ITMI20111005A1 - Composizioni oftalmiche ad azione antiossidante, protettiva e antidegenerativa per i tessuti oculari - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI OFTALMICHE AD AZIONE ANTIOSSIDANTE, PROTETTIVA E ANTIDEGENERATIVA PER I TESSUTI OCULARIâ€

RIASSUNTO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione ha per oggetto formulazioni oftalmiche contenenti acido tauroursodesossicolico ad azione antiossidante, protettiva e antidegenerativa per i tessuti oculari, in particolare per la retina.

BACKGROUND DELL’INVENZIONE

I tessuti dell’occhio umano, in particolare la retina e il cristallino, nel corso degli anni vengono sottoposti a strutturali e funzionali processi di degenerazione che sono causati in parte dall’azione dei radicali liberi, in parte da altri fenomeni correlati a specifiche patologie quali: degenerazione maculare, retinite pigmentosa, cataratta.

Infatti le concentrazioni degli antiossidanti naturali nei tessuti oculari tendono a diminuire con l’invecchiamento.

Esistono in commercio preparazioni oftalmiche ad azione antiossidante contenenti acetilcarnosina (Clarastill, Can-C).

L’acido tauroursodesossicolico (TUDCA) à ̈ una sostanza ad azione antiossidante e antidegenerativa.

È interessante ricordare che in Cina, nel Dictionary of Traditional Chinese Medicine (The Commercial Press, LTD, Hong Kong, 1984), risultano in commercio da moltissimi anni gocce oculari ad azione antiossidante e antidegenerativa contenenti bile d’orso, notoriamente ricca di acido tauroursodesossicolico (Boatright JH et al. Tool from ancient Pharmacopoeia prevents vision loss. Molecular Vision. 2006;12:1706-14).

Per motivi pratici ed etici, attualmente si ritiene preferibile utilizzare nella formulazione di preparati oftalmici gli acidi biliari ottenuti sinteticamente, che oltre a essere identici a quelli presenti nella bile d’orso, presentano un grado di purezza e un profilo di sicurezza notevolmente superiori.

Come già ricordato, l’acido biliare più significativo presente nella bile d’orso à ̈ certamente l’acido tauroursodesossicolico (TUDCA). Tale sostanza, ottenuta per sintesi, à ̈ presente in diverse specialità farmaceutiche (forme orali) in commercio da molti anni in diversi Paesi, utilizzate nel trattamento di diverse patologie epatiche e molto ben tollerate anche a dosi elevate (15 mg/kg/die).

Il TUDCA à ̈ già stato utilizzato nell’uomo per via endovenosa in uno studio sperimentale nel corso di trapianti di fegato, con ottima tollerabilità (Falasco L., Tisone G., Angelico M. et al. Transplantation 2001;71 (7).)

L’uso del TUDCA per prevenire la degenerazione della retina causata dalla luce à ̈ stato oggetto di recenti studi sperimentali nell’animale, però la via di somministrazione scelta à ̈ stata la sottocutanea (Boatright JH et al ARVO Annual Meeting 2004 April 25-29; Fort Lauerdale Fl. USA-ibidem-Arvo Annual Meeting 2006 April 30-May 4). L’uso del TUDCA per il trattamento di tali patologie, sempre attraverso somministrazione sottocutanea, à ̈ descritto anche da (Boatright J.H. et al. Molecular Vision. 2006;12:1706-14).

WO 2004/054593 A 1, descrive l’uso di acidi biliari in colliri per il trattamento di cheratiti e congiuntiviti di origine batterica o allergica.

WO 2006/104760 A2, descrive l’uso di acido tauroursodesossicolico (TUDCA) in gocce oculari, come tensioattivo e surfattante.

WO 2006/086452 A 1, descrive l’uso di acido tauroursodesossicolico (TUDCA) per via parenterale nel trattamento di disturbi oculari (degenerazione maculare, retinite pigmentosa, glaucoma, degenerazione retinica). Il documento accenna pure alla somministrazione topica, senza tuttavia riportare formulazioni specifiche.

