, en otra modalidad entre aproximadamente 20 y aproximadamente 45% en peso y en otra modalidad aproximadamente entre 30 y aproximadamente 50% en peso.
Las composiciones para cuidado oral de la invención también pueden incluir un agente para incrementar la cantidad de espuma que se produce cuando se cepilla la cavidad oral. Los ejemplos ilustrativos de agentes que incrementan la cantidad de espuma incluyen, a título enunciativo no taxativo, a polioxietileno y ciertos polímeros que incluyen, a título enunciativo no taxativo, a polímeros de alginato. El polioxietileno puede incrementar la cantidad de espuma y el espesor de la espuma que se genera por parte del componente transportador para el cuidado oral de la presente invención. Comúnmente también se conoce al polioxietileno como polietilenglicol ("PEG") u óxido de polietileno. Los polioxietilenos que son adecuados para esta invención tendrán un peso molecular de ' entre aproximadamente 200.000 y aproximadamente 7,000,000. En una forma de modalidad el peso molecular será entre aproximadamente 600,000 y aproximadamente 2,000,000 y en otra forma de modalidad entre aproximadamente 800,000 y aproximadamente 1,000,000. Poliox® es la marca comercial para .el polioxietileno de alto peso molecular producido, por Union Carbide. El polioxietileno puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90%, en una forma de modalidad entre aproximadamente 5% y aproximadamente 50% y en otra modalidad entre aproximadamente 10% y aproximadamente 20% en peso del componente transportador para cuidado oral de las composiciones para cuidado oral de la presente invención. La dosificación del agente espumante en la composición para el cuidado oral (o sea, · una dosis individual) es de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 0.9 % en peso, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.5% en peso, y en otra modalidad entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.2 % en peso.
Tensoactivos : Las composiciones útiles en la invención pueden contener tensoactivos aniónicos, por ejemplo i. sales solubles én agua de monosulfatos de monoglicéridos de ácidos grasos superiores, tales como la sal de sodio del monoglicérido monosulfatado de ácidos grasos de aceite de coco hidrogenado tales como taurato sódico de N-metil N-cocoilo, sulfato sódico de cocomonoglicérido, ii. sulfatos de alquilos superiores, tales como sulfato lauril sódico, iii. sulfatos de alquiléteres superiores, por ejemplo, de fórmula CH3 (CH2) raCH2 (OCH2CH2) nOS03X, en donde m es entre 6 y 16, por ejemplo, 10, n es entre 1 y 6, por ejemplo, 2, 3 o 4, y X es Na o K, por ejemplo laureth-2 sulfato de; sodio (CH3 (CH2) ioCH2 (OCH2CH2) 2OS03Na) . iv. sulfonatos de alquilarilos superiores tales como dodecil bencen sulfonato de sodio (lauril benceno sulfonato sódico) v. sulfoacetato de alquilos superiores, tales como lauril sulfoacetato de sodio . (dodecil sulfoacetato de sodio), ésteres de ácidos grasos superiores de 1,2 dihidroxi propano sulfonato, sulfocolaurato ( sulfoacetamida de ?-2-etil laurato de potasio) y lauril sarcosinato de sodio.
