IT202000025963A1 - “composizione per la prevenzione e il trattamento di affezioni dell’apparato respiratorio” - Google Patents
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Description
La Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?Composizione per la prevenzione e il trattamento di affezioni dell?apparato respiratorio?
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione comprendente acido ialuronico o un suo sale, clorexidina o un suo sale e metilsulfonilmetano (MSM) utile nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni associate all?apparato respiratorio. L?associazione ? particolarmente efficace grazie all?azione sinergica dei suoi componenti.
Antefatto dell?invenzione
Apparato respiratorio
L'apparato respiratorio, ? l'insieme di organi e tessuti deputati al processo della respirazione.
La respirazione consiste nell'assimilazione dell'ossigeno inspirato con l'aria e nella contemporanea espulsione dell'anidride carbonica, generata dall'attivit? cellulare e rappresentante un prodotto di scarto.
Gli elementi anatomici principali dell'apparato respiratorio sono: il naso con le sue cavit?, la bocca, la faringe, la nasofaringe, la laringe, la trachea, i bronchi, i bronchioli, i polmoni e i muscoli della respirazione diaframma e intercostali.
Le malattie che colpiscono l'apparato respiratorio possono essere di tipo: ostruttivo, restrittivo, vascolare o infettivo/ambientale.
L'apparato respiratorio ? suddivisibile in due componenti principali: il tratto respiratorio superiore (o vie aeree superiori) e il tratto respiratorio inferiore (o vie aeree inferiori).
Al tratto respiratorio superiore, appartengono il naso con le sue cavit? nasali, la bocca, la faringe, la nasofaringe e la laringe; al tratto respiratorio inferiore, invece, la trachea, i bronchi, i bronchioli, i polmoni e i muscoli della respirazione diaframma e intercostali. Le affezioni delle vie aeree pi? comuni sono il raffreddore, la sinusite e la faringite.
Il raffreddore ? una malattia virale, gli agenti pi? comuni sono il rinovirus,il virus parainfluenzale, il virus respiratorio sinciziale, l' adenovirus, echovirus ed il coxsackievirus.
Gli agenti variano a seconda dell'et? dell'ospite e del periodo dell'anno. I sintomi includono la secrezione nasale, l'ostruzione nasale e irritazione alla gola, associati di solito a febbre a bassa intensit?, malessere, starnuti e secrezioni nasali che possono diventare purulente.
I sintomi non sono specifici e non caratteristici di qualsiasi agente. La durata abituale dei sintomi ? di circa 7 giorni. Il comune raffreddore nei bambini si risolve da solo nella maggior parte dei casi. L''uso di antibiotici ? potenzialmente dannoso, perch? aumenta il rischio di colonizzazione con organismi resistenti. Ci? pu? portare a successive 'infezioni batteriche antibiotico resistenti
Il raffreddore ha un decorso che si risolve nella quasi totalit? dei casi e solo talvolta pu? portare ad alcune complicanze come otite media acuta con versamento, tonsillite, sinusite e infezione delle vie respiratorie inferiori.
La tosse si verifica nel 60-80% dei comuni raffreddori, la durata dei sintomi ? di solito 2-7 giorni. I pazienti di solito migliorano entro 10 giorni, ma a volte tosse e secrezioni nasali possono persistere per 2 settimane o pi?.
La sinusite consiste nell? infiammazione del rivestimento mucoso di uno o pi? seni paranasali. Pu? essere causata da infezioni o da cause non infettive come le allergie. Nei bambini si presenta come complicanza di un comune raffreddore dove si ha una congestione delle mucose nasali e della sinusite, portando a rinosinusiti.
La rinosinusite virale ? 20 -200 volte pi? comune della sinusite batterica. La sinusite ? classificata secondo la durata dei sintomi in acuta (fino a 3 settimane), subacuta (3-10 settimane) e cronica (>10 settimane).
La sinusite si manifesta quando un agente virale delle vie respiratorie superiori produce infiammazione delle mucose che porta all'ostruzione dei seni. Questa a sua volta porta all'intrappolamento di liquidi nelle cavit? sinusali ed alla proliferazione della normale flora batterica delle vie respiratorie superiori. Gli organismi pi? comuni che causano sinusite sono S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S.aureus e S. pyogenes J, ma va sottolineato che la maggior parte delle rinosinusiti ? virale e quindi, circa il 60% risolve spontaneamente senza terapia antimicrobica. I sintomi possono essere la morbidezza dei seni, il dolore ai denti, mal di testa e febbre alta.