In questi e in molti altri studi l’effetto protettivo e antidegenerativo del TUDCA nei confronti dei tessuti oculari e di altri organi, viene attribuito non solo all’azione antiossidante, ma specificamente ad un’azione modulante l’apoptosi, vale a dire di rallentamento dell’invecchiamento cellulare.

Tuttavia, fino ad oggi non erano state messe a punto adeguate formulazioni per uso oftalmico contenenti TUDCA, per un efficace trattamento topico (istillazioni) dei fenomeni degenerativi oculari in alternativa a somministrazioni parenterali sistemiche (per via sottocutanea) quali quelle sopra menzionate.

BREVE RIASSUNTO DELL’INVENZIONE

È stato ora inaspettatamente trovato che le formulazioni oftalmiche a base di acido tauroursodesossicolico della presente invenzione, grazie al peculiare veicolo idrogel utilizzato, consentono di raggiungere concentrazioni di acido tauroursodesossicolico inaspettatamente e significativamente elevate non solo nella camera anteriore (umor acqueo) ma anche nella camera posteriore dell’occhio (umor vitreo), arrivando a contatto con la retina e assicurando livelli di TUDCA tali da risultare efficaci nel prevenire e curare i fenomeni di degenerazione della retina stessa, esercitando un’azione antiossidante e antidegenerativa a livello della retina.

Secondo la presente invenzione, l’acido tauroursodesossicolico à ̈ opportunamente formulato in un veicolo costituito da sostanze ad azione idratante, lubrificante, mucoadesiva, associate per la prima volta in soluzioni oftalmiche. Questo veicolo à ̈ stato specificamente studiato al fine di assicurare un contatto prolungato sulle mucose oculari ed una efficace penetrazione di tale sostanza all’interno dell’occhio stesso, e risulta infatti molto ben tollerato, in grado di assicurare una prolungata adesione ai tessuti e una attiva permeabilità intraoculare, di penetrare all’interno dell’occhio, sia a livello della camera anteriore che della camera posteriore arrivando a contatto dei tessuti retinici, con livelli di concentrazione efficaci.

Pertanto la presente invenzione ha per oggetto composizioni oftalmiche comprendenti:

a) acido tauroursodesossicolico (TUDCA),

b) alcool polivinilico (PVA),

c) sodio ialuronato,

d) glicerina,

e) metilsulfonilmetano (MSM)

per l’uso nella prevenzione e nel trattamento dei processi ossidativi, degenerativi, e dovuti all’invecchiamento, dei tessuti oculari, in particolare della retina.

Le composizioni oftalmiche della presente invenzione potranno inoltre comprendere conservanti e antibatterici scelti nel gruppo di: clorexidina digluconato, poliesanide cloridrato, disodio edetato, e miscele di metile idrossibenzoato e propile idrossibenzoato.

Vengono di seguito illustrate le caratteristiche fondamentali dei vari componenti delle formulazioni oggetto dell’invenzione.

Acido tauroursodesossicolico (TUDCA) acido 3 alfa,7beta-diidrossibeta-colan-24-oilammino etansulfonico).

Si tratta di un acido biliare sintetizzato dall’epatocita, presente in diverse concentrazioni in tutti i tessuti del corpo umano, compresi i tessuti oculari. È la forma biologicamente attiva dell’acido ursodesossicolico.

È utilizzato da circa vent’anni in epatologia in forme di somministrazione orale, per la dissoluzione dei calcoli biliari colesterolici e per il trattamento di diverse patologie quali: steatosi, cirrosi epatiti. TUDCA à ̈ stato inoltre somministrato per via parenterale nell’uomo in soggetti sottopostia trapianto di fegato (Falasca L. Tisone G. Angelico M. et al. Transplantation, 2001;71 (7)).