Como "alquilo superior" se designa a, por ejemplo, C6-30 alquilo. En modalidades particulares, el tensoactivo aniónico se selecciona entre lauril sulfato de sodio y lauril éter sulfato de sodio. El tensoactivo aniónico puede estar presente en una cantidad que es eficaz, por ejemplo, > 0.01% en peso de la formulación, pero no a una concentración que fuese irritante para el tejido oral, por ejemplo, <10%, y las concentraciones óptimas dependen de la formulación particular y el tensoactivo particular. Por ejemplo, típicamente las concentraciones que se usan en un enjuague bucal están en el orden de un décimo de la que se usa para una pasta dental. En una forma de modalidad, el tensoactivo aniónico está presente en una pasta dental a entre aproximadamente 0.3% y aproximadamente 4.5% en peso, por ejemplo, aproximadamente 1.5%. Las composiciones de la invención opcionalmente pueden comprender mezclas de ' tensoactivos, por ejemplo, que comprenden tensoactivos aniónicos y otros tensoactivos que pueden ser aniónicos, catiónicos, zwiteriónicos o no iónicos. En general, los tensoactivos son aquellos que son razonablemente estables a lo largo de un amplio rango de pH. Los tensoactivos se describen más completamente, por ejemplo, en la Patente de los EE.UU. No. 3, 959, 458, de Agrícola et al.; la Patente de los EE.UU. No. 3,937,807, de Haefele; y la Patente de los EE.UU. No. 4,051,234, de Gieske et al., las que se incorporan a la presente como referencia. En ciertas modalidades, los tensoactivos aniónicos que son útiles en la presente incluyen a las sales solubles en agua de alquil sulfatos que tienen entre aproximadamente 10 y aproximadamente 18 átomos de carbono en el radical alquilo y las sales solubles en · agua de monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos que tienen entre aproximadamente 10 y aproximadamente 18 átomos de carbono. El lauril sulfato de sodio, el lauril sarcosinato de sodio y los sulfonatos sódicos de monoglicérido de coco son ejemplos de tensoactivos aniónicos de este tipo. En una modalidad particular, la composición de la invención, por ejemplo, la Composición 1 y siguientes, comprenden . lauril sulfato de sodio.
En otra modalidad, los tensoactivos catiónicos que son útiles en la presente invención se pueden definir ampliamente como derivados de compuestos alifáticos de amonio cuaternario que tienen una cadena de alquilo largo que contiene entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18 átomos de carbono tal como el lauril cloruro de trimetilamonio, cetil cloruro de piridinio, cetil bromuro de trimetilamonio, cloruro de di-isobutilfenoxietildimetilbencilamonio , nitrito de alquiltrimetilamonio de coco, cetil fluoruro de piridinio y mezclas de los mismos. Los tensoactivos catiónicos indicativos son los fluoruros de amonio cuaternarios que se describen en la Patente de los EE.UU. No. 3,535,421, de Briner et al., que se incorpora a la presente como referencia. Ciertos- tensoactivos catiónicos también pueden actuar como germicidas en las composiciones.
Los tensoactivos no iónicos ilustrativos que se pueden usar en las composiciones de la invención se pueden definir ampliamente como compuestos que se producen por la condensación de grupos óxidos de alquileno (de naturaleza hidrofilica) con un compuesto hidrofóbico orgánico que puede ser de naturaleza alifática o alquilaromática . Los ejemplos de tensioctivos no iónicos adecuados incluyen, a titulo enunciativo no taxativo, a los plurónicos, óxidos de polietileno condensados de alquil fenoles, productos derivados de la condensación de óxido de etileno con el producto de reacción de óxido de propileno y etilendiamina , condensados de óxido 'de etileno de alcoholes alifáticos, óxidos de aminas terciarias de cadena larga, óxidos de fosfinas terciarias de cadena larga, dialquil sulfóxidos de cadena larga y mezclas de dichos materiales.
En ciertas modalidades, los tensoactivos sintéticos zwiteriónicos que son adecuados en la presente invención se pueden describir ampliamente como, compuestos derivados de amonio cuaternario alifático, fosfonio y sulfonio, en los que los radicales alifáticos pueden ser de cadena lineal o ramificada, y en donde uno de los sustituyent.es alifáticos contiene entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18 átomos de carbono y uno contiene un grupo solubilizante en agua aniónico, por ejemplo, carboxilo, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Los ejemplos ilustrativos de los tensoactivos adecuados para incluir en la composición incluyen, a titulo enunciativo no taxativo, a alquil sulfato de sodio, lauril sarcosinato de sodio, cocoamidopropil betaina y polisorbato 20, y combinaciones de los mismos.
El tensoactivo o mezclas de tensoactivos compatibles pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención a entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 5.0%, en otra modalidad entre aproximadamente 0.3% y aproximadamente 3.0% y en otra forma de modalidad a entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 2.0% en peso de la composición total.
