CN108348516B - 外用剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种过敏治疗效果优异的外用剂，是将下述(A)及(B)组合而成：(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分；(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分。

Description

外用剂
技术领域
本发明涉及外用剂。
背景技术
于种种外眼部疾病中，以主诉眼睛痒或充血的过敏性结膜疾病的病患数最多，仅于日本，即至少存在2,000万人以上的过敏性结膜疾病病患。
该过敏性结膜疾病可大致分类为(1)季节性过敏性结膜炎、(2)全年性过敏性结膜炎、(3)异位性角膜结膜炎、(4)春季黏膜炎及(5)巨乳头性结膜炎等5种疾病群。
(1)季节性过敏性结膜炎主要是因植物花粉等过敏原引发结膜发炎的疾病，(2)全年性过敏性结膜炎主要是因螨、家庭尘埃等过敏原引发结膜发炎的疾病。另外，(3)异位性角膜结膜炎为合并引发异位性皮肤炎的过敏性结膜疾病。该异位性角膜结膜炎不只为眼表面的疾病，亦会合并引起水晶体混浊的异位性白内障、于眼底最周边众多的网膜裂孔或裂孔原性网膜剥离，根据情况，已知为与失明有关联的危险疾病。(4)春季黏膜炎为除了(1)及(2)的过敏性结膜炎症状之外，还于上眼睑结膜生成称为乳头的隆起，于重症例则成为巨乳头。另外，于接近角膜的眼球结膜产生发红，于重症例亦于角膜有伤痕、混浊。(5)巨乳头性结膜炎主要为于上眼睑结膜产生称为乳头隆起的疾病，大多的主要原因是隐形眼镜污秽或镜片本身的刺激。
这种疾病的治疗为边除去为原因的过敏引发物质边给药种种抗过敏滴眼剂、类固醇滴眼剂、免疫抑制滴眼剂进行治疗。抗过敏滴眼剂可列举例如含有奥洛他定盐酸盐(OlopatadineHCl)(专利文献1)、左卡巴斯汀盐酸盐(LevocabastineHCl)(专利文献2)、曲尼司特(Tranilast)(专利文献3)、酮替芬富马酸盐(专利文献4)、色甘酸钠(SodiumCromoglicate)等滴眼剂，类固醇药可列举例如含有倍他米松磷酸酯钠(Betamethasonesodiumphosphate)、氟甲松龙(Fluorometholone)等滴眼剂，免疫抑制药可列举例如他克莫司(Tacrolimus)水合物(专利文献5)等滴眼剂。
其中，酮替芬富马酸盐滴眼剂作为兼具基于抑制组织胺、SRS-A等化学介质从肥胖细胞或嗜碱性球/嗜中性球游离的抗过敏作用及基于特异性H1受体拮抗的抗组织胺作用的特性的药剂之1种，被广泛用于治疗过敏性疾病。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]日本专利第3068858号
[专利文献2]日本专利第1526629号
[专利文献3]日本专利第2090161号
[专利文献4]日本专利第1065005号
[专利文献5]日本专利第2536248号
发明内容
如上所述，以治疗过敏疾病为目的，使用种种治疗药。然而，这些治疗药不能将过敏抑制或治疗(缓解)至充分的水平，因此，寻求具有更强力效果的药剂。
解决课题的手段
本发明人等经过深入研究之结果，于与酮替芬的组合中，发现通过将以往治疗过敏性疾病未使用的特定成分与酮替芬富马酸盐滴眼剂组合，其效果增强，因而完成本发明。
亦即，本发明包含以下之[1]至[16]。
[1]一种外用剂将，是将(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分、以及(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分组合而成的。
[2]如所述[1]所述的外用剂，其中，该外用剂含有所述(A)及所述(B)。
[3]如所述[1]或[2]所述的外用剂，其中，该喹诺酮系抗菌剂为选自氧氟沙星(Ofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)及它们的盐中的1种以上。
