ITRM20060164A1 - Composizione a base di derivati di piante officinali per il trattamento e la prevenzione delle complicanze del raffreddore comune - Google Patents

Composizione a base di derivati di piante officinali per il trattamento e la prevenzione delle complicanze del raffreddore comune Download PDF

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ITRM20060164A1
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Paolo Fabrizi
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONE A BASE DI DERIVATI DI PIANTE OFFICINALI PER IL TRATTAMENTO E LA PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE DEL RAFFREDDORE COMUNE”
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce ad una composizione per inalazione nasale, a base di preparazioni di piante officinali opportunamente selezionate e bilanciate, complessivamente provvista di attività antivirali, antinfiammatorie, decongestionanti e antimicrobiche ottimali per contrastare il raffreddore comune fino dal primo insorgere e prevenirne le complicanze. La composizione contiene estratti di Camellia sinensis, Olea europea e Agrimonia eupatorio e olii essenziali di Eucaliptus globulus e Mentha piperita come preparazioni titolate e standardizzate.
Sfondo dell’invenzione
Il raffreddore comune è una patologia molto diffusa la cui causa è attribuita a infezioni da virus di vario tipo fra le quali quelle da rinovirus sono predominanti con una prevalenza del 30-50%. A queste seguono in ordine decrescente di prevalenza le infezioni da coronavirus (10-15%), virus dell’ influenza (5-15%), parainfluenza virus (5%), virus respiratorio sinciziale (5%), adenovirus (< 5%) e enterovirus (<5%).
Il raffreddore interessa il 70-80% della popolazione. Nel corso dello stesso anno il raffreddore può essere contratto ripetutamente. In genere la frequenza dei raffreddori diminuisce con l' età avendo un incidenza media annua di 6-7 episodi nei bambini nel primo anno di età e si stabilizza su una media di 2-3 per l' età adulta e < 2 a partire dai 50 anni
Il raffreddore nella sua forma più frequente ha un periodo di incubazione, dopo l ingresso del virus nelle cavità nasali, di 2 - 4 giorni dopodiché compaiono i sintomi consistenti nell’ ostruzione delle vie respiratorie superiori, produzione cospicua di muco, infiammazione delle membrane sinusali, starnuti, tosse e mal di testa. La sintomatologia tende a regredire spontaneamente nell’ arco di 5 - 7 giorni. Nel caso di bambini e persone immunocompromesse l’ infezione virale causale può estendersi ai tratti inferiori dell’ apparato respiratorio e talvolta degenerare in complicazioni polmonari quali bronchiti e polmoniti.
Nei climi temperati l' incidenza maggiore di raffreddori si verifica nel periodo settembre-novembre. Le infezioni da rinovirus sono presenti nell’ intero arco dell’ anno con picchi di incidenza in autunno e alla fine della primavera. Nel periodo marzo-ottobre si riscontrano raffreddori causati da altri virus fra i quali i coronavirus, i virus respiratorio sinciziale e dell’ influenza. L’ incidenza di raffreddori da adenovirus ha un andamento costante nel periodo settembre-novembre.
Il raffreddore quale malattia da infezione è altamente contagioso e viene trasmesso per via aerogena e per contatto con le secrezioni nasali infette
I meccanismi di aggressione della mucosa nasale differiscono a seconda del tipo di virus infettante. Le fasi iniziali della patogenesi delle infezioni da rinovirus includono l' entrata dei virus nelle cavità nasali ed il loro trasporto da parte del muco attraverso i movimenti ciliari fino al faringe posteriore, dove infettano le cellule epiteliali ciliate e non ciliate delle alte vie respiratorie. La replicazione virale ha il suo picco a 48 ore dall’ infezione e persiste per periodi fino a 3 settimane.