Agentes Saborizantes: Las composiciones para el cuidado oral de la invención también pueden incluir a agente saborizante. Los agentes saborizantes que se usan en la práctica de la presente invención incluyen, a título enunciativo no taxativo, a aceites esenciales asi como también diferentes saborizantes de aldehidos, ésteres, alcoholes y materiales similares. Los ejemplos de los aceites esenciales incluyen a aceites de hierbabuena, menta, piróla, sasafrás, clavo de olor, salvia, eucalipto, mejorana, canela, limón, lima, pomelo y naranja. También son útiles químicos tales como mentol, carvone y anetol. Ciertas modalidades emplean los aceites de menta y hierbabuena. El agente saborizante se puede incorporar en la composición oral a una concentración de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5% en peso y entre aproximadamente 0.5 aproximadamente 1.5% en peso. La dosificación del agente saborizante en la composición para el cuidado oral individual (o sea, una dosis individual) es entre aproximadamente 0.001 y 0.05% en peso y en otra modalidad entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 0.015 % en peso.
Polímeros: Las composiciones para cuidado oral de la invención opcionalmente también incluyen uno o más polímeros, tales como polietilenglicoles, copolímeros de polivinilmetil éter de ácido maleico, polisacáridós (por ejemplo, derivados de celulosa, por ejemplo carboximetil celulosa o gomas de polisacáridós, por ejemplo goma xantana o goma carragenina) . Los polímeros ácidos, por ejemplo geles de poliacrilato, se pueden proveer como sus ácidos libres o como sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) o de amonio solubles en agua parcialmente o totalmente neutralizadas.
La eficacia de los compuestos de la Fórmula 1 y otros agentes antibacterianos no catiónicos, por ejemplo, triclosán, en un dentífrico se pueden potenciar mediante la inclusión de entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 5% de un agente que potencie la administración y retención de los agentes, y de los mismos sobre las superficies orales. Dichos agentes que son útiles en la presente invención se divulgan en las Patentes de los EE.UU. Nos. 5,188,821 y 5,192,531; e incluyen a policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos, tales como copolímeros 1:4 a 4:1 de anhídrido o ácido maleico · con otro monómero insaturado polimerizable etilénicamente, preferentemente metil vinil éter/anhídrido maleico con un peso molecular (P.M.) de entre aproximadamente 30,000 y aproximadamente 1,000,000, más preferentemente entre aproximadamente 30,000 y aproximadamente 800,000. Estos copolímeros están disponibles por ejemplo como Gantrez, por ejemplo, AN 139 (P.M. 500, 000) , AN 119 (P.M. 250,000) y preferentemente S-97 Grado Farmacéutico (P.M. 700,000) disponibles de ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N,J. 08805. Los agentes potenciadores cuando están presentes lo hacen en cantidades en el rango entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 3% en peso. Otros polímeros operativos incluyen a aquellos tales como los copolímeros 1:1 de anhídrido maleico con etil acrilato, hidroxietil metacrilato, N-vinil-2-pirollidona, o etileno, en donde el último está disponible por ejemplo de Monsanto EMA No. 1103, P.M. 10, 000 y EMA' Grado 61, y copolímeros 1:1 de ácido acrílico con metil o hidroxietil metacrilato, metil o etil acrilato, isobutil vinil éter o N-vinil-2-pirrolidona . En general son apropiados los ácidos carboxilicos insaturados polimerizados olefínicamente o etilénicamente que contienen un enlace doble olefínico carbono-carbono activado y al menos un grupo carboxilo, o sea, un ácido que contiene un enlace doble olefínico que funciona fácilmente en la polimerización debido a su presencia en la molécula monomérica ya sea en la posición alfa-beta con respecto a un grupo carboxilo o bien como parte de un agrupamiento metileno terminal. Ilustrativos de dichos ácidos son los ácidos y anhídridos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa-cloroacrílico, crotónico, beta-acriloxi propiónico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinámico, beta-estirilacrílico, muciónico, itacónico, citraeónico, mesaciónico, glutaciónico, aconítico, .alfa-fenilacrilico, 2-bencil acrílico, 2-ciclohexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico, maleico. Otros monómeros olefinicos diferentes copolimerizables con dichos monómeros carboxilicos incluyen a acetato de vinilo, cloruro de vinilo, maleato de dimetilo y similares. Los copolímeros contienen suficientes grupos de sales carboxilicas para la solubilidad en agua. Un caso adicional