La rinorrea ? per lo pi? purulenta, ma pu? essere anche sierosa o acquosa. Altri indicatori di sinusite sono la presenza di sintomi severi durante un episodio di infezione respiratoria. Questi includono febbre alta > 39 ~ C, febbre persistente, gonfiore periorbitale e dolore facciale.
La faringite ? una malattia infiammatoria delle mucose della gola e delle strutture sottostanti.
La faringite ? suddivisa in due categorie: malattia nasale sintomatologica (rinofaringite) e malattia senza coinvolgimento nasale (faringite o tonsillofaringite). La nasofaringite ? quasi sempre di eziologia virale, mentre la faringite senza segni nasali ha diversi segni eziologici possibilit? tra cui batteri, virus, funghi e altri agenti infettivi.
Gli adenovirus sono gli agenti pi? comuni che scatenano la rinofaringe, altri virus sono influenza, parainfluenza ed enterovirus. Gli agenti batterici che causano la faringite includono Streptococcus pyogenes, H.influenzae, C. diphtheriae e N. meningitidis. Gli streptococchi del gruppo A causano circa il 15% di faringite batterica e circa 1-2 pazienti su 10 con mal di gola. L'infezione nella maggior parte degli altri casi ? attribuibile ai virus.
I sintomi della faringite comprendono: infiammazione della faringe, caratterizzata da eritema, essudato o ulcera, dolore faringeo, disfagia e febbre mentre rinorrea, tosse, raucedine, congiuntivite e diarrea suggeriscono un'eziologia virale.
La faringite in et? pediatrica ? di tipo virale, mentre nella faringite di tipo batterico, raramente non ? dovuta a streptococco.
Disporre di trattamenti terapeutici e preventivi per affezioni delle vie respiratorie rappresenta l?obbiettivo principale della presente domanda di brevetto.
L?associazione oggetto della presente invenzione ? costituita da un?associazione di acido ialuronico o un suo sale, clorexidina o un suo sale e metilsulfonilmetano (MSM). Acido ialuronico
L?acido ialuronico (HA) ? un carboidrato, specificamente un mucopolisaccaride, costituito da dimeri di N-acetil-glucosamina ed acido glucuronico, presente in tutti gli organismi viventi. Le funzioni biologiche a cui assolve sono: il mantenimento dell?elasto-viscosit? del liquido nel tessuto connettivo, controllo dell?idratazione dei tessuti, assemblamento supramolecolare dei proteoglicani nella matrice cellulare, ruolo recettore mediato nel distaccamento cellulare, mitosi ed infiammazione.
L?acido ialuronico riduce gli impulsi nervosi e la sensibilit? neuronale al dolore, riduce la produzione e l?attivit? di molecole pro-infiammatorie. Queste funzioni si espletano nell' attivit? scavanger nei confronti di radicali liberi reattivi derivati dall'ossigeno e l'inibizione dell'aderenza del complesso immunitario a cellule polimorfonucleate, l?inibizione della migrazione di leucociti e macrofagi e proliferazione dei fibroblasti. Diverse review evidenziano l?efficacia dell?applicazione topica di acido ialuronico nel trattamento delle affezioni respiratorie.
Nelle vie aeree l?acido ialuronico gioca un ruolo importante, agendo come un componente di molte matrici extracellulari. Pu? essere trovato nel tessuto connettivo, nell?epitelio respiratorio, nella mucosa nasale e tracheobronchiale, nelle secrezioni delle vie aeree e cellule ghiandolari seriose.
L?acido ialuronico agisce lubrificando le vie aeree, ripara i tessuti danneggiati, rimodella e modula la risposta infiammatoria.
HA ? presente in alte concentrazioni a livello del muscolo laringeo e nel sotto-epitelio a livello glottideo, dove pu? facilitare i movimenti delle mucose. ? stato ipotizzato che l'abbondanza di HA nella regione sottoglottica pu? essere coinvolto nel controllo delle perdite vascolari e della formazione di edemi. A livello della mucosa nasale, l'HA ? coinvolto nella modulazione dell'attivit? di sostanze, come ad esempio (ET-l), che ha un ruolo nella regolamentazione del tono vasomotorio e sulla secrezione ghiandolare a livello del siero e delle mucose. Inoltre, ? stato recentemente riportato che la depolimerizzazione dell'HA durante le risposte infiammatorie possa essere direttamente coinvolto nell'induzione dell'ipersecrezione del muco.
Gli studi analizzati dalla review, sono incentrati su applicazione topica di acido ialuronico in affezioni respiratorie come infiammazioni naso faringee, riniti e rinosinusiti.
In un trial evidenziato dalla review, un gruppo di bambini in et? pediatrica, con disordini respiratori cronici, tra cui riniti, faringiti, rinosinusiti, tonsilliti etc, ha ricevuto 9 mg ialuronato di sodio in 3 mL di soluzione salina, una volta al giorno per 15 giorni per 3 mesi consecutivi ed un altro gruppo ha ricevuto un placebo.