[4]如所述[1]至[3]中任一项所述的外用剂，其中，该糖类为葡萄糖。
[5]如所述[1]至[4]中任一项所述的外用剂，其中，该无机盐类为选自金属卤化物、碳酸盐或碳酸氢盐、及硫酸盐中的1种以上的成分。
[6]如所述[1]至[5]中任一项所述的外用剂，其中，该无机盐类为选自氯化钠及碳酸氢钠中的1种以上的成分。
[7]如所述[1]至[6]中任一项所述的外用剂，其中，该外用剂为眼科用剂或滴鼻剂。
[8]如所述[1]至[7]中任一项所述的外用剂，其中，该外用剂为过敏性疾病治疗用。
[9]如所述[1]至[8]中任一项所述的外用剂，其中，该外用剂为角膜及/或结膜的过敏性疾病治疗用。
[10]如所述[1]至[9]中任一项所述的外用剂，其中，该外用剂为水性外用液剂。
[11]一种外用剂制造用试剂盒，其含有：
(a)含有选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的制剂；及
(b)含有选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分的制剂。
[12]如所述[11]所述的试剂盒，其为过敏性疾病治疗用。
[13]如所述[11]或[12]所述的试剂盒，其中，所述(a)及(b)的制剂是通过连续给药至使用动物，而于施用组织内混合。
[14]如所述[11]至[13]中任一项所述的试剂盒，其附加有所述(a)及(b)的制剂通过连续给药至使用的动物，而于施用组织内混合之主旨的表示。
[15]一种制剂，其是(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的抗过敏作用增强剂，
该制剂含有(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分。
[16]一种(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分的用途，是用于制造(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的抗过敏作用增强剂。
另外，本发明包含以下的[17]至[21]。
[17]一种(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分，用于增强(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的抗过敏作用。
[18]一种(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的抗过敏作用增强方法，是将(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分给药至包含人类的哺乳类。
[19]一种(B)选自喹诺酮系抗菌剂、其药学上允许的盐、糖类及无机盐类中的1种以上的成分的用途，是用于增强(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的抗过敏作用。
[20]一种滴眼方法，是将(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分及(B)选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分组合，并对包含人类的哺乳类进行滴眼。
[21]如所述[20]所述的方法，是过敏性疾病的治疗方法。
发明效果
根据本发明可提供含有酮替芬的新颖外用剂，尤其是抗过敏作用优异的外用剂。另外，根据本发明可提供在治疗过敏时有效性比酮替芬单独使用更高的治疗剂。
附图说明
图1是表示本发明抗过敏效果的图。
具体实施方式
外用剂
本发明的外用剂是将(A)选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分及特定成分(B)组合而成。