L’ infezione virale delle cellule della mucosa nasale genera numerosi effetti fra loro sequenzialmente concatenati:
- liberazione di sostanze pro-infiammatorie (bradichinine, istamina, prostaglandine e leucotrieni)
- vasodilatazione con aumento della permeabilità vascolare e delle secrezioni nasali acquose (nella fase iniziale) e mucose (nelle fasi più tardive)
- attenuazione o blocco della motilità ciliare
- ostruzione nasale, accompagnata da rinorrea, causata dall’ ipersecrezione di muco e dall’ edema indotto dalla trasudazione piasmatica.
- riduzione dell’ effetto fluidificante sul muco e dell’ attività battericida del lisozima dipendente da un decremento della sua secrezione e dalla modifica del pH (da acido a basico) a livello della mucose che ne altera la sua funzionalità enzimatica.
- induzione del riflesso dello starnuto e della tosse per stimolazione delle terminazioni nervose nasali
Spesso si ha un interessamento dei seni paranasali generalmente autolimitante. In alcuni casi però il ristagno di muco dovuto allo stato congestizio delle mucose crea il presupposto ideale per la riproduzione di batteri e più raramente di virus e funghi.
Nella terapia della fase acuta del raffreddore comune trovano larga applicazione i trattamenti sintomatici.
I farmaci più utilizzati a tale scopo sono decongestionanti, antiistaminici, antimuscarinici, antinfiammatori non steroidei/analgesici (paracetamolo, ibuprofene, acido acetilsalicilico) espettoranti e antitussivi. La somministrazione di decongestionanti per via nasale é molto praticata. Fra questi predominano i vasocostrittori, spesso associati a fluidificanti, mucolitici, balsamici e anestetici locali, in quanto danno immediato sollievo rimuovendo per periodi più o meno lunghi il principale sintomo acuto del raffreddore comune rappresentato dalla sensazione di “naso chiuso” causato dall’ ostruzione nasale indotta dall’ ipersecrezione di muco e dall’ edema generato dalla trasudazione di plasma.
I vasocostrittori però, anche per applicazione topica , presentano 1’ inconveniente, nel caso vengano somministrati per periodi protratti, di dare un effetto rimbalzo con vasodilatazione e ricomparsa della sintomatologia (rinite medicamentosa) e effetti sistemici sul sistema circolatorio che ne controindicano Γ uso in pazienti ipertesi o a rischio cardiovascolare
Le ricerche di terapie eziologiche preventive e curative del raffreddore sono state per la maggior parte rivolte alle infezioni da rinovirus in quanto rappresentano Γ agente causale più diffuso. In particolare, a fronte della non efficacia della vaccinazione contro i rinovirus dipendente dalla numerosità dei suoi sierotipi, gli studi di terapie anti rinovirus si sono concentrati sull’ individuazione di molecole sintetiche ( capaci di inibire le proteasi virali o di bloccare il legame fra il capside del virus e i recettori cellulari ICAM-1) o biotecnologiche ( alfa- interferone, anticorpi anti recettore ICAM-1 o recetori solubili ICAM-1) utilizzabili preferenzialmente in formulazioni itiologiche ad uso topico.
Tali studi procedono con molta lentezza e in alcuni casi sono sfociati in insuccessi anche in fasi avanzate di sviluppo. Per la cura delle infezioni nasali da rinovirus sono stati proposti anche trattamenti fisici e chimici basati rispetivamente sull’ inalazione nasale di vapori caldi (al di sopra di 33° C la replicazione dei rinovirus viene fortemente inibita) o di soluzioni tamponate a pH acido ( pH compresi fra 4 e 5) Il trattamento a pH acido è descrito nel breveto US 2001 6,187,332.
Anche questi approcci terapeutici hanno dato risultati clinicamente contrastanti. Le difficoltà incontrate nello sviluppo di monoterapie per via nasale ad azione seletiva per i virus responsabili del raffreddore sono da ricondurre all’ origine multi causale di questa malatia. Tali terapie infati per esplicare la loro efficacia dovrebbero esser precedute, in considerazione della numerosità dei virus potenzialmente coinvolti e delle strete finestre terapeutiche, dall’ identificazione rapida dell’ agente infetivo.