Il risultato del trial ha evidenziato miglioramento nei pazienti trattati con acido ialuronico, nella condizione di ipertrofia e di secrezioni nasali.
Ulteriori studi hanno valutato l?efficacia dell?acido ialuronico in pazienti affetti da rinite e da rinite allergica.
Un gruppo di pazienti viene trattato con 9 mg di HA in 3 ml di soluzione salina, in forma spray, al giorno pi? 100? di mometasone furoato spray al giorno mentre un altro gruppo ? stato trattato con 6 ml di una soluzione salina pi? 100? di mometasone furoato e desloratadina 5mg per via orale.
? stato riscontrato che in confronto ai gruppi di controllo, i pazienti nel gruppo di trattamento hanno avuto numero di neutrofili nasali notevolmente minore, hanno anche sperimentato un significativo miglioramento dei sintomi nasali (starnuti, rinorrea e congestione nasale) e hanno mostrato una riduzione dell'evidenza endoscopica dell'essudato nasale. In un secondo momento, la somministrazione di un unguento intranasale contenente ialuronato di lisina, timina e sodio cloruro (LHT) ? stato utilizzato in 48 pazienti con rinite allergica, non allergica e mista,12 dei quali hanno inoltre assunto 100?g/giorno furoato di mometasone intranasale e rupatadina fumarato per via orale. ? stato trovato che LHT in via intranasale ha ridotto significativamente il numero di pazienti con sintomi, il numero di cellule intranasali infiammatorie e le caratteristiche endoscopiche di riduzione del valore nasale rispetto al livello basale, rispetto al gruppo di controllo (soluzione salina isotonica intranasale pi? soluzione salina intranasale corticosteroide e antistaminico orale).
L'HA somministrato per via topica ? stato anche usato con successo per trattare la rinosinusite cronica con o senza polipi nasali. Uno studio ha coinvolto una coorte di pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasali. I pazienti trattati con mometasone furoato spray nasale 400?g/giorno ed HA 9mg diluito in 2mL di soluzione salina isotonica, nebulizzata o non, presentano un miglioramento significativo nei sintomi nasali, nell'aspetto endoscopico, nella rinomanometria e nell'eliminazione della saccarina rispetto alla linea di base e rispetto a pazienti che ricevono placebo. Inoltre, i pazienti nel gruppo di trattamento, ricorrono all'utilizzo di steroidi per via orale meno spesso rispetto al gruppo controllo. Infine un trattamento con HA nebulizzato (3mL di HA disciolti in 2mL di soluzione salina isotonica) ha ridotto significativamente l'edema ostio-meatale e la secrezione e ha migliorato la qualit? della vita di 21 adulti con rinosinusite cronica e poliposi nasale, mentre nessun miglioramento ? stato osservato in 18 pazienti trattati con placebo.
L?acido ialuronico presenta inoltre attivit? inibente la formazione del biofilm.
Il biofilm ? costituito da una comunit? microbica complessa protetta da una matrice polimerica autoprodotta composta da polisaccaridi, acido nucleico e proteine. I biofilm aderiscono saldamente alle superfici di molti materiali utilizzati in un ambiente clinico. Questo ? di particolare rilevanza per le infezioni delle vie aeree, quando i biofilm si formano su tubi tracheostomici, endotracheali e timpanostomici, drenaggi sinusali, stent, valvole, protesi ossicolari e impianti cocleari, ma ? anche un problema con le protesi ortopediche, impianti dentali, cateteri e valvole cardiache.
Il ruolo dei biofilm nelle infezioni croniche ? conclamato; il 65-80% delle infezioni microbiche, comprese quasi tutte le infezioni croniche, coinvolgono biofilm batterici. I principali batteri produttori di biofilm responsabili delle infezioni delle vie respiratorie sono Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae, e Pseudomonas aeruginosa. Negli studi su bambini con otite cronica o ricorrente e sinusite media, c'erano evidenze di formazione di biofilm sulla mucosa.
In vitro, ? stata valutata questa attivit?, sulla linea cellulare Hep-2, infettate da diverse specie batteriche tra cui S. aureus, H. influenzae e M. catarrhalis. Le cellule sono state trattate con una soluzione allo 0,3% di HA, diluita poi al 50%, evidenziando cos? l?interferenza con l?adesione batterica alla cellula ed anche una modesta attivit? antibiotica.
Clorexidina
La clorexidina ? una biguanide, costituita da due catene cloro-guanidiniche legate da catene esametileniche.