成分(A)中酮替芬的化合物名为4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚呱啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-b]噻吩-10-酮。酮替芬亦可为水合物形态。酮替芬及其盐作为公知的抗过敏剂之化合物，可通过公知的方法合成，亦可购入市售品。
作为本发明使用的所述(A)中的酮替芬药学上允许的盐，只要是医药上、药理学上或生理学上允许者即可，并无特别限制，具体而言，可列举与酸的盐(有机酸盐、无机酸盐)、与碱的盐(与有机碱的盐、与无机碱的盐)等，通常为与酸的盐，优选为有机酸盐。有机酸盐可列举例如多元羧酸盐(富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐等)、单羧酸盐(三氟乙酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、乙酸盐、丁酸盐等)、羟基羧酸盐(乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)等，优选为多元羧酸盐，更优选为富马酸盐、马来酸盐等，最优选为富马酸盐等。无机酸盐可列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等。与有机碱的盐可列举例如与甲胺、三乙胺、三乙醇胺、吗啉、哌嗪、吡咯啶、三吡啶、甲基吡啶等有机胺的盐等。与无机碱的盐可列举例如铵盐；与碱金属(钠、钾等)、碱土金属(钙、镁等)、铝等金属的盐等。
本发明的外用剂中，可从酮替芬及其药学上允许的盐中选择1种单独使用或2种以上任意组合使用作为(A)。作为本发明使用的(A)，优选为酮替芬的药学上允许的盐等，更优选为酮替芬的有机酸盐、无机酸盐等，又更优选为酮替芬的有机酸盐等，更优选为酮替芬的多元羧酸盐，最优选为酮替芬的富马酸盐、马来酸盐等，特别优选为酮替芬的富马酸盐(富马酸酮替芬)等。
本发明的外用剂中，(A)的配合比例可对应(A)的种类、其它配合成分的种类等适当设定，可列举例如相对于外用剂总量，(A)为0.01至1w/v％，优选为0.03至0.5w/v％，更优选为0.03至0.1w/v％，最优选为0.04至0.06w/v％等。(A)的配合比例根据外用剂的形态，相对于外用剂总量，(A)为0.05至1.6质量％，优选为0.3至1.5质量％，更优选为0.5至1.5质量％，最优选为1至1.5质量％等。另外，所述数值范围亦可为换算酮替芬的情况。
本发明的外用剂中，作为与成分(A)组合的成分(B)，可列举喹诺酮系抗菌剂、糖类、无机盐类、有机酸盐、庆大霉素(Gentamicin)、头孢甲肟(Cefmenoxime)等，优选为喹诺酮系抗菌剂、糖类、无机盐类等。
本发明中，(B)的喹诺酮系抗菌剂为以萘啶酸(Nalidixicacid)为起点，将吡啶酮羧酸作为基本骨架的合成抗菌药，包含新喹诺酮系抗菌剂。喹诺酮系抗菌剂并无特别限制，可列举例如氧氟沙星、加替沙星、妥舒沙星、诺氟沙星(Norfloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、格里沙星(Grepafloxacin)、那氟沙星(Nadifloxacin)、萘啶酸、哌啶酸、吡咯米酸(Piromidicacid)、洛美沙星(Lomefloxacine)、氟罗沙星(Fleroxacin)、普卢利沙星(Prulifloxacin)、帕珠沙星(Pazufloxacin)、利奈唑胺Linezolid)等，优选为氧氟沙星、加替沙星、妥舒沙星、它们的盐等。
作为盐，包含所述例示的盐等，作为具体的盐，可列举对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸妥舒沙星等)、盐酸盐(盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星等)、甲磺酸盐(甲磺酸帕珠沙星等)等。
另外，作为它们的化合物或其盐，亦可为水合物(加替沙星水合物、妥舒沙星对甲苯磺酸盐水合物、哌啶酸三水合物等)的形态。