Dalla disamina dello stato dell’arte della terapia del raffreddore si evidenzia che il trattamento acuto di questa malatia, nonostante la sua eziologia sia virale, rimane a tut’oggi unicamente sintomatico.
Una soluzione terapeutica innovativa per il trattamento curativo per via nasale del raffreddore, data l' impraticabilità di far precedere la monoterapia antivirale alla diagnosi precoce del patogeno, potrebbe essere trovata in terapie a largo spettro antivirale basate su trattamenti antivirali aspecifici o/e su cocktails di antivirali con specificità d’ azione per i principali virus coinvolti. L’associazione di tali terapie a composti, capaci di contrastare il processo infiammatorio innescato dall’ infezione virale e con questo la predisposizione a complicazioni future, apporterebbe ulteriori benefici terapeutici.
Descrizione dell’invenzione
È’ oggetto della presente invenzione una composizione liquida somministrabile per Via nasale a base di preparazioni di erbe officinali opportunamente selezionate e miscelate fra di loro per avere concentrazioni di componenti attivi ottimali per esplicare attività antivirali, a largo spettro di azione, antinfiammatorie, astringenti e antibatteriche adeguate per contrastare gli agenti causali del raffreddore comune fin dalle fasi precoci dell’infezione e a prevenire possibili complicanze infettive,
la composizione che è preferibilmente in forma di spray nasale contiene estratti titolati e standardizzati di Camellia sinensis L, foglie, decaffeinato, Olea europea L., foglie, Agrimonia eupatorio L., sommità fiorite, associati a olii essenziali di Eucaliptus globulus Labili, frutti e di Mentha piperita L., foglie, in soluzione acquosa tamponata con sali di acidi organici a pH 5.0
La Camellia sinensis é una pianta officinale. Le sue foglie, non sottoposte a processi fermentativi prima dell’ essiccamento, sono comunemente denominate tè verde. Gli estratti di foglie standardizzati ad uso terapeutico hanno come costituenti chimici principali epigallocatechina-gallato, epicatechina, catechina, flavonoidi e tannini e vengono titolati in epigallocatechina-gallato (EGCG). Gli estratti hanno attività anti virus dell’ influenza, anti adenovirus, anti batterica a largo spettro e antiossidante. In terapia vengono spesso utilizzati estratti esenti da caffeina per non incorrere in rischi di effetti collaterali o controindicazioni.
L’ Olea europea é una pianta officinale. Gli estratti di foglie fresche standardizzati e titolati nel secoiridoide non tossico oleuropeina oltre ad essere provvisti di una forte attività antiossidante mostrano attività antivirale verso il virus respiratorio sinciziale e i parainfluenza virus. Tale attività viene esaltata dal pH acido (compreso fra 4-6). L' Agrimonia eupatorio è una pianta officinale. Gli estratti glicolici di estremità fiorite standardizzati e titolati in polifenoli esplicano una efficace attività antinfiammatoria e disinfettante per uso topico che viene utilizzata prevalentemente sulle mucose.
Gli estratti di Camellia sinensis e di Agrimonia eupatorio sono ricchi di tannini che conferiscono a questi prodotti un’ attività astringente che asciuga le mucose infiammate con riduzione dell’ essudazione e della secrezione. I tannini infatti coagulando lo strato superficiale del tessuto e l’essudato, se presente, creano degli strati protettivi; rallentano gli scambi tra cellule riducendo la permeabilità cellulare; diminuiscono la permeabilità dei capillari e costringono Tarteriole diminuendo l’iperemia la formazione di edemi, di essudati e fenomeni emorragici. L’attività astringente dei tannini riduce inoltre l’eccitabilità e la conducibilità delle fibre nervose attenuando il dolore ed è responsabile della loro azione disinfettante. Per tutte queste attività l’applicazione topica di estratti di Camellia sinensis e Agrimonia eupatorio attenua fino a sopprimerlo lo stato di flogosi delle mucose e asciugandole le rende refrattarie allo sviluppo di germi.