La sostanza ? incolore, inodore, dal sapore amaro ed insolubile in acqua, lega covalentemente le proteine della cute e dalla mucosa, garantendo cos? una lunga durata d?azione ed uno scarso assorbimento sistemico.
La clorexidina ? assorbita dalla componente fosforilata delle proteine della parete batterica. Il legame con le proteine microbiche provoca la lisi della membrana citoplasmatica, a concentrazioni batteriostatiche, mentre in quantit? battericide la clorexidina forma un legame irreversibile con l?adenosina trifosfato e gli acidi nucleici, precipitandoli.
La clorexidina ha attivit? batteriostatica, battericida, fungicida e contro alcune specie virali, presenta una maggiore affinit? per la parete batterica dei Gram .
L?applicazione topica dell?antisettico, nel cavo orale, (dentifrici o collutori) esplica la sua attivit? antimicrobica attraverso legame elettrostatico con le mucose orali.
La clorexidina agisce efficacemente sul biofilm dentale il quale produce enzimi che degradano la fibronectina.
Il vantaggio nel trattamento con clorexidina ? dato dal suo ampio spettro di azione, su una larga variet? di agenti microbici.
Un test in vitro ha evidenziato l?efficacia della clorexidina nell?eradicare diverse specie virali, tra cui epatite B, Herpes virus, virus parainfluenzali e virus influenzale di tipo A. L?attivit? antimicrobica della clorexidina ? stata saggiata su differenti linee cellulari tra cui cellule renali di coniglio e fibroblasti del prepuzio umano. Ogni linea cellulare ? stata associata ad un ceppo virale, in particolar modo, il virus influenzale ? stato inoculato nella linea cellulare nel rene canino Madin Derby ed il virus parainfluenzale sulla linea cellulare di rene di scimmia verde africana. L?attivit? antivirale ? stata confrontata con un placebo e monitorata nel tempo, monitorata tra i 30 secondi successivi al trattamento, sino ai 15 minuti seguenti.
Il risultato del test ha evidenziato una significativa riduzione della crescita virale, dipendente dal tempo.
L?inibizione del virus para influenzale passa dal 59% dopo 30 secondi e arriva al 99% dopo 15 minuti, mentre il virus influenzale viene ridotto del 93% dopo 30 secondi e arriva al 98% dopo 15 minuti.
Un ulteriore studio ha evidenziato l?efficacia della clorexidina, in associazione con la benzammide, nel trattamento della faringo-tonsillite indotta da Streptococcus Pyogenes.
Il trial ? stato eseguito su una coorte di pazienti, randomizzati e divisi in due gruppi, uno trattato con penicillina V e placebo sotto forma di spray mentre l?altro gruppo ? stato trattato con la medesima penicillina arricchita da clorexidina gluconato allo 0,12% e benzammide cloruro allo 0,15%. Entrambe le terapie sono state somministrate per 10 giorni, 4 volte al giorno.
Il risultato del test ha evidenziato una riduzione dei sintomi, significativamente maggiore nel gruppo trattato rispetto al controllo, evidenziato la loro efficacia nel contrastare questo tipo di infezioni.
Un altro studio ha testato l?attivit? batteriostatica della clorexidina, evidenziando come la MIC per alcune specie batteriche sia: 1:500000 per lo Streptococcus pyogenes, 1:500000 per il Corynebacterium diphteriae, 1:500000 per Diplococcus pneumoniae. In questo studio viene anche saggiata l?attivit? antimicrobica della clorexidina nei confronti di alcune specie microbiche. Ad esempio una soluzione allo 0,5% di clorexidina in 50% di alcool e successivamente una soluzione all?1%, vengono inoculate in un brodo di coltura contenente Micrococcus pyogenes, un batterio responsabile di alcune affezioni respiratorie, e confrontato con un brodo di controllo. Il risultato del test ha evidenziato l?assenza di batteri nei terreni trattati con clorexidina. Infine ? stata saggiata l?azione batteriostatica nei confronti dello streptococco ?emolitico. Il test ? stato eseguito su una coorte di volontari, prelevando il ceppo batterico tramite tampone faringeo, in particolare dalle tonsille. Tramite tampone ? stata valutata la presenza di streptococco ?-emolitico e successivamente ad un gruppo di pazienti sono state somministrate 2 compresse di clorexidina allo 0,2% 5 volte al giorno per una settimana, mentre un altro gruppo ha ricevuto placebo. Il risultato ha evidenziato la presenza di streptococco ?-emolitico solo in una piccola parte di pazienti trattati con clorexidina, rimarcandone l?efficacia.