喹诺酮系抗菌剂为公知的化合物，可通过公知的方法合成，亦可购买市售品。喹诺酮系抗菌剂可单独使用1种，亦可将2种以上任意组合使用。
(B)中的糖类并无特别限制，可列举例如单糖类、二糖类、多糖类等。作为单糖类的例子，可列举木糖、阿拉伯糖、核糖等5碳糖或葡萄糖、果糖、乳糖等6碳糖。作为二糖类的例子可列举蔗糖、麦芽糖、海藻糖等。另外，作为多糖类的例子，可列举糊精等。(B)中的糖类为公知的化合物，可通过公知的方法合成，亦可购买市售品。(B)中的糖类可单独使用1种，亦可将2种以上任意组合使用。
(B)中的无机盐类并无特别限制，包含无机酸及无机碱。构成盐的无机酸可列举例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根等。构成盐的无机碱可列举例如氨、金属(例如碱金属(钠、钾等)、碱土金属(钙、镁等)等)等。
无机盐类亦可为水合物。
作为无机盐类的具体例，可列举例如金属盐[例如卤化物(例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化钙二水合物等金属卤化物(例如碱或碱土金属卤化物)等]、碳酸或碳酸氢盐[例如碳酸氢钠等碳酸或碳酸氢的金属盐(例如碱或碱土金属盐)]、硫酸盐[例如硫酸镁、硫酸镁7水合物等硫酸金属盐(例如碱或碱土金属盐)]等，优选为氯化钠、碳酸氢钠等。(B)中的无机盐类可通过公知的方法合成，亦可购买市售品。(B)中的无机盐类可单独使用1种，亦可将2种以上任意组合使用。
作为(B)中的有机酸盐的具体例。可列举柠檬酸盐(柠檬酸钠等)、乙酸盐(乙酸钠、乙酸钾、乙酸镁等)、它们的水合物(柠檬酸三钠二水合物、乙酸钠三水合物、乙酸镁四水合物等)等。
本发明的外用剂中，作为(B)，只要选择1种以上的成分使用即可，可单独使用，亦可将2种以上任意组合使用。
作为本发明中使用的(B)，优选可列举氧氟沙星、加替沙星、妥舒沙星对甲苯磺酸盐、葡萄糖、氯化钠、碳酸氢钠、它们的水合物(加替沙星水合物、妥舒沙星对甲苯磺酸水合物等)等。它们可单独使用，亦可将2种以上组合。作为含有葡萄糖、氯化钠及碳酸氢钠的市售医药品，可列举欧培加多(Opegado)(注册商标)MA眼内灌注液(20mL)等。
本发明的外用剂中，(B)的配合比例可对应(B)的种类、其它配合成分的种类等适当设定，可列举例如相对于外用剂总量，(B)为0.05至1.6w/v％，优选为0.3至1.5w/v％，更优选为0.5至1.5w/v％，最优选为1至1.5w/v％等。(B)的配合比例根据外用剂的形态，相对于外用剂总量，(B)为0.05至1.6质量％，优选为0.3至1.5质量％，更优选为0.5至1.5质量％，最优选为1至1.5质量％等。
本发明的外用剂中，(A)/(B)的质量比可适当设定，其例可为1/0.01至1/100。(A)/(B)的质量比可列举优选为1/0.5至1/15，更优选为1/1至1/15，更优选为1/2至1/15，更优选为1/2至1/14，最优选为1/3至1/6或1/13至1/15等。另外，所述数值范围内(A)亦可为换算酮替芬的情况。
本发明的外用剂可根据目的制成种种制剂形态。本发明的外用剂可作为医药品或医药部外品等制剂使用，例如以眼科用剂、鼻腔用剂、滴耳用剂、皮肤外用剂等种种用途使用。此处，眼科用剂包含滴眼剂、人工泪液、洗眼剂、眼软膏、隐形眼镜配戴液、隐形眼镜护理用剂(包含隐形眼镜消毒剂、隐形眼镜用保存剂、隐形眼镜用清洗剂、隐形眼镜用清洗保存剂等)等。鼻腔用剂包含滴鼻剂、鼻清洗液等。滴耳用组合物包含滴耳药。作为本发明外用剂的优选例，可列举眼科用剂，特别优选可列举滴眼剂等。
本发明的外用剂可根据目的而调节成种种pH值。pH值优选为3至12，更优选为4至11，更优选为5至10，更优选为5至9，最优选为5至8。
本发明的外用剂为眼科用剂或滴鼻剂时，其给药量及给药次数可对应给药对象的症状等适当选择。例如，对于成人，每次约1至3滴，每日约1至6次给药。发明的外用剂为皮肤外用剂时，其涂抹量及涂抹次数可对应给药对象的症状等适当选择。例如，对于成人，每次以将软膏从管中挤出从食指先端至第1关节的量，每日涂抹约1至6次即可。