È stato utilizzato, più recentemente, come antidegenerativo per ritardare (modulare) l’apoptosi cellulare sia a livello del fegato (Beuers V et al. Hepatology, 1992;16:707-14) sia del cervello e dei tessuti nervosi (Rodrigues CM et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100:6087-92; Cardoso I et al, J. Transnational Med. 2010;8:74; Keene CD et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

2002;99:10671-6; Duan WM et al. Cell Transplant.2002;11:619).

Più recentemente il TUDCA à ̈ stato somministrato nell’animale (topo) per via sottocutanea per neutralizzare i danni provocati dalla luce sulla retina (Boatright JH, sopra citato) con risultati molto positivi che dimostrano un’evidente soppressione dell’apoptosi a livello delle cellule retiniche.

La tossicità del TUDCA à ̈ molto bassa: infatti la LD 50 (orale) nel ratto à ̈ superiore a 4500 mg/kg (non determinabile), nel topo (orale)à ̈ superiore a 3000 mg /kg (non determinabile). Per via intraperitoneale la LD 50 nel topo maschio à ̈ 2800 mg/kg e 1750 mg /kg nella femmina; nel ratto maschio à ̈ 2300 mg/kg e 3200 nella femmina (Dati sperim. Dip. Farmacol. Tossicol. Univ. Milano).

La sicurezza e la buona tollerabilità del TUDCA nell’uomo, per somministrazione orale, sono confermate dall’uso quasi ventennale del prodotto in milioni di pazienti, senza segnalazioni di significativi effetti collaterali né tossici in letteratura.

La tollerabilità del TUDCA per uso topico oculare, in soluzione opportunamente tamponata, à ̈ ritenuta accettabile sulla base del fatto che in Cina ed in altri Paesi asiatici sono in commercio da molti anni soluzioni oftalmiche a base di bile grezza di orso (contenente TUDCA ed altri acidi biliari). Tali formulazioni sono riportate nel Dictionary of Traditional Chinese Medicine, Vol.2. Shanghai, Cina:Shanghai Science and Technology Press; 2004.

La tollerabilità delle gocce oculari a cui si riferisce la presente invenzione à ̈ stata testata nell’occhio del coniglio con risultati ottimali (Sperim. Lab. Eurofins. Biolab. Vimodrone Mi).

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, la concentrazione ottimale del TUDCA scelta per il collirio à ̈ del 3%, con un range di utilizzabilità: 1%-5% sul peso totale della soluzione.

Alcool Polivinilico (PVA)

È un polimero sintetico non ionico che in soluzione acquosa presenta proprietà viscoelastiche e mucomimetiche, con effetto lubrificante ed emolliente, quando tale soluzione viene a contatto della superficie oculare. Quando il PVA, in forma di idrogel, viene istillato nell’occhio la sua bassa tensione superficiale accresce la stabilità del film lacrimale, aumentando l’umidificazione della cornea e riducendo la tensione superficiale delle lacrime.

La presenza del PVA nella formulazione dell’invenzione in oggetto, in associazione con il sodio ialuronato, assicura la formazione di un sottilissimo occlusivo film colloidale sulle superfici oculari ed à ̈ essenziale per assicurare un contatto prolungato del TUDCA su tali tessuti.

L’ottima tollerabilità oculare del PVA à ̈ confermata dalla presenza di tale sostanza in grande numero di gocce oculari in commercio.

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, il PVA sarà presente in percentuali comprese entro 0,8% - 1,6% in peso, preferibilmente tra 1,0-1,4% sul peso totale della composizione.

Sodio ialuronato

Polimero naturale presente nel liquido lacrimale umano, nel corpo vitreo e nell’umor acqueo dell’occhio, con azione lubrificante e stabilizzante.

Si à ̈ inaspettatamente trovato che, quando il sodio ialuronato viene associato in uno specifico rapporto con il PVA e con la glicerina, sviluppa un’inattesa azione sinergica, dando origine ad un idrogel molto sottile, stabile, viscoelastico, mucoadesivo, che aumenta il contatto a lungo termine del TUDCA sulle superfici oculari.