de agentes poliméricos incluyen a una composición que contiene homopolimeros de acrilamidas sustituidas y/o homopolímeros de ácidos sulfónicos insaturados y sales de los mismos, en particular en donde los polímeros son a base de ácidos sulfónicos insaturados que se seleccionan del grupo de ácidos acrilamidoalcano sulfónicos tales como ácido 2-acrilamida 2 metilpropano sulfónico que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,000 y aproximadamente 2, 000, 000, que se describe en la Patente de los EE.UU. No. 4, 842, 847, de 27 de Junio de 1989 de Zahid, que se incorpora a la presente como referencia. Otra clase útil de agentes poliméricos incluyen a los poliamino ácidos que contienen proporciones de aminoácidos aniónicos superficialmente activos tales como ácido aspártico, ácido glutámico y fosfoserina, por ejemplo como se divulga en la Patente de los EE.UU. No. 4, 866, 161 de Sikes et al., que se incorpora a la presente como referencia. En la preparación de composiciones para cuidado oral, a veces es necesario agregar algún material espesante para proveer una consistencia deseada o para estabilizar. o mejorar el desempeño de la formulación. En ciertas modalidades, los agentes espesantes son polímeros de carboxivinilo, carragenano, hidroxietil celulosa y sales solubles en agua . de éteres de celulosa tales como carboximetil celulosa de sodio y carboximetil hidroxietil celulosa de sodio. También sé pueden incorporar gomas naturales tales como karaya, goma arábiga, y goma tragacanto, se puede usar silicato de magnesio y aluminio coloidal o sílice finamente dividido como componente de la composición espesante para mejorar adicionalmente la textura de la composición. En ciertas modalidades, los agentes espesantes se usan en una cantidad de entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 5.0% en peso de la composición total.
Enzimas : Las composiciones para cuidado oral de la invención opcionalmente también pueden incluir una o más enzimas. Las enzimas útiles incluyen a cualquiera de las proteasas, glucanohidrolasas , endoglicosidasas , amilasas, mutanasas, lipasas y mucinasas disponibles o mezclas compatibles de las mismas. En ciertas modalidades, la enzima es una proteasa, dextranasa, endoglicosidasa y mutanasa. En otra modalidad, la enzima es papaína, endoglicosidasa o una mezcla de dextranasa y mutanasa. Otras enzimas adecuadas para usar en la presente invención se describen en la Patente de los EE.UU. No. 5,000, 939 de Dring et al., la Patente de los EE.UU. No. 4,992,420; la Patente de los EE.UU. No. 4,355,022; la Patente de los EE.UU. No. 4,154,815; la Patente de los EE.UU. No. 4,058,595; la Patente de los EE.UU. No. 3,991,177; y la Patente de los EE.UU. No. 3,696,191 en donde todos se incorporan a la presente como referencia. Una enzima de una mezcla de varias enzimas compatibles en la invención corriente constituye entre aproximadamente 0.002% y aproximadamente 2.0% en una forma de modalidad o entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 1.5% en otra forma de modalidad o en aun otra modalidad entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 0.5%.
Agua : También puede haber agua presente en las composiciones orales de la invención. El agua, que se emplea en la preparación de composiciones orales comerciales debe ser desionizada y libre de impurezas orgánicas. Comúnmente el agua constituye el balance de las composiciones e incluye entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% o entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30% en peso de las composiciones orales. Esta cantidad de agua incluye el agua libre que se agrega más ' esa cantidad que se introduce con otros materiales tales como con sorbitol o cualquier componente de la invención.
Humectantes : En ciertas modalidades de las composiciones orales, también es deseable incorporar un humectante para prevenir que la composición se endurezca ante su exposición al aire. Ciertos humectantes también pueden impartir una dulzura o sabor deseable a las composiciones de dentífrico. El humectante, basado en humectante puro, en general incluye entre aproximadamente 15% y aproximadamente 70% en una forma de modalidad o entre aproximadamente 30% y aproximadamente 65% en otra forma de modalidad por peso de la composición de dentífrico. Los humectantes adecuados incluyen a alcoholes polihídricos comestibles tales como glicerina, sorbitol, xilitol, propilenglicol así como también otros polioles y mezclas de estos humectantes. Se pueden usar mezclas de glicerina y sorbitol en ciertas modalidades como componente humectante de la pasta dental composiciones de la presente.