本发明的外用剂中，成人每日(A)的给药量例如以酮替芬计可为0.02至1.0mg/kg。本发明中，成人每日(B)的给药量可为例如0.04至20.0mg/kg。
本发明的外用剂用作为过敏性疾病的预防或治疗(缓解)、炎症性疾病的预防或治疗剂等是有效的。为对象的过敏性疾病的例子，可列举角膜及/或结膜的过敏性疾病等。过敏性结膜疾病的例子可列举季节性过敏性结膜炎、全年性过敏性结膜炎、异位性角膜结膜炎、春季黏膜炎、巨乳头性结膜炎等。为对象的炎症性疾病的例子可列举炎症性眼疾病(例如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜上皮炎、前眼部葡萄膜炎、术后炎症等)等。
例如，作为本发明外用剂的形态，可列举液剂、半固体剂(软膏等)等。液剂亦可为水性液剂。
(其它成分)
本发明的外用剂必要时可配合适当的制剂载体。作为制剂载体，可列举溶剂、溶解补助剂、乳化剂、等张化剂、缓冲剂、pH调节剂等。另外，必要时亦可使用稳定剂、保存剂、抗氧化剂等制剂领域通常使用的任意公知添加剂或药理学上允许的添加剂。
溶剂并无特别限制，可列举例如精制水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、和爽(macrogol；通用名称:复方聚乙二醇电解质散)、食用油(芝麻油、玉蜀黍油、橄榄油等)等。作为溶解补助剂，并无特别限制，可列举例如丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
乳化剂并无特别限制，可列举例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、卵磷脂(卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂)、脱氧胆酸类、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯硬化蓖麻油类、聚氧化乙烯聚氧化丙烯二醇、聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯等，优选为卵磷脂，更优选为卵黄卵磷脂。相对于外用剂整体，乳化剂的含量可为0.1至3.0质量％。
等张化剂并无特别限制，可列举例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露醇、甘油等，优选为甘油。甘油的含量可通过计算相对于外用剂整体等张的量而求得。
缓冲剂并无特别限制，可列举例如柠檬酸盐(柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸钠、柠檬酸二钠等)、磷酸盐(磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾等)、硼酸盐(硼酸钠、硼酸钾)、乙酸盐(乙酸钠三水合物、乙酸钠、乙酸钾等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸氢钠等)等。
pH调节剂并无特别限制，可列举例如盐酸、氢氧化钠等。
稳定剂并无特别限制，可列举例如EDTA、油酸钠、酪蛋白、酪蛋白钠盐等。EDTA包含EDTA-2Na、EDTA-4Na等。相对于外用剂整体，EDTA的含量可为0.001至0.1质量％。
保存剂并无特别限制，可列举例如季铵盐(苯扎氯铵(Benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzethoniumchloride)等)、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。抗氧化剂并无特别限制，可列举例如亚硫酸钠、抗坏血酸等。
抗氧化剂可列举例如多酚、抗坏血酸、叔丁基氢醌、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、L-半胱胺酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、α-生育醇等及其衍生物等。