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, il sodio ialuronato sarà presente in percentuali comprese tra: 0,005%-0,1% in peso, preferibilmente tra: 0,005%-0,015% sul peso totale della composizione.

Glicerina

Utile per aumentare la viscoelasticità e l’idrofilicità dell’idrogel e per prevenire un’eccessiva idratazione corneale (anti edema) richiamando acqua dai tessuti e inglobandola nel reticolo polimerico del PVA e del sodio ialuronato.

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, la glicerina sarà presente in percentuali comprese tra: 0,3%-1,6% in peso, preferibilmente tra: 0,6%-1,0% sul peso totale della composizione.

Metilsulfonilmetano

È un composto organico contenente zolfo in forma biologicamente attiva, presente in natura in moltissimi organismi viventi, compreso l’uomo.

È utilizzato a diverse concentrazioni (1%-5%) in preparazioni oftalmiche per le proprietà antiossidanti e nutritive, utili ai tessuti oculari.

In un recente studio Zhang M et al.(Drug Delivery. 2009. Jul.16.(5): 243-8) hanno dimostrato che l’MSM, come attivatore della permeabilità cellulare, quando somministrato sulla cornea del coniglio, favorisce l’assorbimento intraoculare del di sodio edetato e di altre sostanze.

WO 2006/177430 descrive l’uso dell’MSM come attivatore della permeabilità cellulare in diverse soluzioni oftalmiche.

La tossicità dell’MSM à ̈ molto bassa. Sia in dosi singole che ripetute Horvath K et al. (Food Chem. Toxicol. 2002. Oct.40 (10):1459-62) hanno dimostrato sull’animale, che dosi di 1,5 g/kg/die somministrate per via orale per 90 gg. non hanno provocato alcun effetto tossico.

L’azione dell’MSM nelle formulazioni oftalmiche della presente invenzione permette di aumentare la permeabilità delle membrane cellulari, favorendo la penetrazione nei tessuti oculari del TUDCA, nel caso specifico favorendo il passaggio di tale sostanza nella camera anteriore e nella camera posteriore dell’occhio (umor acqueo, vitreo, retina).

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, la concentrazione dell’MSM sarà compresa tra 0,8% e 4,0%, preferibilmente tra 1,5% e 4,0%, sul peso totale della composizione.

Clorexidina digluconato

È una bisbiguanide ad azione antisettica e battericida nei confronti di numerosi batteri Gram positivi e Gram negativi, alcuni tipi di micobatteri, alcuni funghi e virus.

È presente in molte preparazioni oftalmiche in commercio da molti anni in Paesi CE e negli USA.

Tale antisettico à ̈ stato inserito nella presente invenzione per la sua efficacia, per l’ottima tollerabilità e poiché non viene assorbito dai materiali polimerici delle lenti a contatto (a differenza dai sali di ammonio quaternario).

La tossicità della clorexidina à ̈ considerata modesta (Extra Pharmacopoeia Martindale).

In accordo con un aspetto preferito dell’invenzione, la clorexidina sarà presente nella formulazione in percentuali comprese tra 0,001% e 0,010%, preferibilmente tra 0,004% e 0,006%.

Si à ̈ trovato che l’azione battericida della clorexidina viene potenziata dalla presenza della poliesanide (poliesametilen biguanide)cloridrato a concentrazione molto bassa ma efficace (0,0001%) e del disodio edetato, noto per l’effetto sequestrante gli ioni metallici, che svolge un’azione batteriostatica e stabilizzante (conc. 0,030%).

Il pH della composizione oftalmica della presente invenzione sarà compreso tra 6.0 e 8.0, preferibilmente tra 7.2 e 7.9.

Il pH può essere aggiustato aggiungendo alla soluzione un sistema tampone, al fine di mantenere stabilmente il suo valore entro i limiti stabiliti.