L’Eucaliptus globulus è una pianta officinale. L’olio essenziale, particolarmente ricco di eucaliptolo (o 1,8-cineolo) che ne costituisce circa l’80% è responsabile della sua attività balsamica che induce una fluidificazione delle secrezioni mucose aumentandone la componente acquosa. Ha inoltre attività antisettica.
La Mentha piperita è una pianta officinale. L’olio essenziale, grazie al suo contenuto in mentolo esplica attività balsamica e decongestionante.
In una realizzazione preferita, la composizione dell’ invenzione contiene da 0.0025 a 0.01% in peso di Camellia sinensis estratto decaffeinato titolato e standardizzato di foglie da 0.0015 a 0.006% in peso di Olea europea estratto titolato e standardizzato di foglie, da 0.25 a 1.0% in peso di Agrimonia eupatorio estratto glicolico titolato e standardizzato di sommità fiorite da 0.01% a 1.5% in peso di Eucaliptus globulus olio essenziale titolato e standardizzato di frutti e da 0.05 a 0.5% in peso di Mentha piperita olio essenziale titolato e standardizzato di foglie. La soluzione degli estratti è stata tamponata fra pH 4.0 e 7.5 con sali di acidi organici.
In una realizzazione particolarmente preferita l’invenzione si riferisce ad una composizione in forma di soluzione in spray somministrabile per via nasale contenente una quantità in peso di Camellia sinensis estratto secco titolato e standardizzato di foglie decaffeinato corrispondente ad una concentrazione finale di epigallocatechin-gallato 100 micromolare (μΜ), una quantità in peso di Olea europea estratto secco titolato e standardizzato di foglie corrispondente ad una concentrazione finale di oleuropeina 50 micromolare (μΜ), una quantità in peso di Agrimonia eupatorio estratto secco titolato e standardizzato di sommità fiorite corrispondente ad una concentrazione finale di polifenoli totali di 20 microgrammi (pg/ml). Una quantità di Eucaliptus globulus olio essenziale titolato e standardizzato di frutti dello 0.012% (p/p) una quantità in peso di menta piperita olio essenziale titolato e standardizzato di foglie corrispondente ad una concentrazione finale di mentolo dello 0.02% (p/p). La soluzione è tamponata a pH 5.0 con sali di acidi organici per esaltare l' attività antivirale dell’ oleuropeina.
La composizione si è dimostrata sorprendentemente efficace per la parte relativa alla miscela di estratti di Camellia sinensis, Olea europea e Agrimonia eupatoria tamponata a pH 5.0, nel'inibire la replicazione “in vitro” di molti dei virus che causano al raffreddore in particolare rinovirus, virus dell’ influenza, adenovirus, virus respiratorio sinciziale, parainfluenza virus. Inoltre è risultata, associata a mentolo e eucaliptolo, sorprendentemente efficace nella prevenzione e nella cura del raffreddore comune fino dalle fasi precoci.
La formulazione può essere prodotta seguendo un protocollo farmaceutico standard per la preparazione di soluzioni acquose in bulk e il loro inflaconamento non sterile. Il prodotto finale è costituito da flaconi di vetro scuro, corredati di apposito erogatore verticale a pompa, contenente la soluzione dei componenti vegetali, oggetto dell’ invenzione, associata ad agenti addensanti solubilizzanti e conservanti di qualità e di quantità approvate per l’uso farmaceutico.
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggiore dettaglio
ESEMPIO 1
Atività’ antivirale e citotossicità “in vitro”
Gli estrati di Camellia sinensis, Olea europea e Agrimonia eupatoria, miscelati in maniera da avere differenti rapporti di concentrazione fra i componenti ativi e tamponati a pH 5.0 con sali di acidi organici, sono stati saggiati con tecniche convenzionali per la misura “in vitro” dell’atività antivirale e della citotossicità. Sono stati effettuati i seguenti abbinamenti fra virus e linee cellulari:
a) rhinovirus di tipo A HRV14 e di tipo B HRV39 e cellule Hela Ohio (cellule di adenocarcinoma cervicale)
b) virus influenza tipo A (H3N2) e cellule NDCK (cellule renali di cane)
c) adenovirus tipo 5 e cellule Hep2 (epitelioma faringeo 2)
d) virus respiratorio sinciziale e cellule Hep2 (epitelioma faringeo 2)
e) parainfluenza virus-3 e cellule RMK (cellule di rene di scimmia Rhesus).