本发明的外用剂必要时可适当配合其它有效成分。其它有效成分可列举酮替芬及其药学上允许的盐以外的抗过敏剂及类固醇剂以外的制剂等。
本发明的外用剂可将制剂载体、添加剂、其它有效成分，根据目标制剂形态，单独使用1种或将2种以上组合使用。它们可使用市售品。含有制剂载体、添加剂、其它有效成分等时，它们的含量对于外用剂整体，可为0.01至97.00质量％，亦可为10至80质量％。只要在所述含量范围内，通常可充分发挥这些成分的作用，同时亦不会丧失本发明的效果。所述制剂载体、添加剂、其它有效成分可作为本发明的(B)使用。
制备方法
本发明的外用剂，通过向期望量的所述(A)及/或(B)中，根据需以所期望浓度添加其它配合成分调整至满足适当pH范围来进行制备。
本发明中，所谓“组合而成”，包含“含有”及“并用”的含义。本发明中，将所述(A)及(B)并用时，包含将(A)及(B)各自个别从相同或不同的给药路径同时给药的方式，及各自个别通过相同或不同的给药路径，间隔错开给药的任一种给药方式。
本发明的外用剂中，将所述(A)及(B)并用时，使用(A)及(B)的时机并无特别限制，(A)可于(B)的给药前、给药时或给药后中的任一时机使用，亦可任意组合，但从不会造成对象前处理负担的方面考虑，优选(A)与(B)同时给药。此处，“给药前”是指于对(B)未给药状态的对象以一定时间给药(A)。“给药时”是指从(B)开始给药至停止给药为止持续给药(A)，或者从(B)开始给药至停止给药为止之间以一定时间对对象给药(A)。“给药后”是指从(B)停止给药后，对对象以一定时间给药(A)。另外，(A)与(B)的给药间隔并无特别限制，例如在60分钟以下，优选在30分钟以下，更优选在15分钟以下。另外，(A)与(B)的给药间隔并无特别限制，例如优选在2分钟以上，更优选在5分钟以上。
本发明的外用剂中，含有(A)及(B)时，本发明的外用剂可通过预先混合(A)及(B)来制造。
本发明中，成人每日(A)的给药量例如以酮替芬计可为0.02至1.0mg/kg。本发明中，成人每日(B)的给药量例如可以0.04至20.0mg/kg。
效果
本发明的外用剂于对过敏治疗中可提供有效性高的治疗剂。本发明的外用剂例如通过将成分(A)及成分(B)组合而显示比成分(A)单独使用更优异的抗过敏作用(过敏性疾病的预防、治疗、缓解等)。对于本发明外用剂的效果例如是在由卵白蛋白(OVA)等致敏而引发了过敏反应的动物组织中抑制血管透过性的亢进，这可通过测定伊文斯蓝(evansblue)溢出色素量并与(A)单独使用时比较来确认(吸光度620nm)。
试剂盒
本发明包含含有(a)及(b)的外用剂制造用试剂盒：(a)含有选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分的制剂；(b)含有选自喹诺酮系抗菌剂、糖类及无机盐类中的1种以上的成分的制剂。
本发明试剂盒中的(a)与本发明外用剂中(A)的说明相同。本发明试剂盒中的(b)与本发明外用剂中(B)的说明相同。本发明试剂盒中的制剂包含医药品、医药部外品、化妆品等。医药品包含医药组合物。
含有(a)的制剂亦可含有(a)以外的成分(例如制剂载体、添加剂、其它有效成分)等。(a)以外的成分与本发明外用剂中的制剂载体、添加剂及其它有效成分的说明相同。含有(b)的制剂亦可含有(b)以外的成分(例如制剂载体、添加剂、其它有效成分)等。(b)以外的成分与本发明外用剂中的制剂载体、添加剂及其它有效成分的说明相同。
本发明的试剂盒可根据期望，以具备含有：含(a)的制剂及含(b)的制剂的滴眼容器、点鼻容器、软膏容器等容器的试剂盒形式提供。
本发明的试剂盒可将含(a)的制剂及含(b)的制剂各自放入单独的滴眼容器、点鼻容器、软膏容器等容器中组合使用。试剂盒的形式于将各成分以不同的给药间隔给药时，或必需依照医师处方将各个成分组合使用时特别有用。