Esempi di sistemi tampone utili ai fini dell’invenzione sono: sodio bicarbonato, acido borico (con o senza sodio tetraborato); sodio citrato, acido citrico; fosfati monobasico e bibasico di sodio o potassio, ed altri ancora.

Le formulazioni dell’invenzione possono inoltre contenere sodio cloruro o altri sali, al fine di rendere la soluzione iso-osmolare al liquido lacrimale, se necessario.

Le formulazioni dell’invenzione possono inoltre comprendere altri composti ad azione complementare, o comunque utili ai fini dell’invenzione stessa.

Modalità d’uso

Secondo l’invenzione, una o due gocce delle soluzioni delle composizioni oggetto dell’invenzione possono essere istillate nel sacco congiuntivale di ciascun occhio 2-3 volte al giorno, o più frequentemente se necessario.

Le composizioni della presente invenzione possono essere usate sia negli esseri umani che negli animali quali, senza essere limitati ad essi, cani, gatti, equini e bovini.

Le composizioni dell’invenzione possono essere formulate sotto forma di soluzione colloidale moderatamente viscosa, microemulsione o idrogel più viscoso.

Una formulazione adatta contiene vantaggiosamente i seguenti ingredienti nelle seguenti percentuali in peso:

Acido tauroursodesossicolico (TUDCA) 3,000 g Alcool polivinilico (PVA) 1,250 Sodio ialuronato 0,010 Glicerina 0,800 Metilsulfonilmetano (MSM) 2,000 Disodio edetato 0,030 Clorexidina digluconato 0,005 Poliesanide cloridrato 0,0001 Acido borico 0,250 Sodio bicarbonato 1,250 Acqua depurata q.b. a ml 100

Si riportano di seguito alcuni esempi di formulazioni dell’invenzione.

ESEMPIO 1 - Composizione oftalmica acquosa colloidale (idrogel) Ingrediente Quantità in grammi Acqua depurata 930,000 Acido tauroursodesossicolico (TUDCA) 30,000 Alcool polivinilico (PVA) 12,500 Sodio ialuronato 0,100 Glicerina 8,000 Metilsulfonilmetano (MSM) 20,000 Disodio edetato 0, 300 Clorexidina digluconato 0,050 Poliesanide cloridrato 0,001 Acido borico 2,500* Sodio bicarbonato 12,500* *o la quantità necessaria per aggiustare il pH tra 7.2 e 7.9 1015.951 ESEMPIO 2 - Composizione oftalmica acquosa colloidale (idrogel) Ingrediente Quantità in grammi Acqua depurata 935,000 Acido tauroursodesossicolico (TUDCA) 30,000 Alcool polivinilico (PVA) 12,500 Sodio ialuronato 0,100 Glicerina 8,000 Metilsulfonilmetano (MSM) 20,000 Disodio edetato 0,300 Metile idrossibenzoato 0,300 Propile idrossibenzoato 0,120 Sodio fosfato bibasico 12 H2O 10,000* Potassio fosfato monobasico 0,200*

* o la quantità necessaria per aggiustare il pH tra 7.2 e 7.9 1016.520 Sperimentazione farmacologica

Le composizioni dell’invenzione sono state testate per verificare i parametri di importanza fondamentale ai fini dell’invenzione.

I valori di viscosità, osmolalità e pH sono risultati nell’ordine: tra 1, 900-2, 100 Cstokes; tra 390-430 mOsmol/kg; pH 7.2-7.9. Tali valori portano a concludere che le soluzioni oggetto della presente invenzione sono perfettamente compatibili con il liquido lacrimale e con i tessuti oculari.

Misurazioni tensiometriche hanno evidenziato la spiccata affinità delle formulazioni dell’invenzione per le superfici oculari, con elevata mucoadesione, risultando l’idrogel con caratteristiche reologiche tali da garantire un prolungato contatto delle sostanze attive con le mucose oculari.

Sperimentazione

Tests sull’occhio del coniglio

1. Test di irritazione oculare

Effettuato al fine di verificare l’assorbimento intraoculare dell’acido tauroursodesossicolico.