Metilsulfonilmetano (MSM)
Il metilsulfonilmetano o pi? semplicemente MSM ? un organosolfuro, un composto organico contenente zolfo.
Le propriet? nutraceutiche del metilsulfonilmetano derivano dal suo contenuto in zolfo in forma biodisponibile, grazie alla presenza di una componente organica che ne facilita l'assorbimento.
Presenta diverse attivit? farmacologiche tra cui azione antinfiammatoria ed antiossidante.
Studi in vitro indicano che l?MSM inibisce l?attivit? trascrizionale di NF-kB, impedendo la degradazione dell?inibitore di tale molecola. L?MSM ha inoltre mostrato di bloccare la fosforilazione della subunit? p65 alla serina-536. Tradizionalmente la cascata di regolazione di NK-kB ? un meccanismo di segnalazione pro infiammatoria, responsabile dell?attivazione di geni che esprimono citochine, chemochine e molecole di adesione.
In vitro l?effetto inibitorio dell'MSM su NF-?B si traduce in una riduzione della regolamentazione dell'mRNA per l'interleuchina (IL)-1, IL-6 ed il (TNF-?), inoltre, IL-1 e TNF-? sono inibiti in modo dose-dipendente.
MSM pu? anche diminuire l'espressione di ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e cicloossigenasi-2 (COX-2) attraverso la soppressione di NF-?B; riducendo cos? la produzione di agenti vasodilatatori come l'ossido nitrico (NO) e i prostanoidi. L'NO non solo modula il tono vascolare ma regola anche l'attivazione dei mastociti, pertanto, l'MSM pu? avere indirettamente un ruolo inibitorio sui mastociti. Con la riduzione delle citochine e degli agenti vasodilatatori, il flusso ed il reclutamento di cellule immunitarie nei siti di infiammazione sono inibiti. L'MSM influenza negativamente l'espressione dell'inflammasoma NLRP3, diminuendo la produzione e la trascrizione di NF-?B e bloccando il segnale di attivazione dei ROS.
L'effetto antiossidante dell'MSM ? stato notato per la prima volta quando la produzione di ROS stimolata da neutrofili ? stata soppressa in vitro ma non ? stato influenzato in un sistema senza cellule; per questo motivo, ? stato proposto che il meccanismo antiossidante agisce sui mitocondri piuttosto che a livello chimico.
L'MSM influenza l'attivazione di almeno quattro tipi di fattori di trascrizione: NF-?B, trasduttori e attivatori di trascrizione (STAT), p53 e Nrf2. Mediando questi fattori di trascrizione, l'MSM pu? regolare l'equilibrio tra ROS ed enzimi antiossidanti.
? importante notare che ognuno di questi ? anche, in parte, attivato da ROS. Come accennato in precedenza, l'MSM pu? inibire l'attivit? trascrizionale di NF-?B e quindi ridurre l'espressione degli enzimi e delle citochine coinvolti nella produzione di ROS. La down regolazione della COX-2 e iNOS riduce rispettivamente la quantit? di radicali superossido e di (NO).
Inoltre, l'MSM sopprime l'espressione di citochine come il TNF-?, che possono ridurre qualsiasi ROS generato a livello mitocondriale. I decrementi nell'espressione delle citochine possono anche essere coinvolti nella ridotta segnalazione paracrina ed attivazione di altri fattori di trascrizione.
L?MSM ha dimostrato di reprimere l'espressione o l'attivit? dei fattori di trascrizione STAT in un certo numero di linee cellulari tumorali in vitro. La via di segnalazione janus kinase (Jak)/STAT ? coinvolta nella regolazione dei geni legati all'apoptosi, alla differenziazione e alla proliferazione, che generano ROS come componente di segnalazione necessaria. La segnalazione attraverso il percorso Jak/STAT pu? anche essere inibita dalla ridotta espressione delle citochine. La riduzione del pathway Jak/STAT pu? diminuire ulteriormente la sintesi di ROS attraverso la diminuzione dell'espressione delle ossidasi e del linfoma a cellule B-2 (Bcl-2).
In cellule simili a macrofagi, ? stato trovato un pretrattamento con MSM in vitro per diminuire l'accumulo del fattore di trascrizione, redox sensibile, p53.
IL p53 mostra una funzione ossidativa dicotomica a seconda dei livelli di ROS intracellulare, esercita un'azione antiossidante a bassi livelli di ROS intracellulare ed attivit? prossidative ad alti livelli di ROS.
La funzione antiossidante di p53 stimola gli enzimi di scavenging come sestrina, glutatione perossidasi (GPx) e aldeide deidrogenasi (ALDH). La funzione proossidativa della p53 stimola le ossidasi e allo stesso tempo sopprime i geni antiossidanti.