Otros ingredientes opcionales : Además de los componentes que se describieron previamente, las modalidades de esta invención pueden contener una variedad de ingredientes opcionales, algunos de los cuales se describen a continuación. Los ingredientes opcionales incluyen, por ejemplo, a título enunciativo no taxativo, a agentes espumantes, saborizantes o fragancias, agentes adicionales antiplaca o antibiopelicula y agentes colorantes. Estos y otros componentes opcionales, por ejemplo, se describen adicionalmente en la Patente de los EE.UU. No. 5, 004, 597, de Majeti; la Patente de los EE.UU. No. 3,959,458 de Agrícola et al. y la Patente de los EE.UU. No. 3, 937, 807, de Haefele, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia.
La síntesis de los compuestos de la Fórmula 1 se describe en, por ejemplo, Kazi, et al., Anticancer Res. (2004) 24: 943-954, documento WO 2010/043631 y US 2010/0137194, cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia. Por ejemplo, los compuestos se pueden hacer mediante una reacción convencional de Schotten-Baumann, haciendo reaccionar el andamiaje de polihidroxilo o poliamino deseado, por ejemplo, 1, 2-dihidroxi-ciclohexano, 1 , 2-dihidroxi-ciclopentano, 1 , 2-diamino-ciclohexano, 1,2-diamino-ciclopentano, furanosa o piranosa, con ácido gálico en forma de cloruro de ácido O-protegido, recuperando el compuesto éster o amida de ácido gálico O-protegido formado allí, y desprotegiendo para obtener los compuestos de Fórmula 1; Tal como se usan a lo largo de la presente, se emplean rangos como abreviaturas para describir todos y cada uno de los valores que están dentro del rango. Se puede seleccionar cualquier valor dentro del rango como extremo del rango.
Además, todas las referencias que se citan en la presente se incorporan a la presente como referencia en sus totalidades. En el caso de un conflicto en. una definición en la presente divulgación y la de una referencia citada, la presente divulgación es la que tiene la prioridad. A menos que se especifique de otra manera, todos los porcentajes y cantidades que se expresan en la presente y en cualquier lugar de la memoria descriptiva deben interpretarse como en referencia a porcentajes en peso. Las cantidades dadas están basadas en el peso activo del material.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Basados en el modelo molecular y los cribados preliminares, los siguientes compuestos de galato o galamida (ésteres y amidas) se continúan evaluando en forma adicional: Trans-1,2 ciclohexanediol digalato Cis-1,2 ciclohexanediol digalato Cis-1,2 ciclopentanediol digalato M29810 M29812 M29814 1OEP= 2.77 logP = 2.77 loeP = 2.27 Trans-1,2 ciclohexano digalamida Cis-1,2 ciclohexano digalamida M29811 M29813 logP = 0.82 logP = 0.82 Galato de butilo, M29502 Galato de decilo, M29815 logP = 2.29 logP = 5.32 Ensayo antioxidante : Los compuestos, se prueban usando un conjunto de componentes de ensayo antioxidante disponible comercialmente (Sigma, no. de catálogo CS0790). El principio del ensayo antioxidante es la formación de un radical de ferril mioglobina a partir de metmioglobina e peróxido de hidrógeno, que oxida al ABTS (2, 2' -azino-bis (ácido-3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) para producir un radical catiónico de ABTS+, un cromógeno soluble que es de color verde y que se puede determinar espectrofotométricamente a 405 nm.
HX-FE 111 + H202 ? X - (FeIV=0) + H20 ABTS + X - (FeIV =0) ? ABTS+ + HX-Fe111 En esta ecuación, HX-Fe111 es metmioglobina y X - (FeIV=0) es ferril mioglobina. La metmioglobina se oxida mediante el peróxido de hidrógeno a ferril mioglobina, que a la vez oxida al marcador ABTS a su radical catiónico ABTS+. Los antioxidantes suprimen la acción del en una forma dependiente de la concentración y la intensidad de color disminuye proporcionalmente, lo que significa que menos verde en este ensayo en presencia de un compuesto de prueba corresponde a mejor actividad antioxidante por parte del compuesto de prueba. El Trolox® (ácido 6-hidroxi-2 , 5, 7 , 8-tetrametilcroman-2-carboxilico, un derivado soluble en agua de la vitamina E que se sabe que es un antioxidante potente) sirve como control o antioxidante .estándar . La actividad antioxidante se expresa en términos de equivalencia a mM de Trolox®. Todos los compuestos probados, excepto DG, muestra una actividad que es igual o que excede a la de EGCG.