Come soluzione di controllo viene utilizzata una soluzione di sodio cloruro 0,9%.

Come soluzione in esame à ̈ stata utilizzata una formulazione dell’invenzione.

Sono stati utilizzati n.3 conigli bianchi maschi New Zealand del peso di circa 2000 g. Entrambi gli occhi di due conigli scelti “at random†sono stati istillati con la formulazione dell’invenzione, gli occhi del terzo coniglio di controllo sono stati istillati con soluzione sodio cloruro 0,9%.

Trattamento

Tre volte al giorno, ad intervalli di un’ora, 0,1 ml di soluzioni in esame (o di controllo) sono stati istillati nel sacco congiuntivale di entrambi gli occhi di ogni coniglio. Dopo l’applicazione le palpebre sono state chiuse e delicatamente fatte combaciare per evitare perdita di soluzione. Le istillazioni sono state effettuate come sopra descritto per tre giorni consecutivi. Un’ora dopo l’ultima istillazione gli animali sono stati sacrificati e tutti gli occhi sono stati espiantati.

Osservazioni

Prima del primo trattamento e un’ora dopo ogni trattamento gli occhi dei conigli sono stati esaminati macroscopicamente, per valutare eventuali danni o irritazioni a livello di: cornea, iride e congiuntiva, quantizzando la severità degli eventuali danni.

Dopo l’espianto, da ogni occhio sono stati prelevati l’umor acqueo e l’umor vitreo, conservati a 4°C e quindi spediti, in contenitore adeguatamente refrigerato, ed à ̈ stata effettuata la ricerca analitica dell’acido tauroursodesossicolico in tali tessuti, verificando l’assorbimento intraoculare di tale sostanza in seguito alla somministrazione topica della formulazione dell’invenzione.

Risultati

Dall’esame macroscopico dei tessuti oculari (cornea, iride, congiuntiva) non à ̈ risultato alcun danno né irritazione causata dalle ripetute istillazioni della formulazione dell’invenzione.

Pertanto la formulazione dell’invenzione risulta molto ben tollerata.

2. Ricerca e valutazione analitica di TUDCA nell’umor acqueo e nell’umor vitreo degli occhi degli animali trattati con la formulazione dell’invenzione e con soluzione fisiologica:

Descrizione della metodica operativa sul materiale biologico L’umor acqueo dei due conigli trattati viene diluito 1:10 con etanolo 95°. La miscela viene omogeneizzata per 20’ su agitatore elettromagnetico e successivamente centrifugata a 4000 g/min. Viene raccolto il sopranatante (soluzione A).

L’umor vitreo degli stessi occhi trattati viene diluito 1:10 con etanolo 95°. La miscela viene accuratamente omogeneizzata e centrifugata come sopra indicato. Viene raccolto il sopranatante (soluzione B).

Lo stesso procedimento viene eseguito con l’umor acqueo e l’umor vitreo dell’occhio del coniglio di controllo (istillato con soluzione fisiologica) (soluzione C-D).

In tutte le soluzioni idroalcoliche il sopranatante viene concentrato sotto vuoto in rapporto 10,1.

2.a Identificazione e valutazione semiquantitativa di TUDCA mediante TLC.

Su una lastra TLC Merck 60 F 254 si depongono rispettivamente soluzioni idroalcoliche di umor acqueo e di umor vitreo di occhi di conigli trattati e di controllo, pari a circa 50 mcg di materiale biologico, e soluzioni di TUDCA standard (mcg 0,05 - 0,1 - 0,5).

Si pone la lastra in vasca TLC con fase mobile (etile acetato 40 ml; butanolo 30 ml; ac. acetico glaciale 15 ml; acqua 15 ml). Si lascia migrare per 10 cm. Si pone la lastra in stufa a 130°C per 10’, si spruzza la lastra con reattivo fosfomolibdico (ac. fosfomolibdico 5 g; ac. acetico glaciale 95 ml; ac. solforico conc. ml 5 e si pone nuovamente in stufa per 10’.