Cellule murine di neuroblastoma coltivate con il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 trans-attivante la proteina di regolazione (HIV-1 Tat) hanno mostrato una ridotta traslocazione nucleare di Nrf2; tuttavia, inserendo nel terreno di coltura MSM, questo ha restituito la traslocazione di Nrf2 al nucleo a livelli regolari. Nrf2 ? ben documentata per la sua associazione con enzimi antiossidanti tra cui la glutammatocisteina ligasi (GCL), superossido dismutasi (SOD), catalasi (CAT), perossiredossina (Prdx), GPx, glutatione S-transferasi (GST), e altri. Anche se non ? chiaro quale sia l'effetto diretto del MSM sulla Nrf2 che pu? anche essere regolato dall'espressione di p53 di p21 o dall'espressione da parte di Jak/STAT, di cellule B di linfoma-extra grandi (Bcl-XL).
Lo stress pu? innescare una risposta acuta da parte del sistema immunitario innato e un conseguente risposta immunitaria adattativa, se il fattore di stress ? patogeno. L' MSM gioca un ruolo critico nel sostenere la risposta immunitaria. Attraverso meccanismi come quelli sopra menzionati, l'MSM modula la risposta immunitaria attraverso il legame tra stress ossidativo e infiammazione.
L'esposizione cronica ai fattori di stress pu? avere effetti dannosi per il sistema immunitario nel momento in cui diventa desensibilizzato o eccessivamente stressato e incapace di suscitare una tipica risposta immunitaria. In vitro l?MSM ha dimostrato di ridurre l'IL-6, implicata nel mantenimento dell'infiammazione cronica.
Il rilascio di istamina dai mastociti ? inibito dal DMSO2 tuttavia, gli effetti del MSM sul rilascio di istamina rimangono sconosciuti. Studi precedenti indicano che l'MSM ha un ruolo inibitorio sulla funzione vascolare. Altri studi in vitro dimostrano che l'MSM ha la capacit? di smorzare l'espressione di agenti vasodilatatori come ossido nitrico (NO) e prostanoidi. Una riduzione di NO protegge i macrofagi dall'apoptosi stimolata da NO.
Inoltre, l'MSM pu? servire altri effetti immunomodulatori legati al ciclo cellulare e alla morte cellulare.
Studi in vitro suggeriscono che l'MSM non neutralizza chimicamente il ROS stimolato nei neutrofili ma invece sopprime la generazione mitocondriale di superossido, perossido di idrogeno e acido ipocloroso. Inoltre, l'MSM ? in grado di ripristinare il rapporto glutatione ridotto (GSH)/glutatione ossidato (GSSG) a livelli normali, diminuire la produzione di NO e ridurre la produzione di ROS neuronale in seguito all'esposizione all'HIV-1 Tat. Studi su animali che utilizzano l'MSM come trattamento primario per le lesioni indotte sperimentalmente, mostrano riduzioni della malondialdeide (MDA), GSSG, mieloperossidasi (MPO), NO, monossido di carbonio (CO) ed incremento in GSH, CAT, SOD e GPx.
Un trial clinico ? stato eseguito per saggiare l?attivit? antinfiammatoria in pazienti affetti da rinite allergica. La coorte di pazienti ? stata trattata con capsule di 650 mg di MSM 4 volte al giorno,2 la mattina e due il pomeriggio, per 30 giorni. Il gruppo di pazienti non responsivo alla terapia ha continuato per altri 14 giorni, raddoppiando la posologia del trattamento.
Il risultato del trial ha evidenziato miglioramento del quadro clinico nei pazienti affetti da rinite allergica, l?attivit? dell?MSM si ? focalizzata a livello del tratto respiratorio superiore, espletando solo effetti collaterali minimi.
L'MSM sembra essere ben tollerato e sicuro. Una serie di studi di tossicit? ? stata condotta su diverse specie di animali, tra cui ratti, topi e cani. In un preliminare rapporto di studio di tossicit?, ? stata riportata una singola mortalit? in un ratto femmina a cui ? stata somministrata una dose acquosa orale di 15,4 g/kg dopo due giorni; tuttavia, l'esame necroscopico post-mortem non ha evidenziato alcuna patologia grave.
Altri rapporti tecnici indicano che sono state osservate lievi irritazioni della pelle e degli occhi quando l'MSM viene applicato topicamente. L' FDA riconosce l'MSM come GRAS, considerandolo sicuro a dosaggi inferiori a 4845,6 mg/giorno.