Tabla 1 evalúan para estudiar la estabilidad con el almacenamiento. Ninguno de los compuestos de prueba exhibe el amarronamiento que se ve con el EGCG. Los compuestos son polvos blancos o amarillos. Las soluciones frescas. en DMSO/agua son incoloras. No se ve decoloración a 1 M a temperatura ambiente, aparte de un amarillento leve para el HGA. Los compuestos de prueba en general son lipofi.licos y menos solubles en agua que el EGCG.
Ensayo antibacteriano: Se lleva a cabo un ensayo de inhibición de crecimiento (GI) para determinar la capacidad de los análogos de EGCG para inhibir el crecimiento bacteriano. Se diluye un cultivo de una noche de Actinomyces viscosus (ATCC # 43146) a una DO '610 ~ 0.2 en caldo de soja y tripticasa (TSB) estéril. Se agregan nueve mililitros de Actinomyces viscosus diluido por triplicado a tubos de cultivo estériles: de · 15 mi para cada muestra o control probado. Se agrega un mi de cada análogo al correspondiente tubo de cultivo y se agita un poco con vértex. Se incuban los cultivos a 37°C en un baño de agua agitado. Se sacan sobrenadantes a 2, 4, 6, y 24 horas y se lee la DO 610. Se promedian los resultados de las muestras por triplicado y se gráfica el crecimiento como función del tiempo. Cada uno de los compuestos anteriores tiene una actividad antibacteriana modesta en cultivo de bacterias a 100 ppm, lo mismo que para el EGCG, con la excepción de DG, que tiene actividad a 20 ppm.
Inducción de. Péptidos Anti-Microbianos (PAM) : Se crecen células epiteliales gingivales humanas y se tratan con los compuestos de prueba en solución al 0.1% y 0.05% (el DG se prueba a concentraciones menores debido a su baja solubilidad) a 4 y 16 horas, se colectan los sobrenadantes y se prueban para niveles de PAM mediante ELISA para LL-37 y ß-defensina .
Tabla 2 A una concentración de 0.05%, los compuestos de prueba que tienen un andamiaje de ciclohexilo o ciclopropilo son más potentes que EGCG en la inducción de la expresión de LL-37, y tienen un efecto sostenido sobre la inducción de LL-37. La inducción de la expresión de defensina es más débil que la inducción de la expresión de LL-37 para todos los compuestos probados. Por consiguiente, estos compuestos tendrían una actividad antibacteriana significativa en la boca, en exceso de su actividad antibacteriana intrínseca, debido a su capacidad para inducir a las células epiteliales en la liberación del péptido antibacteriano LL-37.
Ejemplo 2 Base de Dical - Fórmula CDC Se agregan compuestos seleccionado a pastas para dientes convencionales para determinar la estabilidad, como sigue: 0.2% de THDG en base de sílice, que comprende 1.8% de SLS con fluoruro (HSLS) 0.2% de THDG en base' de Dical (CDC) 0.2% de CHDG en base de¦ sílice, que comprende 1.8% de SLS con fluoruro 0.2% de CHDG en base de Dical Las formulaciones se hacen mediante postagregado y mezclado en una Mezcladora Speed. Se incuban las muestras en condiciones ambientales, no se agregan controladores del pH, ni se agregan estabilizantes. La recuperación del compuesto de prueba se mide después de una y dos semanas: Se evalúa la estabilidad de THDG y CHDG como sigue: (i) Estabilidad de materiales puros: polvos blancos a blancuzcos, vida útil a corto plazo aceptable; (ii) estabilidad de soluciones de CHDG/THDG en DMSO/agua: pH entre 6.1 y 6.5, no decoloración después de 4 M a TA vs . EGCG de Teavigo bajo las mismas condiciones . - se decolora en <1 semana; (iii) estabilidad en saliva (24 h a 37°C) : ninguna decoloración a decoloración verde profunda- especifica de sujeto, dependiendo del pH de la saliva (entre 6.5 y 8); (iv) estabilidad en prototipos de dentífrico: para base dical, puede ser visible decoloración leve para prototipos THDG y CHDG después de dos semanas, para prototipo Teavigo (EGCG) , esto pasa en sólo 2 días; para base de sílice, puede ser visible la decoloración moderada para prototipos THDG/CHDG después de 1 semana, mientras que para el prototipo Teavigo, esto pasa en sólo- 2 días. Por consiguiente, aunque se requiere alguna optimización para ser un producto comercial aceptable, los compuestos reivindicados muestran sin embargo ventajas de estabilidad significativas por sobre el EGCG.