Nelle corsie delle soluzioni in esame compaiono diverse macchie di colore bluastro corrispondenti a diversi acidi biliari, fra cui quella corrispondente all’acido tauroursodesossicolico (stesso Rf del TUDCA standard). La macchia del TUDCA à ̈ presente sia nella corsia dell’umor acqueo che in quella dell’umor vitreo degli occhi dei conigli trattati con la formulazione dell’invenzione in una quantità valutabile, a confronto con le macchie del TUDCA standard, in circa 0,5-1 mg/grammo di materiale biologico. Tale quantità à ̈ circa dieci volte superiore a quella riscontrabile nel vitreo e nell’acqueo del coniglio di controllo.

RISULTATI

Riassumendo, si à ̈ inaspettatamente trovato che l’acido tauroursodesossicolico (TUDCA) somministrato topicamente per istillazioni oculari con le formulazioni dell’invenzione, grazie al peculiare veicolo idrogel originale riesce a penetrare non solo nella camera anteriore (umor acqueo) ma anche nella camera posteriore dell’occhio (umor vitreo) arrivando a contatto con la retina. Inaspettatamente le concentrazioni riscontrate nel vitreo sono significativamente elevate (circa 0,5-1 mg /g) facendo presupporre un’azione antiossidante, antidegenerativa a livello della retina.

Dalla letteratura scientifica (Boatright J.H. et al. Molecular Vision, 2006;12:1706-14) risulta che il TUDCA somministrato nel topo per via sistemica (sottocutanea) alla dose di 500 mg/kg, protegge significativamente la retina dei topi dalla degenerazione sperimentalmente indotta da radiazioni luminose.

Pertanto si ritiene che le concentrazioni inaspettatamente elevate riscontrate dal presente studio nella camera posteriore dell’occhio a contatto con la retina, possano risultare efficaci nel prevenire e curare i fenomeni di degenerazione della retina stessa mediante somministrazione topica oculare del TUDCA.

L’inaspettata e sorprendente capacità di penetrazione intraoculare del TUDCA à ̈ strettamente correlata all’originale composizione del veicolo idrogel acquoso descritto nella formulazione dell’invenzione.

Claims (9)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni oftalmiche comprendenti: a) acido tauroursodesossicolico, b) alcool polivinilico, c) sodio ialuronato, d) glicerina, e) metilsulfonilmetano.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, comprendenti i vari componenti entro le seguenti concentrazioni in peso sul totale della composizione: a) acido tauroursodesossicolico: 1,0%-5,0%, b) alcool polivinilico: 0,8%-1,6%, c) sodio ialuronato: 0,005%-0,100%, d) glicerina: 0,3%-1,6%, e) metilsulfonilmetano: 0,8%-4,0%.
3. 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 precedenti, comprendenti inoltre conservanti e antibatterici scelti nel gruppo di: clorexidina digluconato, poliesanide cloridrato, disodio edetato, e miscele di metile idrossibenzoato e propile idrossibenzoato.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui la clorexidina digluconato à ̈ presente in concentrazioni da 0,001% a 0,010%.
5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui la poliesanide cloridrato à ̈ presente alla concentrazione di 0,0001%.
6. 6. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui il disodio edetato à ̈ presente alla concentrazione di 0,030%.
7. 7. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui la miscela di metile idrossibenzoato e propile idrossibenzoato à ̈ costituita da metile idrossibenzoato alla concentrazione di 0,030% e da propile idrossibenzoato alla concentrazione di 0,012%.
8. 8. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, comprendenti sistemi tampone a base di acido borico-sodio o potassio bicarbonato, oppure a base di fosfati monobasici e di basici di sodio o potassio.
9. 9. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, per l’uso nella prevenzione e nel trattamento dei processi ossidativi, degenerativi, e dovuti all’invecchiamento, dei tessuti oculari, in particolare della retina.