L?associazione di sostanze descritta nella presente invenzione consente di esplicare contemporaneamente le seguenti azioni:
-Azione antimicrobica diretta svolta dalla clorexidina;
-Azione antiossidante ed antinfiammatoria svolta dal metilsulfonilmetano;
-Azione antinfiammatoria, idratante, e inibente la formazione del biofilm svolta dall?acido ialuronico.
La composizione oggetto della presente invenzione ? costituita da un?associazione di acido ialuronico o un suo sale, clorexidina o un suo sale e metilsulfonilmetano (MSM) per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni dell?apparato respiratorio sia nell?uomo che negli animali.
Tali affezioni in particolare sono rinite, rinite allergica, rinofaringite o raffreddore, tosse, congestione nasale, accumulo di muco nasale influenza, rinosinusite, sinusite, faringite, epiglottite, laringite, tracheite, bronchite, bronchiolite e bronchiectasia. In una forma di realizzazione preferita l?acido ialuronico o un suo sale ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.001% e il 30%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.005% e il 20%, ancora pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.01% e il 10% sul peso o sul volume totale della composizione; la clorexidina o un suo sale ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.01% e il 40%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.05% e il 30%, ancor pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.1% e il 20% sul peso o sul volume totale della composizione; il metilsulfonilmetano (MSM) ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.05% e il 35%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.1% e il 25%, ancora pi? preferibilmente tra lo 0.5% e il 15% sul peso o sul volume totale della composizione.
La forma di dosaggio pu? essere una composizione farmaceutica o un dispositivo medico o un cosmetico o un integratore alimentare un alimento a fini medici speciali o un mangime complementare includente i summenzionati ingredienti attivi in miscela fra loro. La via di somministrazione preferita ?, nasale, topica, inalatoria, orale.
Le forme farmaceutiche utilizzabili secondo la presente invenzione saranno spray nasali, fiale per instillazione nasale, fiale per inalazione mediante aerosol, gocce nasali, creme nasali, unguenti nasali o altre forme farmaceutiche idonee alla somministrazione nasale, topica, inalatoria, orale.
Gli esempi che seguono sono forniti a puro titolo illustrativo e non limitativo della portata dell?invenzione come definita dalle annesse rivendicazioni. Modifiche o variazioni delle forme di realizzazione qui esemplificate, ovvie ad un esperto del ramo, sono ricomprese dalle rivendicazioni annesse.
Eccipienti adatti possono essere scelti tra quelli normalmente noti nello stato della tecnica e includono, ma non sono ad essi limitati: diluenti (ad esempio calcio fosfato bibasico, lattosio, cellulosa microcristallina e derivati della cellulosa), addensanti (ad esempio gomme, idrossipropilmetilcellulosa ed altri derivati della cellulosa), edulcoranti (ad esempio sorbitoli, mannitolo ed altri polioli, acesulfame K, aspartame, ciclammati, saccarina, sucralosio), lubrificanti (ad esempio magnesio stearato, acido stearico, cere), disperdenti, tensioattivi (ad esempio sodio laurilsolfato e polisorbati), aromatizzanti, adsorbenti (ad esempio gel di silice, talco, amido, bentonite, caolino), glidanti e anti-aderenti (ad esempio talco, silice colloidale, amido di mais, biossido di silicio), coloranti (ad esempio ossidi di ferro), opacizzanti (ad esempio ossido di titanio), antiossidanti, leganti (ad esempio gomme, amido, gelatina, derivati della cellulosa, saccarosio, sodio alginato), disaggreganti (amido, cellulosa microcristallina, acido alginico, crospovidone), plasticizzanti (ad esempio etilcellulosa ed altri derivati della cellulosa, acrilati e metacrilati, glicerolo e sorbitolo), conservanti (ad esempio parabeni, anidride solforosa), viscosizzanti, emulsionanti, umettanti, bagnanti, chelanti e loro miscele.
Esempio 1: spray per applicazione nasale
Principio attivo % nello spray
Acido ialuronico sale sodico 0.05%
Clorexidina digluconato 0.18%
Metilsulfonilmetano (MSM) 1%
Esempio 2: spray per applicazione nasale
Principio attivo % nello spray Acido ialuronico sale sodico 0.2%
Clorexidina digluconato 0.18%
Metilsulfonilmetano (MSM) 0.5%
Esempio 3: gocce per applicazione nasale
Principio attivo % nello spray Acido ialuronico sale sodico 0.05%
Clorexidina digluconato 0.18%
Metilsulfonilmetano (MSM) 1%
Esempio 4: fiale per instillazione nasale
Principio attivo % nello spray Acido ialuronico sale sodico 0.02%
Clorexidina digluconato 0.18%
Metilsulfonilmetano (MSM) 1% Esempio 5: soluzione per applicazione inalatoria mediante aerosol
Principio attivo % nello spray
Acido ialuronico sale sodico 0.1%
Clorexidina digluconato 0.05%
Metilsulfonilmetano (MSM) 0.3%
PARTE SPERIMENTALE
Per testare l?efficacia della combinazione delle sostanze funzionali e valutarne l?azione sinergica, possono essere impiegati differenti modelli sperimentali.