Usando un ensayo comercial Vitro-Skin® para medir la captación potencial en la piel, los inventores ven una captación para todas las formulaciones, pero tienen mejor captación en la formulación de Dical que la formulación de sílice/SLS (unidades en microgramos/cm2) : 0.2% de THDG/CDC: 4.9 0.2% de THDG/HSLS: 0.6 0.2% de CHDG/CDC: 4.4 0.2% de CHDG/CDC: 0.8 0.3% de Triclosán ' (control positivo): 7.7 Por consiguiente, incluso sin una optimización de la formulación, los compuestos muestran una estabilidad y administración razonables en la formulación, y son significativamente mejores en términos de estabilidad que el EGCG.
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a ejemplos específicos, incluidos los modos preferidos de llevar a cabo la invención en la presente, las personas con experiencia en el arte apreciarán que existen numerosas variaciones y permutaciones de los sistemas y técnicas que se describieron previamente. Se debe comprender que se pueden utilizar otras modalidades y que se pueden realizar modificaciones estructurales y funcionales sin alejarse del alcance de la presente invención. Por consiguiente, el alcance de la invención se debe interpretar en forma amplia, como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Una composición para uso tópico caracterizada porque comprende una concentración eficaz como bactericida de un compuesto de galato o galamida, que es un cicloalquilo polisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro o un grupo de la fórmula -X- (CO) - ( 3 , 4 , 5-trihidroxifenilo) , en donde X se selecciona entre 0. y NH, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos porciones de fórmula -X- (CO) - ( 3, 4 , 5-trihidroxifenilo) unidos a carbonos adyacentes; en forma de sal libre o aceptable para aplicación oral o tópica.
2. La composición' de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de galato o galamida es un compuesto de la Fórmula 1: en donde X es 0, o NH, A es ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo de uno o más de hidroxilo, hidroximetilo, y el grupo de la fórmula -X- (CO) - ( 3 , 4 , 5-trihidroxifenilo) ; en forma de sal libre o aceptable para aplicación oral o tópica.'
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque X es O.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque X es NH.
5. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a. , caracterizada porque A es ciclohexilo o ciclopentilo.
6. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el compuesto de galato o galamida. se selecciona entre trans-1,2 ciclohexanediol digalato (TRDG) , cis-1 , 2-ciclohexanediol digalato (CHDG) , cis-1 , 2-ciclopentanediol digalato (CPDG , trans-1 , 2-ciclohexano digalamida (THDGA) y cis-1, 2-ciclohexano digalamida (CHDGA) y mezclas de los mismos.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de galato o galamida se selecciona entre trans-1,2 ciclohexanediol digalato (THDG , cis-1 , 2-ciclohexanediol digalato (CHDG) y mezclas de los mismos .
8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un tensoactivo, un agente oxidante y/o una solución amortiguadora.
9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración eficaz como bactericida de un compuesto de la fórmula 1 es la concentración eficaz para inducir la liberación del péptido antibacteriano LL-37 por parte de células epiteliales humanas.
10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es una pasta dental o enjuague bucal que además comprende uno o más de agua, un abrasivo, un tensoactivo, un agente espumante, una vitamina, uno polímero, una enzima, un humectante, un espesante, un agente antimicrobiano, un conservador, un saborizante, un colorante y/o combinaciones de los mismos.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende un abrasivo y dicho abrasivo está presente en ' una cantidad de entre aproximadamente 15 % en peso hasta aproximadamente 70 % en peso del peso de la composición total.