Sospensioni dei singoli virus ad una molteplicità di infezioni (MOI) in grado di produrre un effetto citopatico (CPE) fra il 100% e 90% entro 5-7 giorni, sono state preincubate con gli estratti in esame, in miscela, a varie diluizioni e quindi inoculate nelle specifiche linee cellulari portate a confluenza in pozzetti di piastre. E’ stata determinata la capacità degli estratti di inibire la replicazione virale in base all’inibizione dell'effetto citopatico (CPE). In particolare è stata calcolata mediante analisi della regressione lineare la concentrazione di componente attivo contenuto negli estratti capace di inibire del 50% l’effetto citopatico (IC50) rispetto ad una linea cellulare controllo infettata con la sospensione virale non preincubata con gli estratti.
Uguali concentrazioni di estratti in miscela sono stati aggiunti alle stesse linee cellulari non infettate per determinare la concentrazione di componente attivo che risultava tossica nel 50% delle celllule (TC50).
L’effetto citopatico e la citotossicità sono stati misurati in base alla riduzione della metabolizzazione da parte degli enzimi mitocondriali del colorante MTS accertabile mediante lettura spettrofotometrica a 490 nm.
La diluizione media efficace della miscela che determina un’inibizione del 50% dell’effetto citopatico (IC50) indotto dai vari virus é risultata di 1 :20 e contiene le seguenti concentrazioni di componenti attivi
- EGCG ( Camellia sìnensis ) : 50 micromolare (μΜ)
- Oleuropeina ( Olea europea ) : 25 micromolare (uM)
Polifenoli totali {Agrimonia eupatorio): 10 microgrammi (μg/ml)
La diluizione media della miscela che determina un effetto citopatico nel 50% delle cellule (TC50) è risultata mediamente circa 20 volte più bassa della diluizione media efficace. Pertanto l’indice terapeutico espresso come rapporto fra TC50 e IC50 risulta per i componenti attivi dei tre estratti uguale a 20. Tenendo in considerazione il favorevole indice terapeutico la diluizione della miscela usata per allestire la formulazione è stata dimezzata (1:10) rispetto alla diluizione media efficace trovata (1:20).
Commenti ai risultati
L’adozione nella soluzione dello spray nasale di concentrazioni di componenti attivi doppie (EGCG: 100 μΜ; oleuropeina 50 μΜ; polifenoli totali 20 pg/ml) di quelle capaci di ridurre del 50% l’effetto citopatico indotto dall’infezione, con i virus presi in esame (IC50) garantisce un’attività antivirale a largo spettro tenendo nel contempo al riparo, in base all’indice terapeutico trovato, da effetti di citotossicità per contatto diretto.
La tollerabilità della formulazione completa é stata accertata dall’assenza di manifestazioni eritematose e/o edematose, di alterazioni istologiche e di fenomeni di sensibilizzazione a carico di mucose nasali animali sulle quali è stata applicata.
ESEMPIO 2
Caso clinico: Un uomo di 55 anni accusava sintomi precoci del raffreddore (prurito nasale e naso gocciolante). L’inoculazione nasale di 1 spruzzo per narice della soluzione spray, oggeto dell’ invenzione, 4 volte al giorno per 2 giorni consecutivi determinò la regressione e la scomparsa della sintomatologia.
ESEMPIO 3
Caso clinico: Una ragazza di 28 anni affeta da raffreddore da almeno due giorni manifestò rinorrea con ipersecrezione di muco e frequenti starnuti. Al terzo giorno iniziò il trattamento con la soluzione spray, oggeto dell’invenzione, su suggerimento del medico inoculando 2 spruzzi narice della soluzione spray 4 volte al giorno per 7 giorni. La ragazza fin dall’inizio del trattamento avvertì una riduzione della occlusione nasale accompagnata da un miglioramento dell’eliminazione del muco ed ad una rapida normalizzazione delle secrezioni nasali senza fenomeni di secchezza delle mucose.