(a)及(b)的制剂可通过对使用动物的连续给药于施用组织内混合。使用动物可列举包括人类的哺乳类等。“连续给药”是指从开始给药(a)后对使用动物以一定时间给药(b)；或者从开始给药(b)后对使用动物以一定时间给药(a)。(a)及(b)的给药时间可存在重复时间，亦可不存在。未重复时，可以存在(a)及(b)的给药间隔。(A)与(B)的给药间隔并无特别限制，例如可在60分钟以下，优选在30分钟以下，更优选在15分钟以下。另外，(a)及(b)的给药间隔并无特别限制，例如优选在2分钟以上，更优选在5分钟以上。
施用组织可列举眼黏膜、鼻腔内、皮肤等。对于本发明的试剂盒，即使(a)及(b)存在给药间隔，亦包含在施用组织内混合(a)及(b)混合的情形。本发明的试剂盒中，附加(a)及(b)通过对使用动物连续给药而于施用组织内混合意旨的表示。
本发明的试剂盒作为过敏性疾病的预防或治疗(缓解)用、炎症性疾病的预防或治疗用等是有效的。
合剂、增强剂
本发明包含用于与(A)组合而形成合剂的制剂，即含(B)的制剂。合剂可具有抗过敏作用。抗过敏作用包含过敏性疾病的预防、治疗、缓解等。尤其是，通过使用成分(B)，比成分(A)单独使用时增强抗过敏作用的情况多。因此，该制剂亦可为使(A)的抗过敏作用增强或增大的制剂(抗过敏作用增强剂)。另外，合剂的抗过敏作用例如可通过在引发了过敏反应的动物组织中测定伊文斯蓝溢出色素量(吸光度620nm)来确认。(A)的抗过敏作用增强效果例如为于引发了过敏反应的动物组织中抑制血管透过性的亢进，这可通过测定伊文斯蓝溢出色素量并与(A)单独使用时进行比较来确认(吸光度620nm)。
用途
本发明包含用于制造与(A)组合形成合剂的制剂(尤其是(A)的抗过敏作用增强剂)的(B)的用途。
本发明包含用于与(A)组合形成合剂(尤其是增强(A)的抗过敏作用)的(B)的成分的用途。
滴眼方法
本发明包含将(A)与(B)组合对包含人类的哺乳类滴眼的方法。本发明中，“组合…滴眼”是包含“使用含有(A)及(B)的组合物进行滴眼”的情形，以及“将单独存在的(A)及(B)分别并用进行滴眼”的情形。本发明的滴眼方法可为过敏性疾病治疗方法、(预防或治疗(缓解)过敏性疾病的方法)、预防或治疗炎症性疾病的方法。
其它
本发明包含用于增强(A)的抗过敏作用的(B)。
本发明包含将(B)给药于包含人类的哺乳类的(A)的抗过敏作用增强方法。
本发明包含于附加说明中记载有推荐(A)与(B)同时或连续给药之主旨的、含有(A)的外用剂。
本发明包含于附加说明中记载有推荐(A)与(B)同时或连续给药之主旨的、含有(B)的外用剂。
本发明包含于附加说明中记载有通过将(A)及(B)同时或连续给药而效果增强之主旨的、含有(A)的外用剂。
本发明包含于附加说明中记载有通过将(A)及(B)同时或连续给药而效果增强之主旨的、含有(B)的外用剂。
实施例
以下，列举实施例对本发明作更详细的说明，但本发明不只限于这些实施例。
实施例1：(B)为喹诺酮系抗菌剂的情况
制备
准备下述4组作为试验液。
1.对照组(生理食盐水)
2.(A)单独组(札地亭(Zaditen)(注册商标)滴眼液0.05w/v％、日本爱尔康(Alcon)公司制造)
3.(B)单独组(各种医疗用滴眼剂)
4.并用组(于各种医疗用滴眼剂中溶解或混选酮替芬为0.05w/v％)
使用1w/v％卵白蛋白(GradeV、Sigma-Aldrich公司制造)/生理食盐液(大冢制药工场公司制造)及1w/v％伊文斯蓝(和光纯药工业公司制造)/生理食盐液的等量混合液作为引发溶液。
使用丙酮(和光纯药工业公司制造)/0.5w/v％硫酸钠(和光纯药工业公司制造)水溶液(7：3)作为萃取液。
试验
将大鼠(Wistar系、雄性、搬入时5周龄、从日本SLC公司购入)以二乙醚吸入麻醉后于两下眼睑结膜下注射预先制作的卵白蛋白抗血清(抗体滴度5)，使被动致敏(20μL/眼、n＝3/组)。48小时后静脉内给药引发溶液1mL，于结膜局部引发过敏反应。于过敏引发15分钟前及即将给药前滴眼给药试验液(合计2次)。反应引发30分钟后将大鼠安乐死，将下眼睑结膜沿着结膜穹窿摘出，测定组织重量后添加萃取液，萃取一晚。将经过一晚的萃取液离心分离，测定上清液的620nm吸光度。