12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una composición para el cuidado oral que además comprende una cantidad eficaz de un agente adicional que se selecciona del grupo formado por una fuente de ion de fluoruro, arginina en forma de sal libre o aceptable para aplicación oral, un agente antibacteriano además de un compuesto de la fórmula 1, un agente antiinflamatorio, un agente blanqueador y una combinación de dos o más de los mismos.
13. Un método para (i) inhibir la formación de biopelícula microbiana en la cavidad oral, (ii) reducir o inhibir la acumulación de placa, (iii) reducir o inhibir la gingivitis, (iv) reducir o inhibir la formación de caries dentales, (v) reducir, reparar o inhibir lesiones pre-cariosas del esmalte, (vi) limpiar el diente y la cavidad oral, y/o (vii) promover la salud del cuerpo completo; caracterizado porque comprende aplicar a la cavidad oral una cantidad eficaz de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. El uso de una concentración eficaz como bactericida de un compuesto de galato o galamida que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro, o un grupo de la fórmula -X- (CO) - (3, 4, 5-trihidroxifenilo) , en donde X se selecciona entre O y NH, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos porciones de la fórmula -X- (CO) -( 3 , 4 , 5-trihidroxifenilo) unidos a carbonos adyacentes, en la fabricación de una formulación para usar en un método de conformidad con la reivindicación 13.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la formulación para aplicación tópica es una formulación para el cuidado oral que se selecciona del grupo formado por una pasta dental y un enjuague bucal.
16. Una composición para uso tópico, caracterizada porque comprende una concentración eficaz como bactericida de un compuesto de galato o' galamida que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro, o un grupo de la fórmula -X- (CO) - (3, 4 , 5-trihidroxifenilo) , en donde X se selecciona de O, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos grupos de la fórmula -X- (CO) - (3, 4, 5-trihidroxifenilo) unidos a carbonos adyacentes, en forma de una sal libre o tópicamente aceptable.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto de galato es un compuesto de la Fórmula 1 : en donde X es O, A es ciclopentilo o ciclohexilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de uno o más hidroxilo, hidroximetilo y una porción de la fórmula -X- (C=) - ( 3 , , 5-trihidroxifenilo) ; en forma de una sal libre o tópicamente aceptable.
18. La composición de conformidad con las reivindicaciones 16 o 17, caracterizada porque A es ciclohexilo o ciclopentilo .
19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizada porque el compuesto de galato se selecciona de trans-1,2 ciclohexandiol digalato (THDGj , cis-1, 2-ciclohexandiol digalato (CHDG) , cis-1, 2-ciclopentandiol digalato (CPDGJ , trans-1, 2-ciclohexano digalamida (THDGA) y cis-1 , 2-ciclohexano digalamida (CHDGA) y mezclas de los mismos.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el compuesto de galato se selecciona de trans-1, 2-ciclohexanediol digalato (THDG) y cis-1, 2-ciclohexanediol digalato (CHDG) y mezclas de los mismos.
21. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 caracterizada porque también comprende un tensoactivo, un agente antioxidante y una solución amortiguadora.
22. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizada porque la concentración eficaz antibacteriana de un compuesto de la fórmula 1 es la concentración eficaz para inducir la liberación de un péptido 'antibacteriano LL-37 por las células epiteliales humanas.
23. La composición de conformidad . con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizada porque está en forma de un jabón antimicrobiano, ungüento, limpiador o crema para aplicación tópica en la piel ..
24. Un método, para reducir, inhibir o tratar las infecciones microbianas de forma tópica o superficial, de forma opcional el acné, las infecciones superficiales de la piel, cortadas menores, colonización patógena, y condiciones inflamatorias de la piel, caracterizado porque comprende aplicar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23 a la piel o uñas afectadas de una sujeto que lo necesita.
25. El uso de una concentración eficaz como bactericida de un compuesto de galato o galamida que es un cicloalquilo o heterocicloalquilo polisustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, hidroximetilo, fluoro, cloro, amino, nitro o un grupo de la fórmula -X- (CO) - (3, 4 , 5-trihidroxifenilo) , en donde X es 0, con la condición de que los sustituyentes comprendan al menos dos grupos de la fórmula -X- (CO) - (3, 4 , 5-trihidroxifenilo) unidos a carbonos adyacentes, en la fabricación de una fórmula para uso en el método de conformidad con la reivindicación 24.
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