ESEMPIO 4
Caso clinico: Un uomo di 43 anni, iperteso, alla comparsa dei primi sintomi de raffreddore consistenti in prurito e bruciore al naso e lacrimazione fece ricorso alla automedicazione e assunse per circa 4 giorni uno spray nasale contenente un vasocostritore per far fronte all’impossibilità a respirare. A seguito della comparsa di rinite medicamentosa associata a tachicardia e rialzo della pressione arteriosa sospese la terapia in corso e la sostituì con lo spray nasale oggeto dell’invenzione inoculando 2 spruzzi per narice 4 volte al giorno. In 6 giorni si ripristinò la normalità delle mucose nasali.
Commenti ai risultati (esempi 2.3. e 4)
L’inoculazione spray del prodotto oggetto dell’invenzione sia nel periodo di massima infettività (2°-4° giorno) che in fasi più avanzate si è dimostrato efficace nel prevenire e nel sopprimere la sintomatologia associata al raffreddore. Inoltre è risultato efficace anche nel rimuovere la rinite indotta dall’uso di vasocostrittori per uso topico.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composizione per inalazione nasale contenente l’estratto idroalcolico secco di Camellia sinensis, l’estratto idroalcolico secco di Olea europea , l’estratto idroalcolico di Agrimonia eupatorio e gli olii essenziali di Eucaliptus globulus e di Mentha piperita.
  2. 2) Composizione secondo la rivendicazione 1 che é in forma di soluzione acquosa tamponata a pH, compreso fra 4.0 e 7.4 con sali di acidi organici.
  3. 3) Composizione secondo la rivendicazione 1 e 2 che è in forma di spray.
  4. 4) Composizione secondo le rivendicazioni 3 contenente da 0.0025 a 0.01% in peso di Camellia sinensis estratto idroalcolico decaffeinato titolato e standardizzato di foglie, da 0.0015 a 0.006% in peso di Olea europea estratto idroalcolico titolato e standardizzato di foglie, da 0.25 a 1.0% in peso di Agrimonia eupatorio estratto idroalcolico titolato e standardizzato di sommità fiorite, da 0.01 a 1.5% in peso di Eucaliptus globulus olio essenziale titolato e standardizzato di frutti e da 0.005 a 0.5% in peso di Mentha piperita olio essenziale titolato e standardizzato di foglie.
  5. 5) Composizione secondo la rivendicazione 4 contenente inoltre addensati, emulsionanti, tensioattivi, conservanti antimicrobici ed antifungini.
  6. 6) Composizione secondo la rivendicazione 4 o 5 contenente una quantità in peso di Camellia sinensis estratto idroalcolico secco decaffeinato titolato e standardizzato corrispondente ad una concentrazione finale di epigallocatechingallato 100 micromolare (μΜ), una quantità in peso di Olea europea estratto idroalcolico titolato e standardizzato corrispondente ad una concentrazione finale di oleuropeina 50 micromolare (μΜ), una quantità in peso di Agrimonia eupatorio estratto secco titolato e standardizzato di sommità fiorite corrispondente ad una concentrazione finale di polifenoli totali come catechina di 20 microgrammi (μg) /,ml, una quantità in peso di Eucaliptus globulus olio essenziale titolato e standardizzato di frutti dello 0.012% (p/p), una quantità in peso di Mentha piperita olio essenziale titolato e standardizzato di foglie corrispondente ad una concentrazione finale di mentolo dello 0.02% (p/p).
  7. 7) Composizione secondo le rivendicazioni precedenti per uso nel trattamento preventivo e curativo del raffreddore e della sintomatologia ad esso associata e nelle rinite acute e croniche.
  8. 8) Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in forma di dispositivo medico.
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