I gruppi sperimentali si differenziano in gruppo trattato con singola sostanza, gruppo trattato con associazione di sostanze e gruppo controllo.
Pu? essere utilizzato qualsiasi test per la valutazione dell?attivit? antivirale, antimicrobica, antinfiammatoria, antiossidante e immunomodulante noto in letteratura.
A titolo indicativo, l?attivit? antivirale viene ad esempio valutata mediante differenti tipologie di test che consentono di valutare l?effetto dei composti testati sulle placche del virus, su un suo particolare effetto (citotossicit?), su alcune proteine fondamentali per i virus, o su particolari fasi del ciclo riproduttivo come attaccamento, ingresso, ?uncoating?, replicazione, assemblaggio rilascio ecc.
L?attivit? antimicrobica viene valutata sui principali ceppi batterici appartenenti alle categorie di Gram positivi e/o Gram negativi e/o altre specie microbiche.
Per dimostrare l?efficacia antibatterica della composizione secondo la presente invenzione risultano adatti saggi in vitro quali, ad esempio, la brodo-diluizione (la sensibilit? del microrganismo viene valutata in base alla sua crescita o meno in un terreno di coltura a diverse concentrazioni del campione) e la diffusione in agar (dove si applica una concentrazione standardizzata del campione in una brodo-coltura di batteri e si calcola la diffusivit? del campione all?interno del terreno).
Per dimostrare l?efficacia antinfiammatoria della composizione secondo la presente invenzione risultano adatti saggi in vitro che valutano la capacit? di inibire il rilascio di citochine infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNF-? e di inibire l?espressione di enzimi quali COX-2 e metalloproteasi-13 indotta da IL-1? in colture primarie di cellule umane (ad esempio macrofagi, condrociti, fibroblasti o altre).
Per quanto riguarda l?attivit? immunomodulante, viene preferibilmente valutata tramite test scientifici in grado di rilevare la capacit? di stimolazione/inibizione di cellule, delle citochine o di altri fattori coinvolti nella risposta immunitaria.
Per dimostrare l?efficacia antiossidante della composizione secondo la presente invenzione risultano adatti saggi in vitro quali, ad esempio, test del DPPH, attivit? radical scavenging sull?ossido nitrico o sul radicale perossinitrile, test TEAC (total radical-trapping antioxidant parameter), FRAP (ferric reducing-antioxidant power), HORAC (hydroxyl radical averting capacity), ORAC (oxygen radical absorbance capacity) e similari. L?attivit? antiossidante pu? essere valutata anche mediante test cellulari noti all?esperto del ramo.
Claims (7)
1) Una composizione comprendente un?associazione di acido ialuronico o un suo sale, clorexidina o un suo sale e metilsulfonilmetano (MSM).
2) Composizione secondo la rivendicazione precedente, in cui l?acido ialuronico o un suo sale ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.001% e il 30%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.005% e il 20%, ancora pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.01% e il 10% sul peso o sul volume totale della composizione.
3) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la clorexidina o un suo sale ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.01% e il 40%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.05% e il 30%, ancor pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.1% e il 20% sul peso o sul volume totale della composizione.
4) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il metilsulfonilmetano (MSM) ? presente in una quantit? compresa tra lo 0.05% e il 35%, pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.1% e il 25%, ancora pi? preferibilmente in una quantit? compresa tra lo 0.5% e il 15% sul peso o sul volume totale della composizione.
5) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui la composizione ? un dispositivo medico, un cosmetico, un integratore alimentare, una composizione nutraceutica, dietetica e nutrizionale, un prodotto alimentare, una bevanda, un nutraceutico, un medicamento, un alimento medicato, una composizione farmaceutica, un alimento a fini medici speciali, un mangime complementare.
6) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti efficace nella prevenzione e/o nel trattamento di affezioni dell?apparato respiratorio e della sintomatologia correlata sia nell?uomo che negli animali.
7) Composizione secondo le rivendicazioni 1-6, in cui le affezioni associate all?apparato respiratorio sono: rinite, rinite allergica, rinofaringite o raffreddore, tosse, congestione nasale, accumulo di muco nasale, influenza, rinosinusite, sinusite, faringite, epiglottite, laringite, tracheite, bronchite, bronchiolite e bronchiectasia.
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2021
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022091067A1 (en) | 2022-05-05 |
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