评估方法
若由于过敏反应血管透过性亢进，则伊文斯蓝溢出，因此，溢出色素量越少，血管透过性的亢进越被抑制，判断有抗过敏效果。使用预先作成之校正曲线，求出每个单位组织的溢出色素量(μg/g)，依照下式算出色素量比，作为抑制效果的指标。
Figure BDA0001642198740000091
结果
将结果表示于表1。表1中，“％”表示“w/v％”。由于色素量比(并用组/对照组)未达1，可知并用组发挥抗过敏效果。更令人惊讶的是由于色素量比(并用组/(A)或(B)单独组)未达1，可确认通过将(A)与为喹诺酮系抗菌剂的氧氟沙星、加替沙星或妥舒沙星对甲苯磺酸水合物并用，增强了(A)或(B)单独的抗过敏效果。另外，(A)与奥布卡因(Oxybuprocaine)盐酸盐、比马前列素(Bimatoprost)或地夸弗索钠(DiquafosolSodium)的并用组，由于色素量比(并用组/对照组)未达1，确认了可发挥抗过敏效果。
表1
Figure BDA0001642198740000092
实施例2：(B)为糖类或无机盐类的情况
准备下述表2的6组作为试验液，使各组的n数为4，除此之外，使用与实施例1相同的引发溶液、萃取液及对照组，进行与实施例1相同的试验。另外，表2中，酮替芬富马酸盐0.069w/v％以酮替芬计为0.05w/v％。
表2
5((B)单独组) 6 7 8 9 10
酮替芬富马酸盐 - 0.069 0.069 0.069 0.069 0.069
葡萄糖 0.150 0.150 - 0.150 0.150 0.150
氯化钠 0.660 0.660 0.660 - 0.660 0.660
氯化钾 0.036 0.036 0.036 0.036 - 0.036
氯化钙二水合物 0.018 0.018 0.018 0.018 0.018 0.018
硫酸镁七水合物 0.030 0.030 0.030 0.030 0.030 0.030
碳酸钠 0.210 0.210 0.210 0.210 0.210 -
柠檬酸三钠二水合物 0.124 0.124 0.124 0.124 0.124 0.124
乙酸钠三水合物 0.060 0.060 0.060 0.060 0.060 0.060
盐酸 适量 适量 适量 适量 适量 适量
精制水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
评价方法
将溢出色素量(μg/g)以有无葡萄糖、氯化钠、盐化钾、碳酸氢钠等进行比较。
结果
将结果示于图1。通过组1的结果与组6至10的各个结果比较，确认了糖类(葡萄糖)、无机盐(氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、硫酸镁七水合物、碳酸氢钠)、有机盐(柠檬酸三钠二水合物、乙酸钠三水合物)等与酮替芬富马酸盐组合的组(组6至10)显示了优异的抗过敏效果。另外，通过组6的结果与组7、8及10各个结果的比较，确认了葡萄糖、氯化钠及碳酸氢钠分别与酮替芬富马酸盐并用有助于抗过敏作用。
产业上的可利用性
本发明于治疗过敏等医药领域有用。

Claims (3)

1.下述第一部分(A)及第二部分(B)在作为过敏性疾病治疗用途的眼科用剂的制造中的应用：
第一部分(A)是选自酮替芬及其药学上允许的盐中的1种以上的成分；
第二部分(B)是喹诺酮系抗菌剂；
所述喹诺酮系抗菌剂为选自氧氟沙星、加替沙星、妥舒沙星及其盐中的1种以上，
所述第一部分(A)/所述第二部分(B)的质量比为1/3至1/6。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述眼科用剂为角膜及/或结膜的过敏性疾病治疗用途。
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述眼科用剂为水性外用液剂。
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